新型表皮生長因子受體抑制劑及其應用
【專利摘要】本發明提供了新型表皮生長因子受體抑制劑及其應用，能夠作為由于T790M變異引起的耐藥性抑制劑。
【專利說明】
新型表皮生長因子受體抑制劑及其應用
技術領域
[0001] 本發明涉及激酶抑制劑，具體涉及新型表皮生長因子受體抑制劑及其應用，能夠 作為由于T790M變異引起的耐藥性抑制劑。
【背景技術】
[0002] 蛋白激酶在細胞信號傳導中具有重要作用。它能將磷酸基團從ATP或GTP轉移到 功能蛋白的特定氨基酸殘基上，從而引發一系列生化反應。表皮生長因子（EGFR)是一類研 究較多的酪氨酸激酶，它們在多種腫瘤中有高表達。它們的表達與癌細胞增殖，轉移等現象 有關。因此以表皮生長因子受體（EGFR)為靶點的抑制劑是近年來抗腫瘤藥物研究的重要 方向之一。
[0003] 現在市場上有兩類EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可逆型和不可逆型抑制劑。作為第一 代酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼（Gefitinib)和厄洛替尼（Erlotinib)是非常有效的治 療非小型細胞肺癌的可逆型抑制劑，但它們在臨床上的應用都逐漸地表現出耐藥性。其中 約 50%包含由外顯子 20 編碼的 T790M 突變（Kosaka et al.CCR 2006;Balak et al.CCR 2006and Engelmanm et al.Science),其它突變（如 D761Y，L747S，T845A)只占不到 5% ; 另外，還有約20%包含MET腫瘤基因擴增導致的耐藥，而且，其中一半也并存著T790M突 變.以上研究表明，T790M突變是對EGFR-TKIs耐藥的主要原因。
[0004] 為了克服因T790M突變導致EGFR對ATP的結合能力恢復所引起的突變，正在研 發非ATP競爭性的不可逆抑制劑如B2992、PF0299804等，雖然它們能與EGFR的ATP結合 口袋處的Cys797形成共價鍵，在體內和體外實驗中均顯示出強于吉非替尼和厄洛替尼的 抗T790M突變作用。但是臨床試驗表明，隨即產生的放大或高表達T790M突變將導致對這 些不可逆抑制劑的耐藥；另一方面，由于受限于藥物代謝動力學性質，它們在臨床上很難 達到可以抑制T790M突變所需的濃度。
[0005] 因此，本領域技術人員致力于開發出高藥效、高選擇性、低副作用的藥物來治療 T790M引起的耐藥性腫瘤。

【發明內容】

[0006] 本發明的目的是提供一類具有更好藥效和選擇性的EGFR不可逆抑制劑，能夠對 抗T790M突變引起的耐藥性，同時降低因抑制野生型EGFR而引起的毒副作用。臨床試驗 表明本發明的化合物對T790M的抑制大大地強于野生型EGFR，故因抑制野生型EGFR而產生 皮疹和腹瀉等副作用大大降低。
[0007] 本發明的第一方面，提供了一種式I化合物及其藥學上可接受的鹽：
[0008]
，(I)
[0009] 式中，
[0010] X 為 H、F、C1;
[0011] A 為-N-;
[0012] &為C fQj：鏈或支鏈烷基、或取代的C 直鏈或支鏈烷基；
[0013] 私為C 直鏈或支鏈烷基、C 直鏈或支鏈烷氧基、取代的C 直鏈或支鏈烷 基、取代的Q-C；直鏈或支鏈烷氧基、或
其中n為0、1、2、3、或4，私為(：fQj：鏈或支鏈烷基、或取代的C ft； 直鏈或支鏈烷基，&為C ^(^直鏈或支鏈烷基、取代的C ^(^直鏈或支鏈烷基、或-C ( = 0) R 5， 1?5為C fQj：鏈或支鏈烷基、取代的C 直鏈或支鏈烷基；
[0015] 或者，^與1?2連接成環（優選地為3-15元環，更優選地為4-13元環，最優選地為 5、6、7、或8元環）；
[0016] 其中，各取代是指烷基上的一個或多個H被選自下組的取代基取代：F、Cl、Br、I、 羥基。
[0017] 在另一優選例中，&為C ^匕直鏈或支鏈烷基、或取代的C ^匕直鏈或支鏈烷基，優 選地為甲基。
[0018] 在另一優選例中，n為2、或3。
[0019] 在另一優選例中，&、AjP R2連接成6-8元的取代或未取代的環。
[0020] 在另一優選例中，&、AjP R2連接成6元的取代或未取代的環。
[0021] 在另一優選例中，當^、和R2連接成環時，所述環上的氫被選自下組的取代基取
代：(^-(：4直鏈或支鏈烷基、取代的C ^匕直鏈或支鏈烷基、和 n、R#P R4分別定 義如上。
[0022] 在另一優選例中，X為F、或C1。
[0023] 在另一優選例中，所述化合物選自：
[0024]


[0027] 在另一優選例中，所述藥學上可接受的鹽選自：氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、蘋果酸鹽、 草酸鹽、馬來酸鹽、水楊酸鹽。
[0028] 本發明的第二方面，提供了本發明第一方面所述的化合物的制備方法，包括步驟 (i)，式II化合物與式III化合物反應生成式I化合物
[0030] 在另一優選例中，所述步驟（i)中，在酰氯存在的條件下進行反應。
