神經激肽-1拮抗劑的靜脈內制劑的制作方法
【專利說明】神經激肽-1拮抗劑的靜脈內制劑
[0001 ]本申請是申請日 2010年8月 12 日，申請號201080046905 · 2(PCT/US2010/045317)， 發明名稱為"神經激肽-1拮抗劑的靜脈內制劑"的發明專利申請的分案申請。 發明領域
[0002] 本發明涉及用于靜脈內給藥的神經激肽-1拮抗劑及其前藥的藥用組合物、該藥用 組合物的制備及其用途。
[0003] 發明背景
[0004] (53,83)-8-[{(110-1-(3,5-雙-(三氟甲基）苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物;在本文也稱為化合物1)及其鹽已描述于美國專利號7， 049，320 (' 320專利），2006年5月23日發行。化合物1的合成方法具體舉例于' 320專利的實施 例72a(參見' 320專利43欄55行至45欄20行；75欄55行至80欄21行；90欄35至63行；和98欄1 行至99欄24行，其通過引用結合到本文中。還參見W02008/11833，實施例1-6，其通過引用結 合到本文中）。冊2005/063243公開了包含NK-1拮抗劑的某些藥用組合物。其中描述的制劑 需要其中通過至少一個丁基醚間隔基將大約1-7個磺酸鈉基團與親脂空穴分隔的聚陰離子 β-環糊精衍生物，即Captisoli;。其中沒有提到將溶血減到最少的靜脈內注射（iv)制劑。此 外，式I化合物的各種鹽形式已描述于例如美國專利公開2007/0244142,其也通過引用結 合。
[0006]將式I化合物分類為速激肽化合物，是神經肽神經激肽-1 (NK-1)受體的拮抗劑。式 I化合物可采用游離堿形式或藥學上可接受的鹽形式。游離堿或鹽可采用非晶態形式或者 本文所用藥學上可接受的鹽可采用結晶形式或者結晶水合物或溶劑合物形式。在溶液中且 根據此類溶液的PH，式I化合物可采用混合游離胺/鹽形式。式I化合物的前藥也可用于適合 胃腸外給藥的制劑。適合用于本文的是其中式I化合物游離胺(或兩個胺）的氫已被選自-Y 的基團置換的前藥及其鹽，其中Y選自 烷基）（芳基）、-C(0) OR4; X選自-NR2R3、-P(0) (OH) 2或_S(0)mR1 ; R1 是!1或&-6烷基;R2是!1或&-6 烷基;R3是!1或&-6烷基;R4是!1或&- 6烷基;η 1是0-4。前藥離子化形式的合適陽離子或雙陽離 子包括金屬鹽或包括葡甲胺鹽等(Ν-甲基D-葡糖胺）的有機胺陽離子。此類前藥可用于合適 的液體制劑(包括或不包括所述胃腸外遞藥載體）中治療需要其治療的患者。在胃腸外給予 患者后，此類前藥轉化為藥物(或其鹽）的非前藥形式。此類前藥可采用非晶態形式或采用 結晶和/或結晶溶劑合物/水合物形式。
[0007] NK-1受體拮抗劑已顯示是有用的治療劑，例如治療疼痛、炎癥、偏頭痛、惡心、嘔吐 (emesis，vomiting)和傷害感受。
[0008] 發明概述
[0009] 本發明廣泛涉及適合靜脈內給予需要其治療的患者的制劑，其中所述制劑包含式 I化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物和載體，所述載體選自水溶性有機溶劑、 非離子表面活性劑、水不溶性脂質、有機脂質/半固體和磷脂。水溶性有機溶劑可選自例如 聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲 基亞諷。非離子表面活性劑可選自Cremophor EL、Cremophor RH 40、Cremophor RH 60、d_ α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚山梨醇酯80、S〇lut〇l HS 15、單油酸脫水山梨醇酯、泊 洛沙姆407、Labrifil M-1944CS、Labrafil M-2125CS、Labrasol、Gellucire 44/14、 Softigen 767,和PEG 300、400或1750的單-和二-脂肪酸酯。水不溶性脂質選自蓖麻油、玉 米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油， 和椰子油和棕櫚籽油的中鏈甘油三酯。
[0010] 有機液體和半固體可選自蜂蠟、d-α-生育酚、油酸和中鏈甘油單酯和甘油二酯。磷 脂選自卵磷脂、氫化大豆磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰甘油、L-a-二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿和 L-a-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油等，如本文公開。制備制劑以提供足夠的溶解度和化學穩定性， 將化學穩定性定義為在特定貯存條件下經過1年(優選2年)降解〈5-10%，這根據具體制劑、 位置等變化。
