二氮雜-苯并熒蒽并烯類化合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一系列二氮雜-苯并熒蒽并烯類化合物，具體涉及式(I)所示化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體。
【專利說明】
二氮雜-苯并熒蒽并烯類化合物
技術領域
[0001] 本發明涉及一系列二氮雜-苯并熒蒽并烯類化合物，具體涉及式（I)所示化合物、 其藥學上可接受的鹽或其互變異構體。
【背景技術】
[0002] 據世界衛生組織WHO調查顯示，腦卒中已經成為繼缺血性心臟疾病之后導致人類 死亡的第二大原因，并且是因病致畸、致殘的主要原因，嚴重影響患者個人和其家庭的生活 質量和幸福指數。因此改善腦卒中患者的肢體致殘狀況以最大限度的恢復機體功能和勞動 能力，方能改善患者的預后和生活質量，最終減輕個人和社會負擔。
[0003] 長春西汀，其結構如式（B-I)所示，是一種從夾竹桃科小蔓長春花中提取出的吲 哚類生物堿，具有高脂溶性，易通過血腦屏障，從而在腦組織有較高的濃度分布而發揮療 效。由匈牙利Gedeon Richter公司開發，1978年上市，在歐洲有超過30年的應用歷史，主 要用于"改善腦梗死后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥等誘發的各種癥狀"。上市以來， 已成為治療心腦血管疾病常規用藥，近年來還進一步發現了其他生理活性，改善老年性記 憶障礙和和健康人群的精神活動。另外，對思維混亂、注意力不集中、易怒、視覺和聽覺異 常、情緒波動等都有一定效果。
[0004]
[0005] 腦卒中在中國有著極高的發病率和致殘率，已經成為中國醫療體系的嚴重負擔。 在中國長春西汀在腦卒中以及相關疾病治療過程中有著廣泛的應用，是改善腦卒中預后重 要的治療手段，但其確切療效存疑，且片劑的生物利用度較低。
[0006] 癲癇是慢性反復發作性短暫腦功能失調綜合征。以腦神經元異常放電引起反復癇 性發作為特征。癲癇是神經系統常見疾病之一，患病率僅次于腦卒中。

【發明內容】

[0007] 本發明目的在于提供式（I)所示化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，
[0008]
[0009] 其中，
[0010] R2選自任選被RQ1取代的5~6元不飽和環烴基或雜環烴基；
[0011] R01選自 F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、C00H、C( = 0)NH2、S( = 0)NH2、S(= 0)2NH2、Q :。烷基、c::。烷氧基；
[0012] "雜"表示 N、0或 S;
[0013] 雜原子的數目分別獨立地選自0、1、2、3或4。
[0014] 本發明的一個方案中，上述rm選自：氨基、氰基、c15烷基、c 15烷氧基。
[0015] 本發明的一個方案中，上述'選自氨基、氰基、甲基、甲氧基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基或叔丁基。
[0016] 本發明的一個方案中，上述R2選自任選被R M取代的5~6元芳基或雜芳 基。本發明的一個方案中，上述私分別獨立地選自


[0017] 本發明的一個方案中，上述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其選 自：
[0019] 本發明還提供了上述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，在制備治療 腦卒中或癲癇的藥物中的應用。
[0020] 有關定義：
[0021] 除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語 或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的 含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
[0022] 。110選自（：1、（：2、（：3、（： 4、（：5、（：6、（：7、（：8、（： 9和（：10;(：310選自（：3、（：4、（： 5、（：6、（：7、（：8、（：9和 C10〇
[0023] Q i。烷基或雜烷基、C3 i。環基或雜環烴基、被C3 i。環烴基或雜環烴基取代的q i。烷 基或雜烷基包括但不限于：
[0024] G 1Q烷基、C i 1Q燒氣基、N，N- ^ (C i i。烷基）氣基、C i i。烷氧基、C i 1Q燒醜基、C 1 10 烷氧羰基、Ci i。烷基磺酰基、C i i。烷基亞磺酰基、C 3 i。環烷基、C 3 i。環烷氨基、C 3 i。雜環烷氨 基、C3 i。環烷氧基、C 3 i。環烷基醜基、C 3 i。環烷基氧幾基、C 3 i。環烷基橫醜基、C 3 i。環烷基亞 磺酰基；
[0025] 甲基、乙基、正丙基、異丙基、_CH2C(CH3) (CH3) (0H)、環丙基、環丁基、丙基亞甲基、 環丙酰基、芐氧基、三氟甲基、氨甲基、羥甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亞 磺酰基、乙氧基、乙酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、 -乙基氣基幾基；
[0026] N (CH3) 2，NH (CH3)，-CH2CF3，-CH2CH2CF 3，-CH2CH2F，-CH2CH2S (= o)2ch3, -ch2ch2cn，
-CH2CH(0H) (CH3)2，-ch2ch(f) (ch3)2，-ch2ch2f，-ch 2cf3, -ch2ch2cf3，-CH 2ch2nh2，-ch2ch2oh，-ch 2ch2och3, -ch2ch2ch2och3, -ch2ch2n (ch3) 2，-s (=


[0027] 苯基、噻唑基、聯苯基、萘基、環戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-氧五環 基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、惡唑基、噻唑基、1，2，3-唑基、1，2，3-三唑基、 1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二氧六環基、嗎啉基、噠 嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；
[0028]
[0029] 這里所采用的術語"藥學上可接受的"，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑 型而言，它們在可靠的醫學判斷的范圍之內，適用于與人類和動物的組織接觸使用，而沒有 過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或并發癥，與合理的利益/風險比相稱。