[0031] 在另一優選例中，所述方法中，在步驟（i)之前還包括步驟（ii):
[0033] 使用式IV化合物生成式II化合物。
[0034] 在另一優選例中，所述步驟（ii)在鐵存在的條件下進行反應。
[0035] 在另一優選例中，所述所述方法中，在步驟（ii)之前還包括步驟（iii):
[0036]
[0037] 式V化合物與式VI化合物反應生成式IV化合物。
[0038] 本發明的第三方面，提供了如本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽的用途，所述用途為用于制備藥物，所述藥物：
[0039] ⑴用作表皮生長因子受體（EGFR)抑制劑；和/或
[0040] (ii)用作T790M突變的抑制劑；和/或 [0041] (iii)用于預防和/或治療腫瘤。
[0042] 在另一優選例中，所述腫瘤為T190M突變引起的耐藥性腫瘤。
[0043] 在另一優選例中，所述EGFR為T190M突變的EGFR。
[0044] 所述腫瘤選自：肝癌、肺癌（包括縱隔癌）、口腔上皮癌、鼻咽癌、甲狀腺癌、食道 癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、腸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、膽囊癌、膽管 癌、中樞神經癌、睪丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、黑色素瘤、肉癌、腦癌、血癌（白血病）、 宮頸癌、膠質瘤、胃癌、或腹水瘤。
[0045] 在另一優選例中，所述腫瘤為非小細胞肺癌。
[0046] 本發明的第四方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：
[0047] (i)本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽；和 [0048] (ii)藥學上可接受的載體。
[0049] 在另一優選例中，所述藥物組合物中還包括吉非替尼（Gefitinib)和/或厄洛替 尼（Erlotinib)〇
[0050] 本發明的第五面，提供了一種體外非治療性的抑制EGFR的方法，所述方法包括步 驟：將本發明第一方面所述的化合物與所述EGFR接觸，從而抑制所述EGFR的活性。
[0051] 本發明的第六方面，提供了一種治療或預防腫瘤的方法，所述方法包括步驟：給腫 瘤患者施用治療或預防有效量的本發明第一方面所述的化合物或本發明第四方面所述的 藥物組合物。
[0052] 應理解，在本發明范圍內中，本發明的上述各技術特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實施方式】
[0053] 本發明人通過廣泛而深入的研究，獲得一種新型的表皮生長因子受體抑制劑，實 驗結果表明，本發明的化合物對表皮生長因子受體具有顯著的抑制作用。
[0054] 術語
[0055] 本發明的上下文中，術語"烷基"表示飽和的線性或支鏈烴部分，例如-CH3 或-ch(ch3)2。
[0056] 本發明的上下文中，術語"亞烷基"表示_CnH2n-的線性或支鏈有機二價官能團，其 中n為1 -8,也可以為1-6、或1-4,如亞甲基-CH2 -、亞乙基-CH2CH2-等。
[0057] 本發明的上下文中，術語"烷氧基"表示-0-(Cl_8烷基）基團，如-0CH3、-0CH 2CH3。
[0058] 本發明的上下文中，術語"亞烷氧基"表示-0_(Cl-8亞烷基）基團， 如-och 2-、-och2ch2-〇
[0059] 除非另外說明，本文所述的烷基、亞烷基、烷氧基和亞烷氧基同時包括取代的和未 取代的基團。烷基、亞烷基、烷氧基和亞烷氧基上可能的取代基包括，但不限于：C1-C10燒 基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20環烷基、C3-C20環烯基、C1-C20雜環烷基、C1-C20 雜環烯基、C1-C10烷氧基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基 氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、C1-C10烷基亞氨基、 C1-C10烷基磺基亞氨基、芳基磺基亞氨基、羥基、鹵素、巰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺 酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、硝基、酰基、硫代酰 基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面，環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基和雜芳基也可 互相稠合。
[0060] 本發明中，取代是指被一個或多個取代基取代。
