專利名稱：：N-[(4,5-二苯基-2-噻吩基)甲基]磺酰胺衍生物、它們的制備與在治療上的用途的制作方法N-[(4,5-二苯基-2-噻吩基)甲基]磺酰胺衍生物、它們的制備與在治療上的用途本發明的目的是取代的N-[(4,5-二苯基-2-噻吩基)甲基]磺酰胺衍生物，它們的制備與在治療上的用途。專利US5624941、EP0576357、EP0656354、EP1150961和WO2005/073197具體地描述了對大麻化學成分的CB!受體具有親和力的二苯基吡唑衍生物。國際申請WO91/19708和專利申請EPO024042、EP0055470、EPO055471和US4432974.描述了具有消炎和鎮痛性能的4,5-二芳基噻吩衍生物。國際申請WO2005/035488描述了噻吩-2-甲酰胺衍生物。現在已發現新的取代N-[(4,5-二苯基-2-噻吩基)甲基]磺酰胺衍生物，它們對大麻化學成分的CBi受體具有拮抗性質。本發明的目的是符合下式(I)的化合物-X代表-SO-或-S02-基團；-Ri代表.(C廣C7)烷基；.(Crd2)非芳族碳環基，它未被取代或被(C!-C4)烷基取代一次或多次；.(C3-C7)環烷基甲基，它未被取代或其碳環被(C廣C4)烷基取代一次或多次；.苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基,CH2—N-X—R]式中:獨自選自卣素原子、((VC0烷基、(C廣C4)烷氧基、(d-Q)烷基氨基、二(C廣C4)烷基氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)nAlk基團、(C廣CO烷基羰基基團；或選自苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡唑基，所述的基未被取代或被(CVC4)烷基取代一次或多次；.千基，它未被取代或其苯基被取代基單或雙取代，該取代基獨自選自卣素原子、(C廣C4)烷基、(CrC4)烷氧基、三氟甲基，或在a位被一個或兩個類似或不同的基團取代，該基團選自(CVC4)烷基、(C3-C7)環烷基；.苯基乙基，它未被取代或其苯基被取代基單或雙取代，該取代基獨自選自卣素原子、(C廣C0烷基、(d-C4)烷氧基、三氟曱基；.萘基，它未被取代或被取代基單或雙取代，該取代基獨自(C廣C4)烷基、(d-C4)烷氧基、三氟曱基；.二苯曱基；二苯甲基曱基；.芳族雜環基，它選自吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吲哚基，2,3-二氬苯并呋喃基，它們未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C廣C4)烷基、三氟甲基；-R2代表氫原子或(CVC3)烷基；-R3代表苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨自選自面素原子、(d-CO烷基、(C廣C0烷氧基、三氟甲基或S(0)nAlk基團；-R4代表苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨自選自囟素原子、(CVCO烷基、(C廣C0烷氧基、三氟甲基或S(0)nAlk基團；-n代表O、l或2;國Alk代表(d-Q)烷基。式(I)化合物可以含有一個或多個不對稱的碳原子。因此，它們可能以對映異構體或非對映異構體形式存在。這些對映異構體、非對映異構體以及它們的混合物，其中包括這些外消旋混合物，是本發明的一部分。多個水分;或溶劑結合:化合的形式^在。這樣一:水合物或溶劑化:也是本發明的一部分。卣素原子應該理解是溴、氯、氟或碘原子。(d-C3)烷基或分別地(d-C4)烷基或(d-C7)烷基應該理解是有1-3個碳原子或分別地1-4個碳原子或1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如像甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基。(C廣C4)烷氧基應該理解是有l-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基。(C3-C7)環烷基應該理解是有3-7個碳原子的環烷基基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。C3-d2非芳族碳環基包括單環或稠合、橋聯或螺旋多環基。這些單環基包括這些環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。這些稠合、橋聯或螺旋的二環或三環基例如包括降冰片基、冰片基、異水片基、正金鋼烷基、金鋼烷基、螺[5.5]十一烷基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3丄1]庚基。在這些式(I)化合物中，本發明的目的，區別-式(IA)化合物，式中-X-代表-SO-基，取代基！^-R4是如式(I)化合物中所定義的；-式(IB)化合物，式中-X-代表-S02-基，取代基RrR4是如式(I)化合物中所定義的。根據本發明，優選式(I)化合物，式中-X代表-S02-基團；-Ri代表.(d-C7)烷基；它未被取代或被卣素原子取代一次或多次；.(CVC7)環烷基，它未被取代或被(C廣C3)烷基基團取代一次或多次；.(CVC7)環烷基甲基，它未被取代或其碳環被((VC3)烷基取代一次或多次；.苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨自選自卣素原子、(d-C0烷基、(d-C4)烷氧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、S(O)nAlk基團、(d-C4)烷基羰基基團、苯基；.千基，它未被取代或被取代基單或二取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(CrC0烷基、(d-C4)烷氧基、三氟甲基；-R2代表氫原子或(CrC3)烷基；-R3代表苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨自選自卣素原子、(C廣C4)烷基、(d-C4)烷氧基、三氟曱基或S(0)nAlk基團；-114代表苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨自選自卣素原子、(C!-C4)烷基、(d-CO烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基團；醫n代表0、1或2;-Alk代表(d-CO烷基，它們呈堿狀態以及水合物或溶劑化物狀態。在這些式(I)化合物，即本發明的目的中，第一組化合物是由這些化合物組成的，其中-X代表-SO-基團或-SCV基團；-Ri代表.3-氯丙基、叔-丁基、l-乙基丙基、l-曱基丁基；.3-氯苯基、4-(三氟曱基)苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-曱基苯基、4-叔-丁基苯基、3,5-二曱基苯基、3-甲氧基苯基、3-氰基苯基、A-氰基苯基、2-(三氟曱基)苯基、3-(三氟甲基)苯基；.3-(三氟甲基)千基；.2-萘基；.2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基；.2-(三氟甲基)-5-甲基-3-吹喃基；.2,3-二氬苯并呋喃基；-和/或R2代表氫原子；-和/或R3代表4-氯苯基、4-溴苯基、4-曱氧基苯基、2,4-二氯苯基；-和/或R4代表2,4-二氯苯基、4-甲氧基苯基；以及它們的水合物或溶劑化物。在這后一組化合物中，可以列舉式(I)化合物，其中國X代表-SO陽或隱S02畫基團；-R!