濃縮蛋白制劑及其用圖
【專利說明】
[0001] 本分案申請是基于申請號為201180019594.5,申請日為2011年3月1日，發明名稱 為"濃縮蛋白制劑及其用途"的原始中國專利申請的分案申請。
[000^ 相關申請
[0003] 本申請要求根據美國專利法35§119于2010年3月1日提交的美國臨時申請61/ 339191的權益，其全部內容在此通過引用被并入。
技術領域
[0004] 本發明設及穩定的蛋白制劑，具體地設及濃縮蛋白的制劑及其使用方法。
[0005] 發明背景
[0006] 含濃度大于lOOmg/mL的蛋白的濃縮蛋白制劑的發展面臨著許多挑戰。在如此高的 濃度下，運些蛋白質由于溶解度、給藥體積和生產限制、穩定性問題W及存在的輸送障礙而 受限。目前開發的高濃度蛋白質成分的制劑還可能面臨聚集問題。專口用于注射給藥的濃 縮蛋白制劑所面臨的一個特殊困難在于它們往往是高粘性的。運些制劑不僅是在對個體皮 下注射時具有潛在的困難，而且在制備和生產過程中也具有潛在的困難。
[0007] 需要一種低粘度的高濃縮蛋白制劑，特別是在經非胃腸途徑對受試者迅速給予基 于蛋白的藥物和生物制劑時。本發明針對該需求提供解決方案。
[000引發明概述
[0009] -方面，本發明提供低粘度的濃縮蛋白制劑、組合物或劑型，其是低滲的，并且容 易對包括人類的受試者給藥，W及容易生產和膽存。
[0010] 1)本發明進一步涵蓋包含濃縮蛋白質、包括W組合量為約IlOmM至約120mM存在的 鹽和緩沖劑的調滲劑(tonicifier) W及表面活性劑的制劑，其中制劑是低滲的。在一個實 施方式中，濃縮蛋白的量為大于或等于lOOmg/mL，并且小于約或等于200mg/mL，或者量為約 162mg/mL至約175mg/mL。在一個實施方式中，濃縮蛋白是酶、多膚、膚、抗體或抗體片段、單 克隆抗體、多克隆抗體、納米抗體(nanobody)或雜合抗體。在一個實施方式中，濃縮蛋白是 人源化的單克隆抗體或人源化抗體的片段。
[0011] 2)本發明制劑所包含鹽的量為小于IOOmM,或者量為約90mM、約95mM、等于90mM或 等于95mM。鹽可W是氯化錠、硫酸錠、硫氯酸錠、鹽酸精氨酸、氯化巧、氯化儀、醋酸鋼、氯化 鋼、葡萄糖酸鋼、乳酸鋼、硫氯酸鋼、氯化鋒中的一種或多種，或者其任意組合。制劑中緩沖 劑的存在量為約或等于5mM至約或等于25mM，或者約或等于5mM至約或等于20mM，并且可包 含一種或多種氨基酸，或其衍生物或レ分子形式。一種或多種氨基酸可W是組氨酸、甘氨 酸，或者組氨酸與甘氨酸的組合。其它合適的緩沖試劑包括酒石酸、馬來酸、班巧酸、巧樣酸 和醋酸。
[0012] 3)制劑可含有表面活性劑，其存在的量為約或等于0.0 Ol %w/v至約或等于0.2% 巧八，量為約或等于0.005%￥八至約或等于0.2%￥八，或者量為約或等于0.05%￥八至約或 等于0.2%w/v。表面活性劑可W是洗涂劑、普流羅尼克、聚山梨醋、聚山梨醋20(例如 口玉溫@2 0 )、聚乙二醇或其組合。
[0013] 4)制劑可進一步包含穩定劑，其量為總制劑的約或等于0.05 % w/v至約或等于 1.8%￥八，或者約或等于0.2%至約或等于1.8%￥八，或者約或等于0.3%至約或等于1.5% w/v。穩定劑可W是單糖、二糖或其組合。穩定劑還可W是糖、糖醇或其衍生物。
[0014] 5)制劑的粘度為約25cps至約60cps，或者粘度為約40cps至約50cps。制劑的pH為 約5.4至約6.4,或者pH為約5.4至約6,或者pH為5.4至5.6。制劑的重量摩爾滲透壓濃度 (osmolality)小于約290m0s/kg，或者重量摩爾滲透壓濃度為約250m0s/kg至約280m0s/kg， 或者重量摩爾滲透壓濃度為約260m0s/kg。