[0061] 術語"烯基"表示包含至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基部分，例如-CH = CH_CH3。 術語"炔基"表示包含至少一個三鍵的直鏈或支鏈烴基部分，例如-C = C-CH3。術語"環烷 基"表示飽和的環狀烴基部分，例如環己基。術語"雜環烷基"表示包含至少一個環雜原子 (例如N，0或S)的飽和的環狀部分，例如4-四氫吡喃基。術語"芳基"表示包含一個或多 個芳環的烴基部分。芳基部分的例子包括苯基（Ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。術語"雜芳 基"表示包含一個或多個具有至少一個雜原子（例如N，0或S)的芳環的部分。雜芳基部分 的例子包括呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉 基、喹啉基、異喹啉基和吲哚基。術語"氨基"表示-NHp-NH-^i 6烷基）或-N(C i 6烷基）2。
[0062] 本發明所述藥學上可接受的鹽可以是陰離子與式I化合物上帶正電荷的基團形 成的鹽。合適的陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲 基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、蘋果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富馬酸根、谷氨酸根、葡 糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根和馬來酸根。類似地，可以由陽離子與式I化合物上的帶負電 荷的基團（例如羧酸根）形成鹽。合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨 離子，例如四甲基銨離子。在另一優選例中，"藥學上可接受的鹽"是指同選自下述酸形成的 鹽類：氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水楊酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、 馬來酸、檸檬酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、酢漿草酸、蘋果酸、谷氨酸。
[0063] 活性成分
[0064] 本發明提供了一種式I化合物及其藥學上可接受的鹽：
[0065]
(I)
[0066] 式中，
[0067] X 為 H、F、Cl ;
[0068] A 為-N-;
[0069] &為C「Qj：鏈或支鏈烷基、或取代的C直鏈或支鏈烷基；
[0070] 私為C 直鏈或支鏈烷基、C 直鏈或支鏈烷氧基、取代的C 直鏈或支鏈烷 基、取代的Q-C；直鏈或支鏈烷氧基、或
其中n為0、1、2、3、或4，私為(：fQj：鏈或支鏈烷基、或取代的C ft； 直鏈或支鏈烷基，&為C ^(^直鏈或支鏈烷基、取代的C ^(^直鏈或支鏈烷基、或-c ( = 0) R 5， 1?5為C fQj：鏈或支鏈烷基、取代的C 直鏈或支鏈烷基；
[0072] 或者，^與1?2連接成環（優選地為3-15元環，更優選地為4-13元環，最優選地為 5、6、7、或8元環）；
[0073] 其中，各取代是指烷基上的一個或多個H被選自下組的取代基取代：F、Cl、Br、I、 羥基。
[0074] 在另一優選例中，所述化合物選自：


[0078] 在另一優選例中，所述藥學上可接受的鹽選自：氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、蘋果酸鹽、 草酸鹽、馬來酸鹽、水楊酸鹽。
[0079] 制備方法
[0080] 本發明的化合物備方法，包括步驟（i)，式II化合物與式III化合物反應生成式I 化合物
[0082] 在另一優選例中，所述步驟（i)中，在酰氯存在的條件下進行反應。
[0083] 在另一優選例中，所述方法中，在步驟（i)之前還包括步驟（ii):
[0085] 使用式IV化合物生成式II化合物。
[0086] 在另一優選例中，所述步驟（ii)在鐵存在的條件下進行反應。
[0087] 在另一優選例中，所述所述方法中，在步驟（ii)之前還包括步驟（iii):
[0089] 式V化合物與式VI化合物反應生成式IV化合物。
[0090] 在本發明的優選地實施方式中，所述化合物的制備路線如下：
[0091]
[0092] 用途
[0093] 本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可以用于制備藥物，所述藥物：
[0094] (i)用作表皮生長因子受體（EGFR)抑制劑；和/或
[0095] (ii)用作T790M突變的抑制劑；和/或
[0096] (iii)用于預防和/或治療腫瘤。
[0097] 在另一優選例中，所述腫瘤為T190M突變引起的耐藥性腫瘤。
[0098] 在另一優選例中，所述EGFR為T190M突變的EGFR。