代表.3-氯丙基、叔-丁基、l-乙基丙基、l-曱基丁基；.3-氯苯基、4-(三氟曱基)苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-曱基苯基、4-叔-丁基苯基、3,5-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟曱基)苯基；.3-(三氟曱基)千基；.2-萘基；.2-噻吩基、5-氯-2-塞吩基；.2-(三氟甲基)-5-甲基-3-呋喃基；.2,3-二氫苯并呋喃基；-R2代表氫原子；-R3代表4-氯苯基、4-溴苯基、4-曱氧基苯基、2,4-二氯苯基；-114代表2,4-二氯苯基、4-甲氧基苯基；以及它們的水合物或溶劑化物。在這后一組化合物中，可以列舉式(I)化合物，其中-Ri代表.3-氯丙基；.3-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基；.3-(三氟甲基)芐基；-R2代表氛原子；-R3代表4-氯苯基、4-溴苯基；-R4代表2,4-二氯苯基；以及它們的水合物或溶劑化物。在這些式(I)化合物，即本發明的目的中，特別可以列舉下述化合物-3-氯-^[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]苯磺酰胺；-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；畫N-[[4-(4-氯苯基"-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]-1-[3-(三氟曱基)苯基]曱烷磺酰胺；-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-3-氯丙烷-l-磺酰胺；-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(sulfinamide);一N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-曱基丙烷-2-磺酰胺；-^[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]戊烷-3-磺酰胺；_^[_[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]戊烷-2-磺酰胺；->^_[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-氟苯磺酰胺；-^4[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-3-氟苯磺酰胺；_^_[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2』塞吩基]曱基]-4-氟苯磺酰胺；"^-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-3,5-二氟苯磺酰胺；-3陽氯->^[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]-4-氟苯磺酰胺；-2,5-二氯-^[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]苯磺酰胺；-4-叔-丁基-^[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]苯磺酰胺；-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]-3-(三氟曱基)苯磺酰胺；-^4[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-瘞吩基]曱基]瘞吩-2-磺酰胺；-5-氯-^[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]噻吩-2-磺酰胺；畫N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-5-曱基-2-(三氟曱基)呋喃-3-磺酰胺；-^[-[[5-(2,4-二氯笨基)-4-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]戊烷-3-磺酰胺；-3-氯-^[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-瘞吩基]甲基]苯磺酰胺；-4-氯-^[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]苯磺酰胺；-^[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-氟苯磺酰胺；-N-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]-3-氟苯磺酰胺；_^_[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]-4-氟苯磺酰胺；-2,5-二氯->^[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]苯-N-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]-2,6-二氟苯磺酰胺；_^_[[4_(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]-3,5-二氟苯-3-氯-^[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-氟苯磺酰胺；-3-氯-N-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯磺酰胺；—4-叔-丁基-N-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]苯磺酰胺；-N-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]-3,5-二曱基苯磺酰胺；[[4-(2,4-二氯苯基)—5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]-3-甲氧基苯石黃酰胺；-3-氰基-^[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]苯磺酰胺；-4-氰基-^[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]苯磺酰胺；-^[[4-(234-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]-2-(三氟曱基)苯磺酰胺；_^_[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；-^[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]萘-2-磺酰胺；一N-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]噻吩-2-磺酰胺；-5-氯^-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]噻吩-2-磺酰胺；-N-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺；-^4[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]-2,3-二氫苯并呋喃-5-石黃酰胺；以及它們的水合物或溶劑化物。