氮雜環丙烷類化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物合成領域，具體涉及聯苯甲基取代的氮雜環丙烷化合物及其制備 方法。
【背景技術】
[0002] 本發明提供了一種氮雜環丙烷類化合物，是合成聯苯氨基丙醇類化合物的中間 體。聯苯氨基丙醇類化合物其結構式如下：
具有藥學活性的化合物或藥學活性化合物的中間體。如當結構式中R1為氫或叔丁氧羰基 時，其化學名稱為3_聯苯-R-2-氨基丙醇或N-叔丁氧撰基-R-聯苯丙氨酸，其結構式分別 如下：
它們是合成藥物活性成分NEP抑制劑的兩個重要中間體化合物，具體可以參見專利W02013026773。
[0003] 本發明提供的氮雜環丙烷類化合物由光延反應制備得到，光延反應在文獻Highly regioselectivering-openingoftrisubstitutedaziridinesbysulfurstabilised carbanionsIssue4Pages451-453 2009 涉及如下路線：
本發明中光延反應相比于對比文獻原料與產物少了乙烯基，所成環更加穩定，更加經 濟。
[0004] 本發明提供的光延反應的原料由聯苯甲基取代的環氧丙烷化合物與疊氮化鈉反 應生成疊氮化物后經還原反應制備得到。雖然現有技術中公知苯基取代的環氧丙烷化合物 與疊氮化鈉反應后經還原的反應，但本發明用聯苯基替換苯基得到的反應路線也能取得好 的反應效果。
[0005] 本發明提供的氮雜環丙烷類化合物，其制備路線反應機理簡單，反應條件溫和，成 本低，能得到穩定的產物，適合工業化生產。

【發明內容】

[0006] 本發明提供了一種氮雜環丙烷類化合物，尤其是具有光學純度的氮雜環丙烷類化 合物，尤其是R構型的氮雜環丙烷類化合物。其制備路線反應機理簡單，反應條件溫和，成 本低，能得到穩定的產物，適合工業化生產。
[0007] 本發明提供的氮雜環丙烷類化合物除含氮雜環丙烷結構外，還被聯苯甲基取代。 其結構式如下：
其中，R1為氫，叔丁氧羰基，甲磺酰基，對甲苯磺酰基，對硝基芐氧羰基，*表示具有光 學構型。
[0008] 本發明提供的氮雜環丙烷化合物合成聯苯氨基丙醇類化合物的路線如下：
該條反應路線中，氮雜環丙烷化合物在冰醋酸中先開環后經過水解即可制備得到聯苯 氨基丙醇類化合物。
[0009] 本發明提供的氮雜環丙烷類化合物優選如下結構的化合物：
[0010] 本發明提供的氮雜環丙烷化合物經光延反應制備，路線如下：
酰基，對甲苯磺酰基，對硝基芐氧羰基。
[0011] 所述光延反應優選的反應路線如下：
[0012] 所述光延反應試劑為含磷試劑和二烷基偶氮二羧酸酯的組合。
[0013] 其中，所述含磷試劑為正膦類或膦類。所述正膦類為(氰亞甲基)三丁基正膦或(氰 亞甲基）三甲基正膦；所述膦類為三苯基膦。
[0014] 其中，所述二烷基偶氮二羧酸酯為偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮二羧酸二乙酯。
[0015] 所述光延反應的原料式I化合物由疊氮化合物經還原后制備，或進一步與酸酐反 應上保護基制備得到，
如式I-1化合物由疊氮化合物經氫氣-鈀炭還原制備，路線如下：
式I-2化合物由疊氮化合物經氫氣-鈀炭還原后與醋酐反應上Boc保護基制備得到， 反應路線如下：
[0016] 所述疊氮化合物由聯苯環氧丙烷化合物與疊氮化鈉反應制備得到，反應路線如 下：
[0017] 所述聯苯環氧丙烷化合物由（S) -1-(聯苯-4-基）-3-氯丙烷-2-醇在堿作用下 制備，反應路線如下：
[0018] 本發明所述氮雜環丙烷類化合物的合成方法，其反應路線如下：
其中，R1為氫，叔丁氧羰基，甲磺酰基，對甲苯磺酰基，對硝基芐氧羰基。 1 本發明所述氮雜環丙烷類化合物的合成方法，優選的一條反應路線為：
