專利名稱：cdc25磷酸酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明的主題是cdc25磷酸酶的新抑制劑，且尤其是cdc25-C磷酸酶的新抑制劑。
細胞周期的有絲分裂或減數分裂期間不同期之間的轉換是通過一組蛋白質來控制的，該組蛋白質的酶促活性與其不同的磷酸化狀態相關。這些狀態通過兩大組酶來控制激酶和磷酸酶。
細胞周期不同期的同步化因此使得可在所有生命世界(微生物、酵母、脊椎動物、植物)的每個周期改組細胞結構。在激酶中，細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)在細胞周期控制中扮演重要角色。它們的活性受到它們與其它稱為細胞周期蛋白的蛋白質的分子締合體的調節。另外，內源的抑制劑可以抑制這些活性。該激酶家族的幾種抑制劑已在幾個治療領域中被鑒定和研究出來，例如在腫瘤學中用于防止腫瘤細胞分裂(McDonald和el-Deiry，國際腫瘤學雜志(Int.J.Oncol.)(2000)，16，871-886)或在神經生物學中用于防止正常細胞(例如神經元)自然凋亡或化學誘導的凋亡(參見Maas等人，神經化學雜志(J.Neurochem.)(1998)，70，1401-1410；Park等人，神經科學雜志(J.Neurosci.)(1997)17，1256-1270)。
此外，這些不同CDKs的酶促活性受到另外兩類作用相反的酶家族的調控(Jessus和Ozon，細胞周期研究進展(Prog.Cell cycleRes.)(1995)，1，215-228)。第一類酶家族歸入激酶，如通過磷酸化CDKs的特定氨基酸使其失活的Weel和Mikl(Den Haese等人，Mol.Biol.Cell(1995)，6，371-385)。第二類酶家族歸入磷酸酶，如通過使CDKs的酪氨酸和蘇氨酸殘基去磷酸化而激活CDKs的Cdc25(Gould等人，科學(Science)(1990)，250，1573-1576)。首先由于細胞周期蛋白和cdc25之間的蛋白質/蛋白質相互作用形成復合體，其次該復合體靶向CDK而進行去磷酸化(Morris和Divita，分子生物學雜志(J.Mol.Biol.)(1999)，286，475-487)。另外，細胞周期蛋白B自身可以被與其締合的Cdc2激酶(cdkl)磷酸化(Borgne等人，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)(1999)，274，11977-11986)。
如果在酵母中描述的是cdc25的單一形式，那么3基因家族cdc25-A、cdc25-B和cdc25-C編碼人類cdc25蛋白質。另外，來自cdc25B基因的其它剪接變體已被鑒定出來它們是cdc25Bl、cdc25B2和cdc25B3(Baldin等人，癌基因(Oncogene)(1997)，14，2485-2498)。這些變體編碼的蛋白質將在細胞內不同部位定位(Davezac等人，癌基因(2000)，19，2179-2185)。cdc25活性受到Cdc2激酶和Cdk2激酶的調節。但是當缺乏cdc2激酶時，cdc25的活性可以被其它激酶激活(Izumi和Maller，Mol.Biol.Cell(1995)，6，215-256)。在這些其它激酶中，chk1蛋白質磷酸化cdc25-C的216位的絲氨酸，從而增加了cdc 25-C與伴侶蛋白14-3-3的親和性。這一結合中和了cdc25-C并且因此維持了cdk1酶的磷酸化狀態，從而使之失活，而不會進入有絲分裂。伴侶蛋白通過蛋白質的核輸出單元使復合體進入胞質(Lopez-Girona等人，自然(Nature)(1999)，397，172-175)。
chk1的一種化學抑制劑(SB-218070)可以使細胞即使被誘導發生DNA斷裂也能繼續其細胞周期。這樣就使得一些細胞毒性化合物如喜樹堿的效力增強(Jackson等人，癌研究(Cancer Res.)(2000)，60，566-572)。
Beach小組首次描述了cdc25磷酸酶在腫瘤發生中的作用，顯示出cdc25A和cdc25B在轉染入正常細胞后與Ha-RASG12V協同作用形成病灶(Galaktionov等人，科學(1995)，269，1575-1577)。同樣對缺乏RB1腫瘤抑制基因的細胞進行轉染可以觀察到cdc25 A和cdc25B的轉化活性。另外，cdc25-A和cdc25-B基因的表達似乎是受到致癌基因c-Myc編碼的蛋白質的直接調控(Galaktionov等人，自然(Nature)(1996)，382，511-517)。另一方面，cdc25-C磷酸酶好像并不受后者的調控。
cdc25的過表達且主要是cdc25-A的過表達似乎是在細胞基因組受到攻擊時防止細胞周期停止，從而避免可能的修復過程(Mailand等人，科學(2000)，288，1425-1429)。
此外，目前在許多人類腫瘤的分類中報道了cdc25不同形式的過表達
-乳癌利用核糖探針檢測顯示32％的腫瘤過表達cdc25-B。cdc25-A的過表達出現在近50％的乳癌中，并且與預后差有關(Cangi等人，摘要2984，圣弗朗西斯科AACR會議(AACR meeting San Francisco)，2000)。
-淋巴瘤在循環淋巴瘤中，通過RT-PCR檢測到cdc25-B1和-B3的RNA表達，而cdc25-A、-B2和-C的表達很弱或檢測不到。另一方面，在非何杰金淋巴瘤中分析這些基因顯示cdc25-A和-B2在約35％的腫瘤中強表達。cdc25-B1和-B3變體本身可以在所有的被分析腫瘤中檢測到。另一方面，在樣品組中cdc25-C的表達仍然很弱(Hernandez等人，國際癌雜志(Int.J.Cancer)(2000)，89，148-152)。值得注意的是如myc和cdc25蛋白表達間的相關性。在35個非何杰金淋巴瘤中cdc25-B水平升高的26個(74％)也顯示出c-myc的過表達。另一方面，28個腫瘤中cdc25-B低水平表達的27個(96％)檢測不到任何c-myc的表達(P＜0.0001)。這暗示與myc表達相關的cdc25表達會參與這種類型的淋巴瘤的發展(Hernandez等人，癌研究(1998)，58，1762-1767)。
-頸部和頭部癌癥利用定量RT-PCR檢測了20個腫瘤，Gasparotto等人注意到CDC25-A和-B過表達而同時cdc25-C表達很低(Gasparotto等人，癌研究(1997)，57，2366-2368)。
此外，E.Sausville小組報道了在一系列的60個細胞系中cdc25-B的表達水平與它們對CDK抑制劑如Olumucine或Flavopiridol的敏感性之間的反相關性，暗示cdc25的存在可提供對某些抗腫瘤劑的抗性，且尤其是對CDK抑制劑的抗性(Hose等人，AACR會報(Proceeding of AACR)，摘要3571，圣弗朗西斯科，2000)。
維生素K3，也被稱為2-甲萘醌，是第一個被描述的選擇性cdc25磷酸酶抑制劑(Ham等人，生物有機醫學化學通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett.)(1998)8，2507-2510)。其它cdc25抑制劑從此被鑒定出來而且對重組酶具有微摩爾級濃度的抑制活性。在這些產物中，可提到下列產物1.衍生自2-甲萘醌的萘醌類似物(Ham等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8，2507-2510)。
2.Cpd5，維生素K的硫代烷基衍生物(Tamura等人，癌研究(2000)，60，1317-1325)。測定對cdc25-A、-B2和-C的抑制常數(Kis)分別為15、1.7和1.3μmol。
3.4-(苯甲基-(2-[(2，5-二苯基-唑-4-羰基)-氨基]-乙基)-氨基甲酰基)-2-癸酰基氨基丁酸，也被稱為SC-ααδ9(Tamura等人，癌基因(1999)18，6989-6996)。
4.來源于Ugi文庫的包含模擬磷酸酯基團的某些化合物為不作用于活性位點的cdc25-A非競爭性抑制劑。活性最高的化合物具有0.5μM的IC50但是其相互作用位點還在鑒定中(Bergnes等人，生物有機醫學化學通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett.)(1999)，9，2849-2854)。
5.喹啉-4-酮和1，7-二氮雜萘-4-酮衍生物。一些化合物是cdc25和cdc2兩者的抑制劑(el-Subbagh等人，藥物文獻(Arch.Pharm.)(Weinheim.)(1999)，332，19-24)。
6.Dysidiolide和含有γ-羥基丁烯羥酸內酯基團的衍生物。這些產品的效力在Blanchard等人，生物有機醫學化學通訊(1999)，9，2537-2538中有所討論。
7.一些5-取代的2-溴代吲哚[3，2-b]喹喔啉。這些化合物中的一些是cdc25和cdc2兩者的抑制劑(Abadi等人，藥物文獻(Weinheim.)(1998)，331，352-358)。
PCT申請WO00/17190描述了抑制NO合酶和捕獲該自由基的脒衍生物。正因如此，這些化合物具有許多藥理學性質，并且在許多病理的治療尤其是在神經學領域對其用途進行了觀察。這些化合物的一個簡化通式就是通式(ET1) 其中
A代表捕獲自由基的基團，例如取代的苯基；X和Y是連接鏈，例如亞烷基、亞烷基羰基、羰基亞烷基；R代表H或烷基；并且B代表碳環芳基或雜環芳基，優選2-噻吩基。
本發明提供了cdc25的新抑制劑，尤其是提供了cdc25-C的新抑制劑，該抑制劑對應于如下所定義的通式(I)。這些化合物可以用作藥物，尤其用于治療下列疾病/病癥·單獨使用或與其它治療聯合使用來抑制腫瘤增殖；·單獨使用或與其它治療聯合使用來抑制正常細胞增殖；·防止自發性脫發；·防止由外源產品引起的脫發；·防止由輻射引起的脫發；·防止自發的或誘導引起的正常細胞的調亡；·防止減數分裂和受精；·防止卵母細胞成熟；·與提及的CDK抑制劑用途相關的所有疾病/病癥，尤其是非腫瘤性增殖疾病(例如血管形成、牛皮癬或狹窄復發)，腫瘤性增殖疾病，寄生蟲病(原生動物繁殖)，病毒感染，神經變性疾病，肌萎縮；·與維生素K和其衍生物臨床應用相關的所有疾病/病癥；此外，本發明的化合物由于它們抑制cdc25磷酸酶的特性，可以用來抑制微生物尤其是酵母的增殖。這些化合物的優點之一就是其對健康細胞的低毒性。
目前，本申請意外地發現對應于以下所定義的通式(I)的化合物或其可藥用鹽為cdc25磷酸酶的抑制劑，尤其是為cdc25-C磷酸酶的抑制劑，并可因此用于制備抑制cdc25磷酸酶的藥物，尤其是用于制備抑制cdc25-C磷酸酶的藥物，其中所述通式(I)及定義如下 其中A代表(A1)基 其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個基團代表氫原子，且其他三個基團獨立地選自氫原子、鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷硫基或NR6R7基，還可以理解為-R1及R2和R4中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R2及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R4及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R1、R3和R5中的一個選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，并且B-N(W)-X-Y余部通過氮原子與A基團相連，R6和R7每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或R6和R7與氮原子一起形成包含1至2個雜原子的4至7元雜環，所需構成雜環的成員獨立地選自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基團，R8和R9每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基、烷氧基、芐氧基羰基氨基或二烷基氨基，并且R10每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或者A代表(A2)基 其中-R11及R13、R14和R15中的一個代表羥基，同時R13、R14和R15中的其他基團和R16均代表氫原子，-或R12和R16代表羥基，同時R11、R13、R14和R15代表氫原子；B代表-CO-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基，n為從0至3的整數，p為從0至1的整數；W代表氫原子或烷基；X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基團，q為從1至6的整數，r為從0至6的整數；或者B-N(W)-X-Y代表下列基團 其中B如上所定義，t為從0至2的整數，s為從0至1的整數，并且R17和R18代表獨立地選自氫原子和烷基的基團；并且-當X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基時，那么Y代表下列基團
其中R19代表氫原子、鹵原子、硝基、烷基、烷硫基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基，R21和R22獨立地代表氫原子或烷基，R23和R24獨立地代表氫原子或烷基，或R23和R24也代表與氮原子一起形成含有它們的5至7元雜環，雜環的其它成員獨立地選自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，R25代表烷基、鹵代烷基或代表芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，其中的芳基或雜芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基，R26和R27獨立地選自烷基，并且R20代表氫原子、鹵原子或烷基、烷氧基或烷硫基，或者Y也代表如下所示的(T)基團 其中R20代表氫原子或烷基、烷氧基或烷硫基，-當X代表-(CH2)q-NH-基團或當B-N(W)-X-Y代表下列基團時， 那么Y僅代表-SO2-R30基團，其中R30代表烷基、鹵代烷基或代表芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，其中的芳基或雜芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基，還可以理解為當B-N(W)-X-Y代表下列基團時， 那么B僅代表-(CO)-或-(CH2)-基團。