在下文中，保護基團Pg應該理解是一方面在合成時能夠保護反應性官能，例如雍基或胺，另一方面在合成結束后能夠再生完整的反應性官能的基團。在《有機合成中的保護基團》(ProtectiveGroupinOrganicSynthesis),Green等人，第2版(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork),1991年中給出了保護基團實例以及保護和去保護方法。在下文中，離去基團應該理解是通過異裂鍵斷裂很容易從分子中分裂出去并有電子對離開的基團。例如取代反應時，這個基團因此很容易被其它基團置換。這樣一些離去基團例如是卣素或活性羥基，像曱烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯、三氟曱基磺酸酯、乙酸酯等。在《有機化學進展》(AdvancesmOrganicChemistry),J.March,第3片反，WileyInterscience,1985年,第310-316頁中給出了離去基團實例以及它們的制備方法參考文獻。根據本發明，可以根據一種方法制備式(I)化合物，該方法的特征在于如下處理下式化合物式中R2、R3和R4是如式(I)化合物所定義的-或者應該制備式(I)化合物，式中-X-代表-SO-基團時，使用下式亞磺酰基卣Hal-SO-Ri(XV)式中Ri是如式(I)化合物所定義的，Hal代表卣素原子；-或者應該制備式(I)化合物，式中-X-代表-SCV基團時，使用下式磺酰基鹵Hal-S02-Ri則式中R4是如式(I)化合物所定義的，Hal代表卣素原子。使用式(XV)亞磺酰基鹵處理式(II)化合物時，在例如三乙基胺的堿存在下，在例如二氯甲烷的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下進行處理。使用式(m)磺酰基卣處理式(n)化合物時，在例如三乙胺、二異丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶的堿存在下，在例如二氯曱烷、四氪呋喃或N,N-二甲基曱酰胺的溶劑中，在0。C至溶劑回流溫度的溫度下進行處理。根據該方法的一個實施方案，通過式(i)化合物，式中-x-代表-so-基團，與氧化劑的反應，可以制備式(I)化合物，式中-x-代表-scv基團。作為氧化劑，可以在例如二氯曱烷的溶劑中，在o"c至室溫的溫度下，使用3-氯過苯苯甲酸。根據該方法的一個實施方案，在例如氫化鈉的堿存在下，在例如N,N-二曱基甲酰胺的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，通過式(I)化合物，式中R2=H,與卣化(C!-C3)烷基的反應，可以制備式(I)化合物，式中R2代表(CVC3)烷基。最后可以將如此得到的式(I)化合物從其反應介質中分離出來，再根據通常的方法，例如采用結晶或色譜方法進行純化。通過下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式中R3和R4是如式(I)化合物所定義的，Y代表如前面定義的離去基團，優選地卣素原子或活性羥基，例如曱烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-曱苯磺酸酯或三氟曱基磺酸酯基團，與下式(v)的反應制備式(n)化合物式中R2是如式化合物所定義的(1)。在例如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或丙-2-醇的溶劑中，在石咸的存在下或沒有石威時進行這個反應。使用堿時，它選自例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-曱基嗎啉的有機堿。在0。C至溶劑回流溫度的溫度下進行這個反應。根據一個實施方案，通過式(IV)化合物，式中Y^C1，與l,3,5,7-四氮雜三環[3.3.1"]癸烷(或六亞甲基四胺)的反應，接著使用例如鹽酸的強酸進行水解，也可以制備式(II)化合物，式中R^H。根據另一個實施方案，通過還原下式化合物式中R3和R4是如式(I)化合物所定義的，也可以制備式(II)化合物，式中R2=H。在例如四氫呋喃的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，使用例如硼烷的還原劑進行這種還原反應，接著進行酸解。式(III)化合物是從市場上獲得的或是在文獻中所描述的，或可以根據例如在《J.Org.Chem.USSR》，1970,6,2454-2458、《J.Am.Chem.Soc.》，1952,74，2008、《J.Med.Chem.》，1977，20(10),1235-1239、EP0469984、WO95/18105中描述的方法制備。例如，通過卣化相應的磺酸或它們的鹽，例如它們的鈉或鉀鹽可以制備式(ni)化合物。在例如氯氧化磷、磺酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷的卣化劑存在下，無溶劑或在例如囟代烴或N,N-二曱基甲酰胺的溶劑中，在-i(rc至20crc的溫度下進行這個反應。根據前面列舉的通常方法，由下式化合物制備式(IV)化合物H2N-R2(V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式中R3和R4是如式(I)化合物所定義的。因此，例如，在式(IV)化合物中，Y代表卣素原子時，使用例如PCls、PBr3、HBr或BBr3的卣化劑，在例如二氯曱烷的溶劑中，在-10。C至室溫的溫度下處理式(VII)化合物。在式(IV)化合物中，Y代表曱烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯時，讓式(vn)化合物與式w-so2-ci磺酰氯進行反應，式中W代表甲基、苯基、p-甲苯基或三氟曱基。在例如三乙胺、吡啶或N,N-二異丙基乙胺的堿存在下，在例如二氯曱烷或曱苯的溶劑中，在-20°C至溶劑回流溫度的溫度下進行這個反應。式(V)化合物是已知的。通過一種酸或下式這種酸的官能衍生物與氨的反應制備式(VI)化合物式中R3和R4是如式(I)化合物所定義的。通過下式化合物的還原反應制備式(XII)化合物:式中R3和R4是如式(I)化合物所定義的，Z代表羥基或(d-C2)烷氧基。在例如硼氫化鈉或氫化鋰鋁的還原劑存在下，在例如四氫呋喃的溶劑中，在-2(TC至室溫的溫度下進行這個反應。還原式(IX)化合物，式中Z=OH時，這種酸可以在三乙胺的存在下通過與氯曱酸乙酯的反應進4亍預活化。通過通常水解式(ix)化合物，式中z氣c廣C2)烷氧基，制備式(vm)化合物或式(IX)化合物，式中ZK)H。使用例如堿金屬氫氧化物，像氫氧化鈉或氫氧化鉀，在例如水、甲醇、1,2-二曱氧基乙烷、1,4-二嚅烷或這些溶劑混合物的溶劑中，在0。C至溶劑回流溫度的溫度下，通過在石威性介質中水解進行這個反應。根據下面流程I制備式(IX)化合物，式中Z氣d-C2)烷氧基，式中Hal代表卣素原子，優選地溴。I^-CH^COOH+R4-COOMe流程I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(DC):Z,-C2)烷氧基在流程I的步驟al,例如在六甲基二硅氮烷堿金屬鹽，像鈉鹽的存在下，在例如四氫呋喃的溶劑中，在-7(TC至0。C的溫度下進行式(X)化合物與式(XI)化合物的反應。在步驟M,在例如1,2-二氯乙烷的溶劑中，在-10。C至溶劑回流溫度的溫度下，讓如此得到的式(XII)化合物與N,N-二甲基曱酰胺/氯氧化磷混合物進4于反應。在步驟cl，在例如1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯的堿存在下，在例如乙腈的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，讓如此得到的式(xm)化合物與式(XIV)化合物進行反應。