[0015] 6)本發明的制劑可包含治療性蛋白質，例如任何類型的抗體或其片段，用于對有 需要的受試者給藥。在一個實施方式中，制劑是液體或溶液制劑。
[0016] 7)本發明進一步涵蓋液體或溶液制劑，其包括量為大于或等于lOOmg/mL并且小于 或等于200mg/mL的濃縮蛋白；量為大于或等于90mM或95mM并且小于或等于IOOmM的鹽;量為 大于或等于5mM并且小于或等于25mM的緩沖劑;量為大于或等于0.0 Ol %w/v并且小于或等 于0.2 % w/V的表面活性劑；W及，任選的量為約0.05 % w/V至約1.8 % w/V的穩定劑;其中制 劑的重量摩爾滲透壓濃度為約250至約280m0sm;粘度為約25cP至約60cP，pH為5.4至6.4，并 且重量摩爾滲透壓濃度為約240至約280m0s/kg。
[0017] 8)本發明進一步涵蓋低粘度、低滲的液體制劑，其包括量為大于約或等于lOOmg/ mL并且小于約或等于200mg/mL的濃縮蛋白，其中濃縮蛋白是任何類型的抗體或其片段;量 為約或等于90mM或95mM的鹽;量為約或等于20mM的緩沖劑;量為約0.005%w/v的表面活性 劑；W及任選的量為約0.05%-0.5%w/v的穩定劑。
[0018] 9)本發明進一步涵蓋低粘度的低滲制劑，其包括量為大于約或等于lOOmg/mL并且 小于約或等于200mg/mL的濃縮抗體或其片段;量為約90mM或95mM的鹽，其中鹽是氯化鋼;量 為約20mM的緩沖劑，其中緩沖劑是組氨酸;量為約0.005 % w/v的表面活性劑，其中表面活性 劑為聚山梨醋；W及量為約〇.3%w/v或約0.6%w/v的穩定劑，其中穩定劑分別是山梨醇或 薦糖。制劑可W是液體或溶液制劑。
[0019] 10)本發明進一步涵蓋低粘度的低滲制劑，其包括量為大于約或等于lOOmg/mL并 且小于約或等于200mg/mL的濃縮抗體或其片段;量為約或等于95mM的鹽，其中鹽是氯化鋼； 量為約或等于20mM的緩沖劑，其中緩沖劑是甘氨酸和組氨酸的組合；W及量為約或等于 0.005 % w/v的表面活性劑，其中表面活性劑為聚山梨醋。制劑可進一步包括量為約0.0 Ol % 至1.5%w/v的穩定劑，其中穩定劑是山梨醇或薦糖。
[0020] 本發明進一步包括一種制品，其包含容器和含濃度大于lOOmg/mL并且小于200mg/ mL的蛋白、W量為約IlOmM至約120mM存在的鹽和緩沖劑的調滲劑、表面活性劑的制劑和使 用說明書。在一個實施方式中，制品中的制劑進一步包含量為約0.001 %至1.5 %w/v的穩定 劑。在一個實施方式中，容器選自瓶、小瓶、注射器、注射筆、累、多劑量針注射器、多劑量注 射筆、射流注射器、西雷特皮下注射器、自動注射器、預充式注射器或其組合。在一個實施方 式中，制劑被包含在制品的容器內。
[0021] 通過閱讀下面包括說明性實施方式和實施例在內的詳細描述，本發明的運些和其 它方面對于所屬領域的技術人員將變得顯而易見。
【具體實施方式】
[0022] 本發明設及穩定的低粘度制劑、組合物或劑型，其是低滲的并且包含一種或多種 W高濃度即大于lOOmg/mL并且小于200mg/mL存在的蛋白質。本發明的制劑、組合物或劑型 可用于向有需要的受試者輸送治療或預防性藥品、生物制品、藥物等。通篇中的術語制劑、 組合物和劑型可互換使用。
[0023] 更具體的是，包含高濃縮蛋白的穩定制劑具有低粘度，運對于胃腸外和皮下給藥 是有益的。在一個實施方式中，制劑是藥學上和/或生理上可接受的，并且能為高濃度的蛋 白質提供穩定的載體。制劑可存在于試劑盒或制品中，用于商業流通和應用。