對于烷基，除非特別指出，是指包含1至12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優選地包含1至10個碳原子，且更優選地包含1至6個碳原子。對于鏈烯基，除非特別指出，是指包含1至6個碳原子并且存在至少一個不飽和鍵(雙鍵)的直鏈或支鏈烷基。對于炔基，除非特別指出，是指包含1至6個碳原子并且存在至少一個雙不飽和鍵(三鍵)的直鏈或支鏈烷基。對于碳環芳基或雜環芳基，是指包含至少一個芳族環的碳環或雜環體系，所述的雜環體系是指至少有一個組成它的環中包含了雜原子(O、N或S)；當談及碳環或雜環芳基被取代時，除非特別指出，是指所述碳環或雜環芳基被取代1至3次，優選地被不同于氫原子的基團取代1至2次，其中除非特別指出，取代基選自鹵原子和烷基或烷氧基；此外，除非特別指出，說到芳基是專門用來指碳環芳基。對于鹵代烷基，是指烷基的至少一個(任選地所有)氫原子被鹵原子取代。
對于烷硫基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基分別是指具有上述含義的烷基的烷硫基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基。
對于具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、己基、異己基。對于碳環芳基，特別是指苯基和萘基。對于雜環芳基或雜芳基，特別是指噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基和吡啶基。最后，對于鹵素是指氟、氯、溴或碘原子。
對于可藥用鹽，特別是指與無機酸的加成鹽如鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、硝酸鹽，或與有機酸的加成鹽如醋酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽和硬脂酸鹽。當可使用從堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀形成的鹽時，它們也包括在本發明的范圍內。其它可藥用鹽的實例可參見“基本藥物的鹽選擇”(“salt selection for basic drugs”)，國際藥學雜志(Int.J.Pham.)(1986)，33，201/217。
在一些情況下，根據本發明的化合物可包含不對稱的碳原子。這樣，根據本發明的化合物就具有兩種可能的對映異構體形式，也就是“R”和“S”構型。本發明包括這兩種對映異構體形式以及這些形式的所有結合，包括外消旋的“RS”混合物。為了簡便起見，當在結構式中未特別指明構型時，應理解為代表這兩種對映異構體形式以及它們的混合物。
優選地，根據本發明的通式(I)的化合物至少包括下列的一種特性·A代表(A1)基 其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個基團代表氫原子，且其他三個基團獨立地選自氫原子、鹵原子和烷基、烷基羰氧基、羥基、烷氧基或NR6R7基，還可以理解為-R1及R2和R4中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R2及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R4及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R1、R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，并且B-N(W)-X-Y余部通過氮原子與A基團相連，R6和R7每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或R6和R7與氮原子一起形成包含1至2個雜原子的5至7元雜環，所需構成雜環的成員獨立地選自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基團，R8和R9每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基或烷氧基，并且R10每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或者A代表(A2)基 其中-R11及R13、R14和R15中的一個代表羥基，同時R13、R14和R15中的其他基團和R16均代表氫原子，-或R12和R16代表羥基，同時R11、R13、R14和R15代表氫原子；·B代表-(CO)-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基，n為從0至2的整數，p為從0至1的整數；·W代表氫原子或烷基；·X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基，q為1至4的整數，r為0至5的整數；或者B-N(W)-X-Y代表下列基團 其中B如通式(I)中所定義，t為0至2的整數，s為0至1的整數，R17和R18代表獨立地選自氫原于和烷基的基團；·當X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基時，Y代表下列基團 其中R19代表氫原子、鹵原子、硝基、烷基、烷硫基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基，R21和R22獨立地代表氫原子或烷基，R23和R24獨立地代表氫原子或烷基，或R23和R24也代表與氮原子一起形成含有它們的5至6元雜環，雜環的其它成員獨立地選自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，R25代表這樣的烷基或芳基，其除了雜芳基母核的任選氮原子外，任選地被1個或多個選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基，R26和R27獨立地選自烷基，并且R20代表氫原子或烷基或烷氧基，或者Y代表式(T)的基團 其中R20代表氫原子或烷基或烷氧基；·當X代表-(CH2)q-NH-基團或當B-N(W)-X-Y代表下列基團時， Y代表-SO2-R30基團，其中R30代表烷基、鹵代烷基或代表芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，其中的芳基或雜芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基。
更優選地，根據本發明的通式(I)的化合物至少包含了下列的一種特性·A代表(A1)基 其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個基團代表氫原子，且其他三個基團獨立地選自氫原子、鹵原子和烷基、烷基羰氧基、羥基、烷氧基或NR6R7基，還可以理解為-R1及R2和R4中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R2及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R4及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R1、R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，并且B-N(W)-X-Y余部通過氮原子與A基團相連，R6和R7每次出現的時候獨立地代表氫原子或具有1至3個碳原子的烷基，或R6和R7與氮原子一起形成包含1至2個雜原子的5至6元雜環，所需構成雜環的成員獨立地選自-CR8R9-、-O-和-NR10-基團，R8和R9每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基或烷氧基，并且R10每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或者A代表(A2)基 其中R11和R15代表羥基，同時R12、R13、R14和R16代表氫原子，-或R12和R16代表羥基，同時R11、R13、R14和R15代表氫原子；·W代表氫原子、甲基或乙基；·X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基，q為1至3的整數，r為0至4的整數；或者B-N(W)-X-Y代表下列基團 其中B如通式(I)中所定義，t為0至2的整數，s為0至1的整數，r17和R18代表獨立地選自氫原子和含1至3個碳原子的烷基；·當X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基時，那么Y代表下列基團 其中R19代表硝基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基團，R21和R22獨立地代表氫原子或烷基，R23和R24獨立地代表氫原子或烷基，或R23和R24也代表與氮原子一起形成含有它們的5至6元雜環，雜環的其他成員獨立地選自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，
R25代表這樣的烷基或芳基，其除了雜芳基母核的任選氮原子外，可任選地被1個或多個選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基，R26和R27獨立地選自烷基，并且R20代表氫原子或烷基，或者Y代表下式(T)的基團 其中R20代表氫原子或烷基；·當X代表-(CH2)q-NH-基團或當B-N(W)-X-Y代表下列基團時， Y代表-SO2-R30基團，其中R30代表烷基、鹵代烷基或芳基、芳烷基之一，其中的芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基。
更優選地，根據本發明的通式(I)的化合物至少包含下列的一種特性·A代表(A1)基團
其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個基團代表氫原子，且其他三個基團獨立地選自氫原子、鹵原子和烷基、乙酰氧基、羥基、甲氧基或NR6R7基團，還可以理解為-R1及R2和R4中的一個獨立地選自羥基、乙酰氧基和NR6R7基團，-或R2及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、乙酰氧基和NR6R7基團，-或R4及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、乙酰氧基和NR6R7基團，-或R1、R3和R5中的一個獨立地選自羥基、乙酰氧基和NR6R7基團，并且B-N(W)-X-Y余部通過氮原子與A基團相連，R6和R7每次出現的時候獨立地代表氫原子或具有1至3個碳原子的烷基(該烷基優選地為甲基)或R6和R7與氮原子一起形成包含1至2個雜原子的6元雜環，所需構成雜環的成員獨立地選自-CR8R9-、-O-和-NR10-基團，R8和R9每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基(該烷基優選地為甲基)，并且R10每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基(該烷基優選地為甲基)，或者A代表(A2)基團 其中R11和R15代表羥基，同時R12、R13、R14和R16代表氫原子；·W代表氫原子或甲基；·X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基團，q為1至3的整數，r為0至4的整數；或者B-N(W)-X-Y代表下列基團 其中B如通式(I)中所定義，t為0至2的整數，s為0至1的整數，r17和R18代表獨立地選自氫原子和甲基的基團；·當X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基團時，Y代表下列基團 其中R19代表硝基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基團，R21和R22獨立地代表氫原子或烷基，R23和R24獨立地代表氫原子或烷基，或R23和R24代表與氮原子一起形成含有它們的5至6元雜環，雜環的其它成員獨立地選自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，R25代表這樣的烷基或芳基，其除了雜芳基母核的任選氮原子外可任選地被1個或多個選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基，R26和R27獨立地選自烷基，并且R20代表氫原子或甲基(且優選地為氫原子)，或者Y代表下式(T)的基團
其中R20代表氫原子或甲基(且優選地為氫原子)；·當X代表-(CH2)q-NH-基團或當B-N(W)-X-Y代表下列基團時， Y代表-SO2-R30基團，其中R30代表烷基或芳基、芳烷基之一，其中的芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基為甲基，對于根據本發明的用途，下列實例所描述的化合物(如果合適的話，為鹽的形式)是特別優選的-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2，7-二羥基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亞氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}-苯甲基)氨基]-N-[4-(二甲氨基)苯基]-丙酰胺；-4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；-3，7-二羥基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；
-N-[(4-二甲氨基)苯甲基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-二乙基-4-{2-[(3，7-二羥基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；-N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；-5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)-苯基]戊酰胺；-3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；