式(X)、(XI)、(XIV)和(XV)化合物是已知的，或是根據已知方法制備的。下面的實施例描述了本發明某些化合物的制備。這些實施例不是限制性的，只是說明本發明。例證性的化合物序號在下表I已列出，該表說明了本發明一些化合物的化學結構與物理性能。在這些制備與實施例中采用了下述縮寫醚乙醚異酸二異丙酸DMSO:二曱基亞砜DMF:N,N-二曱基曱酰胺THF:四氬p夫喃TBTU:四氟硼酸2-(lH-苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四甲基脲镥鹽DCM:二氯甲烷AcOEt:乙酸乙酯DIPEA:二異丙基乙胺DBU:1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯TFA:三氟乙酸2N鹽酸醚2N鹽酸乙醚溶液F:熔點TA:室溫Eb:滯騰溫度CLHP:高效液相色譜二氧化硅H:Merck(DAJRMSTAD)銷售的硅膠60H緩沖溶液pH-2:16.66gKHS04和32.32gK2S04在1升水中的溶液。在200MHz記錄了在DMSO-S6中的質子核》茲共振譜(1！1NMR)。以ppm表示化學位移S。解釋譜時，使用了下述縮寫s:單峰，d:雙重峰，<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在人-220nM進行UV檢測，以正ESI化學電離方式進行質量檢測。方法3:使用XTerraMSC18柱，2.1x50mm，3.5|xm，30°C,流量0.4ml/m洗脫劑纟且成如下國溶劑A:10mM乙酸銨(AcONH4)水溶液，pH7;-溶劑B:乙腈。梯度<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>在X-220nM進行UV檢測，以正ESI化學電離方式進行質量檢測。方法4:使用XTerraMSC18柱，2.1x30mm,3.5(xm，3CTC,流量0.8ml/m。洗脫劑組成如下-溶劑A:0.025。/o三氟乙酸(TFA)水溶液；-溶劑B:0.025%TFA在乙腈中的溶液。梯度<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>采用二極管陣列檢測器在210400nM進行UV檢測，以正ESI化學電離方式進行質量檢測。制備1.制備式(XII)化合物制備l.l2-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)乙酮。在氮氣氣氛下，將420ml2M六甲基二硅氮烷鈉鹽在THF中的溶液冷卻到-60。C，添加350mlTHF,然后滴加57.6g4-氯苯基乙酸在70mlTHF中的溶液，在-6(TC下攪拌1小時。然后在-6(TC下滴加66g2,4-二氯苯曱酸甲酯，在-60。C下攪拌40分鐘，然后將溫度升到0°C。把該反應混合物倒入冰/l升2NHC1混合物中，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑直到體積150ml,添加200ml戊烷，生成的結晶產物脫水。得到60g期望的化合物。制備1.22-(4-溴苯基)-l-(2,4-二氯苯基)乙酮。在氮氣氣氛下，將436ml2M六甲基二硅氮烷鈉鹽在THF中的溶液冷卻到-60。C,添加400mlTHF,然后滴加75g4-溴苯基乙酸在100mlTHF中的溶液，在-7(TC下攪拌1小時30分鐘。然后，滴加67.9g2,4-二氯苯曱酸甲酯，再進行攪拌30分鐘，然后將溫度升到5i:。把該反應混合物倒入冰/l升2NHC1混合物中，用醚提取，該有機相用NaHC03飽和溶液、水洗涂，用Na2S04干燥，真空蒸去溶劑直到體積200ml，添加戊烷，生成的結晶產物進行脫水。得到80g期望的化合物。制備1.3l-(2,4-二氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮。在氮氣氣氛下，將413ml2M六曱基二硅氮烷鈉鹽在THF中的溶液冷卻到-65。C，添加300mlTHF，然后滴加55g4-曱氧基苯基乙酸在70mlTHF中的溶液，在低于-45。C的溫度下攪拌3小時。然后，滴加64.5§2,4-二氯苯曱酸曱酯，再進行攪拌，同時將溫度升到0'C。把該反應混合物倒入冰/l升2NHC1混合物中，用醚提取，該有機相用NaHC03飽和溶液洗滌，用Na2S04千燥，真空蒸去溶劑。殘留物采用硅膠色譜法進行純化，先用庚烷洗脫，然后用庚烷/AcOEt混合物洗脫直到(90/10;v/v)。得到29g期望的化合物。2.制備式(XIII)化合物制備2.13-氯-2-(4-氯苯基)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛。將28.7mlDMF在60ml1.2-二氯乙烷中的溶液冷卻到-5。C，滴加30mlP0C13,然后進行攪拌，同時將溫度升到TA。然后添加30g在制備1.1得到的化合物在300ml1.2-二氯乙烷中的溶液，在6(TC下加熱一夜。冷卻后，把該反應混合物倒入水中，添加NaHC03將pH調節到7,用DCM提取，該有機相用Na2S04干燥，真空蒸去溶劑。得到35g期望的化合物。制備2.22-(4-溴苯基)-3-氯-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛。將33.7mlDMF在75ml1.2-二氯乙烷中的溶液冷卻到-5。C，滴加40.6mlPOCl3。然后進行攪拌，同時將溫度升到TA。然后添加40g在制備1.2得到的化合物在300ml1,2-二氯乙烷中的溶液，加熱回流48小時。冷卻后，把該反應混合物倒入1.5升冰水中，添加NaHC03將pH調節到7,用DCM提取，該有機相用Na2S04干燥，真空蒸去溶劑。該殘留物進行硅膠色譜純化，使用庚烷/DCM混合物梯度(卯/10;v/v)至(50/50;v/v)洗脫。得到39g期望的化合物。制備2.33-氯-3-(2,4-二氯苯基)-2-(4-曱氧基苯基)丙烯醛.將36.9mlDMF在70ml1.2-二氯乙烷中的溶液冷卻到0-5。C,滴加41mlP0C13。然后進行攪拌，同時將溫度升到TA。然后添加20g在制備1.3得到的化合物在200ml1,2-二氯乙烷中的溶液，在4CTC加熱一夜，再加熱回流4小時。冷卻后，^巴該反應混合物倒入冰中，添加乙酸鈉進行堿化，用DCM提取，該有機相用Na2S04干燥，真空蒸去溶劑。該殘留物進行硅膠色譜純化，使用DCM洗脫。得到25g期望的化合物。3.制備式(IX)化合物制備3.14-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸曱酯。往33g在制備2.1得到的化合物在300ml乙腈中的溶液里添加8.53ml巰基乙酸曱酯，然后添加10.51mlDBU,在TA下進刊-攪拌一夜。生成的結晶產物進行脫水并真空千燥。得到22g期望的化合物。制備3.24-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-曱酸甲酯。往39g在制備2.2得到的化合物在300ml乙腈中的溶液里添加26.8ml巰基乙酸曱酯，然后添加45.5mlDBU,在TA下進行攪拌一夜。生成的結晶產物進行脫水并真空干燥。得到13g期望的化合物。制備3.35-(2,4-二氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-曱酸甲酯。10g在制備2.3得到的化合物和5.76ml巰基乙酸甲酯在100ml乙腈中的混合物在45。C進行加熱，然后滴加4.84mlDBU，進行攪拌，同時讓其溫度回到室溫。該反應混合物進行真空濃縮，殘留物用0.5NHC1溶液溶解，用醚才是取，該有機相用Na2S04干燥，真空蒸去溶劑。該殘留物進行硅膠色譜純化，使用庚烷/AcOEt直到(80/20;v/v)洗脫。得到6.8g期望的化合物。4.