[0020] 本發明提供了一種氮雜環丙烷類化合物，其制備路線反應機理簡單，反應條件溫 和，成本低，能得到穩定的產物，適合工業化生產。
【具體實施方式】
[0021] 為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明提供的氮雜環丙烷類化合物及 其制備方法進行詳細說明。需要理解的是，這些實施例描述只是為進一步詳細說明本發明 的特征，而不是對本發明范圍或本發明權利要求范圍的限制。
[0022] 實施例1 :
在500ml四口瓶中加入24. 65g(S)-I-(聯苯-4-基）-3-氯丙烷-2-醇，370ml甲 苯，4.8g氫氧化鈉，升溫至7(T75°C，保溫反應6h，TLC檢測反應結束（He:EA=3 :1)，降溫至 25~30°C，加入200ml水，攪拌30分鐘，分層，水層用甲苯150ml萃取一次，合并有機層，飽 和氯化鈉150ml洗滌一次，5(T55°C減壓濃縮至干，加入新的甲苯120ml，活性炭lg，升溫至 6(T65°C，保溫攪拌60分鐘，過濾，濾液降溫至3(T35°C，攪拌lh，冷卻至1(T15°C攪拌2h，過 濾，得到環氧化物19. 3g，收率92%。
[0023]1HNMR(400MHzCDCl3)S:7. 37-7. 61 (9H)，3. 10-3. 30 (IH)，2. 92-2. 98 (2H)， 2. 62-2. 86 (2H) Mass：211. 1(M+H) +aD25 +59.70 (C=0. 01g/ml,CH2Cl2) 實施例2 :
在500ml四口瓶中加入10.Og聯苯環氧丙烷化合物，5.0gNaN3,ImlTEA，200ml甲醇。20~25 °C下反應18小時，點板監控反應基本完全（HE:EA=3 :1)。濃縮蒸出100ml 甲醇，然后加入150mL水。過濾，100ml水洗漆,濾餅用150ml乙酸乙酯溶解，100ml飽和 NaCl洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮干得11g灰色固體。過柱分離，EA/HE=1/10沖洗， 得到6g白色固體，收率60%。
[0024]1HMlR(400MHzCDCl3)S:7. 31-7. 62 (9H)，4. 06-4. 09 (IH)，3. 34-3. 48 (2H)， 2. 87-2. 90 (2H), 2. 02-2. 03 (IH) Mass：254. 1(M+H) +aD25 -55.30 (C=0. 01g/ml,CH2Cl2) TEA為三乙胺，HE為正庚燒，EA為乙酸乙酯。
[0025] 實施例3:
在100mL四口瓶中加入3.9g疊氮化合物，加入50ml甲醇，Ig10%Pd/C(含65% 水分）。用氫氣置換三次，然后于常壓，2(T25°C下反應18小時。點板監控，反應完全，加入 3. 5g醋酐，1.7gTEA。于20~25°C下反應1小時。點板監控，反應完全，加熱至50~55°C 溶解固體，過濾，用15ml甲醇洗滌。濃縮干，得到白色固體4 5.1g，收率100%。
[0026] 實施例4:
100mL四口瓶中加入1.92gPPh3,10mlTHF，冷卻至-5°C。于10 °C下滴加1.48g偶 氮二羧酸二異丙酯。于〇 °C下滴加2.0g式I-2化合物/20mlTHF，然后升至20 °C反應 18小時。濃縮干，用硅膠柱純化，EA/HE=1/10沖洗得到I. 4g白色固體，收率74%。
[0027]1HMlR(400MHzCDCl3)S:7. 36-7. 62 (9H) ,2. 98-3. 04 (IH) ,2. 67-2. 78 (2H)， 2. 35-2. 37 (IH), 2. 08-2. 09 (IH), 1. 40-1. 56 (9H) Mass：310. 2 (M+H) +aD25 -37. 96 (C=0.Olg/ml,CH2Cl2) 實施例5 :