[0099] 術語"腫瘤"指包括所有類型的癌細胞生長或致癌過程，轉移性組織或惡性轉化細 胞，組織或器官，不管病理類型或侵染的階段。腫瘤疾病的實施例非限制性地包括：實體瘤， 軟組織瘤，和轉移性病灶。實體瘤的實施例包括：不同器官系統的惡性腫瘤，例如肉瘤，肺鱗 癌和癌癥。例如：感染的前列腺，肺，乳房，淋巴，腸胃（例如：結腸），和生殖泌尿道（例如： 腎臟，上皮細胞），咽頭。肺鱗癌包括惡性腫瘤，例如，多數的結腸癌，直腸癌，腎細胞癌，肝 癌，肺部的非小細胞癌，小腸癌和食道癌。上述癌癥的轉移性病變可同樣用本發明的方法和 組合物來治療和預防。
[0100] 本發明的化合物在治療不同器官系統惡性腫瘤方面十分有用，該不同的器官例 如：感染的肺部，乳房，淋巴，腸胃（例如：結腸），膀胱，生殖泌尿道（例如：前列腺），咽頭， 以及肺鱗癌，這些疾病包括惡性腫瘤，例如大多數的癌癥，腎細胞癌，前列腺癌和/或腫瘤， 肺部非小細胞癌，小腸癌和食道癌。
[0101] 藥物組合物
[0102] 本發明提供包含本發明的嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的 載體的藥物組合物。
[0103] 在另一優選例中，所述組合物中含有重量比為0.01% -99. 95%的嘧啶衍生物或 其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
[0104] 該藥物組合物優選含有重量比為0. 1% -99. 9%的嘧啶衍生物或其藥學上可接受 的鹽作為活性成分，較佳地，含有重量比為0. 1% -99. 5%的嘧啶衍生物或其藥學上可接受 的鹽作為活性成分，更優選含有重量比為〇. 5% -95%的活性成分。
[0105] 該藥物組合物，含有治療有效量的本發明嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，可 作為一種高效、高選擇性的預防和/或治療腫瘤的藥物，尤其是非小細胞肺癌，能夠克服 T790M引起的耐藥性，對抗T790M突變。
[0106] "藥學上可接受的載體"指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質， 它們適合于人使用，而且必須有足夠的純°(：和足夠低的毒性。"相容性"在此指的是組合 物中各組份能和本發明的活性成分以及它們之間相互摻和，而不明顯降低活性成分的藥 效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物（如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維 素鈉、纖維素乙酸酯等）、明膠、滑石、固體潤滑劑（如硬脂酸、硬脂酸鎂）、硫酸鈣、植物油 (如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化劑 (如吐溫? )、潤濕劑（如十二烷基硫酸鈉）、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無 熱原水等。
[0107] 可將本發明嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽與可藥用賦形劑、稀釋劑等藥學上 可接受的載體的混合物以片劑、膠囊、顆粒劑、散劑或糖漿劑的形式口服給藥或以注射劑的 形式非口服給藥。上述制劑可通過常規制藥方法制備。可用的藥學上可接受的載體的例子 包括賦形劑（例如糖類衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如 玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纖維素衍生物如結晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；右旋糖酐；硅酸鹽衍生物如偏硅 酸鎂鋁；磷酸鹽衍生物如磷酸鈣；碳酸鹽衍生物如碳酸鈣；硫酸鹽衍生物如硫酸鈣等）、粘 合劑（例如明膠、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇）、崩解劑（例如纖維素衍生物如羧甲基纖維 素鈉、聚乙烯吡咯烷酮）、潤滑劑（例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、鯨蠟、硼酸、苯甲酸鈉、亮 氨酸）、穩定劑（對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等）、矯味劑（例如常用的甜味劑、 酸味劑和香料等）、稀釋劑和注射液用溶劑（例如水、乙醇和甘油等）。
[0108] 使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽 施用于哺乳動物，"安全有效量"指的是：活性成分的量足以明顯改善病情，而不至于產生嚴 重的副作用。其中該安全有效量通常至少約1微克/天，而且在大多數情況下不超過約10 毫克/千克體重。較佳地，該劑量是約1微克/天-約3毫克/千克體重。當然，具體劑量 還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是在熟練醫師技能范圍之內的。通常，藥 物組合物含有l-2000mg活性成分/劑，更佳地，含有10-200mg活性成分/劑。較佳地，所 述的"一劑"為一個藥片。
