一種含有重組人粒細胞刺激因子的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，特別涉及一種含有重組人粒細胞刺激因子的藥物組合 物。
【背景技術】
[0002] 重組人粒細胞刺激因子（G-CSF)是一種用于：癌癥化療等原因導致中性粒細胞減 少癥；以及促進骨髓移植后的中性粒細胞升高的藥物。
[0003] G-CSF皮下注射1/2倍、1倍、2倍臨床常用劑量的本品對小鼠的行為活動無明顯影 響；對戊巴比妥鈉閥下催眠劑量以及協調平衡能力無明顯影響；對麻醉犬的體溫、動脈血 壓、心電、呼吸頻率及深度均無明顯影響。
[0004] G-CSF可以加速環磷酰胺所致白細胞減小癥小鼠的外周血白細胞和骨髓CFU-G的 恢復。腹腔注射本品30μg/kg·d、60μg/kg·d，小鼠外周血白細胞和骨髓CFU-G的恢復 顯比對照組顯著加快；靜脈注射本品15μg/kg·d即有治療作用，在30μg/kg·d、60μg/ kg·d時治療作用更加明顯。
[0005] G-CSF對60C〇-y射線照射造成的白細胞減少有明顯的治療作用。靜脈滴注本 品可明顯改善60C〇-y射線照射后實驗家犬的一般臨床狀況，加快外周血白細胞的恢復、 縮短白細胞和中性粒細胞在低值持續的時間、提高兩者的最低值，促進骨髓有核細胞骨髓 CFU-G的恢復、促進骨髓粒系細胞的增生。
[0006] 據文獻報道：G-CSF經靜脈或皮下注射后主要分布在腎臟、骨髓和血漿中，以氨基 酸代謝途徑被降解，并主要由尿排泄。經皮下注射時，半衰期為3. 5小時，清除率為0. 5~ 0·7ml/min/kg〇
[0007] 現有重組人粒細胞刺激因子的藥物制劑，包括凍干粉針和注射用溶液，均不同程 度的均有血管刺激性，如局部疼痛等，為克服上述缺陷，部分廠家加入帶有麻醉成分止痛 劑，但止痛劑會對部分心臟病和腦血管病人產生不良影響，因此難以產生滿意的效果。

【發明內容】
：
[0008] 本發明經過研究提供一種含有重組人粒細胞刺激因子的藥物組合物，本發明所述 的藥物組合物包括以下成分：G_CSF原液、甘露醇、綠原酸、丙二醇、注射用水。
[0009] 所述藥物組合物，配方組成及制備方法如下：
[0010] 處方：每 1000 支（lml/支）
[0011]
[0012] 制備方法
[0013] 取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攪拌混勻一調節ρΗ值至 4. 0±0. 5 - 0. 22μπι濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
[0014] 優選的，本發明的藥物組合物，配方組成及制備方法如下：
[0015]
[0016] 制備方法
[0017] 取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攪拌混勻一調節pH值至 4. 0±0. 5 - 0. 22μπι濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
[0018] 本發明在研究G-CSF注射劑過程中發現，綠原酸可以降低血管刺激性和局部疼 痛，同時本發明經過篩選發現綠原酸的使用量在7. 5mg，該劑量不會產生任何的副作用，但 可以起到輔助G-CSF的作用。
[0019] 以下通過實驗數據說明本發明的有益效果：
[0020] 血管刺激性實驗方法
[0021] 選體重2. 5~3. 0kg、雌雄各半的大耳白家兔9只，隨機分四組，每組3只。分別設 為實施例1樣品組、對比例1樣品組、已經上市的G-CSF注射液樣品組。分別于耳緣靜脈給 予臨床使用濃度下的樣品，連續7天給藥，每天給藥前及給藥后48~96小時肉眼觀察動物 和注射部位。末次給藥后48~96小時觀察期結束，取部分動物給藥部位組織切片進行病 理學檢查。留下的動物根據受試物的特點和刺激性反應情況，繼續觀察14 一 21天再進行 組織病理學檢查。
[0022] 局部疼痛實驗方法
[0023] 從自愿參加試驗研究的健康人中隨機抽取60例，男女各半，年齡25-55歲。隨機 分為3組，每組20人。分別設為實施例1樣品組、對比例1樣品組、已經上市的G-CSF注射 液樣品組。靜脈給予樣品后，觀察受試者的疼痛反應。采用Wong-Banker面部表情量表 (FPS-R)進行評估，臉譜下標有0 - 5的數字，數字越大，表示疼痛強度越大。試驗結束后， 采用SPSS11. 5版軟件進行統計學處理，以P〈0. 05為差別有統計意義。
[0024] 考察實施例1和對比例1以及已經上市的G-CSF注射液樣品的各項指標：