制備式(VII)化合物制備4.1[4-(4-氯苯基"-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱醇。將1.43g氫化鋁鋰在100mlTHF中的懸浮液冷卻到-20。C,滴加10g在制備3.1得到的化合物在20mlTHF中的溶液，再在-2(TC下攪拌一小時。添加水《吏該反應混合物進^f亍水解直到出現白色混濁物，這些無才幾鹽用C犯te過濾，濾液進行真空濃縮。該殘留物用戊烷溶解，進行攪拌，生成的結晶產物進行脫水。得到7g期望的化合物。5.制備式(IV)化合物制備5.15-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)噻吩.將7g在制備4.1得到的化合物在80mlDCM中的溶液冷卻到-10。C,添力。4.14gPC15，再攪拌24小時，同時將該溫度升到TA。往該反應混合物中添加水，進行攪拌15分鐘，用AcOEt提取，該有才幾相用Na2S04干燥，真空蒸去溶劑。該殘留物用戊烷溶解，進行攪拌，生成的結晶產物進行脫水。得到6.8g期望的化合物。6.制備式(VIII)化合物制備6.14-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸。往16g制備3.2得到的化合物在80ml1,2-二甲氧基乙烷和40mlMeOH中的混合物里，添加24ml30。/oNaOH溶液，在TA下攪拌2小時。該反應混合物進行真空濃縮，殘留物用水提取，該含水相用醚洗滌，添加30yoHCl溶液將該含水相酸化到pH=2,用AcOEt提取，該有機相用MgS04干燥，真空蒸去溶劑。在異丙醚中結晶后得到12.4g期望的化合物。制備6.25-(2,4-二氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸。10g制備3J得到的化合物和2.1gKOH在50ml1,2-二甲氧基乙烷和100ml95%EtOH中的混合物在室溫下攪拌5小時。該反應混合物進行真空濃縮，殘留物用水提取，該含水相用醚洗滌，然后添加溶液30%HC1將該含水相酸化到pH=2,用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，真空蒸去溶劑。該殘留物用異醚溶解，添加戊烷，生成的結晶產物進行脫水。得到7.5g期望的化合物。7.制備式(VI)化合物制備7.14-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-曱酰胺。14g制備6.1得到的化合物和8.35ml亞硫酰氯在140ml1,2-二氯乙烷中的混合物加熱回流2小時；該反應混合物進行真空濃縮，該殘留物用1,2-二氯乙烷溶解，再真空蒸去溶劑。將如此生成的酰基氯溶于150mlDCM中，再往32ml2M氨在MeOH中的溶液與4.4ml三乙胺的混合物里滴加這種溶液，然后攪拌30分鐘。進行真空濃縮，在水中結晶與真空千燥后得到13.6g期望的化合物。制備7.25-(2,4-二氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺.7.5g制備6.2得到的化合物和7.22ml亞疏酰氯在100ml1,2-二氯乙烷中的混合物進行加熱回流3小時；該反應混合物進4亍真空濃縮，該殘留物用甲苯溶解，真空蒸去溶劑。將如此生成的酰基氯溶于20mlDCM中，再往28.3ml2M氨在MeOH中溶液與4ml三乙胺在30mlDCM中溶液的混合物里滴加這種溶液，該混合物預先冷卻到0-5。C,然后進4亍攪拌，讓其溫度再升到室溫。該反應混合物進行真空濃縮，殘留物用0.5NHC1溶解，用醚/AcOEt混合物提取，該有機相用Na2SCU千燥，真空蒸去溶劑。該殘留物用醚/異醚混合物溶解，生成的沉淀進行脫水。得到6g期望的化合物。8.制備式(II)化合物制備8.1l-[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲烷胺鹽酸鹽。6.8g制備5.1得到的化合物、2,75g碘化鈉和2.95g六亞甲基四胺在100mlEtOH中的混合物在TA攪拌48小時，然后在60。C加熱3小時。然后添加28ml濃HC1,加熱回流1小時。過濾該反應混合物，濾液進行真空濃縮。將殘留物溶于100ml醚中，添加100ml水，攪拌30分4中，生成的沉淀進行脫水。得到7g期望的化合物。制備8.21-[4-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱烷胺鹽酸鹽。往13.5g制備7.1得到的化合物在35mlTHF中的溶液里，添加150ml1M硼烷在THF中的溶液，然后加熱回流2小時。冷卻到TA后，滴加40mlMeOH。將該反應混合物冷卻到5°C,滴加16ml2N鹽酸醚，在TA下攪拌一夜，生成的結晶產物進行脫水。得到8.2g期望的化合物。制備8.31-[5-(2,4-二氯苯基)-4-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱烷胺鹽酸鹽.往6g制備7.2得到的化合物在60mlTHF中的溶液里，添加63.5ml1M硼烷在THF中的溶液，然后加熱回流4小時。在冷卻到室溫后，滴加MeOH直到停止放氣。將該反應混合物冷卻到5°C,添加20ml2N鹽酸醚，攪拌30分鐘。該反應混合物進行真空濃縮直到體積15ml,把它滴加到醚/異醚混合物(70/70;v/v)中，生成的沉淀進行脫水。得到3g期望的化合物。制備8.41-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲烷胺鹽酸鹽。按照制備1.3、2.3、3.3、6.2、7.2和8.3相繼描述的操作方式.制備這種化合物。9.制備式(m)化合物制備9.1戊烷-3-亞^克酰氯。A.l-乙基丙基亞氨基錄u代氨基曱酸酯15g硫脲、82g戊-3-醇和50ml47%HBr水溶液的混合物進行加熱回流4天。該反應混合物進4亍真空濃縮，該殘留物用水溶解幾次，每次都真空濃縮，直到除去過量的戊-3-醇。得到44g可原樣使用的期望化合物。B.戊烷-3-疏醇44g在上述步驟得到的期望的化合物在150ml水中的溶液在60°C進-f亍加熱，緩慢添加濃NaOH溶液直到在該反應化合物中生成兩相。用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，真空蒸去溶劑。得到10g可原樣使用的期望化合物。C.戊烷-3-亞石克酰氯往10g在上述步驟得到的化合物和40ml乙酸的混合物中，添加20g水，然后鼓氣體氯直到飽和，再在o-5t:下進行攪拌直到該反應混合物脫色。用醚提取，該有機相用5。/。Na2S203溶液、水洗滌幾次，用Na2S04干燥，真空蒸去溶劑。得到7g期望的化合物。實施例1:化合物13-氯-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]苯磺酰胺。往0.5g制備8.1得到的化合物在30mlDCM中的溶液里，添加0.43ml三乙胺，再添加0.274g3-氯苯亞硫酰氯，在TA下攪拌一夜。該反應混合物進行真空濃縮，該殘留物用水溶解，用AcOEt提取，該有機相用Na2S04干燥，真空蒸去溶劑。該殘留物采用硅膠色譜純化，先用庚烷洗脫，然后用庚烷/AcOEt混合物直到(10/10;v/v)梯度洗脫。得到0.47g期望的化合物。實施例2:化合物5N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。往0.35g制備8.1得到的化合物在20mlDCM中的溶液里，添加0.36ml三乙胺，然后添加0.15g2-甲基丙烷-2-亞硫酰氯，在室溫下進行攪拌一夜。該反應混合物進行真空濃縮，該殘留物用1NHC1溶解，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，真空蒸去溶劑。將該殘留物溶于醚中，添加異醚，生成的結晶產物進行脫水。得到0.22g期望的化合物。