[0030] 術語"藥學上可接受的鹽"是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取 代基的化合物與相對無毒的酸或堿制備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團 時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物的中性形式接 觸的方式獲得堿加成鹽。藥學上可接受的堿加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨或鎂鹽或 類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對堿性的官能團時，可以通過在純的溶液或合 適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥 學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、 碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及 有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二 酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸 等類似的酸；還包括氨基酸（如精氨酸等）的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽（參見 Berge et al. ， " Pharmaceutical Salts" ， Journal of Pharmaceutical Science 66 ： 1-19 (1977))。本發明的某些特定的化合物含有堿性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任 一堿或酸加成鹽。
[0031] 優選地，以常規方式使鹽與堿或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中 性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在于某些物理性質，例如在極性 溶劑中的溶解度不同。
[0032] 本文所用的"藥學上可接受的鹽"屬于本發明化合物的衍生物，其中，通過與酸成 鹽或與堿成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限于：堿基 比如胺的無機酸或有機酸鹽、酸根比如羧酸的堿金屬或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包 括常規的無毒性的鹽或母體化合物的季銨鹽，例如無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。常 規的無毒性的鹽包括但不限于那些衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸或有機酸選 自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸 檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽 酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲 烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞 乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸。
[0033] 本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或堿基的母體化合物通過常規化學方 法合成。一般情況下，這樣的鹽的制備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游 離酸或堿形式的這些化合物與化學計量的適當的堿或酸反應來制備。一般地，優選醚、乙酸 乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
[0034] 除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的 前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以 在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
[0035] 本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形 式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的范圍之內。本發明的 某些化合物可以以多晶或無定形形式存在。
[0036] 本發明的某些化合物可以具有不對稱碳原子（光學中心）或雙鍵。外消旋體、非 對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的范圍之內。
[0037] 本文中消旋體、ambiscalemic and scalemic或者對映體純的化合物的圖示法來 自 Maehr，J.Chem. Ed. 1985,62:114-120。1985 年，62:114-120。除非另有說明，用楔形鍵 和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對 稱中心，除非另有規定，它們包括E、Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在 本發明的范圍之內。
[0038] 本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類 化合物，包括順式和反式異構體、（-)-和（+)-對對映體、（R)-和（S)-對映體、非對映異構 體、（D)-異構體、（L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映 體富集的混合物，所有這些混合物都屬于本發明的范圍之內。烷基等取代基中可存在另外 的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的范圍之內。
[0039] 可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術制備光學活性的（R)_和 (S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對 稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來制備，其中將所得非對映體混合物分離，并且輔助 基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有堿性官能團（如氨基）或酸性 官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或堿形成非對映異構體的鹽，然后通過本領域 所公知的分步結晶法或色譜法進行非對映異構體拆分，然后回收得到純的對映體。此外，對 映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法采用手性固定 相，并任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。
[0040] 本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原 子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（ 3H)，碘_125 (1251)或c-14(14c)。本 發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的范圍之內。