[0024] 值得注意的是，本文中描述的制劑組分的百分比量是總制劑的％w/v。
[0025] 在一個實施方式中，本發明的制劑包含量為大于約lOOmg/ml至約200mg/ml的蛋白 質；量為小于約1〇〇1111、約5〇1111至約9〇1111、約5〇1111至約951111、約或等于9〇1111、或者約或等于 95mM的鹽，量為約或等于5mM至約或等于20mM、小于約20mM、或等于20mM的緩沖劑；W及量為 約0.001%至約0.2%的表面活性劑。在一個實施方式中，制劑是低滲的。在一個實施方式 中，制劑具有低粘度。在一個實施方式中，制劑是液體或溶液形式。在一些實施方式中，除作 為第一調滲劑的鹽外，制劑還包含第二非鹽滲透調節劑(tonicifyingagent)，例如糖、糖 醇、單糖、二糖或其組合，使得制劑的重量摩爾滲透壓濃度小于約290m0s/kg，或者為約 260m0s/kg。
[00%]在另一個實施方式中，本發明的制劑包含量為大于約lOOmg/mL至約200mg/mL的濃 縮蛋白或者高濃度蛋白；組合存在的鹽和緩沖劑，量為約IOOmM至約120mM、約IOOmM至約 115mM、約IOOmM至約llOmM、約或等于lOOmM、約或等于IlOmM或者約或等于IlSmM; W及量為 約0.001 %至約0.2%、或者約0.005%至約0.2%、或者約0.05%至約0.02%的表面活性劑。 在一個實施方式中，制劑是低滲的。在一個實施方式中，制劑具有低粘度。在一個實施方式 中，制劑進一步包含糖、糖醇、單糖、二糖或其組合。在一個實施方式中，制劑是液體或溶液 的形式。在一個實施方式中，鹽和任選的糖、糖醇、單-和/或二糖在制劑中用作一種或多種 穩定劑或滲透調節劑。
[0027]在另一個實施方式中，本發明的制劑包含量為大于約或等于lOOmg/mL并且小于約 或等于200mg/mL的濃縮蛋白，其中濃縮蛋白是任何所需的蛋白，例如但不限于抗體或其片 段、凝血因子、酶、膚、多膚或其組合;量為大于或等于90mM但小于lOOmM、或者大于或等于 95mM但小于IOOmM的鹽，其中鹽是例如氯化鋼、葡萄糖酸鋼、乳酸鋼或其組合;量為約SmM至 約20mM、約或等于20mM、或者約或等于25mM的緩沖劑，其中緩沖劑是例如氨基酸如甘氨酸、 組氨酸或其組合，或者有機酸如班巧酸、馬來酸、酒石酸、巧樣酸或醋酸或其組合；W及量為 約0.001 %至約0.2%或者約0.005%至約0.2%的表面活性劑，例如非離子洗涂劑、聚山梨 醋等，或者其組合。制劑可進一步包含糖、糖醇、單糖、二糖或其組合，量為大于約或等于 0.05%w/v并且小于約或等于1.6%w/v或者1.8w/v，或者量足W提供制劑的重量摩爾滲透 壓濃度為約260-280m0s/kg，其中非限制性的例子包括山梨醇、甘露醇、薦糖、海藻糖、甘油、 麥芽糖或乳糖或其組合。在一個實施方式中，蛋白W大于lOOmg/mL并且小于200mg/mL的量 存在。在一個實施方式中，蛋白W大于或等于lOOmg/mL并且小于或等于180mg/mL的量存在。 在一個實施方式中，蛋白W大于或等于lOOmg/mL并且小于或等于175mg/mL的量存在。
[00%]在進一步的實施方式中，本發明的制劑包含量為大于約或等于lOOmg/mL并且小于 約或等于200mg/mL的濃縮蛋白，其中濃縮蛋白是抗體;量為約90mM或約95mM的鹽，其中鹽是 氯化鋼；量為約20mM的緩沖劑，其中緩沖劑是甘氨酸和/或甘氨酸的其它形式；量為約 0.001%-0.2%w/v的表面活性劑，其中表面活性劑是聚山梨醋或普流羅尼克；W及任選的 量為約〇.3%w/v至約1.5%w/v的單-或二糖。在一個實施方式中，蛋白W大于約或等于 lOOmg/mL并且小于約或等于180mg/mL的量存在。在一個實施方式中，蛋白W約或等于 175mg/mL的量存在。在一個實施方式中，蛋白W約或等于165mg/mL的量存在。在一個實施方 式中，蛋白W約或等于162mg/mL的量存在。
