防治輻射損傷的化合物rl-66301、單晶及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥化合物技術領域，具體地說，涉及一種防治輻射損傷的化合物 RL-66301、化合物RL-66301的單晶及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 核能在眾多領域得到了廣泛應用，與大眾的日常生活息息相關，因此百姓受到放 射線輻射的機會日益增多，如高輻射地區生活的居民、核工業領域生產的職工等。隨著醫療 技術的快速發展，人們有愈來愈多的機會接觸到電離輻射，比如利用放射性核素對疾病的 觀測和診斷，放射免疫分析疾病的發展，X射線透視與斷層掃描，在某些腫瘤治療中使用X 射線和y射線殺死瘤細胞。長期過量的受到輻射影響將導致機體產生一系列損傷，如氧化 應激損傷、造血系統的功能異常、免疫系統功能障礙，甚至DNA鏈斷裂、基因突變、染色體重 組、細胞轉化和細胞死亡等。因此，研宄輻射損傷防治手段，尋找行之有效的防治藥物，已引 起人們的普遍關注。
[0003] 近年來，氨硫基類化合物、細胞因子、激素類、天然藥物等均被用于輻射損傷的化 學防護。其中，氨磷汀是FDA批準廣泛使用的輻射防護劑，但氨磷汀存在藥效差、副作用多 等問題。其它輻射防護劑均未達到臨床應用程度。臨床迫切需要開發出高效低毒的輻射防 護新藥。

【發明內容】

[0004] 本發明的目的在于提供一種防治輻射損傷的化合物及其晶體、制備方法和應用。
[0005] 本發明提供了一種防治輻射損傷的化合物，所述的化合物的化學結構如式I所 示：
[0006]
[0007] 本發明提供了一種式I化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0008] a)取鹽酸二甲雙胍加入至二氯甲烷中，加入25%氫氧化鈉溶液、2-氟氯芐與碘化 鉀，攪拌，室溫至完全反應；
[0009] b)反應物過濾，用二氯甲烷洗滌，干燥，得粗品；
[0010] C)粗品以乙腈加熱溶解，趁熱過濾，放冷，析晶，得無色結晶，即得所述的式I化合 物。
[0011] 本發明提供了一種式I化合物的單晶，所述的單晶在粉末X-射線衍射圖譜中的下 述2 9角有特征峰：13.6±0.1°、15.1±0.1°、15.7±0.1°、20.5±0.1°、21.7±0.1°、 22.8±0.1°、25.3±0.1°、27.8±0.1°、30.9±0.1°、32.9±0.1°。
[0012] 本發明提供了一種式I化合物的單晶，所述的單晶表征如下：
[0013] 晶系：單斜晶系
[0014]空間群：P21/n
[0015]晶胞尺寸：a= 11.497(2)A
[0022] Z= 4〇
[0023]本發明提供了所述式I化合物的單晶的制備方法，包括以下步驟：取式I化合物， 加入乙腈，回流，澄清，放置，慢慢析晶，得單晶。
[0024]在另一優選例中，所述式I化合物的單晶的制備方法包括以下步驟：取式I化合 物，加入乙腈，回流1-10小時，澄清，放置1-30小時，慢慢析晶，得單晶；所述的乙腈與式I 化合物比例為5-500ml:lg。
[0025]本發明提供了所述式I化合物或式I化合物的單晶的藥學上可接受的鹽，所述的 鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，所述的無機酸鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽 或硝酸鹽；所述的有機酸鹽為乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、對 甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽或草酸鹽。
[0026]本發明提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有治療有效量的式I化合 物、式I化合物的單晶或所述的藥學上可接受的鹽，以及余量的藥學上可接受的載體。
[0027]本發明提供了式I化合物、式I化合物的單晶或所述的藥學上可接受的鹽的制藥 用途，用于制備防治輻射損傷的藥物。
[0028] 本發明還提供了式I化合物、式I化合物的單晶或所述的藥學上可接受的鹽的制 藥用途，所述的藥用于：
[0029] a)抑制輻射導致的紅細胞和白細胞數目的減少，
[0030]b)抑制輻射導致的紅細胞和血小板含量的降低，
[0031]c)防止輻射導致的脾臟重量的減輕，
[0032]d)提高骨髓細胞對輻射的耐受性，或