[0041] 術語"藥學上可接受的載體"是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物 質的生物活性并且對宿主或者患者無毒副作用的任何制劑或載體介質代表性的載體包括 水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促 進劑等。它們的制劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關于載體的其他信 息，可以參考Remington :The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed.，Lippincott， Wi 11 iams&Wi lkins (2005)，該文獻的內容通過引用的方式并入本文。
[0042] 術語"賦形劑"通常是指配制有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。 [0043] 針對藥物或藥理學活性劑而言，術語"有效量"或"治療有效量"是指無毒的但能 達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對于本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物 質的"有效量"是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。 有效量的確定因人而異，取決于受體的年齡和一般情況，也取決于具體的活性物質，個案中 合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
[0044] 術語"活性成分"、"治療劑"，"活性物質"或"活性劑"是指一種化學實體，它可以 有效地治療目標紊亂、疾病或病癥。
[0045] 術語"被取代的"是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，包括重 氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的并且取代后的化合物是穩定的。當取代基為 酮基（即=〇)時，意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。術語"任選被 取代的"是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上 可以實現的基礎上可以是任意的。
[0046] 當任何變量（例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況 下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選 地至多被兩個R所取代，并且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體 的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
[0047] 當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這 個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結 構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。取代基 和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
[0048] 烷基和雜烷基原子團（包括通常被稱為亞烷基、鏈烯基、亞雜烷基、雜烯基、 炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基和雜環烯基的那些基團）的取代基一般被稱為"烷基 取代基"，它們可以選自但不限于下列基團中的一個或多個：-R'、-OR'、=〇、= NR'、= N-OR'、-NR' R"、-SR'、鹵素、-SiR' R"R"'、0C(0)R'、-C(0)R'、-C02R'、-CONR' R"、-0C(0) NR' R"、-NR"C(0)R'、NR' C(0)NR"R"'、-NR"C(0)2R'、-NR""' -C(NR' R"R"'）= NR""、 NR""C (NR，R"）= NR"'、-S (0) R'、-S (0) 2R'、-S (0) 2NR' R"、NR"S02R'、-CN、-N02、-N3、-CH (Ph) 2 和氟代沁-(：4)烷基，取代基的數目為0~（2m' +1)，其中m'是這類原子團中碳原子的總 數。R'、R"、R" '、R""和R""'各自獨立地優選氫、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或 未被取代的芳基（例如被1~3個鹵素取代芳基）、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代 烷氧基基團或芳烷基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每一個R基團是 獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上的W、R"、R"<、R""和R""'基團時的每個這些 基團。當R'和R"附著于同一個氮原子時，它們可與該氮原子結合形成5-，6_或7-元環。 例如，-NR' R "意在包括但不僅限于1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據上述關于取代基的討 論中，本領域技術人員可以理解，術語"烷基"意在包括碳原子鍵合于非氫基團所構成的基 團，如鹵代烷基（例如-cf 3、-ch2cf3)和酰基（例如-c(o)ch3、-c(o)cf 3、-c(o)ch2och^)〇 [0049] 與烷基原子團所述取代基相似，芳基和雜芳基取代基一般統稱為"芳基取 代基"，選自例如-R'、-OR'、-NR' R"、-SR'、-鹵素，-SiR' R"R"'、0C(0)R'、-C(0) R'、-C02R'、-C0NR' R"、-0C(0)NR' R"、-NR"C(0)R'、NR' C(0)NR"R"'、-NR"C(0)2R'、-NR -C(NR, ) = NR,,?\ NR,,,,C(NR, R^) = NR?,\ -S(0)R\ -S(0)2R\ -S(0)2NR, 冊"3021?'、-^-勵2、-隊、-〇1飾)2、氟（(：「(： 4)烷氧基和氟（(：「(：4)烷基等，取代基的數量為 〇到芳香環上開放化合價的總數之間；其中R'、R"、R"'、R""和R""'獨立地優選自氫、被取 代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或 未被取代的雜芳基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每個R基團是獨立 地加以選擇的，如同當存在一個以上R'、R"、R"'、R""和R""'基團時的每個這些基團。
[0050] 芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為 -T-C(0)-(CRR'）q-U_的取代基所取代，其中T和U獨立地選自-NR-、-0_、CRV -或 單鍵，q是〇到3的整數。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個 取代基可以任選地被通式為_A(CH2)r B-的取代基所取代，其中A和B獨立的選 自-CRR' -、-0-、-NR-、-S-、-S (0)-、S (0) 2_、-S (0) 2NR' -或單鍵，r 是 1 ~4 的整數。任選 地，由此形成的新環上的一個單鍵可以替換為雙鍵。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰 原子上的兩個取代基可以任選地被通式為_A(CH2)r B-的取代基所取代，其中s和d分別 獨立的選自 0 ~3 的整數，X 是-0-、-NR'、-S-、-S (0)-、-S (0) 2-或-S (0) 2NR' _。取代基 R、 R'、R"和R"'分別獨立地優選自氫和被取代或未被取代的（Q-Q)烷基。