[0025]
[0026] 6個月穩定性實驗
[0027]
[0028] 本發明在放置6個月的穩定性實驗中發現，實施例1樣品的顏色不同程度的變黃， 可能是由于加入綠原酸所致，為此，發明人改進了配方，經過篩選發現，加入少量丙二醇可 以避免溶液的顏色變黃，為此獲得了實施例2的本發明的優選配方
[0029] 對比穩定性實驗
[0030]

【具體實施方式】：
[0031] 以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
[0032] 實施例1
[0033] 所述藥物組合物，配方組成及制備方法如下：
[0034]處方：每 1000 支（1ml/ 支）
[0035]
[0036] 取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攪拌混勻一調節pH值至 4. 0±0. 5 - 0. 22μπι濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
[0037] 對比例1
[0038] 所述藥物組合物，配方組成及制備方法如下：
[0039]處方：每 1000 支（1ml/ 支）
[0040]
[0041] 取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攪拌混勻一調節pH值至 4. 0±0. 5 - 0. 22μπι濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
[0042] 實施例2
[0043] 所述藥物組合物，配方組成及制備方法如下：
[0044]處方：每 1000 支（1ml/ 支）
[0045]
[0046] 取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攪拌混勻一調節pH值至 4. 0±0. 5 - 0. 22μπι濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
[0047] 實施例3
[0048] 所述藥物組合物，配方組成及制備方法如下：
[0049]處方：每 1000 支（1ml/ 支）
[0050]
[0051] 取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攪拌混勻一調節pH值至 4. 0±0. 5 - 0. 22μπι濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
[0052] 實施例4
[0053] 所述藥物組合物，配方組成及制備方法如下：
[0054]處方：每 1000 支（1ml/ 支）
[0055]
[0056] 取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攪拌混勻一調節pH值至 4. 0±0. 5 - 0. 22μπι濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
【主權項】
1. 一種含有重組人粒細胞刺激因子的藥物組合物，所述藥物組合物，配方組成及制備 方法如下： 處方海1000支（1ml/支） 制備方法取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攬拌混勻一調節抑值至 4. 0 + 0. 5 - 0. 22μπι濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，配方組成及制備方法如下： 制備方法取適量室溫注射用水，加入配劑量的物料，定容一攬拌混勻一調節抑值至 4. 0 + 0. 5 - 0. 22μπι濾膜除菌過濾至澄明一灌裝、壓塞一燈檢一包裝一成品。
【專利摘要】本發明涉及一種含有重組人粒細胞刺激因子的藥物組合物，本發明所述的藥物組合物包括以下成分：G-CSF原液、甘露醇、綠原酸、丙二醇、注射用水。
【IPC分類】A61P7/00, A61K47/26, A61K38/19
【公開號】CN105311625
【申請號】CN201510823187
【發明人】王晴, 李會成, 段志強, 龐睿, 王孝文, 秦瑋瑩, 宋春娜, 孟德友, 駱浩, 鄭邦超, 王希國, 李泰倫
【申請人】哈藥集團生物工程有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2015年11月23日