-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；-3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；或上述化合物的可藥用鹽。
根據本發明的用途，下列化合物是特別優選的-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；-二乙基-4-{2-[(3，7-二羥基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；-N-{2-[4-(氨基磺酰基]苯基]乙基}-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；-3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；或上述化合物的可藥用鹽。
此外，根據本發明的用途5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺及其可藥用鹽也是優選的。
根據本發明的用途，下列化合物是特別優選的-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；或上述化合物的可藥用鹽。
優選地，通式(I)的化合物用于制備治療選自下列疾病的藥物腫瘤增殖性疾病尤其是癌癥、非腫瘤增殖性疾病、寄生蟲病、病毒感染、自發性脫發、外源產品引起的脫發和輻射引起的脫發。
但優選地，用于制備治療增殖性疾病、寄生蟲病和病毒感染的藥物的通式(I)的化合物為其中Y基團不代表式(T)基團的化合物。由此其中Y基團代表式(T)基團的具有通式(I)的化合物優選地用于制備治療自發性脫發、外源產品引起的脫發和輻射引起的脫發的藥物。
尤其是，通式(I)的化合物可用于制備治療癌癥的藥物，尤其是乳癌、淋巴癌、頭頸部癌癥、肺癌、結腸癌、前列腺癌和胰腺癌。
根據本發明的一個特定變體，如上所定義的具有通式(I)的化合物可用于制備治療自發性脫發、外源產品引起的脫發和輻射引起的脫發的藥物。
本發明還提供了通式(II)的化合物或通式(II)的化合物的可藥用鹽作為藥物 其中A代表(A1)基團 其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個基團代表氫原子，且其他三個基團獨立地選自氫原子、鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷硫基或NR6R7基團，還可以理解為-R1及R2和R4中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基團，-或R2及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基團，-或R4及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基團，-或R1、R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基團，并且B-N(W)-X-Y余部通過氮原子與A基團相連，R6和R7每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或R6和R7與氮原子一起形成包含1至2個雜原子的4至7元雜環，所需構成雜環的成員獨立地選自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基團，R8和R9每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基、烷氧基、芐氧基羰基氨基或二烷基氨基，并且R10每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或者A代表(A2)基團
其中-R11及R13、R14和R15中的一個代表羥基，同時R13、R14和R15中的其他基團和R16地代表氫原子，-或R12和R16代表羥基，同時R11、R13、R14和R15代表氫原子；B代表-CO-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基團，n為0至3的整數，p為0至1的整數；W代表氫原子或烷基；X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基團，q為1至6的整數，r為0至6的整數；或者B-N(W)-X-Y代表下列基團 其中B為如上所定義，t為0至2的整數，s為0至1的整數，并且R17和R18代表獨立地選自氫原子和烷基的基團；并且-當X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基團，那么Y代表下列基團 其中R19代表氫原子、鹵原子、硝基、烷基、烷硫基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基團，R21和R22獨立地代表氫原子或烷基，R23和R24獨立地代表氫原子或烷基，或R23和R24代表與氮原子一起形成含有它們的5至7元雜環，雜環的其它成員獨立地選自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，
R25代表烷基、鹵代烷基或代表芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，其中的芳基或雜芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基，R26和R27獨立地選自烷基，并且R20代表氫原子、鹵原子或烷基、烷氧基或烷硫基；-當X代表-(CH2)q-NH-基團或當B-N(W)-X-Y代表下列基團時， 那么Y僅代表-SO2-R30基團，其中R30代表烷基、鹵代烷基或代表芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，其中的芳基或雜芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基，還可以理解為當B-N(W)-X-Y代表這樣的基團 那么B僅代表-(CO)-或-(CH2)-基團。
特別地，本發明涉及通式(II)的下列化合物或它們的可藥用鹽作為藥物-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；
-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；-3，7-二羥基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-[4-(二甲氨基)苯甲基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-二乙基-4-{2-[(3，7-二羥基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；-N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；-3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；-3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚。
此外本發明也涉及5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺或其可藥用鹽之一作為藥物。
另外，本發明涉及這樣的藥物組合物，其包含至少一種如上所定義的通式(II)的化合物或此化合物的可藥用鹽作為活性成分，優選地化合物選自下列化合物和它們的可藥用鹽-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；-3，7-二羥基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-[(4-二甲氨基)苯甲基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-二乙基-4-{2-[(3，7-二羥基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；-N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；
-3，7-二羥基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；-3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；-3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚。
根據本發明的變體，本發明的藥物組合物包括5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺或其可藥用鹽之一。
更優選地，根據本發明的藥物組合物包括選自下列的化合物或其可藥用鹽作為活性成分-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；-二乙基-4-{2-[(3，7-二羥基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；-N-{2-[4-氨基磺酰基-苯基]乙基}-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；-3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚。
更優選地，根據本發明的藥物組合物包括選自下列的化合物或其可藥用鹽作為活性成分-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；
-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺。
本發明還涉及如上所定義的通式(II)的化合物的用途，用于制備藥物來治療選自下列的疾病腫瘤增殖性疾病尤其是癌癥、非腫瘤增殖性疾病、寄生蟲病、病毒感染、神經變性疾病、肌萎縮、自發性脫發、外源產品引起的脫發、輻射引起的脫發。
優選地，通式(II)的化合物用于制備藥物來治療選自下列的疾病腫瘤增殖性疾病尤其是癌癥、非腫瘤增殖性疾病、寄生蟲病、病毒感染、自發性脫發、外源產品引起的脫發和輻射引起的脫發。
非常優選地，通式(II)的化合物用于制備藥物來治療癌癥，尤其是乳癌、淋巴癌、頭頸部癌癥、肺癌、結腸癌、前列腺癌和胰腺癌。
本發明也涉及通式(III)的化合物或其鹽作為新的工業產品， 其中A代表(A1)基 其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個基團代表氫原子，且其他三個基團獨立地選自氫原子、鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷硫基或NR6R7基，還可以理解為
-R1及R2和R4中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R2及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R4及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R1、R3和R5中的一個選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，并且B-N(W)-X-Y余部通過氮原子與A基團相連，R6和R7每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或R6和R7與氮原子一起形成包含1至2個雜原子的4至7元雜環，所需構成雜環的成員獨立地選自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基團，R8和R9每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基、烷氧基、芐氧基羰基氨基或二烷基氨基，并且R10每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或者A代表(A2)基 其中-R11及R13、R14和R15中的一個代表羥基，同時R13、R14和R15中的其他基團和R16均代表氫原子，-或R12和R16代表羥基，同時R11、R13、R14和R15代表氫原子；B代表-CO-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基，n為從0至3的整數，p為從0至1的整數；W代表氫原子或烷基；X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基團，q為從1至6的整數，r為從0至6的整數；或者B-N(W)-X-Y代表下列基團 其中B如上所定義，t為從0至2的整數，s為從0至1的整數，并且R17和R18代表獨立地選自氫原子和烷基的基團；并且-當X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基時，那么Y代表下列基團 其中R19代表-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基，R23和R24獨立地代表氫原子或烷基，或R23和R24也代表與氮原子一起形成含有它們的5至7元雜環，雜環的其它成員獨立地選自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，R25代表烷基、鹵代烷基或代表芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，其中的芳基或雜芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基，R26和R27獨立地選自烷基，并且R20代表氫原子、鹵原子或烷基、烷氧基或烷硫基；-當X代表-(CH2)q-NH-基團或當B-N(W)-X-Y代表下列基團時， 那么Y僅代表-SO2-R30基團，其中R30代表烷基、鹵代烷基或代表芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，其中的芳基或雜芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基，還可以理解為當B-N(W)-X-Y代表下列基團時， 那么B僅代表-(CO)-或-(CH2)-基團。