[0051] 除非另有規定，術語"鹵代素"或"鹵素"本身或作為另一取代基的一部分表示氟、 氯、溴或碘原子。此外，術語"鹵代烷基"意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語 "鹵代（(；-(；)烷基"意在包括但不僅限于三氟甲基、2, 2, 2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙 基等等。
[0052] 鹵代烷基的實例包括但不僅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。 "烷氧基"代表通過氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基。C 16烷氧基包括CpCpQ、 〇4、(：5和(：6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。"環烷基"包括飽和環基，如環丙基、環 丁基或環戊基。3-7環烷基包括C3、C4、C5、(：6和C 7環烷基。"鏈烯基"包括直鏈或支鏈構型 的烴鏈，其中該鏈上任何的穩定位點上存在一個或多個碳-碳雙鍵，例如乙烯基和丙烯基。
[0053] 術語"齒"或"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。
[0054] 除非另有規定，術語"雜"表示雜原子或雜原子團（即含有雜原子的原子團），包 括碳（C)和氫（H)以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包括氧（0)、氮（N)、硫 (3)、硅（31)、鍺扣6)、鋁（八1)、硼（8)、-0-、-3-、=0、=3、-(：( = 0)0-、-(：( = 0)-、-(：(= S) -、-S ( = 0)、-S ( = 0) 2_，以及任選被被取代的-C ( = 0) N (H) -、-N (H) -、-C ( = NH) -、-S (= 0)2N(H)-或-S( = 0)N(H)-〇
[0055] 除非另有規定，"環"表示被取代或未被取代的環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯 基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。所謂的環包括單環、聯環、螺環、并環或橋環。環上原 子的數目通常被定義為環的元數，例如，"5~7元環"是指環繞排列5~7個原子。除非另 有規定，該環任選地包含1~3個雜原子。因此，"5~7元環"包括例如苯基吡啶和哌啶 基；另一方面，術語"5~7元雜環烷基環"包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。術語"環" 還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個"環"均獨立地符合上述定義。
[0056] 除非另有規定，術語"雜環"或"雜環基"意指穩定的含雜原子或雜原子團的單環、 雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的（芳族的），它們包含碳原子和 1、2、3或4個獨立地選自N、0和S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上 形成雙環。氮和硫雜原子可任選被氧化（即N0和S(0)p)。氮原子可以是被取代的或未取 代的（即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基）。該雜環可以附著到任何 雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文所述的 雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子任選地被季銨化。一個優選方案是， 當雜環中S及0原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個優選方案是，雜環中 S及0原子的總數不超過1。如本文所用，術語"芳族雜環基團"或"雜芳基"意指穩定的5、 6、7元單環或雙環或7、8、9或10元雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨 立地選自N、0和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的（即N或NR，其中R是 H或本文已經定義過的其他取代基）。氮和硫雜原子可任選被氧化（即N0和S(0)p)。值得 注意的是，芳香雜環上S和0原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或 多個原子（即C、0、N或S)連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。優選的橋環包 括但不限于：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子和一個碳-氮基。值得注意 的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
[0057] 雜環化合物的實例包括但不限于：吖啶基、叮辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯 并巰基呋喃基、苯并巰基苯基、苯并惡唑基、苯并惡唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并 四唑基、苯并異惡唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH_咔唑基、咔啉基、苯并二 氫吡喃基、色烯、噌啉基十氫喹啉基、211，611-1，5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-13]四氫呋 喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中 氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、異苯并呋喃基、吡喃、異吲哚基、異二氫吲哚基、異 口引噪基、網丨噪基、異陸琳基、異卩莖唑基、異惡唑基、亞甲^氧基苯基、嗎琳基、奈陡基，八氣異 喹啉基、惡二唑基、1，2, 3-惡二唑基、1，2,4-惡二唑基、1，2, 5-惡二唑基、1，3,4-惡二唑 基、惡唑烷基、惡唑基、異惡唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并 黃嘌呤基、酚惡嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤 基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并惡唑、吡啶并咪唑、吡啶并 噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、 4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基，6H-1，2， 5-噻二嗪基、1，2, 3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1，2, 5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻 蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并惡唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩 基、三嗪基、1，2, 3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2, 5-三唑基、1，3,4-三唑基和咕噸基。還包 括稠環和螺環化合物。