100ml四口瓶中加入3.84gPPh3,20mlTHF，冷卻至-5°C。于10 °C下滴加2.96g偶 氮二羧酸二異丙酯。于O°C下滴加式I-1化合物4.0g/40mlTHF，然后升至20 °C反應 15小時。濃縮干，用硅膠柱純化，EA/HE=l/8沖洗得到2. 8g白色固體，收率75%。
[0028] 實施例6:
100mL四口瓶中加入2.83gPPh3, 30mlTHF，冷卻至-5°C。于10 °C下滴加2.28g偶 氮二羧酸二異丙酯。于〇 °C下滴加式I(R1為甲磺酰基)化合物3.0g/30mlTHF，然后升 至20 °C反應18小時。濃縮干，用硅膠柱純化，EA/HE=1/10沖洗得到I. 5g白色固體，收率 53%。
[0029] 實施例7:
250ml四口瓶中加入2.88gPPh3, 30ml甲苯，冷卻至-5°C。于10 °C下滴加2. 32g偶氮二羧酸二異丙酯。于〇 °C下滴加式I(R1為對甲苯磺酰基）化合物3. 81g/30ml甲 苯，然后升至20 °C反應18小時。濃縮干，用硅膠柱純化，EA/HE=1/10沖洗得到2. 6g白色 固體，收率72%。
[0030] 實施例8 :
250ml四口瓶中加入2.88gPPh3,40ml甲苯，冷卻至-5°C。于10 °C下滴加2. 32g偶氮二羧酸二異丙酯。于〇 °C下滴加式I(R1為對硝基芐氧羰基)化合物4. 06g/40ml甲 苯，然后升至20 °C反應18小時。濃縮干，用硅膠柱純化，EA/HE=1/10沖洗得到2. 8g白色 固體，收率72%。
【主權項】
1. 一種氮雜環丙焼類化合物，其結構式為：其中，Ri為氨，叔下氧撰基，甲賴醜基，對甲苯賴醜基，對硝基予氧撰基，*表示具有光 學構型。2. 權利要求1所述的氮雜環丙焼類化合物，其結構式為：3. -種氮雜環丙焼類化合物的制備方法，其特征在于，由式I化合物經光延反應制備 得到，其中，Ri為氨，叔下氧撰基，甲賴醜基，對甲苯賴醜基，對硝基予氧撰基。4. 根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述式I化合物由疊氮化合物經還 原后與酸酢反應制備得到，5. 根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，式I-1化合物由疊氮化合物經還原 后制備，6. 根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，式I-2化合物由疊氮化合物經還原 后與醋酢反應制備，7. 根據權利要求4、5或6所述的制備方法，其特征在于，所述疊氮化合物由聯苯環氧丙 焼化合物與疊氮化軸反應制備，8. 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述聯苯環氧丙焼化合物由 (S) -1-(聯苯-4-基）-3-氯丙焼-2-醇在堿作用下制備，9. 一種聯苯環氧丙焼化合物，其結構式為：10. -種疊氮化合物，其結構式為：
【專利摘要】本發明涉及一種氮雜環丙烷類化合物及其制備方法。本發明的氮雜環丙烷類化合物是合成聯苯氨基丙醇類化合物的中間體。本發明以（S）-1-（聯苯-4-基）-3-氯丙烷-2-醇為原料，在堿中反應得到聯苯環氧丙烷化合物，后與疊氮化鈉反應，經還原后與酸酐反應，再經光延反應制備得到氮雜環丙烷類化合物。本發明的制備路線反應機理簡單，反應條件溫和，成本低，能得到穩定的產物，適合工業化生產。
【IPC分類】C07D203/02, C07D203/08, C07C247/10, C07D203/24, C07D301/28, C07D303/04, C07D203/20
【公開號】CN104926704
【申請號】CN201410098898
【發明人】朱國良, 陳榮民, 葉文發, 車大慶
【申請人】浙江九洲藥物科技有限公司
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2014年3月18日