[0109] 此外，本發明嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽可以單藥使用，也可以與其它藥 物聯合使用。優選的聯合使用包括：與外科手術聯合使用，與一種或多種西藥聯合使用，與 中草藥聯合使用，與放射性治療聯合使用。
[0110] 本發明的藥物組合物的給藥途徑沒有特別限制，其中包括但并不限于：口服給藥， 注射給藥，瘤內給藥，植入給藥，腔內給藥，肛門給藥，透皮給藥，內外敷；優選的注射給藥包 括：靜脈注射，肌肉注射，皮下注射，腔內注射、瘤內給藥。
[0111] 本發明提到的上述特征，或實施例提到的特征可以任意組合。本案說明書所揭示 的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個特征，可以被任何提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特 征的一般性例子。
[0112] 本發明的主要優點在于：
[0113] (1)本發明提供了一種新型結構的化合物能夠作為表皮生長因子受體抑制劑，特 別是作為T790M突變的EGFR抑制劑；；
[0114] (2)本發明的化合物臨床試驗表明對T790M的抑制大大地強于野生型EGFR，故因 抑制野生型EGFR而產生皮疹和腹瀉等副作用大大降低。
[0115] (3)本發明的化合物具有高藥效、高選擇性的特點；
[0116] (4)本發明的化合物能夠克服T790M引起的耐藥性，可以有效治療T790M突變引起 的耐藥性腫瘤。
[0117] 下面結合具體實施例，進一步詳陳本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明 而不用于限制本發明的范圍。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。以下實施例 中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售渠道獲得。
[0118] 實施例1化合物制備
[0120] 將中間體A和N, N, N'-三甲氨乙基-1，2-兩氨⑶溶于正丁醇中，加入DIPEA，此 混合物在130°C的油浴中攪拌過夜。用Si02吸收混合液后，柱層析分離得一固體C。
[0121] 將此固體C，氯化氨，鐵粉在乙醇和水的混合液中回流攪拌2小時，柱層析分離中 間體D。
[0122] 將中間體D，DIPEA溶于冷卻在冰浴中的二氯甲烷中，再緩慢地滴加相應準備的酰 氯，攪拌直到反應完全。倒入到NaHC0 3溶液中，再用二氯甲烷提取，硅膠柱層析分離純化得 化合物E。
[0123] 實施例2化合物制備
[0125] 將中間體A和H溶于正丁醇中，加入DIPEA，此混合物在130°C的油浴中攪拌過夜。 用Si0 2吸收混合液后，柱層析分離得一固體I。
[0126] 將此固體C，氯化氨，鐵粉在乙醇和水的混合液中回流攪拌2小時.柱層析分離中 間體J。
[0127] 將中間體J，DIPEA溶于冷卻在冰浴中的二氯甲烷中，再緩慢地滴加相應準備的酰 氯，攪拌直到反應完全。倒入到NaHC0 3溶液中，再用二氯甲烷提取，硅膠柱層析分離純化得 化合物K。
[0128] 實施例3化合物制備
[0129]
[0130] 將中間體J，DIPEA溶于冷卻在冰浴中的二氯甲烷中，再緩慢地滴加相應準備的酰 氯，攪拌直到反應完全。倒入到NaHC0 3溶液中，再用二氯甲烷提取，硅膠柱層析分離純化得 化合物L。
[0131] 實施例4化合物制備
[0133] 將中間體A和0溶于正丁醇中，加入DIPEA，此混合物在130°C的油浴中攪拌過夜。 用Si0 2吸收混合液后，柱層析分離得一固體P。
[0134] 將此固體C，氯化氨，鐵粉在乙醇和水的混合液中回流攪拌2小時。柱層析分離中 間體Q。
[0135] 將中間體D，DIPEA溶于冷卻在冰浴中的二氯甲烷中，再緩慢地滴加相應準備的酰 氯，攪拌直到反應完全。倒入到NaHC0 3溶液中，再用二氯甲烷提取，硅膠柱層析分離純化得 化合物R。
[0136] 實施例5化合物制備
[0138] 將中間體Q，DIPEA溶于冷卻在冰浴中的二氯甲烷中，再緩慢地滴加相應準備的酰 氯，攪拌直到反應完全。倒入到NaHC0 3溶液中，再用二氯甲烷提取，硅膠柱層析分離純化得 化合物S。
[0139] 實施例6化合物制備
[0140]
[0141] 將中間體A和V溶于正丁醇中，加入DIPEA，此混合物在130°C的油浴中攪拌過夜。 用Si0 2吸收混合液后，柱層析分離得一固體W。
[0142] 將此固體W，氯化氨，鐵粉在乙醇和水的混合液中回流攪拌2小時.柱層析分離中 間體X。
[0143] 將中間體X，DIPEA溶于冷卻在冰浴中的二氯甲烷中，再緩慢地滴加相應準備的酰 氯，攪拌直到反應完全。倒入到NaHC0 3溶液中，再用二氯甲烷提取，硅膠柱層析分離純化得 化合物Y。
[0144] 實施例7化合物制備