[0058] 除非另有規定，術語"烴基"或者其下位概念（比如烷基、烯基、炔基、苯基等等） 本身或者作為另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，可以 是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價（如 甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基），可以包括二價或多價原子團，具有指定數 量的碳原子（如(；-(；。表示1至10個碳）。"烴基"包括但不限于脂肪烴基和芳香烴基，所 述脂肪烴基包括鏈狀和環狀，具體包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烴基包括但不 限于6-12元的芳香烴基，例如苯、萘等。在一些實施例中，術語"烷基"表示直鏈的或支鏈 的原子團或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價和多價原 子團。飽和烴原子團的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異 丁基、仲丁基、異丁基、環己基、（環己基）甲基、環丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、 正辛基等原子團的同系物或異構體。不飽和烷基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包括 但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-( 丁二烯基）、2,4_戊二烯基、 3_ (1，4-戊二烯基）、乙炔基、1-和3-丙炔基，3- 丁炔基，以及更高級的同系物和異構體。
[0059] 除非另有規定，術語"雜烴基"或者其下位概念（比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜 芳基等等）本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組 合，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一些實施例中，術語"雜烷基"本身或者 與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子和 至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、0、N和S，其中氮和硫原子任 選地被氧化，氮雜原子任選地被季銨化。雜原子B、0、N和S可以位于雜烴基的任何內部位 置（包括該烴基附著于分子其余部分的位置）。實例包括但不限于-ch 2-ch2-o-ch3、-ch2-ch 2-nh-ch3、-ch2-ch2-n (ch3) -ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch 2-ch2、-s (〇) -ch3、-ch2-ch2-s (〇) 2-ch3、-ch =CH-0-CH3、-CH2-CH = N-〇CH#P -CH = CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以是連續的， 例如-ch2-nh-och3〇
[0060] 術語"烷氧基"、"烷氨基"和"烷硫基"（或硫代烷氧基）屬于慣用表達，是指分別 通過一個氧原子、氨基或硫原子連接到分子的其余部分的那些烷基基團。
[0061] 除非另有規定，術語"環烴基"、"雜環烴基"或者其下位概念（比如芳基、雜芳基、 環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基等等）本身或與其他術語聯合分別 表示環化的"烴基"、"雜烴基"。此外，就雜烴基或雜環烴基（比如雜烷基、雜環烷基）而言， 雜原子可以占據該雜環附著于分子其余部分的位置。環烷基的實例包括但不限于環戊基、 環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環基的非限制性實例包括1-(1，2,5,6-四 氫吡啶基）、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫 呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
[0062] 除非另有規定，術語"芳基"表示多不飽和的芳族烴取代基，可以是單取代、二取代 或多取代的，它可以是單環或多環（優選1至3個環），它們稠合在一起或共價連接。術語 "雜芳基"是指含有一至四個雜原子的芳基（或環）。在一個示范性實例中，雜原子選自B、 N、0和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮原子任選地被季銨化。雜芳基可通過雜原子連 接到分子的其余部分。芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯 基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-惡唑基、 4-惡唑基、2-苯基-4-惡唑基、5-惡唑基、3-異惡唑基、4-異惡唑基、5-異惡唑基、2-噻唑 基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、 4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹 啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個芳基 和雜芳基環系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。
[0063] 為簡便起見，芳基在與其他術語聯合使用時（例如芳氧基、芳硫基、芳烷基）包括 如上定義的芳基和雜芳基環。因此，術語"芳烷基"意在包括芳基附著于烷基的那些原子 團（例如芐基、苯乙基、吡啶基甲基等），包括其中碳原子（如亞甲基）已經被例如氧原子代 替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1_萘氧基）丙基等。
[0064] 術語"離去基團"是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應（例如親和取代 反應）所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺 酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三 氟乙酰氧基等等。