特別是，本發明涉及具有通式(III)的下列化合物或其鹽作為新產品-二乙基4-{2-[(3，7-二羥基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；-N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；
-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羥基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；-3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；-3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚。
本發明還涉及下列具有通式(I)的化合物和其鹽作為新產品-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；-3，7-二羥基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-[(4-(二甲氨基)苯甲基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺。
本發明也涉及具有通式(I)的5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)-苯基]戊酰胺作為新的工業產品。
本發明也涉及這樣的藥物組合物，包含通式(III)的化合物或后者的可藥用鹽作為活性成分。
本發明的另一主題是通式(III)的化合物或后者的可藥用鹽的用途，用于制備藥物來治療選自下列的疾病腫瘤增殖性疾病尤其是癌癥、非腫瘤增殖性疾病、寄生蟲病、病毒感染、神經變性疾病、肌萎縮、自發性脫發癥、外源產品引起的脫發、輻射引起的脫發。
優選地，通式(III)的化合物用于制備藥物來治療選自下列的疾病腫瘤增殖性疾病尤其是癌癥、非腫瘤增殖性疾病、寄生蟲病、病毒感染、自發性脫發、外源產品引起的脫發和輻射引起的脫發。
非常優選地，通式(III)的化合物可用于制備藥物來治療癌癥，尤其是乳癌、淋巴癌、頭頸部癌癥、肺癌、結腸癌、前列腺癌和胰腺癌。
一般對于具有通式(I)的化合物的優選同樣類推適用于具有通式(II)和(III)的化合物。
本發明也涉及制備具有通式(I).3的化合物的方法 其中A、B、W、X、R20和R25具有與通式(I)相同的含義，所述方法的特征在于將通式(I).2的化合物與通式R25-SO2Cl的化合物在非質子溶劑(如四氫呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中且存在堿(如吡啶、三乙胺或載體上的堿例如嗎啉甲基聚苯乙烯樹脂；合適時也可作為反應溶劑的堿)時進行反應，其中所述通式(I).2為 本發明也涉及制備通式(I).7的化合物的方法
其中A、B、W、q和R30具有與通式(I)相同的含義，所述方法的特征在于將通式(XXVII)的化合物與通式R30-SO2Cl(XXVIII)的化合物在非質子溶劑(如四氫呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中且存在堿(如吡啶、三乙胺或載體上的堿例如嗎啉甲基聚苯乙烯樹脂；合適時也可作為反應溶劑的堿)時進行反應，其中所述通式(XXVII)為 本發明也涉及制備通式(I).8的化合物的方法 其中A、B、R17、R18、s、t和R30具有與通式(I)相同的含義，所述方法的特征在于將(XXVII)a的化合物與通式R30-SO2Cl(XXVIII)的化合物在非質子溶劑(如四氫呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中且存在堿(如吡啶、三乙胺或載體上的堿例如嗎啉甲基聚苯乙烯樹脂；合適時也可作為反應溶劑的堿)時進行反應，其中所述式(XXVII)a為 本發明也涉及制備通式(I).9的化合物的方法 其中A、W、X、R20、R26和R27具有與通式(I)相同的含義，并且B代表-CO-或-CH2-基，所述方法的特征在于-當B代表-CO-基團時，將通式(IV)p的胺與通式A-CO2H(V)的酸在非質子溶劑中(如四氫呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺)且存在肽偶聯劑(如二環己基碳二亞胺(DCC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)鹽酸鹽時進行反應；-或者，當B代表-CH2-基團時，將通式(IV)p的胺與通式A-CHO(VI)的醛在醇溶劑(例如甲醇)中且存在還原劑(如NaBH4、NaBH3CN或含有氫硼化物離子的樹脂)時進行反應，其中所述通式(IV)p為 藥物組合物可以是固體形式，例如粉末、顆粒、片劑、明膠膠囊、脂質體或栓劑。合適的固體載體可以是如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖類、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和蠟。
含有本發明化合物的藥物組合物也可以液體形式存在，例如溶液、乳液、懸液或糖漿。合適的液體載體可以是如水、有機溶劑如甘油或乙二醇以及它們與水的不同比例的混合物。
根據本發明的藥物的施用可以是局部施用、經口施用、腸胃外途徑施用、通過肌肉注射等等。
所觀察的本發明藥物的施用劑量在0.1mg到10g之間，這要根據所用活性化合物的類型而定。
根據本發明，通式(I)的化合物可例如通過下述方法制備。
本發明的化合物的制備下面的制備方法通過闡述的方式給出，本領域技術人員將可以根據他們的判斷對反應試劑、條件和技術進行適用的改變。
A)當Y代表取代的苯基時1.當Y代表硝基苯基類的基團時當通式(I)的化合物中Y代表硝基苯基類的基團(以下根據《通用的子式(I).1的化合物》命名)時，通式I的化合物易于根據與PCT專利申請WO00/17190中描述的相同或相似的方法制備出來。
2.當Y代表氨基苯基、二烷基氨基苯基或烷基磺酰基氨基類的基團或式(T)基團時當Y代表氨基苯基、二烷基氨基苯基或烷基磺酰基氨基類的基團或式(T)基團時，通式(I)的化合物可以根據下列簡

圖1的方法由通用的子式(I).1的硝基苯基衍生物來制備。 簡圖1當X或B都不代表-CH2-，通用的子式(I).2的氨基苯基類衍生物(其中A、B、W、X和R20為如上所定義的)易于根據簡圖1通過通式(I).1的化合物的還原得到，例如在存在催化劑碳載鈀的溶液中進行氫化作用，其中所述溶液如甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氫呋喃(THF)。在特定的情況下，當X和B中至少之一代表-CH2-時，硝基的還原例如可通過加熱回流在適當溶劑(如存在SnCl2(雜環化學雜志(J.Heterocyclic Chem.)(1987)，24，927-930；四面體通訊(Tetrehedron Letters)(1984)，25(8)，839-842)或存在SnCl2/Zn(合成(Synthesis.)(1996)，9，1076-1078)的具有一些乙醇的醋酸乙酯)中的產物，使用在溶劑如乙醇中的NaBH4-BiCl3(合成通訊(Synth.Comm.)(1995)，25(23)，3799-3803)，或者然后使用加入水合肼的阮內鎳(Monatshefte für Chemie，(1995)，126，725-732)，或也可使用在乙醇和氯化銨混合物中的銦(Synlett(1998)，9，1028)來進行。
通式(I)的化合物(其中Y代表烷基磺酰基氨基苯基(也就是通用的子式(I).3的化合物))易于按照合成氨磺酰的標準方法，由簡圖1通式(I).2的化合物制備，通過磺酰基鹵化物作用于胺化衍生物，反應溶劑為非質子溶劑如THF、二氯甲烷或二甲基甲酰胺(DMF)，條件為存在堿如吡啶、三乙胺或載體上的堿如嗎啉甲基聚苯乙烯樹脂，或用吡啶作為溶劑。
通式(I)的化合物，其中Y代表(T)基團(也就是通用的子式(I).4的化合物)易于由簡圖1通式(I).2的化合物，按照與PCT專利申請WO00/17190中描述的相同或相似的方法制備。
最后，烷基氨基苯基或二烷基氨基苯基類衍生物(在簡圖1中分別表示為通用的子式(I).5和.6的化合物)可以根據本領域的技術人員公知的標準方法，通過通用的子式(I).2的氨基苯基衍生物的單或二烷基化得到。為了產生通用的子式(I).5的單烷基化衍生物，可用醛還原胺化或與等量的R21-Hal鹵代烷基反應親核取代而實現單烷基化。為了產生通用的子式(I).6的二烷基化衍生物，合適時可通過R21-Hal鹵代烷基進行二次烷基化。
特別地，當R21＝R22＝-CH3并且X或B都不代表-CH2-時，通用的子式(I).2的硝基苯基衍生物可以用適量的多聚甲醛在氫環境下于溶劑例如乙醇中且存在催化劑碳載鈀時處理，以產生通用的子式(I).6a的二甲基氨基苯基衍生物(參見下列簡圖2) 簡圖23.當Y代表取代的苯基類基團時的其它情況在其它未提及的Y代表取代的苯基類基團的情況時，制備通式(I)的化合物可以根據本領域的技術人員公知的標準方法進行。
當通式(I)的化合物包含酰胺基(B＝-CO-)，它們可以根據例如下列簡圖3所示的肽合成法制備。 簡圖3通式(I)的酰胺化物簡圖3，其中B代表-CO-，且A、W、X、R19和R20如上所定義的，將通式(V)的酸與通式(IV)的胺在合成肽的標準條件(M.Bodanszky，肽合成的實踐(The Practice of Peptide Synthesis)，145(Springer-Verlag，1984))下縮合制備，例如在THF、二氯甲烷或DMF中，并存在偶聯劑如二環己基碳二亞胺(DCC)，1，1’-羰基二咪唑(醫學化學雜志(CDI)(J.Med.Chem.)(1992)，35(23)，4464-4472)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽(EDC或WSCI)(John Jones，肽類的化學合成(The chemical synthesis of peptides)，54(Clarendon Press，牛津1991))。
當通式(I)的化合物中B＝-CH2-，它們可以根據例如以下簡圖4所示的還原胺化的方法制備。 簡圖4簡圖4中通式(I)的胺，其中B代表-CH2-，且A、W、X、R19和R20為如上所定義，通過將通式(VI)的醛與通式(IV)的胺在還原介質中反應制備。反應在醇溶劑例如甲醇中發生，并產生亞胺，然后通過還原劑如NaBH4或NaBH3CN或AmberliteIRA-400氫硼化物樹脂(Aldrieh；2.5mmolBH4-/g樹脂)將亞胺轉化成胺。
當通式(I)的化合物中B＝-NH-CO-(CH2)n-，它們可以根據例如以下簡圖5所示的合成方法制備。 簡圖5簡圖5中通式(I)的化合物，其中B代表-NH-CO-(CH2)n-，且A、W、X、R19、R20和n為如上所定義，通過將通式(X)的胺與通式(XI)的羧酸(其中X”代表X”-CO＝X)按照上述的肽合成方法制備，或者也可以將相同的通式(X)的胺與通式(XII)的醛(其中X’代表X’-CH2＝X)在上述還原胺化的條件下制備，或者也可以根據本領域的技術人員公知的標準方法將相同的通式(X)的胺與通式(XIII)的鹵化衍生物反應制備。通式(X)的胺通過將通式(VII)的胺與通式(VIII)的酸縮合得到，其中A、W和n為如上所定義，Gp代表胺官能團的保護基團，例如氨基甲酸酯基團，所用條件為上述的肽合成標準條件。然后去保護胺官能團(當Gp代表氨基甲酸酯基團例如叔丁氧基羰基時在酸性介質中去保護)。
當通式(I)的化合物中B＝-(CH2)p-且p＝0(換句話說，B代表一個鍵)并且X＝-CO-(CH2)r-，它們可以例如根據以下簡圖6所示的肽合成方法制備。 簡圖6簡圖6中通式(I)的酰胺化物，其中B代表-(CH2)p-且p＝0，X代表-CO-(CH2)r-且A、W、R19、R20和r為如上所定義，通過將通式(XV)的酸與通式(XIV)的胺在上述肽合成標準條件下縮合制備。
當通式(I)的化合物中B＝-(CH2)p-且p＝0(換句話說，B代表一個鍵)并且X＝-(CH2)q-，它們可以例如根據以下簡圖7所示的合成方法制備。 簡圖7簡圖7中通式(I)的化合物，其中B代表-(CH2)p-且p＝0，X代表-(CH2)q-，并且A、W、R19、R20和q為如上所定義，通過將通式(XIV)的胺與通式(XVI)的醛在上述還原胺化的條件下反應制備，或將相同的通式(XIV)的胺與通式(XVII)的鹵化衍生物根據本領域技術人員公知的標準方法反應制備。
4.通式(IV)的胺的制備通式(IV)的非市售胺，其中X代表(CH2)q-，W代表H，且R19代表-SO2-NR23R24基團(下面指名為通式(IV)s)，尤其可以按照文獻中的六步法獲得，且尤其根據下列簡圖8所示的方法得到。 簡圖8例如，簡圖8中，通式(XXI)的醇可從通式(XVIII)的酸經氨磺酰3步得到，在上述的合成氨磺酰的條件下，將伯胺或仲胺與磺酰氯作用，然后是酯化作用，例如在如甲醇的醇溶劑中用三甲基甲硅烷基重氮甲烷處理，并且用還原劑如LiBH4在極性溶劑例如THF中還原酯官能團。醇官能團隨后在存在三苯膦時被CBr4鹵化，再用苯鄰二甲酰亞胺鉀在極性溶劑如乙腈中處理轉化成苯鄰二甲酰亞胺。在如乙醇的醇溶劑中加入水合肼裂解苯鄰二甲酰亞胺，就能得到通式(IV)s的胺。
通式(IV)的胺，其中R19代表-O-P(O)(OR26)(OR27)基團(下面稱為通式(IV)p的胺)可以根據文獻中的兩步法得到，且特別是當X代表-(CH2)q-基團時，可按照下列簡圖9所示的方法得到 簡圖9根據所述的方法，簡圖9中通式(XXIV)的酚被膦酸酯類的衍生物尤其是通式(XXV)的氰基膦酸酯取代，條件為在存在堿如三乙胺的二氯甲烷溶劑中。然后式(XXVI)化合物中胺官能團的保護基團(Gp)在適合的條件下裂解(例如當Gp為氨基甲酸酯類基團如叔丁氧羰基時，在酸性介質中裂解)，以最終產生通式(IV)p的胺。