[0146] 將中間體Y，DIPEA溶于冷卻在冰浴中的二氯甲烷中，再緩慢地滴加相應準備的酰 氯，攪拌直到反應完全。倒入到NaHC0 3溶液中，再用二氯甲烷提取，硅膠柱層析分離純化得 化合物Z。
[0147] 實施例8生物活性檢測
[0148] 采用常規方法對本發明的化合物進行檢測，結果表明本發明的化合物可用于抑制 肝癌、肺癌、淋巴癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等腫瘤細胞的生長，尤其是可抑制非小細胞肺癌 細胞的生長。
[0149] 經檢測，結果表明本發明的化合物可作為一種高效、高選擇性的預防和/或治療 腫瘤的藥物，尤其是非小細胞肺癌，能夠克服T790M引起的耐藥性，對抗T790M突變。臨床 試驗表明本發明的化合物對T790M的抑制大大地強于野生型EGFR，故因抑制野生型EGFR而 產生皮疹和腹瀉等副作用大大降低。
[0150] 在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨 引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之后，本領域技術人員可 以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范 圍。
【主權項】
1. 一種式I化合物及其藥學上可接受的鹽： (I) 式中，X 為 H、F、C1 ; A 為-N-; Ri為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、或取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基； Rz為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、C I-Cs直鏈或支鏈烷氧基、取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基、取 代的Ci-Cs直鏈或支鏈烷氧基、或中n為0、1、2、3、或4, Rs為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、或取代的C I-Cs直 鏈或支鏈烷基，Ra為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基、或-C ( = 0) Rg, Rs為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基； 或者，Ri與R 2連接成環（優選地為3-15元環，更優選地為4-13元環，最優選地為5、6、 7、或8元環）； 其中，各取代是指烷基上的一個或多個H被選自下組的取代基取代：F、Cl、Br、I、徑基。2. 如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R 1為C 1-C4直鏈或支鏈烷基、或取代的 C1-C4直鏈或支鏈烷基，優選地為甲基。3. 如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R i、A、和Rz連接成6-8元的取代或未取代 的環。4. 如權利要求1所述的化合物，其特征在于，當R 1、A、和Rz連接成環時，所述環上 的氨被選自下組的取代基取代：C1-C4直鏈或支鏈烷基、取代的C 1-C4直鏈或支鏈烷基、和n、Rs和R 4分別定義如上。5. 如權利要求1所述的化合物，其特征在于，X為F、或Cl。6. 如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自：O、) I:.。7.如權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟（i)，式II化合物與 式III化合物反應生成式I化合物8. 如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備 藥物，所述藥物： a)用作表皮生長因子受體巧GFR)抑制劑訊/或 (ii) 用作T790M突變的抑制劑訊/或 (iii) 用于預防和/或治療腫瘤； 優選地，所述腫瘤為T190M突變引起的耐藥性腫瘤； 優選地，所述EGFR為T190M突變的EGFR。9. 一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含： (i) 權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 藥學上可接受的載體。10. -種體外非治療性的抑制EGFR的方法，其特征在于，所述方法包括步驟：將權利要 求1所述的化合物與所述EGFR接觸，從而抑制所述EGFR的活性。
【文檔編號】A61K31/506GK105985323SQ201510082744
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月15日
【發明人】王能輝
【申請人】寧波文達醫藥科技有限公司