[0065] 術語"保護基"包括但不限于"氨基保護基"、"羥基保護基"或"巰基保護基"。術 語"氨基保護基"是指適合用于阻止氨基氮位上副反應的保護基團。代表性的氨基保護基包 括但不限于：甲酰基；酰基，例如鏈烷酰基（如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基）；烷氧基 羰基，如叔丁氧基羰基（Boc);芳基甲氧羰基，如節氧羰基（Cbz)和9-荷甲氧羰基（Fmoc); 芳基甲基，如芐基（Bn)、三苯甲基（Tr)、l，l-二_(4'-甲氧基苯基）甲基；甲硅烷基，如三 甲基甲硅烷基（TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS)等等。術語"羥基保護基"是指適合 用于阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔 丁基；酰基，例如鏈烷酰基（如乙酰基）；芳基甲基，如芐基（Bn)，對甲氧基芐基（PMB)、9-芴 基甲基（Fm)和二苯基甲基（二苯甲基，DPM);甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基（TMS)和叔丁基 二甲基甲硅烷基（TBS)等等。
[0066] 本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來制備，包括下 面列舉的【具體實施方式】、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術 上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限于本發明的實施例。
[0067] 本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
[0068] 本發明采用下述縮略詞：aq代表水；HATU代表0-7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N， N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亞胺鹽 酸鹽;m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸；eq代表當量、等量；⑶I代表羰基二咪唑；DCM代表二 氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMS0 代表二甲亞砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表芐氧羰基，是 一種胺保護基團；BOC代表叔丁基羰基是一種胺保護基團；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰 基硼氫化鈉；r. t.代表室溫；0/N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc20代表二-叔丁基二 碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；S0C1 2R表氯化亞砜；CS2R表二硫 化碳；TsOH代表對甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基）苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡 咯烷-2, 5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基銨；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔點；Bu3SnN# 表。
[0069] 化合物經手工或者ChemDrawX軟件命名，市售化合物采用供應商目錄名稱。
[0070] 本發明的化合物可以通過下述流程制備：
[0079] 通過對長春西汀進行結構改造，經過體內外藥效模型篩選，本發明找到對腦卒中 治療作用明顯優于長春西汀、口服生物利用度更高的化合物。
【具體實施方式】
[0080] 為了更詳細地說明本發明，給出下列實例，但本發明的范圍并非限定于此。
[0081] 流程 A1
[0082]
[0083] 實施例1
[0084] (fS，13aS，E) _12_ ((2H-四氣 P坐 基）亞甲基）-13a_ 乙基-2,3,4i，5,6,12,13， 13a-八氫-1H-吲哚[3,2，l-de]吡啶[3,2，l-ij] [1，5]萘啶
[0085]
[0086] 向2-((415，13&5)-13&-乙基-2,3,41，5,6，13&-六氫-111-吲哚[3,2，1-(16]吡啶 [3,2，l-ij][l，5]萘啶-12-基）乙腈（300毫克，0.95毫摩爾）溶于甲苯（12毫升）的溶 液中加入三丁基疊氮化錫（3. 2克，9. 5毫摩爾），反應混合物在120°C下攪拌2天。冷卻到 室溫后加入3毫升4M鹽酸二氧六環，攪拌3小時，用固體碳酸氫鈉將pH調到8,濃縮，殘留 物用二氯甲烷/四氫呋喃5/1作洗脫液過硅膠柱得到標題化合物（黃色固體，180毫克，收 率 53% )〇
[0087] 4 NMR(400MHz，METHAN0L-d4) S ppm 1. 13(t，J = 7. 53Hz，3H)，1. 30(td，J = 13.99,3.89Hz，lH)，1.61(d，J = 14.31Hz，1H)，1.72-1. 87 (m，2H)，1.91-2. 02 (m，lH)， 2.11(dq，J = 14. 62, 7.42Hz，1H)，2.78 (dd，J = 15. 31，1.76Hz，1H)，3. 10-3. 25 (m，3H)， 3. 29 (br. s.，1H)，3. 80-3. 89 (m，2H)，4. 42 (d，J = 15. 31Hz，1H)，4. 97-5. 03 (m，1H)，7. 09 (d， J = 1. 76Hz，1H)，7. 33-7. 39 (m，1H)，7. 44-7. 49 (m，1H)，7. 68 (d，J = 8. 03Hz，1H)，8. 06 (d，J =8. 28Hz，1H).
[0088] 流程 A2 L0090」 頭施例2
[0091 ] 2_ ((E)_ ((fS，13aS) _13a_ 乙基 _2,3,5,6,13,13a_ 八氛 _1H_ H引噪[3, 2, l_de] P比 啶[3,2，l-ij] [1，5]萘啶-UWH)-亞基）甲基）惡唑
[0092]
[0093] 實施例2A
[0094] 2- ((44,13aS) -13a_ 乙基 _2, 3,41，5,6,13a-六氛-1H- H引噪[3, 2,1-de] P比陡[3， 2，l_ij] [1，5]萘啶-12-基）乙酰胺
[0095] 人 H2N
[0096] 向 2- ((44,13aS) -13a_ 乙基 _2, 3,41，5,6,13a-六氛-1H- H引噪[3, 2,1-de] P比陡 [3, 2, l-ij][l，5]萘啶-12-基）乙腈（1.5克，4. 7毫摩爾）溶于二甲亞砜（50毫升）的溶 液中加入碳酸鉀（1. 3克，9. 5毫摩爾），再在0°C下滴加雙氧水（5毫升），加畢，反應混合物 在35°C下攪拌過夜。混合物用水稀釋，再用乙酸乙酯萃取，萃取液用亞硫酸鈉溶液清洗后， 分出有機層，干燥并濃縮后，殘留物用二氯甲烷/四氫呋喃20/1作洗脫液過硅膠柱得到標 題化合物（黃色固體，1. 3克，收率83% )。
[0097] 4 NMR (400MHz，CHL0R0F0RM-d) S ppm 〇? 96-1. 12 (m，4H)，1. 40-1. 49 (m，2H)， 1.75(dt，J = 14. 68,7.47Hz，1H)，1.83-1. 93 (m，lH)，2. 04-2. 15 (m，lH)，2.32 (d，J = 15. 06Hz，1H)，2. 50-2. 77(m，3H)，2. 91-3. 02(m，1H)，3. 27-3. 47(m，2H)，4. 12(br. s.，1H)， 4. 43 (d，J = 15. 06Hz，1H)，5. 23-5. 45 (m，2H)，6. 32 (d，J = 1. 51Hz，1H)，7. 22-7. 32 (m，2H)， 7. 50 (d，J = 7. 03Hz，1H)，7. 79 (d，J = 8. 03Hz，1H) ?