對于其它通式(IV)的胺，本領域的技術人員可以參考例如PCT專利申請WO00/17190制備。
5.某些起始試劑的制備某些起始試劑為非市售的，且應根據文獻中描述的方法制備。例如，二羥基-2-萘酸(A＝萘基母核)可以根據Marsilje等人，生物有機醫學化學通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett.)(2000)，10，477-481中所描述的方法進行制備。
起始試劑中A代表被烷基羰氧基取代的苯基，可以從相應的酚通過相應的酰基氯在存在如二異丙基乙胺的堿時于溶劑如二甲氯烷中反應而得到。
制備某些起始試劑有時需要用到本領域技術人員公知的保護和去保護反應，如有必要，可以參考以下著作T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基團(Protectire Groups in Organic Synthesis)，第二版(Wiley-Interscience，1991)，B)當Y代表-SO2R30基團時通式(I)的化合物，其中Y代表-SO2R30基團(即通用的子式(I).7的化合物，其中X代表如上所定義的-(CH2)q-NH-基團，和通用的子式(I).8的化合物，其中-N(W)X-基團代表任選取代的哌嗪基母核)易于從通式(XXVII)和(XXVII)a的胺(其中A、B、W、R17、R18、q、s和t與通式(I)中含義相同)根據上述的氨磺酰合成步驟制備(參照下列簡圖10)。 簡圖10通式(XXVII)和(XXVII)a的胺的制備當B代表-CO-或-(CH2)p-且p＝1時，通式(XXVII)和(XXVII)a的胺可以根據例如下列簡圖11所示的步驟制備。
簡圖11非市售的通式(XXVII)或(XXVII)a的胺，其中A、B、W、R17、R18、s、t和q為如上所定義，可以通過標準方法將通式(V)的羧基酸和通式(VI)的醛與通式(XXIX)的線性二胺或通式(XXIX)a的環二胺縮合，見簡圖11，根據上述類似的方法而獲得，且其中胺的保護基團Gp可為氨基甲酸酯如叔丁氧基羰基。保護基團的裂解可以根據公知方法進行，例如當為叔丁氧基羰基時在鹽酸介質中裂解。
當通式(XXVII)的胺中B＝-(CH2)p-且p＝0(換句話說，B代表一個鍵)時，它們可以根據下列簡圖12所示的合成方法制備。 簡圖12簡圖12中通式(XXVII)的胺，其中B代表-(CH2)p-且p＝0，X代表-(CH2)q-，A、W和q為如上所定義，并且Gp是胺官能團的保護基團(例如氨基甲酸酯類保護基團如叔丁氧基羰基)，可通過將通式(XIV)的胺與通式(XXXI)的醛在上述的還原胺化條件下反應，或將相同的通式(XIV)的胺與通式(XXXII)的鹵代衍生物根據本領域技術人員公知的標準方法反應，然后在本領域技術人員公知的標準條件下進行通式(XXXIII)的中間產物的去保護步驟而制備。
除非特別指出，所有這里用到的技術和科學術語具有與本發明所屬領域中普通專家通常所理解的相同含義。類似地，所有的出版物、專利申請、所有的專利和所有其它這里提及的參考文獻均以參考的方式引用。
下面是用來闡述上述方法的實施例，并且在任何情況下均不應被作為是本發明范圍的限制。
實施例用保留時間r.t.代表某些化合物的特性當用保留時間r.t.說明實施例中的化合物時，該保留時間是利用高效液相色譜法結合使用質譜儀(HPLC-MS)，根據下列說明的洗脫條件進行-條件I從乙腈-水-三氟醋酸0-1000-0.2(A)混合物向乙腈-水-三氟醋酸850-150-0.2(B)混合物經過6分鐘的線性梯度過渡，然后用純的混合物B洗脫2分鐘。
-條件II從乙腈-水-三氟醋酸混合物100-900-0.2(A)向乙腈-水-三氟醋酸混合物850-150-0.2(B)經過6分鐘的線性梯度過渡，然后用純的混合物B洗脫2分鐘。
-條件III從乙腈-水-三氟醋酸混合物50-950-0.2(A)向乙腈-水-三氟醋酸混合物900-100-0.2(B)經過8.5分鐘的線性梯度過渡，然后用純的混合物B洗脫2分鐘。
-條件IV從乙腈-水-三氟醋酸混合物50-950-0.2(A)向乙腈-水-三氟醋酸混合物950-50-0(B)經過8.5分鐘的線性梯度過渡，然后用純的混合物B洗脫10.5分鐘。
實施例14-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚它是在制備申請WO00/17190實施例80的化合物N’-(4-{2-[[5-(二甲氨基)-2-羥基-3-甲氧基苯甲基]-(甲基)氨基]乙基}-苯基)-2-噻吩甲酰亞胺時，根據該文件中描述的方法而得到的合成中間產物。
熔點91-93℃。
MH+＝360.30；r.t.＝3.40分鐘(洗脫條件I)。
實施例24-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚將0.5g(3mmol)5-(二甲氨基)-2-羥基苯甲醛(日本化學學會通報(Bull.Chem.Soc.Jpn.)(1978)，51(8)，2433-2434)和0.72g(3.33mmol)N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽在惰性環境下加入置于存在0.65ml三乙胺(4.5mmol)的30ml無水甲醇溶液。該反應混合物劇烈攪拌18小時后，分批加入126mg(3.33mmol)NaBH4。繼續攪拌4小時，然后加入10ml冰水。再用50mlCH2Cl2提取該反應混合物兩次。用10ml水洗滌有機相，在硫酸鈉上干燥，真空過濾濃縮。殘余物經二氧化硅柱純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH97/3)。所期望的產物以褐色油形式獲得，產率為34％(0.34g)。
NMR1H(DMSO d6，200MHz，δ)2.23(s，3H，CH3)；2.71-2.77(m，8H，2CH3，CH2)；2.96(t，3H，CH2)；3.6(s，2H，CH2)；6.48-6.53(m，芳族3H’s)；7.50-7.55(m，芳族2H’s)；8.13-8.17(m，芳族2H’s)。
MH+＝330.31；r.t.＝3.20分鐘(洗脫條件I)。
實施例32，7-二羥基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亞氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2-萘甲酰胺鹽酸鹽[它是申請WO00/17190實施例11的化合物]實施例43-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}-苯甲基)氨基]-N-[4-(二甲氨基)苯基]丙酰胺鹽酸鹽[它是申請WO00/17190實施例50的化合物]實施例54-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)丁酰胺鹽酸鹽5.1)4-(4-硝基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺4-(N-甲基哌嗪基)苯胺(0.5g；2.6mmol)、羥基苯并三唑(0.39g；2.86mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(1.1g；5.7mmol)和三乙胺(0.8ml；5.7mmol)加至0.55g(2.6mmol)4-(4-硝基苯基)丁酸在二氯甲烷(30ml)中的溶液。反應介質在環境溫度下攪拌16小時，然后用15ml水稀釋該介質，并用二氯甲烷提取產物。有機相在硫酸鈉上干燥，然后真空過濾濃縮，剩余物經二氧化硅柱純化(洗脫液CH2Cl2/EtOH4/1)。得到澄清的油，產率為84％(0.84g)。
NMR1H(CDCl3，100MHz，δ)2.0-2.3(m，2H，CH2)；2.3-2.5(m，5H，CH2，CH3)；2.5-2.7(m，4H，2CH2)；2.7-3.0(m，2H，CH2)；3.1-3.3(m，4H，2CH2)；6.9(s，1H，NH)；6.9-7.1(m，芳族2H’s)；7.3-7.5(m，芳族4H’s)；8.1-8.3(m，芳族2H’s)。
5.2)4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺鹽酸鹽將0.1g碳載鈀(10％)加入0.84g(2.2mmol)中間產物5.1在乙醇(150ml)和二氯甲烷(15ml)的混合物中的溶液。該介質在壓力為1.5巴的氫環境下放置30分鐘。過濾催化劑，并且在減壓下蒸發溶劑。可以得到白色固體形式的游離堿，產率為71％(0.55g；1.56mmol)，然后置于冰冷的乙醇(45ml)溶液中，并加入4.6ml(4.7mmol)的1當量鹽酸在醚中的溶液。在環境溫度下攪拌30分鐘后，溶劑蒸發至干，將殘留物置于醚中，以提供凈棕色固體形式的所期望的鹽酸鹽，產率為97％(0.64g)。熔點156-158℃。
NMR1H(DMSO d6，400MHz，δ)1.80-1.88(m，2H，CH2)；2.27(t，2H，CH2)；2.58(t，2H，CH2)；2.78(s，3H，CH3)；3.00-3.80(m，8H，4CH2)；6.90-6.93(m，芳族2H’s)；7.04-7.06(m，芳族2H’s)；7.16-7.18(m，芳族2H’s)；7.47-7.49(m，芳族2H’s)；9.77(s，1H，NH)。
MH+＝353.23。
實施例64-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚所用的實驗方法與所述的制備實施例2的化合物相同，用2-(4-硝基苯基)乙胺代替N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺，并用2-羥基-3-甲氧基-5-(二甲氨基)苯甲醛代替2-羥基-5-(二甲氨基)苯甲醛。得到棕色油。
NMR1H(CDCl3，400MHz，δ)2.85(m，6H，N(CH3)2)；2.97(m，4H，2CH2)；3.88(s，3H，OCH3)；3.96(s，2H，CH2)；6.06-6.07(d，芳族1H)；6.36-6.37(d，芳族1H)；7.36-7.37(d，芳族2H’s)；8.17-8.18(d，芳族2H’s)。
MH+＝346.20；r.t.＝3.40分鐘(洗脫條件I)。
實施例74-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚所用的實驗方法與所述的制備實施例2的化合物相同，用2-(4-硝基苯基)乙胺代替N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺。得到棕色油。
NMR1H(DMSO d6，400MHz，δ)2.71(m，6H，N(CH3)2)；2.75-2.89(m，4H，2CH2)；3.76(s，3H，CH3)；6.55(m，3H，芳族H)；7.48-7.50(d，芳族2H’s)；8.12-8.14(d，芳族2H’s)。
MH+＝316.26；r.t.＝3.30分鐘(洗脫條件I)。
實施例82-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚所用的實驗方法與所述的制備實施例2的化合物相同，用5-(二甲氨基)-4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(日本化學學會通報(Bull.Chem.Soc.Jpn.)(1978)，51(8)，2433-2434)，代替5-(二甲基氨)-3-甲氧基-2-羥基苯甲醛。得到棕色油。
NMR1H(DMSO d6，400MHz，δ)2.61-2.64(m，2H，CH2)；2.71(m，6H，N(CH3)2)；2.88-2.90(m，2H，CH2)；3.66(s，2H，CH2)；7.14-7.17(m，芳族2H’s)；7.48-7.51(m，芳族2H’s)；8.13-8.15(m，芳族2H’s)。
MH+＝360.27；r.t.＝3.30分鐘(洗脫條件I)。
實施例92-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)1，4-苯二酚所用的實驗方法與所述的制備實施例2的化合物相同，用2，5-二羥基苯甲醛代替5-(二甲氨基)-3-甲氧基-2-羥基苯甲醛。得到棕色油。
NMR1H(DMSO d6，400MHz，δ)2.22(s，3H，CH3)；2.74(t，2H，CH2)；2.95(t，2H，CH2)；3.57(s，2H，CH2)；6.48(m，芳族3H’s)；7.50-7.52(d，芳族2H’s)；8.13-8.15(d，芳族2H’s)。
MH+＝303.25；r.t.＝3.80分鐘(洗脫條件I)。
實施例104-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯0℃時，將0.1g(0.278mmol)的4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]-氨基}甲基)苯酚(實施例1的化合物)置于存在49μl(0.42mmol；1.5eq.)二異丙基乙胺的5ml無水二氯甲烷溶液中。向溶液中逐滴加入30μl(0.42mmol；1.5eq.)的乙酰氯，該介質在在環境溫度下攪拌1小時。然后向反應介質中加入10ml二氯甲烷，然后再用10ml飽和氯化鈉溶液洗3次。有機相在硫酸鎂上干燥，然后真空過濾濃縮。殘留物經二氧化硅柱(洗脫液AcOEt/庚烷2/1)純化，產物為黃色油，產率為60％。
NMR1H(DMSO d6，400MHz，δ)2.16(m，6H，2N(CH3)2)；2.59(t，2H，CH2)；2.80(m，6H，2CH3)；2.87(t，2H，CH2)；3.31(s，2H，CH2)；3.71(s，3H，OCH3)；6.11(s，芳族1H)；6.27(s，芳族1H)；7.48(m，芳族2H’s)；8.11(m，芳族2H’s)。
MH+＝402.19；r.t.＝4.80分鐘(洗脫條件I)。
實施例113，7-二羥基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺將125μl的4-硝基苯乙胺(1mmol)、1ml 1M N，N’-雙環己基碳二亞胺在二氯甲烷中的溶液和135mg(1mmol)羥基苯并三唑一水合物依次加入204mg(1mmol)3，7-二羥基-2-萘酸在二甲酰胺(10ml)中的溶液。反應混合物在環境溫度中攪拌2小時，然后用100ml水稀釋，再用30ml乙酸乙酯提取2次。合并有機相并依次用100ml水、50ml飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相在硫酸鎂上干燥，再過濾，減壓下蒸發除去溶劑。殘留物置于二氯甲烷，再真空過濾干燥。得到100mg產物，為黃色粉末(產率30％)。熔點＞250℃。