實施例3:化合物6N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺。0.3g化合物5和0.27g3-氯過苯曱酸在20mlDCM中的混合物在室溫下攪拌1小時。該反應混合物進行真空濃縮，該殘留物用10%NaHCO3溶解，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，真空蒸去溶劑。該殘留物采用硅膠色譜純化，用DCM洗脫。在異丙醚中結晶后得到0.2g期望的化合物。實施例4:化合物7N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]戊烷-3-磺酰胺.0.5g制備8.1得到的化合物、0.69ml三乙胺、0.25g制備9.1得到的化合物和0.15g4-二甲基氨基吡啶在20mlDCM中的混合物在0-5。C下攪拌一夜。添加0.25g制備9.1的化合物，攪拌5小時，同時讓該溫度升到室溫。該反應混合物進行真空濃縮，該殘留物用水溶解，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，真空蒸去溶劑。該殘留物采用硅膠色譜純化，用DCM/AcOEt(95/5;v/v)混合物洗脫。得到0.08g期望的化合物。實施例5:化合物20N-[[5-(2,4-二氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]戊烷-3-磺酰胺。0.6g制備8.3得到的化合物、0.6ml三乙胺，0.38g制備9.1得到的化合物和0.18g4-二曱基氨基吡啶在20mlDCM中的混合物在0-5。C下攪拌一夜。添加0.238g制備9.1的化合物，在室溫下攪拌2小時。該反應混合物進行真空濃縮，該殘留物用水溶解，用AcOEt提取，該有才幾相用Na2S04干燥，真空蒸去溶劑。該殘留物采用硅膠色譜純化，先用庚烷洗脫，然后用庚烷/AcOEt混合物直到(70/30;v/v)梯度洗脫。得到0.15g期望的化合物。實施例6:化合物9-19、21-42根據下面描述的方法，采用組合化學制備式(I)化合物，式中X=-S02-:在3當量DIPEA存在下將式(II)化合物(制備8.1或8.4)溶于DMF中，其濃度是0.1M。在每個2ml孔中放入300pl這些溶液，添力a120jli1含有式(in)化合物的溶液，在THF中相應于濃度0.25M。這些板在室溫下攪拌16小時，然后蒸發。添加50(^1AcOEt使在每個孔中生成的這些產物溶解，添加400(il0.lMNa2C〇3,攪拌這些板。傾析后，分出430(J含水相，添加300(^15%NaCl,攪拌這些板。傾析后，分出350)al含水相，取采用LC/UV/MS分析這些化合物。真空蒸去余下溶液得到期望的化合物。下面的表說明本發明某些化合物實例的化學結構與物理性質。在這個表中-欄"方法"表示測定MH+分子峰(或如果確切的話MNH4+)和如前面描述的保留時間所采用的分析方法。"-"表示在質譜法中未觀察到這個化合物，tr相應于大多數峰的tr。-Me代表甲基基團。,CH2—N-X-Rj<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>化合物N°XR3R4MH+;tr〔mti)方法；RMN40-so2-《CI—;2,06方法4;41-S。2-aOMe—;2,07方法4;42-SO2-ClOMe1,99方法4;化合物N°1:RMNH:DMSOd6:5(ppm):4,34二s:2H;7,0-7,8:ui:12H;8,6:se:!H.化合物N°2DMSO-d6:S(ppm):4,35s2H;6,9-8,1:m:12H;8,7:se:IH.化合物N°3DMSO-*'S(ppra)4,38d:2H;4,57:s:2H;7,1-7,8:邊12H;8,01:t:IH.化合物N°4DMSO-dg5(ppm)2,10qt:2H;3,15:mt:2H;3,70:t:2H;4,40:d:2H;7,06:d:2H;7,26:s:1-H;7,36>7,60:m:4H;7,71:d:1H;8，01:t:IH.化合物N。5:RMN111:r>MSO-d6:S(pp邁)1,16:s:9H;4,41:mt:2H;6,08:t:IH;7,13:d:2H;7，26:s:IH;7，35:d:2H;7,40:d:1H;7,47:dd:1H;7,69:d:1H-化合物N°6:RMN111:DMSO-dg:S(ppm):1,30:s:9H;4,45:d:2H;7,13:d:2H;7，23:s:1H;7,36:d:2H;7，45:s:1H;7,36:d:1H;7,70:d:1H;7,74:t:IH.化合物N°7:RMN111:DMSOd6:5(pp邊)0,94:t:6H;1,45-1,95:m:4H;2，72:mt:IH;4,38:s:2H;7,12:d:2H;7，25:s:1H;7，30-7,44:m:3H;7,48:dd:lH;7,71:d:lH;7,85:s:IH.化合物N。20:RMN111:DMSO-d6:S(ppm):0,93:t:6H;1,46-1,96:m:4H;2,71:mt:IH;3，70:s:3H;4,37:d:2H;6,84:d:2H;7,04:d:2H;7,20:s:IH;7,37:d:IH;7，46:ddIH;7，70:d:1H;7,84:t:IH.在M.Rinaldi-Carmona等人(《FEBSLetters》，1994,350,240-244)描述的實驗條件下，式(I)化合物對大麻化學成分CB!受體具有體外非常好的親和力(IC5o《5.10々M)。按照如M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1995，270,13973-13980，M.Rinaldi-Carmona等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，1996,278,871-878和M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1997,272，22330-22339所描述的腙戒酸鹽-環化酶抑制模型得到的結果，證明了式(I)化合物的拮抗性質。式(I)化合物的毒性與它們用作藥品是相容的。因此，根據另一個方面，本發明的目的是藥品，它們含有式(I)化合物，或式(I)化合物的溶劑化物或水合物。于是，本發明的化合物可以用于人或動物，治療或預防涉及大麻化學成分CB!受體的疾病。例如，非限制性地，這些式(I)化合物用作向精神藥物，主要用于治療精神病學紊亂，其中包括焦慮、抑郁，體液障礙、失眠、譫妄障礙、強迫觀念障礙、一般精神病、精神分裂癥、多動兒童(MBD)的注意力和活動過度障礙(TDAH)，以及用于治療與使用精神藥物相關的障礙，特別在濫用藥物和/或依賴藥物，其中包括酒依賴性和煙堿依賴性的情況下。本發明的這些式(I)化合物可以用作治療偏頭痛、應激、心身源疾病、驚恐發作、癲癇、運動障礙，特別地運動障礙或帕金森病、發抖和肌張力障礙的藥物。本發明的這些式(I)化合物還可以用作治療記憶障礙、認知障礙的藥物，特別地用作治療老年性癡呆，阿爾茨海默疾病的藥物，以及用作治療注意力或驚醒癥障礙的藥物。此外，這些式(I)化合物可以用作治療缺血、顱創傷，治療神經變性疾病，其中包括舞蹈癥、亨廷頓舞蹈癥、圖雷特綜合癥的神經保護劑。本發明的這些式(I)化合物可以用作治療下述疼痛的藥物神經病疼痛、外周急性疼痛、發炎性慢性疼痛。本發明的這些式(I)化合物可以用作治療食欲(app6tit)、欲望Upp6tence)(糖、碳水化合物、麻醉藥、醇類或任何刺激名欠念的物質)和/或飲食行為障礙的藥物，特別用作治療肥胖癥或善饑的藥物，以及用作治療II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病和用作治療脂肪代謝障礙、代謝綜合癥的藥物。于是，本發明的這些式(I)化合物用于治療肥胖癥和與肥胖癥相關的風險，特別是心血管風險。