[0098] 實施例2B
[0099] 2_ ((E)_ ((fS，13aS) _13a_ 乙基 _2, 3, 5,6,13,13a_ 八氛 _1H_ H 引噪[3, 2, l_de] P 比 啶[3,2，l-ij] [1，5]萘啶-UWH)-亞基）甲基）惡唑
[0100] ____ (X警、 人上J A -\ o
[0101] 向 乙基-2,3,41，5,6，13&-六氫-111-吲哚[3,2，1-(16]吡啶
[3, 2,1-i j] [1，5]萘啶-12-基）乙酰胺（300毫克，0.89毫摩爾）溶于二氧六環（5毫升）的 溶液中加入2-溴-1，1-二乙氧基乙烷（878毫克，4. 5毫摩爾），將反應混合物加熱到120°C 并攪拌2天。溶劑蒸去，殘留物用二氯甲烷/四氫呋喃10/1作洗脫液過硅膠柱得到標題化 合物（黃色固體，100毫克，收率30% )。
[0102] 4 NMR(400MHz，METHAN0L-d4) S ppm 1. 14(t，J = 7. 40Hz，3H)，1. 29(td，J = 13. 99, 3. 89Hz，1H)，1. 67 (d，J = 14. 05Hz，1H)，1. 76 (d，J = 15. 31Hz，1H)，1. 87 (dq，J = 14. 59,7. 27Hz，1H)，1. 95-2. 05 (m，1H)，2. 07-2. 17 (m，1H)，2. 96 (dd，J = 16. 06,1. 76Hz， 1H)，3. 10-3. 26(m，3H)，3. 30(br. s.，1H)，3. 81-3. 90(m，2H)，4. 04(d，J = 15. 81Hz， 1H)，5. 04 (br. s.，1H)，7. 09 (d，J = 1. 76Hz，1H)，7. 38-7. 44 (m，1H)，7. 48-7. 54 (m，1H)， 7. 67-7. 72 (m，2H)，8. 09 (d，J = 8. 53Hz，1H)，8. 23 (d，J = 1. 25Hz，1H) ?
[0103] 流程 A3
[0104]
[0105] 實施例3
[0106] 2_ ((E)_ ((fS，13aS) _13a_ 乙基 _2, 3, 5,6,13,13a_ 八氛 _1H_ H 引噪[3, 2, l_de] P 比 啶[3,2，l-ij] [1，5]萘啶-12(4iH)-亞基）甲基）-4-甲基惡唑
[0107]
[0108] 將2-((415，13&5)-13&-乙基-2,3,41，5,6，13&-六氫-111-吲哚[3,2，1-(16]吡啶 [3, 2, l_ij] [1，5]萘啶-12-基）乙酰胺（200暈克，0? 6暈摩爾）和1-氯丙基-2-酮（2. 8 毫升）的混合物加熱到120°C并攪拌2天。反應混合物用二氯甲烷/四氫呋喃10/1作洗脫 液過硅膠柱得到標題化合物（黃色固體，120毫克，收率54% )。
[0109] 4 NMR(400MHz，METHAN0L-d4) S ppm 1. 14(t，J = 7. 40Hz，3H)，1. 28(td，J = 13. 87,3. 64Hz，1H)，1. 64-1. 81 (m，2H)，1. 86-2. 20(m，3H)，2. 39(d，J = 1. 25Hz，3H)， 3. 05-3. 17 (m，2H)，3. 20-3. 27 (m，2H)，3. 28-3. 32 (m，1H)，3. 78 (d，J = 16. 06Hz，1H)， 3. 82-3. 92 (m，2H)，5. 06 (s，1H)，7. 07 (d，J = 1. 51Hz，1H)，7. 41-7. 46 (m，1H)，7. 50-7. 56 (m， lH)，7.71(d，J = 7.53Hz，lH)，8.09-8. 15(m，2H).