MH+＝353.20；r.t.＝6.10分鐘(洗脫條件I)。
實施例12N-[(4-二甲氨基)苯甲基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺所用的實驗方法與所述的制備實施例11的化合物相同，用4-二甲氨基芐胺代替4-硝基苯乙胺。得到黃色粉末。
NMR-1H(DMSO d6，400MHz，δ)2.86(s，6H)；4.42(s，2H)；6.70(m，2H)；7.04-7.20(m，5H)；7.58(d，1H)；8.29(s，1H)；9.32(t，1H)；9.55(s，1H)；11.78(s，1H)。
MH+＝337.20；r.t.＝4.20分鐘(洗脫條件I)。
實施例13二乙基4-{2-[(3，7-二羥基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯13.1)叔丁基2-{4-[(二乙氧基磷酰基)氧代]苯基}乙基氨基甲酸酯0℃在氬環境下，將1.2g(5mmol)N-Boc酪胺、0.9g(5.5mmol)二乙基氰基膦酸酯和1.4ml(10mmol)三乙胺置于5ml二氯甲烷溶液。反應混合物在0℃攪拌30分鐘后用25ml水稀釋，再用30ml二氯甲烷提取兩次。合并有機相，用50ml水然后用25ml飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相在硫酸鎂上干燥，真空過濾濃縮。所期望的產物以澄清的油形式獲得，產率為92％(1.73g)。
13.2)二乙基4-(2-氨基乙基)苯基磷酸酯將1.7g(4.5mmol)13.1的中間產物溶于20ml 4M鹽酸的二氧雜環乙烷溶液中。反應混合物在環境溫度中攪拌1小時后在減壓下濃縮。向反應混合物中加入20ml飽和碳酸氫鈉溶液再用25ml乙酸乙酯洗滌兩次。所需化合物得到產率為62％(0.76g)，并不需其它純化用于下述。
13.3)二乙基4-{2-[(3，7-二羥基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯所用的實驗步驟與所述的制備實施例11的化合物相同，用中間產物13.2代替4-硝基苯乙胺。得到黃色粉末。熔點192-194℃MH+＝460.20；r.t.＝9.60分鐘(洗脫條件I)。
實施例14N-{2-[4-(氨基磺酰基)-苯基]乙基}-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺所用的實驗方法與所述的制備實施例11的化合物相同，用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺代替4-硝基苯乙胺。得到黃色油。
NMR-1H(DMSO d6，400MHz，δ)2.98(t，2H)；3.59(q，2H)；7.05-7.09(m，2H)；7.14(s，1H)；7.28(s，2H)；7.46(d，2H)；7.58(d，1H)；7.75(d，2H)；8.22(s，1H)；9.03(t，1H)；9.55(s，1H)；11.64(s，1H)。
MH+＝387.10；r.t.＝4.30分鐘(洗脫條件I)。
實施例153，7-二羥基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺它是在制備申請WO00/17190實施例11的化合物中2，7-二羥基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亞氨)甲基)氨基]苯基]乙基}-2-萘酰胺時，根據該文獻中所述的方法得到的合成中間產物。得到米黃色固體。
MH+＝323.20；r.t.＝4.00min(洗脫條件I)。
實施例163，7-二羥基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺將44μl(0.55mmol)甲磺酰氯加入170mg(0.5mmol)實施例15的化合物在吡啶(1ml)中的溶液。反應介質在環境溫度中攪拌16小時后用20ml水稀釋，再用30ml乙酸乙酯提取兩次。合并有機相后，依次用20ml水和20ml飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相經硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸發除去溶劑。殘余物在二氧化硅上用乙酸乙酯和二氯甲烷(30/70)的混合物洗脫。得到65mg產物(產率為30％)，為黃色粉末。熔點176-178℃MH+＝401.10；r.t.＝4.60分鐘(洗脫條件II)。
實施例17至28的化合物是根據用于實施例16化合物的相同策略合成的。
實施例17N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺黃色粉末。熔點193-195℃。
MH+＝443.20；r.t.＝5.50分鐘(洗脫條件II)。
實施例183，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺黃色粉末。熔點182-184℃。
MH+＝477.20；r.t.＝5.70min(洗脫條件II)。
實施例193，7-二羥基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺黃色油。
MH+＝513.20；r.t.＝9.70分鐘(洗脫條件III)。
實施例203，7-二羥基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺黃色油。
MH+＝513.20；r.t.＝9.60分鐘(洗脫條件III)。
實施例21N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺黃色油。
MH+＝477.20；r.t.＝9.20分鐘(洗脫條件III)。
實施例223，7-二羥基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺棕色油。
MH+＝531.20；r.t.＝9.80分鐘(洗脫條件III)。
實施例233，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺桔色油。
MH+＝508.20；r.t.＝9.30分鐘(洗脫條件III)。
實施例243，7-二羥基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺棕色油。
MH+＝531.20；r.t.＝9.80分鐘(洗脫條件III)。
實施例253，7-二羥基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺黃色油。
MH+＝469.20；r.t.＝9.00分鐘(洗脫條件III)。
實施例263，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺黃色油。
MH+＝493.20；r.t.＝9.10分鐘(洗脫條件III)。
實施例273，7-二羥基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺黃色油。
MH+＝467.20；r.t.＝7.90分鐘(洗脫條件III)。
實施例28N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺黃色油。
MH+＝481.20；r.t.＝9.20分鐘(洗脫條件III)。
實施例293，7-二羥基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺29.1)3-(4-甲基哌啶磺酰基)苯基甲醇11g(50mmol)3-氯磺酰基苯甲酸在二氯甲烷(300ml)中的懸液用12.4g(125mmol)4-甲基哌啶處理，反應混合物在環境溫度中攪拌過夜。所得溶液依次用10％檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)和減壓濃縮，以產生無色粘性殘余物。將后者置于甲醇中，同時將溫度維持在0℃至10℃，用三甲基甲硅烷基重氮甲烷滴定直至顯示特有的持續黃色。過量的試劑可被幾滴甲酸破環，并且減壓濃縮反應介質。痕量的酸和甲醇可通過與甲苯在減壓下的雙共沸蒸發除去。殘余物置于四氫呋喃(300ml)，用氫硼化鋰(2N于THF中，30ml)處理。將反應介質回流2小時后冷卻，用飽和氯化銨溶液水解。所得混合物用乙酸乙酯提取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后經過干燥(Na2SO4)和減壓濃縮。殘余物用二氧化硅柱(洗脫液含5％丙酮的二氯甲烷)純化以產生預期的白色固體形式的苯甲醇。
NMR1H(DMSO d6，400MHz，δ)0.84(d，3H)；1.13(m，2H)；1.26(m，1H)；1.63(d，2H)；2.17(t，2H)；3.59(d，2H)；4.59(d，2H)；5.42(t，1H)；7.60(m，3H)；7.67(s，1H)。
29.2)2-[3-(4-甲基哌啶磺酰基)苯甲基]-1，3-異吲哚啉二酮將950mg(3.5mmol)苯甲醇、1.5當量三苯膦和1.5當量苯鄰二甲酰亞胺在二氯甲烷中的溶液(50ml)用1.5當量二異丙基重氮羧酸酯處理，并且反應混合物在環境溫度中攪拌過夜，再用飽和氯化銨處理，用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后經過干燥(Na2SO4)和減壓濃縮。殘余物用二氧化硅柱(洗脫液EtOAc/庚烷1/4)純化以產生白色固體。
NMR1H(DMSO d6，400MHz，δ)0.79(d，3H)；1.05(m，2H)；1.26(m，1H)；1.57(d，2H)；2.18(t，2H)；3.56(d，2H)；4.89(s，2H)；7.6(m，3H)；7.68(s，1H)；7.88(m，4H)。
29.3)3-(4-甲基哌啶磺酰基)苯甲胺29.2的中間產物用過量的水合肼的甲醇溶液處理，所得混合物在環境溫度中攪拌過夜，然后減壓濃縮。殘余物置于二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌。干燥濃縮后，得到的白色固體用二氧化硅柱(洗脫液10％MeOH/DCM)純化，以產生白色固體。
NMR1H(DMSO-d6，400MHz，δ)0.84(d，3H)；1.13(m，2H)；1.26(m，1H)；1.63(d，2H)；2.17(t，2H)；3.58(d，2H)；4.22(d，2H)；7.6(m，3H)；7.70(s，1H)。
29.4)3，7-二羥基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺所用的實驗方法與所述的制備實施例11的化合物相同，用29.3的中間產物代替4-硝基苯乙胺。
NMR13C(DMSO-d6，100MHz，δ)21.4；29.39；32.90；42.41；46.19；109.22；111.06；118.89；121.59；126.06；126.14；127.47；127.57；128.07；129.58；130.89；132.15；136.01；140.98；153.00；153.67；168.58。
MH+＝455.20；r.t.＝9.90分鐘(洗脫條件IV)。
實施例305-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺鹽酸鹽30.1)N-[2-(二甲氨基)苯基]-5-(4-硝基苯基)戊酰胺所用的實驗方法與所述的制備中間產物5.1相同，用N，N-二甲基-1，2-苯二胺代替4-(N-甲基哌嗪基)苯胺，并且用5-(4-硝基苯基)戊酸代替4-(4-硝基苯基)丁酸。
30.2)5-(4-氨基苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺所用的實驗方法與所述的制備5.2的中間產物相同，用中間產物30.1代替中間產物5.1。
30.3)5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺鹽酸鹽
將0.071g(0.24mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亞胺鹽酸鹽(Ann.Chim.(1962)，7，303-337)加入0.07g(0.22mmol)中間產物30.2的2-丙醇(5ml)溶液中。60℃加熱18小時后，將反應混合減壓濃縮至干。殘余物置于乙酸乙酯和碳酸鈉飽和溶液。傾析后，有機相依次用25ml水洗兩次、飽和氯化鈉溶液洗兩次。有機相經硫酸鎂干燥后過濾并減壓蒸發。蒸發殘余物用二氧化硅柱(洗脫液乙酸乙酯/庚烷2/1)純化。得到0.06g(產率為63％)游離堿。通過溶解0.06g(0.14mmol)上述得到的堿于丙酮(10ml)中，并加入0.43ml1M鹽酸的無水二乙醚溶液制備鹽酸鹽。將得到的晶體過濾并用二乙醚洗，干燥后，產生0.052g所需的產物(產率74％)，為米黃色固體。熔點145-148℃。
MH+＝421.20；r.t.＝3.30min(洗脫條件II)。
實施例313-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚31.1)叔丁基4-(3，7-二羥基-2-萘甲酰基)哌嗪-1-羧酸酯所用的實驗方法與制備實施例11化合物相同，用N-叔丁氧基羰基哌嗪代替4-硝基苯乙胺。得到米黃色固體。
31.2)3-(哌嗪-1-基羰基)萘-2，6-二酚將10ml 4N鹽酸在二氧雜環乙烷中的溶液加入含1.9g(5mmol)中間產物31.3的乙醇(20ml)溶液。該溶液在環境溫度中攪拌2小時，揮發溶劑，殘余物置于二氯甲烷中。過濾沉淀物后用二氯甲烷洗滌，并真空干燥。得到1.35所需產物，為白色粉末。
31.3)3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚所用的實驗方法與制備實施例16化合物相同，用中間產物31.2代替實施例15的化合物，并用對甲苯磺酰氯代替甲磺酰氯。得到黃色粉末。熔點135-137℃。
MH+＝427.20；r.t.＝8.30分鐘(洗脫條件IV)。
實施例32和33的化合物是根據與實施例31的化合物用到的相同策略合成的。