此外，本發明的這些式(I)化合物可以用作治療胃-腸障礙、腹瀉障礙、潰瘍、嘔吐、膀胱和尿障礙、內分泌腺源障礙、心血管障礙、高血壓、出血性休克、膿毒性休克、慢性肝硬化、肝皮脂腺病、脂肪肝、哮喘、雷諾綜合癥、青光眼、生育力障礙、早期妊娠中斷、炎癥現象、免疫系統疾病，特別是自體免疫和神經炎癥的免疫系統疾病，例如風濕性關節炎、反應性關節炎、引起脫髓鞘作用的疾病、板狀^/f匕癥、傳染性的和病毒性的疾病，例如腦炎、腦血管意外的藥物以及用作抗癌化治、治療格-巴綜合癥和治療骨質疏松癥的藥物。根據本發明，這些式(I)化合物非常特別地用于治療精神病障礙，特別地精神分裂癥、多動兒童(MBD)的注意力與活動過度障礙(TDAH);用于治療欲望和肥胖癥障礙；治療記憶、認知缺陷；用于治療酒依賴性、煙石咸依賴性，即斷酒、斷煙。根據其中一個方面，本發明涉及式化合物(I)以及它們的溶劑化物或水合物在治療前面指出的障礙和疾病中的用途。根據另一個方面，本發明涉及藥物組合物，它們含有作為活性組分的本發明化合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種本發明化合物、所述化合物的溶劑化物或水合物，以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。所述的賦形劑可以根據藥物劑型和期望的給藥方式選自本
技術領域：
的技術人員已知的常用賦形劑。在口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、外用、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸給藥的本發明藥物組合物中，上述式(I)的活性組分或其可能的溶劑化物或水合物可以與通常的藥物賦形劑混合，以單位給藥劑型為動物或人給藥，用于預防或治療上述障礙或疾病。適當的單位給藥劑型包括口服劑型，例如片劑、軟膠嚢或硬膠嚢、粉劑、顆粒劑和口服液或懸液，舌下、口腔、氣管內、眼內、鼻內通過吸入給藥劑型，外用、經皮、皮下、肌內或靜脈內給藥劑型、直腸給藥劑型和植入物。對于外用，可以在乳劑、凝膠、軟膏或洗劑中使用本發明的化合物。作為實例，呈片劑的本發明化合物單位給藥劑型含有下述組分本發明化合物50.0mg甘露糖醇交聯羧甲纖維素鈉玉米淀粉羥丙基甲基纖維素硬脂酸鎂223,75mg6.0mg15.0mg2.25mg3.0mg口月良時，每天給藥的活性組分劑量可以達到0.01-100mg/kg,分一次或多次給藥，優選地0.02-50mg/kg。可能有劑量或高或低都合適的特別情況；這樣一些劑量不超出本發明范圍。根據慣例，每個病人的合適劑量應由醫生根據給藥方式、所述病人的體重和反應確定。根據本發明的另一個方面，本發明還涉及上述疾病的治療方法，它包括讓病人服用有效劑量的本發明化合物或其中一種水合物或溶劑化物。權利要求1.符合下式(I)的化合物式中-X代表-SO-或-SO2-基團；-R1代表.(C1-C7)烷基；.(C3-C12)非芳族碳環基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；.(C3-C7)環烷基甲基，它未被取代或其碳環被(C1-C4)烷基取代一次或多次；.苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)nAlk基團、(C1-C4)烷基羰基基團；或選自苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡唑基，所述的基未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；.芐基，它未被取代或其苯基被取代基單或雙取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基，或在α位被一個或兩個類似或不同的基團取代，該基團選自(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基；.苯基乙基，它未被取代或其苯基被取代基單或雙取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基；.萘基，它未被取代或被取代基單或雙取代，該取代基獨自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基；.二苯甲基；二苯甲基甲基；.芳族雜環基，它選自吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吲哚基，2，3-二氫苯并呋喃基，它們未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基；-R2代表氫原子或(C1-C3)烷基；-R3代表苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基團；-R4代表苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基團；-n代表0、1或2；-Alk代表(C1-C4)烷基；以及它們的水合物或溶劑化物。2.根據權利要求1所述的式(I)化合物，其中-X-代表-SO-基，取代基RrR4是如權利要求1的式(I)化合物中所限定的；以及它們的水合物或溶劑化物。3.根據權利要求1所述的式(I)化合物，其中-X-代表-S02-基，取代基RrR4是如權利要求1的式(I)化合物中所限定；以及它們的水合物或溶劑化物。4.根據權利要求1所述的式(I)化合物，其中誦X代表隱SO國或國S02-基團；-Ri代表.3-氯丙基、叔-丁基、l-乙基丙基、l-曱基丁基；.3-氯苯基、4-(三氟曱基)苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-叔-丁基苯基、3,5-二曱基苯基、3-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟曱基)苯基；.3-(三氟曱基)千基；.2-萘基；.2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基；.2-(三氟曱基)-5-曱基-3-呋喃基；.2,3-二氫苯并呋喃基；-R2代表氫原子；-R3代表4-氯苯基、4-淡苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氯苯基；-R4代表2,4-二氯苯基、4-甲氧基苯基；以及它們的水合物或溶劑化物。5.根據權利要求1所述的式(I)化合物，其中-Ri代表.3-氯丙基；.3-氯苯基、4-(三氟曱基)苯基；.3-(三氟曱基)千基；-R2代表氫原子；-R3代表4-氯苯基、4-溴苯基；-R4代表2,4-二氯苯基；以及它們的水合物或溶劑化物。6.