[0110] 流程 A4
[0111]
[0112] 實施例4
[0113] 2- ((E) - ((44,13aS) -13a_ 乙基 _2,3,5,6，13,13a-六氛-1H- H引噪[3, 2,1-de] P比 啶[3,2，l-ij] [1，5]萘啶-12(4iH)-亞基）甲基）-4,5-二甲基惡唑
[0114]
[0115] 將 2- ((44,13aS) -13a_ 乙基 _2, 3,41，5,6,13a-六氛-1H- H引噪[3, 2,1-de] P比陡 [3, 2, l-ij][l，5]萘啶-12-基）乙酰胺（250毫克，0.75毫摩爾）和1-氯丁基-2-酮（4 毫升）的混合物加熱到120°C并攪拌2天。反應混合物用二氯甲烷/四氫呋喃10/1作洗脫 液過硅膠柱得到標題化合物（黃色固體，100毫克，收率35% )。
[0116] 4 匪R(400MHz，METHAN0L-d4) S ppm 1. 14(t，J = 7. 53Hz，3H)，1. 22-1. 32(m， 1H)，1. 67-1. 81 (m，2H)，1. 88 (dq，J = 14. 59,7. 35Hz，1H)，1. 97-2. 10 (m，1H)，2. 17 (dq，J =14. 65, 7. 41Hz，1H)，2. 32 (s，3H)，2. 50 (s，3H)，3. 00-3. 31 (m，5H)，3. 77 (d，J = 16. 06Hz， 1H)，3. 82-3. 91 (m，2H)，5. 03-5. 09 (m，1H)，7. 01 (s，1H)，7. 39-7. 46 (m，1H)，7. 50-7. 56 (m， 1H)，7. 71(d，J = 7. 53Hz，lH)，8. 10(d，J = 8. 53Hz，lH).
[0117] 實驗例1 :磷酸二酯酶（PDE)體外檢測
[0118] 實驗原理：
[0119] 該測定基于熒光偏振檢測AMP/GMP產生來測定TOE1A酶活性，反應原理是
[0120] 由AlexaFluor 633標記的AMP/GMP取代AMP/GMP與之抗體的結合。
[0121] 實驗試劑：
[0122] 反應緩沖液：10mM 的 Tris-HCl，pH 值 7. 5,5mM 的氯化鎂，0. 01% 的 Brij
[0123] 35，ImM 的 DTT 和 1 % DMS0
[0124] 酶底物：1M cAMP或cGMP(Ca2+_鈣調蛋自作為PDE1A的輔因子）
[0125] 檢測試劑：
[0126] Tmimereener? AMP2/GMP2 抗體
[0127] AMP2/GMP2AlexaFluor 633 標記物
[0128] 實驗步驟和方法：
[0129] 1、用新鮮配制的反應緩沖液稀釋制待測人源酶（從SignalChem購買）和底物
[0130] 2、將酶溶液（濃度為3pM)加入反應板孔中
[0131] 3、使用Ech〇550將若干100% DMS0的化合物溶液，按照所需濃度加入含有酶溶液 的微孔板中，室溫孵育10分鐘
[0132] 4、加底物溶液至含有酶和化合物溶液的微孔板中，從而起始反應中
[0133] 5、室溫孵育1小時，同時震蕩微孔板
[0134] 6、加入檢測混合物（示蹤和抗體中的終止緩沖液）從而使酶反應停止，并孵育90 分鐘，同時震蕩微孔板。
[0135] 7、用設備 EnVision (PerkinElmer)，Cy5FP Ex FP 620，Em S-pol 688/P-pol 688， FP mirror D658fp/D688 檢測，用 Ex/Em 620/688 檢測熒光偏振。
[0136] 數據分析：
[0137] 在Excel表中用DMS0作對照在AMP/GMP標準曲線上找出FP信號相對應的酶活 性，并轉換成nM產物濃度。使用GraphPad Prism進行分析并計算IC50值。
[0138] 實驗結果見表1:
[0139] 表1 TOE1檢測1(：5。測試結果
[0140]
[0141] 注：A 彡 luM ;luM < B 彡 20uM ;20uM < C 彡 100uM ;D > 100uM。
【主權項】
1. 式（I)所示化合物、其親堂^^而巧磅的設遺置百巧見放體，其中， Rz選自任選被R。1取代的5~6元不飽和環控基或雜環控基； Roi選自 F、Cl、Br、I、CN、0H、SH、NH2、CH0、C00H、C( = 0)畑2、5( = 0)畑2、5( = 0)2畑2、 Cl 10烷基、C 1 10烷氧基； "雜"表示N、0或S ; 雜原子的數目分別獨立地選自〇、1、2、3或4。2. 根據權利要求1所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中Rei選自氨 基、氛基、。5烷基或C 1 5烷氧基。3. 根據權利要求2所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中Rei選自氨 基、氯基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、叔下基或甲氧基。4. 根據權利要求1~3任意一項所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其 中Rz選自任選被Rdi取代的5~6元芳基或雜芳基。5. 根據權利要求4所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中R，選自：6. 報據權刑要求I所冰化合物、巧藥舉h可接營的鹽或巧巧巧擇構化，巧洗白：7. 根據權利要求1~6任意一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體， 在制備治療腦卒中或癒痛的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P9/10GK105985334SQ201510058260
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月4日
【發明人】袁淑杰, 楊新春, 趙金龍, 張道旭, 孫明達, 劉佳吉, 魏濤, 趙華南, 羅云富, 楊純道
【申請人】哈藥集團技術中心