實施例323-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基)萘-2，6-二酚黃色粉末。熔點124-126℃MH+＝351.20；r.t.＝6.70分鐘(洗脫條件IV)。
實施例333-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基)萘-2，6-二酚黃色粉末。熔點105-110℃MH+＝393.20；r.t.＝7.90分鐘(洗脫條件IV)。
本發明化合物的藥理學研究檢測方法a)純化的Cdc25C重組酶的磷酸酶活性的測定MBP-Cdc25C蛋白質的磷酸酶活性是通過評估3-O-甲基熒光素-磷酸酯(OMFP)去磷酸化轉變為3-O-甲基熒光素(OMF)，在475nm處測定反應產物的熒光而進行。利用這個檢測可以鑒定cdc25C重組酶的抑制劑。融合蛋白MBP-cdc25C的制備在PCT專利申請WO01/44467中有描述。
反應在384孔板中進行，終體積為50μl。MBP-Cdc25C蛋白質(如上述制備)保存在下述洗脫緩沖液中20mM Tris-HCl pH7.4；250mM NaCl；1mM EDTA；1mM DTT；10mM麥芽糖。其用下述反應緩沖液稀釋至濃度為60μM50mM Tris-HCl pH8.2；50mM NaCl；1mM DTT；20％甘油。在緩沖液中不加入酶來進行背景噪音測定。產物檢測起始濃度為80μM，并隨之降低。加入終濃度為500μM的OMFP溶液(事先從12.5M在100％DMSO中的貯存溶液(Sigma#M2629)制備)啟動反應。在一次性384孔板中，于30℃4小時后，利用Victor2平板閱讀儀(EGG-Wallac)檢測OD 475nm處的熒光。酶反應的50％抑制濃度是通過3次獨立實驗計算確定的。只保留包括在S形曲線的線性部分的值用作線性回歸分析。
b)cdc2磷酸化狀態的測定該測定涉及到表現當存在所選擇的抑制劑時cdc25-C磷酸酶對純化酶的酶促活性在體內受到抑制。當cdc25-C受到抑制，磷酸化的cdc2蛋白質(失活狀態)的量增加。
將Mia PaCa2細胞系細胞以450 000個細胞的比率接種在10cm的培養皿中，培養基為加了10％胎牛血清的DMEM完全培養基。48小時后，用待檢測化合物或100μM的甲萘醌(參照抑制劑)處理1小時。用PBS洗滌后換入新的培養基。24小時后刮下細胞并在裂解緩沖液中(Hepes 50mMpH7.5；NaCl10mM；Triton X100 1％；甘油10％；MgCl25mM；EDTA 1mM；原釩酸鈉1mM；蛋白酶抑制劑混合物1836170羅氏診斷劑)裂解。于13 000轉/分鐘，4℃離心10分鐘后，檢測上清中蛋白質濃度(Bio-Rad DC蛋白檢測試劑盒)并調整到10μg。將5倍濃度的加樣緩沖液(TrisHCl 125mMpH7.4；SDS 10％；甘油50％；溴酚藍0.025％；β-巰基乙醇7％)加入樣品。樣品在100℃加熱10分鐘。40μl體積的樣品在12％Tris/甘氨酸凝膠(BioRad)中沉積。180V遷移1小時。蛋白質在半干條件下轉移到硝酸纖維素膜(Hybond C，Amersham)上。膜用含0.1％ Tween 20的5％牛奶(BioRad)封閉1小時。然后將其與1300倍稀釋的直接抗磷酸化cdc2的一級抗體(PhosphoPlus cdc2，91115 New England BioLabs)孵育6小時。用PBS-0.1％吐溫20洗滌后，將膜與40000倍稀釋的抗兔免疫球蛋白G的二級抗體(抗兔IgG-HRP，sc2030，Santa Cruz)孵育1小時30分鐘。蛋白質可用膠片(BioMax light，Sigma)檢測的電化學發光法(western印跡檢測系統ECL+，Amersham)顯示出來。將圖像掃描(BioProfil掃描儀，VilbertLourmat)并用Powerpoint處理。獲得的結果在圖1中再現，圖1代表甲萘醌和實施例1的化合物對Mia Paca-2細胞系中cdc2磷酸化影響的比較(用甲萘醌或實施例1的化合物處理3小時，24小時后取樣)。
c)抗增殖活性的鑒定以舉例的方式對如上所述實施例1-5的化合物處理兩種人細胞系MiaPaca2和DU145細胞的作用進行研究。細胞系DU145(人前列腺癌細胞)和MiaPaca2(人胰腺癌細胞)從美國組織培養中心(Rockville，Maryland，USA)獲得。在第0日將含有細胞的80μl加了10％熱滅活胎牛血清(Gibco-Brl，Cergy-Pontoise，法國)、50000單位/升青霉素和50mg/l鏈霉素(Gibco-Brl，Cergy-Pontoise，法國)以及2mM谷氨酰胺(Gibco-Brl，Cergy-Pontoise，法國)的DMEM培養基(Gibco-Brl，Cergy-Pontoise，法國)接種在96孔板中。在第1日用每種被測化合物以持續增高的濃度直至50μg/ml處理細胞96小時。在此期間的最后，細胞增殖的量通過基于活細胞中線粒體脫氫酶使四唑鎓鹽WST1裂解導致形成甲(Boehringer Mannheim，Meylan，France)的比色檢測評價。這些檢測在每個被測濃度平行進行2次，讀取8個測定值。對于每種被測化合物，保留包括在S形曲線的線性部分的值作線性回歸分析，并以此來評估抑制濃度IC50。產物用二甲基亞砜(DMSO)溶解至濃度為10-2M，并且最終在培養物中使用0.5％DMSO。
檢測結果a)實施例1至11、13至18以及27至33的化合物對純化Cdc25-C重組酶的磷酸酶活性表現出的IC50低于或等于100μM。
b)實施例1的化合物對人細胞內源性cdc25c磷酸酶的抑制活性通過隨著這種化合物處理濃度的升高在Mia-Paca2細胞中cdc2磷酸化型的增加顯示出來。這種增加與甲萘醌誘導的增加是可比的(見圖1)。
c)實施例1至4、6至11、13、14、16至18、22以及28至31的化合物對Mia-Paca2細胞系的細胞增殖表現出的IC50低于或等于100μM。
d)實施例1至4、8至10、13、14、16至18、22以及28至30的化合物對DU-145細胞系的細胞增殖表現出的IC50低于或等于100μM。
權利要求
1.如下所定義的通式(I)的化合物或通式(I)的化合物的可藥用鹽的用途，其用于制備抑制cdc25磷酸酶的藥物，其中所述通式(I)及其定義如下 其中A代表(A1)基 其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個基團代表氫原子，且其他三個基團獨立地選自氫原子、鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷硫基或NR6R7基，還可以理解為-R1及R2和R4中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和.NR6R7基，-或R2及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R4及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R1、R3和R5中的一個選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，并且B-N(W)-X-Y余部通過氮原子與A基團相連，R6和R7每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或R6和R7與氮原子一起形成包含1至2個雜原子的4至7元雜環，所需構成雜環的成員獨立地選自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基團，R8和R9每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基、烷氧基、芐氧基羰基氨基或二烷基氨基，并且R10每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或者A代表(A2)基 其中-R11及R13、R14和R15中的一個代表羥基，同時R13、R14和R15中的其他基團和R16均代表氫原子，-或R12和R16代表羥基，同時R11、R13、R14和R15代表氫原子；B代表-CO-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基，n為從0至3的整數，且p為從0至1的整數；W代表氫原子或烷基；X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r基團，q為從1至6的整數，且r為從0至6的整數；或者B-N(W)-X-Y代表下列基團 其中B如上所定義，t為從0至2的整數，s為從0至1的整數，并且R17和R18代表獨立地選自氫原子和烷基的基團；并且-當X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基時，那么Y代表下列基團 其中R19代表氫原子、鹵原子、硝基、烷基、烷硫基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基，R21和R22獨立地代表氫原子或烷基，R23和R24獨立地代表氫原子或烷基，或R23和R24也代表與氮原子一起形成含有它們的5至7元雜環，雜環的其它成員獨立地選自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，R25代表烷基、鹵代烷基或代表芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，其中的芳基或雜芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基，R26和R27獨立地選自烷基，并且R20代表氫原子、鹵原子或烷基、烷氧基或烷硫基，或者Y也代表如下所示的(T)基團 其中R20代表氫原子或烷基、烷氧基或烷硫基，-當X代表-(CH2)q-NH-基團或當B-N(W)-X-Y代表下列基團時， 那么Y僅代表-SO2-R30基團，其中R30代表烷基、鹵代烷基或代表芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，其中的芳基或雜芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基，還可以理解為當B-N(W)-X-Y代表下列基團時， 那么B僅代表-(CO)-或-(CH2)-基團。
2.根據權利要求1的用途，其特征在于式(I)的化合物或其可藥用鹽是·A代表(A1)基 其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個基團代表氫原子，且其他三個基團獨立地選自氫原子、鹵原子和烷基、烷基羰氧基、羥基、烷氧基或NR6R7基，還可以理解為-R1及R2和R4中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R2及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R4及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R1、R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，并且B-N(W)-X-Y余部通過氮原子與A基團相連，R6和R7每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或R6和R7與氮原子一起形成包含1至2個雜原子的5至7元雜環，所需構成雜環的成員獨立地選自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基團，R8和R9每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基或烷氧基，并且R10每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或者A代表(A2)基 其中-R11及R13、R14和R15中的一個代表羥基，同時R13、R14和R15中的其他基團和R16均代表氫原子，-或R12和R16代表羥基，同時R11、R13、R14和R15代表氫原子；·B代表-(CO)-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基，n為從0至2的整數，且p為從0至1的整數；·W代表氫原子或烷基；·X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基，q為從1至4的整數，且r為從0至5的整數；或者B-N(W)-X-Y代表下列基團 其中B如通式(I)中所定義，t為從0至2的整數，s為從0至1的整數，R17和R18代表獨立地選自氫原子和烷基的基團；·當X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基時，Y代表下列基團 其中R19代表氫原子、鹵原子、硝基、烷基、烷硫基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基，R21和R22獨立地代表氫原子或烷基，R23和R24獨立地代表氫原子或烷基，或R23和R24也代表與氮原子一起形成含有它們的5至6元雜環，雜環的其它成員獨立地選自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，R25代表這樣的烷基或芳基，其除了雜芳基母核的任選氮原子外，任選地被1個或多個選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基，R26和R27獨立地選自烷基，并且R20代表氫原子或烷基或烷氧基，或者Y代表式(T)的基團 其中R20代表氫原子或烷基或烷氧基；·當X代表-(CH2)q-NH-基團或當B-N(W)-X-Y代表下列基團時， Y代表-SO2-R30基團，其中R30代表烷基、鹵代烷基或代表芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，其中的芳基或雜芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基。