[0029] 在另一個實施方式中，本發明的制劑包含量為大于約或等于lOOmg/mL并且小于約 或等于200mg/mL的濃縮蛋白，其中濃縮蛋白是抗體;量為約90mM或約95mM的鹽，其中鹽是氯 化鋼;量為約20mM的緩沖劑，其中緩沖劑是組氨酸和/或組氨酸的其它形式;量為約0.005% w/v的表面活性劑，其中表面活性劑是聚山梨醋；W及任選的量為約0.3%w/v至約1.5%w/v 的糖、糖醇、單-或二糖或其組合。在一個實施方式中，蛋白W大于約或等于lOOmg/mL并且小 于約或等于180mg/mL的量存在。在一個實施方式中，蛋白W約或等于175mg/mL的量存在。在 一個實施方式中，蛋白W約或等于165mg/mL的量存在。在一個實施方式中，蛋白W約或等于 162mg/mL的量存在。
[0030] 在另一個實施方式中，本發明的制劑包含量為大于約或等于lOOmg/mL并且小于約 或等于200mg/mL的濃縮蛋白，其中濃縮蛋白是抗體;量為約90mM或約95mM的鹽，其中鹽是氯 化鋼;量為約20mM的緩沖劑，其中緩沖劑是甘氨酸和組氨酸的組合，和/或甘氨酸或組氨酸 的其它形式;量為約〇.〇〇5%w/v的表面活性劑，其中表面活性劑是聚山梨醋；W及任選的量 為約0.05%至約1.8%w/v的糖、糖醇、單-或二糖或其組合。在一個實施方式中，蛋白W大于 約或等于lOOmg/mL并且小于約或等于180mg/mL的量存在。在一個實施方式中，蛋白W約或 等于175mg/mL的量存在。在一個實施方式中，蛋白W約或等于165mg/mL的量存在。在一個實 施方式中，蛋白W約或等于162mg/mL的量存在。
[0031] 在另一個實施方式中，本發明的制劑包含量為大于約或等于lOOmg/mL并且小于約 或等于200mg/mL的濃縮蛋白，其中濃縮蛋白是任何需要的蛋白，例如但不限于抗體或其片 段、凝血因子、酶、膚、多膚或其組合;組合量為約或等于IOOmM至約或等于120mM、或者約或 等于IOOmM至約或等于1 lOmM、或者約或等于IOOmM至約或等于115mM的鹽和緩沖劑，其中鹽 是例如氯化鋼、葡萄糖酸鋼、乳酸鋼或其組合，并且緩沖劑為例如氨基酸如甘氨酸、組氨酸 或其組合，或者有機酸如班巧酸、馬來酸、酒石酸、巧樣酸、醋酸或其組合；W及量為約 0.001%至約0.2%的表面活性劑，例如非離子洗涂劑、聚山梨醋、普流羅尼克等，或其組合。 制劑可進一步包含糖、糖醇、單糖、二糖或其組合，其用作調滲劑，量為大于約或等于0.05% w/v并且小于約或等于1.8%w/v、或者量為大于約或等于0.2%w/v并且小于約或等于1.8% w/v，其中非限制性的例子包括山梨醇、甘露醇、薦糖、海藻糖或其組合。在一個實施方式中， 調滲劑存在的量足W提供制劑約為260m0s/kg至約280m0s/kg的重量摩爾滲透壓濃度。在一 個實施方式中，蛋白W大于約或等于lOOmg/mL并且小于約或等于200mg/mL的量存在。在一 個實施方式中，蛋白W約或等于180mg/mL的量存在。在一個實施方式中，蛋白W約或等于 175mg/mL的量存在。
[0032] 根據本發明，且不希望受理論約束，鹽和糖、糖醇、單-和/或二糖或其組合在上述 制劑中可用作調滲劑。在一些實施方式中，緩沖劑，特別是氨基酸緩沖劑也可在制劑中用作