根據權利要求1所述的式(I)化合物，它選自-3-氯-^[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-瘞吩基]甲基]苯磺酰胺；-^4[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；_^-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-l-[3-(三氟甲基)苯基]曱烷磺酰胺；-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]-3-氯丙烷-l-磺酰胺；-^[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]-2-曱基丙烷-2-亞石黃酰胺；-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；"^-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]戊烷-3-磺酰胺；-^[-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]戊烷-2-磺酰胺；_^-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2』塞吩基]曱基]-2-氟苯磺酰胺；一N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-p塞吩基]曱基]-3-氟苯磺酰胺；_^[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-氟苯磺酰胺；-^[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2』塞吩基]曱基]-3,5-二氟苯磺酰胺；-3-氯-^4[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]-4-氟苯磺酰胺；-2,5-二氯-:^-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]苯磺酰胺；一4-叔-丁基~N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]苯磺酰胺；-^4[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]-3-(三氟曱基)苯一N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]噻吩-2-磺酰胺；-5-氯-^4[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]曱基]噻吩-2-磺酰胺；國N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-2-(三氟曱基)呋喃-3-磺酰胺；-^[[5-(2,4-二氯苯基)-4-(4-曱氧基苯基)-2』塞吩基]曱基]戊烷-3-磺酰胺；-3-氯-^[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]苯磺酰胺胺胺胺胺-4-氯-^[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]苯磺酰-]^[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]-2-氟苯磺酰-^[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]-3-氟苯磺酰_^_[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]-4-氟苯磺酰-2,5-二氯-^4[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]苯-N-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]-2,6-二氟苯磺酰胺；-N-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]-3,5-二氟苯磺酰胺；-3-氯-N-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)—2-噻吩基]曱基]-4-氟苯磺酰胺；-3-氯-N-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]-4-曱基苯磺酰胺；-4-叔-丁基^-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基笨基)-2-噻吩基]甲基]苯磺酰胺；-^[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]-3,5-二曱基苯磺酰胺；-^[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]-3-曱氧基苯磺酰胺；-3-氰基^-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]苯磺酰胺；-4-氰基-^[-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]苯磺酰胺；->^-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]-2-(三氟曱基)苯磺酰胺；_^陽[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；_^_[[4_(2,4_二氯苯基)_5_(4_曱氧基苯基)_2_噻吩基]曱基]萘_2_磺酰胺；-^[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-p塞吩基]曱基]p塞吩-2-磺酰胺；-5-氯^-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]噻吩-、-^:[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]曱基]-5-甲基-2-(三氟曱基)呋喃-3-磺酰胺；"_^-[[4-、(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]-2，3-二氫苯以及它們的水合物或溶劑化物.。7.根據權利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，其特征在于如下處理下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式中R2、R3和R4是如權利要求1的式(I)化合物所定義的-或者應該制備式(I)化合物，式中-X-代表-SO-基團時，使用下式亞石黃酰基卣Hal-SO-Ri(XV)式中Ri是如權利要求1的式(I)化合物所定義的，Hal代表卣素原子；-或者應該制備式(I)化合物，式中-X-代表-S02-基團時，使用下式石黃酰基卣Hal-s02-Ri(HI)式中Ri是如權利要求1的式(I)化合物所定義的，Hal代表卣素原子。8.藥品，其特征在于它含有根據權利要求1-6中任一權利要求所述的式(I)化合物，或式(I)化合物的水合物或溶劑化物。9.藥物組合物，其特征在于它含有根據權利要求1-6中任一項權利要求所述的式(I)化合物，或式(I)化合物的水合物或溶劑化物以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。10.根據權利要求1-6中任一項權利要求所述的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和預防食欲障礙、胃-腸道障礙、發炎現象、免疫系統疾病、精神病障礙、酒依賴性、煙堿依賴性。全文摘要本發明的目的是符合右式(I)的化合物式中X代表-SO-或-SO₂-基團；-R₁代表(C₁-C₇)烷基；(C₃-C₁₂)非芳族碳環基；(C₃-C₇)環烷基甲基；未被取代或被單-、二-或三取代的苯基；未被取代或其苯基被單或雙取代的芐基；未被取代或其苯基被單或雙取代的苯基乙基；未被取代或被單或雙取代的萘基；二苯甲基；二苯甲基甲基；芳族雜環基；R₂代表氫原子或(C₁-C₃)烷基；R₃代表未被取代或被單-、二-或三取代的苯基；R₄代表未被取代或被單-、二-或三取代的苯基；n代表0、1或2；Alk代表(C₁-C₄)烷基。制備方法與治療用途。文檔編號C07D409/12GK101119985SQ200680004978公開日2008年2月6日申請日期2006年1月18日優先權日2005年1月19日發明者C·康吉,F·巴思,J·-P·杜考克斯,M·里納爾迪-卡莫納申請人:賽諾菲-安萬特