一種含有重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子的凍干藥物組合物及制備方法
【專利摘要】本發明涉及藥物制劑領域，特別涉及一種含有重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子的凍干藥物組合物及其制備。本發明所述的藥物組合物，包括以下成分：
【專利說明】一種含有重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子的凍干藥物組合 物及制備方法 【技術領域】：
[〇〇〇1] 本發明涉及藥物制劑領域，特別涉及一種含有重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子的 凍干藥物組合物及其制備。 【背景技術】：
[0002] 重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子為一種已經上市的藥物，有關該藥物的基本情況 如下：
[0003] 1.藥理作用：在rhGM-CSF作用下具有刺激造血細胞增殖分化的作用，能特異性刺 激粒系祖細胞及單核巨噬祖細胞的增殖等。
[0004] 2.毒理作用：
[0005] 2. 1急性毒性：選用臨床人擬用劑量1000-2000倍的rhGM-CSF在小鼠身上進行觀 察7日，結果表明給藥（iv和ip)后，動物無死亡，無異常反應。解剖亦未見異常。rhGM-CSF 對小鼠iv的LD50 > 5000μg/kg,ip的LD50 > 1000μg/kg。
[0006] 2. 2長期毒性：
[0007] 2. 2. 1大鼠的長期毒性：給wistar大鼠連續腹腔注射90天rhGM-CSF40 μ KD未 見明顯毒性反應，可認為rhGM-CSF40 μ KD是無毒劑量，此量為臨床人常用劑量的8倍。 rhGM-CSF80 μ KD可產生輕度毒性反應。rhGM-CSF160 μ KD可引起大鼠食欲減退，體重增長 受抑制。血紅蛋白下降，尿液隱血和蛋白陽性，肌酐明顯升高，腎和肝臟有較明顯的病理變 化，提示rhGM-CSF160yKD是大鼠明顯中毒劑量，中毒靶器官為腎和肝臟。上述變化在停藥 后30天已經恢復或已見恢復。
[0008] 2. 2. 2犬長期毒性試驗：給Beagle犬連續靜脈注射30天，rhGM_CSF15μKD未產生 明顯毒性反應，可認為是安全劑量。該劑量為臨床人擬用劑量和國外同類產品臨床常用劑 量的3倍。rhGM-CSF45yKD可產生輕度的毒性反應，其主要表現為部分動物發熱，骨髓細 胞抑制，以及對肝臟和腎臟產生較輕的可逆性病理損傷。rhGM-CSF135μKD可產生明顯的 毒性反應，表現為間歇性體溫升高，食欲減退，心率減慢，骨髓有核細胞數減少，蛋白尿以及 肝、腎組織藥物性病理改變。停藥后30天，這些藥物性損傷基本恢復。提示其毒性作用的 靶器官是其藥理作用的效應組織，骨髓、肝臟、腎臟。
[0009] 2. 3過敏試驗：結果表明rhGM-CSF無致敏作用。（穩定劑人血白蛋白也未見致敏 作用）。
[〇〇1〇]【藥代動力學】
[0011] 用靈敏的免疫實驗進行人rhGM-CSF的藥代動力學研究，結果ivO^yg/ kgrhGM-CSF在第一時間點最高血清濃度為14 ± 3μg/ml，在120分鐘內迅速被清除。 ScO. 3μg/kgrhGM-CSF,最高血藥濃度是注射后 1 小時（30pg/ml)。ivlμg/kgrhGM-CSF血 藥濃度峰值為54±26ng/ml。1小時降到<5ng/ml，2小時降至lng/ml。同劑量Sc血藥濃度 2 小時達峰值為 0. 75±0. 3ng/ml。Sc3yg/kgrhGM-CSF15-30 分鐘就檢出峰值為lng/ml。 SclOμg/kgrhGM-CSF峰值5ng/ml。然后維持在3ng/ml，血藥濃度>lng/ml持續12小時以 上。小鼠Scl25I-GM-CSF后，腎臟含量最高，其次是胃和血中。心和骨中含量較低，大部分 通過尿液排出體外。
[0012] 現有技術中對重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子注射劑有多種報道，本發明發現， 現有重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子注射劑在注射時具有血管刺激性，甚至引發局部疼 痛，不利于藥物的使用，為此本發明對配方進行了進一步的研究，發現將纈氨酸和果糖加入 到配方中和重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子一起制備成凍干制劑，血管刺激性大大減輕， 同時可以加快藥物的復溶速度，有利于凍干制劑的使用。
[0013] 為此，本發明提供一種含有重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子的凍干藥物組合物及 其制備方法，本發明所述的藥物包括以下成分：重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子、人血白蛋 白、甘露醇、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、纈氨酸和果糖。
【發明內容】
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[0014]本發明提供一種含有重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子的凍干藥物組合物，其配方 組成如下：
[0015]處方：每 1000 支（lml/支）
[0016]
【權利要求】
1. 一種含有重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子的凍干藥物組合物，其特征在于，配方如 下： Ci-CSF ?5mg-I50mg y·露e 28-32g 人血Ο-- 2. 8-3. 2g NaJITO+i 0.653g NaltP04_H20 0.745g 纈氨1酸 4-6g 髮糖 4-6g 記容至 10CKWPH為 6.5- Do
2. -種含有重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子的凍干藥物組合物，其特征在于，配方如 下： GM-CSF 75mg ttiSff 30g 人血R蛋R 3g N;a2HP04 0.653g NalWItO 0.745g 纈氨_ 5g 果糖 5g ,,.,.m)ii#S1 〇〇〇mIPHA6.5- 11:m/tj -- ff%-*Q
3. -種含有重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子的凍干藥物組合物，其特征在于，配方如 下： GM-CSP 150mg 3〇g 人.ι?ιΠ蛋Π 3g N-aJIR:)., 0.653g NalI2Pa,*IW) 0. 7-1Dg __變 5g 來糖 5g 削訓水 7.5?
【文檔編號】A61K47/18GK104043129SQ201410310593
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年7月1日 優先權日:2014年7月1日
【發明者】李邦東, 王晴, 于俊清, 葛存慧, 陳玉軍, 龐睿, 楊忠亮, 宋成君, 金曉慧 申請人:哈藥集團生物工程有限公司