3.根據權利要求1的用途，其特征在于式(I)的化合物或其可藥用鹽為下列化合物之一或其可藥用鹽4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2，7-二羥基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亞氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}-苯甲基)氨基]-N-[4-(二甲氨基)苯基]-丙酰胺；4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；3，7-二羥基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[(4-二甲氨基)苯甲基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；二乙基-4-{2-[(3，7-二羥基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)-苯基]戊酰胺；3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚。
4.如權利要求1中所定義的其中Y不代表式(T)基團的通式(I)的化合物的用途，其特征在于所制備的藥物用于治療選自下列的疾病腫瘤增殖性疾病尤其是癌癥、非腫瘤增殖性疾病、寄生蟲病、病毒感染、自發性脫發、外源產品引起的脫發和輻射引起的脫發。
5.如權利要求1中所定義的其中Y代表式(T)基團的通式(I)的化合物的用途，其特征在于所制備的藥物用于治療自發性脫發、外源產品引起的脫發和輻射引起的脫發。
5.作為藥物的通式(II)的化合物或通式(II)的化合物的可藥用鹽 其中A代表(A1)基團 其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個基團代表氫原子，且其他三個基團獨立地選自氫原子、鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷硫基或NR6R7基團，還可以理解為-R1及R2和R4中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基團，-或R2及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基團，-或R4及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基團，-或R1、R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基團，并且B-N(W)-X-Y余部通過氮原子與A基團相連，R6和R7每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或R6和R7與氮原子一起形成包含1至2個雜原子的4至7元雜環，所需構成雜環的成員獨立地選自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基團，R8和R9每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基、烷氧基、芐氧基羰基氨基或二烷基氨基，并且R10每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或者A代表(A2)基團 其中-R11及R13、R14和R15中的一個代表羥基，同時R13、R14和R15中的其他基團和R16地代表氫原子，-或R12和R16代表羥基，同時R11、R13、R14和R15代表氫原子；B代表-CO-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基團，n為從0至3的整數，且p為從0至1的整數；W代表氫原子或烷基；X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基團，q為從1至6的整數，且r為從0至6的整數；或者B-N(W)-X-Y代表下列基團 其中B為如上所定義，t為從0至2的整數，s為從0至1的整數，并且R17和R18代表獨立地選自氫原子和烷基的基團；并且-當X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基團，那么Y代表下列基團 其中R19代表氫原子、鹵原子、硝基、烷基、烷硫基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基團，R21和R22獨立地代表氫原子或烷基，R23和R24獨立地代表氫原子或烷基，或R23和R24代表與氮原子一起形成含有它們的5至7元雜環，雜環的其它成員獨立地選自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，R25代表烷基、鹵代烷基或代表芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，其中的芳基或雜芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基，R26和R27獨立地選自烷基，并且R20代表氫原子、鹵原子或烷基、烷氧基或烷硫基；-當X代表-(CH2)q-NH-基團或當B-N(W)-X-Y代表下列基團時， 那么Y僅代表-SO2-R30基團，其中R30代表烷基、鹵代烷基或代表芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，其中的芳基或雜芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基；還可以理解為當B-N(W)-X-Y代表這樣的基團 那么B僅代表-(CO)-或-(CH2)-基團。
6.根據權利要求5的藥物，其特征在于它為下列化合物之一或為后者之一的可藥用鹽4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；3，7-二羥基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[4-(二甲氨基)苯甲基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；二乙基4-{2-[(3，7-二羥基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚。
7.作為藥物的5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺或其可藥用鹽之一。
8.藥物組合物，其包含如權利要求5中所定義的通式(II)的化合物或此化合物的可藥用鹽作為活性成分。
9.根據權利要求8的藥物組合物，其特征在于它包含下列化合物之一或其可藥用鹽作為活性成分4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；3，7-二羥基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[(4-二甲氨基)苯甲基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；二乙基4-{2-[(3，7-二羥基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚。
10.藥物組合物，其包含5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺或其可藥用鹽之一種作為活性成分。
11.通式(III)的化合物或通式(III)的化合物的鹽作為新的工業產品， 其中A代表(A1)基 其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個基團代表氫原子，且其他三個基團獨立地選自氫原子、鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷硫基或NR6R7基，還可以理解為-R1及R2和R4中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R2及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R4及R3和R5中的一個獨立地選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R1、R3和R5中的一個選自羥基、烷基羰氧基和NR6R7基，并且B-N(W)-X-Y余部通過氮原子與A基團相連，R6和R7每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或R6和R7與氮原子一起形成包含1至2個雜原子的4至7元雜環，所需構成雜環的成員獨立地選自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基團，R8和R9每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基、烷氧基、芐氧基羰基氨基或二烷基氨基，并且R10每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，或者A代表(A2)基 其中-R11及R13、R14和R15中的一個代表羥基，同時R13、R14和R15中的其他基團和R16均代表氫原子，-或R12和R16代表羥基，同時R11、R13、R14和R15代表氫原子；B代表-CO-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基，n為從0至3的整數，且p為從0至1的整數；W代表氫原子或烷基；X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r基團，q為從1至6的整數，且r為從0至6的整數；或者B-N(W)-X-Y代表下列基團 其中B如上所定義，t為從0至2的整數，s為從0至1的整數，并且R17和R18代表獨立地選自氫原子和烷基的基團；并且-當X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基時，那么Y代表下列基團 其中R19代表-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基，R23和R24獨立地代表氫原子或烷基，或R23和R24也代表與氮原子一起形成含有它們的5至7元雜環，雜環的其它成員獨立地選自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出現的時候獨立地代表氫原子或烷基，R25代表烷基、鹵代烷基或代表芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，其中的芳基或雜芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基，R26和R27獨立地選自烷基，并且R20代表氫原子、鹵原子或烷基、烷氧基或烷硫基；-當X代表-(CH2)q-NH-基團或當B-N(W)-X-Y代表下列基團時， 那么Y僅代表-SO2-R30基團，其中R30代表烷基、鹵代烷基或代表芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，其中的芳基或雜芳基母核除了雜芳基母核的任選氮原子外任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或硝基的基團取代，其中雜芳基母核的任選氮原子的任選取代基選自烷基，還可以理解為當B-N(W)-X-Y代表下列基團時， 那么B僅代表-(CO)-或-(CH2)-基團。
12.根據權利要求11的產品，其特征在于它為下列化合物之一或其鹽二乙基4-{2-[(3，7-二羥基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺；3，7-二羥基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚。
13.作為新的工業產品的選自權利要求的通式(I)的下列化合物或后者的鹽4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；3，7-二羥基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[(4-(二甲氨基)苯甲基)-3，7-二羥基-2-萘甲酰胺。
14.用于制備通式(I).3的化合物的方法 其中A、B、W、X、R20和R25具有與權利要求1的通式(I)中相同的含義，所述方法的特征在于將式(I).2的化合物與通式R25-SO2Cl的化合物在非質子溶劑中且存在堿時進行反應，其中所述通式(I).2為
15.用于制備通式(I).7的化合物的方法 其中A、B、W、q和R30具有與權利要求1的通式(I)中相同的含義，所述方法的特征在于將式(XXIV)的化合物與通式R30-SO2Cl(XXV)的化合物在非質子溶劑中且存在堿時進行反應，其中所述式(XXIV)為
16.用于制備通式(I).8的化合物的方法 其中A、B、W、q和R30具有與權利要求1的通式(I)中相同的含義，所述方法的特征在于將式(XXIV)a的化合物與通式R30-SO2Cl(XXV)的化合物在非質子溶劑中且存在堿時進行反應，所述通式(XXIV)a為
17.用于制備通式(I).9的化合物的方法 其中A、W、X、R20、R26和R27具有與權利要求1的通式(I)中相同的含義，并且B代表-CO-或-CH2-基團，所述的方法其特征在于-當B代表-CO-基團時，將通式(IV)p的胺與通式A-CO2H(V)的酸在非質子溶劑中且存在肽偶聯劑時進行反應；-或者，當B代表-CH2-基團時，將通式(IV)p的胺與通式A-CHO(VI)的醛在醇溶劑中且存在還原劑時進行反應，其中所述通式(IV)p為
全文摘要
本發明涉及新的cdc25磷酸酶抑制劑，且尤其涉及對應于通式(I)的cdc25－C磷酸酶抑制劑，在通式(I)中A代表碳環芳基，其任選地被1個或多個獨立地選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、烷硫基或NR
文檔編號C07D295/135GK1474689SQ0181495
公開日2004年2月11日 申請日期2001年7月26日 優先權日2000年7月28日
發明者G·普雷沃斯特, M-C·布雷扎克帕內捷, M-O·加爾塞拉孔圖爾, C·蒂里奧, F·古班-格拉馬蒂卡, B·迪科曼, C·朗科, G 普雷沃斯特, 傭 淄級, 坡, 格拉馬蒂卡, 祭自 伺聊誚, 鋨 申請人:科學研究和應用咨詢公司