[0033]e)抑制輻射導致的壽命縮短。
[0034] 本發明優點在于：
[0035] 1、首次制備得到式I化合物，并通過藥理活性測試及整體動物試驗，證實式I化 合物具有較好的細胞活性，特別是整體動物試驗結果顯示式I化合物具有極好的抗輻射活 性，且毒性低，因此可用于減輕放射或化療藥物引起的造血功能損傷、升高血液細胞水平以 及用于腫瘤輔助治療。
[0036]2、首次獲得式I化合物的單晶，穩定性好。
【附圖說明】
[0037] 圖1.本發明式I化合物的制備路線圖。
[0038] 圖2.RL-66301對輻射損傷小鼠外周血象的影響。60C〇-Y射線（7.OGy)全身輻 照，給藥劑量為300mg/kg，輻照后給藥，給藥3天。N= 20, *P〈0. 05, **P〈0. 01，與輻射對照 組相比。Nor:空白對照組；Rad，輻照對照組；RL-66301 :RL-66301化合物組。
[0039] 圖3.RL-66301對輻射損傷小鼠體重、脾臟以及胸腺的影響。60C〇-y射線（7.OGy) 全身輻照，給藥劑量300mg/kg，輻照后給藥，給藥3天。N= 20, *P〈0. 05, **P〈0. 01，與輻射 對照組相比。Nor:空白對照組；Rad:輻照對照組；RL-66301 :RL-66301化合物組。
[0040] 圖4.RL-66301對輻射損傷小鼠骨髓造血功能影響。60C〇-y射線（7.OGy)全 身輻照，給藥劑量300mg/kg，輻照后給藥，給藥3天。第7天骨髓涂片記錄骨髓有核細胞 (karyocyte)、骨髓小粒（bonenarrowparticles) (Wright-GiemsaX400)，骨髓HE染色計 算造血面積（hematopoieticarea)。選擇涂片細胞均勾平布處計數至少5個高倍鏡視野取 平均值，結果以均數土標準差（mean土SD)表示，ANOVA檢驗。N= 20, #P〈0. 01，與輻射對 照組相比。Nor:空白對照組；Rad:輻照對照組；RL-66301 :RL-66301化合物組。
[0041] 圖5.RL-66301降低輻照骨髓細胞凋亡率。Tunel(X200)選擇涂片細胞均勻平 布處計數各至少5個中高倍鏡視野取平均值，并計算調亡細胞比率，結果以均數土標準差 (mean土SD)表示，ANOVA檢驗。N= 3, **P〈0. 01，與輻射對照組相比。Nor:空白對照組； Rad:輻照對照組；RL-66301 :RL-66301化合物組。
[0042] 圖6.本發明式I化合物的晶體的粉末X-射線衍射光譜圖，縱軸表示峰強度 (cps)，橫軸表示衍射角（2 0 [° ])。
[0043] 圖7-圖9.具體每個峰位數據。其中，圖8、9續接圖7。
[0044] 圖10.本發明式I化合物的單晶分子結構圖。
【具體實施方式】
[0045] 本發明人經過研宄制備了一種如式I所示的結構新穎的化合物，并證實式I化合 物具有防治輻射損傷的作用，同時制備得到式I化合物的晶體，發現該晶體具有較好的穩 定性。在此基礎上完成了本發明。
[0046] 本發明首先提供了一種化學結構如式I所示的化合物，或該化合物藥學上可接受 的鹽、晶型、前藥、溶劑合物或水合物：
[0047]
[0048] 該式I化合物的化學名為：N 甲基（2-氟苯基）_N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨 酸酰胺（代號：RL-66301);
[0049] 如化學結構式與命名相沖突，則以化學結構式為準。
[0050] 本發明還包括上述化合物的相應的所有藥學上可接受的鹽、晶型、前藥、溶劑合物 或水合物。這些鹽可以由化合物中帶正電荷的部分與具有相反電性的帶負電荷形成；或者 由化合物中帶負電荷的部分與正電荷形成。
[0051] 該化合物的制備可以通過附圖1的路線實現。合成的化合物可以進一步通過柱色 譜法、高效液相色譜法或結晶等方式進一步純化。
[0052] 以上得到的精制化合物，通過加入乙腈，回流，澄清，放置，慢慢析晶，即可得單晶 化合物。
[0053] 如本文所用，"室溫"是指本領域熟知的溫度范圍，較佳地是20_30°C。
[0054] 晶體
[0055] 如本文所用，術語"晶體"是指分子或原子復合物呈特定排列形式的固體。術語 "單晶"（singlecrystal)，即結晶體內部的微粒在三維空間呈有規律地、周期性地排列，或 者說晶體的整體在三維方向上由同一空間格子構成，整個晶體中質點在空間的排列為長程 有序。當X光透過晶體可以產生一系列的衍射，在實驗室中使用X-射線衍射儀即可獲得粉 末X-射線衍射圖譜，在圖譜中，不同的衍射