[0011]優選制劑可用作靜脈內制劑。按照需要或處方，還可將制劑廣泛用作適合通過本 領域已知的方式包括靜脈內（IV)、肌內（IM)或皮下（SC)遞藥的胃腸外制劑。使用的前藥可 采用口服形式或包含水性/鹽水遞藥系統的胃腸外制劑，其包括或不包括上文提到的任選 的遞藥載體。
[0012] 本發明描述并特別根據權利要求用于治療惡心和/或嘔吐的化合物1及其藥學上 可接受的鹽的藥用組合物和制劑。用于配制本文提到的包括靜脈注射制劑在內的組合物的 優選化合物1形式是作為結晶一水合物鹽酸鹽。研發要求的制劑需要如下文和實施例中描 述的實質性實驗和努力，以克服低藥物溶解度的問題，特別是溶血(紅細胞改變、溶出或破 壞，導致血液在尿中滲漏）的問題，這據信是由通過推注途徑靜脈內給予實驗哺乳動物時某 種化合物1形式的暫時性、局部游離濃度引起。在給予常規口服劑型化合物1后不發生溶血。 在大多數情況下，某些制劑當口服或非常緩慢給予哺乳動物時也不發生溶血，但在緩慢輸 注和/或推注給藥期間發生。
[0013] 在研發用于靜脈內給藥的化合物1制劑中最初遇到的困難是化合物1在7.4的生理 pH具有低溶解度（<4mcg/ml)，因此需要提高溶解度以在體內達到治療血漿濃度水平和在 l〇〇mg預期劑量。此外，期望增加藥物濃度和制劑中的劑量，因為這將起到允許減少給予患 者的輸注體積的作用。
[0014] 為了解決化合物1在生理pH溶解度低的問題，進行研究以查明何種溶劑系統將提 高化合物1的溶解度。CaptisoP (β-環糊精衍生物，在本文也稱為Captisol)和含有丙二醇 和乙醇的共溶劑基制劑明顯提高化合物1的溶解度。但是，共溶劑制劑在靜脈內給藥后意外 地引起溶血。通過改變Cap ti so 1的濃度、體積、給藥速率或者加入緩沖劑，或者利用乙醇、丙 二醇和聚乙二醇400的各種組合，以減少或最小化觀察到靜脈內給予化合物1的Captisol制 劑后的溶血發生率其它嘗試有時是成功的。例如，將Captisol制劑以10mg/kg和5mg/kg劑量 和10ml/kg劑量體積(劑量濃度分別為lmg/mL和0.5mg/mL)用15分鐘輸注給予大鼠得到低溶 血發生率（1/5)。此外，將Captisol制劑以10mg/kg劑量和5ml/kg劑量體積（劑量濃度2mg/ ml)推注給藥引起2/5大鼠中溶血。以較低（如與lmg/ml和0.5mg/ml輸注濃度可相比的）濃度 推注給予Captisol可導致甚至更少溶血。假設在注射部位化合物1暫時性局部高游離濃度 可能是溶血的主要原因。
[0015]為了測試以上假設，通過靜脈內給予(緩慢手動推注卜2分鐘)含有聚乙二醇15-羥 基硬脂酸酯（macrogol 15-hydroxystearate，SolutolK HS15，本文也稱為Solutol) (10mg/ mL藥物，22 % Solutol HS15，20mM磷酸鹽緩沖液，pH 7.0)的膠束制劑，以各種時間間隔和以 不同劑量（l〇mg/kg; 20mg/kg;和30mg/kg)給藥后測試溶血發生率，在大鼠中進行研究。觀察 到與15分鐘給藥期間相比給藥后30-60分鐘大鼠溶血的發生率明顯下降。該結果結合化合 物1具備高口服利用度的事實，得出結論為化合物1的局部高游離濃度是靜脈內給藥后前30 分鐘內發生暫時性溶血的原因。
[0016]為了最小化/減少化合物1伴隨的溶血，探索一種策略，該策略基于緩慢給藥速率 將導致較低溶血發生率的假設。這包括通過15分鐘緩慢輸注以及通過推注給藥方式將化合 物1的膠束(7 · 5 % Soluto 1，25mg/kg; 5ml/kg; 5mg/ml))溶液給予大鼠的實驗。當將膠束制劑 通過推注給藥方式給藥時觀察到大鼠的高溶血發生率(5/5 )，但經輸注途徑給藥時沒有觀 察到溶血(0/10)。
[0017]因此，將Soluto 1在化合物1膠束制劑中的濃度從22 %降低至例如7.5%，和將制劑 通過緩慢輸注給予大鼠降低溶血發生率。但是，推注途徑給予7.5%Solutol制劑(如低濃度 的So luto 1)時，觀察到如上文提到的溶血。因此本文提到的一些要求的制劑適合緩慢輸注 但不適合推注給藥。如下文進一步描述的其它制劑既適合緩慢輸注也適合推注給藥。
[0018] 對Solutol制劑進行進一步實驗以評價加入各種類型的油、摻入油的百分數和 Solutol制劑的pH范圍對大鼠發生溶血的影響。據信將油加入膠束溶液以形成微乳液，即載 油膠束，將另外起到延緩化合物1從疏水核心釋放和防止化合物1迅速分配/轉移至紅細胞 的作用。
[0019] 本發明涉及胃腸外制劑，其包含a)式I化合物或其藥學上可接受的鹽，
[0021 ]和b)藥學上可接受的載體。
[0022] 術語"藥學上可接受的載體"指提高式I化合物或其藥學上可接受的鹽的溶解度以 便于將治療濃度的此類化合物或鹽胃腸外遞送至靶NK-1受體部位的任何合適組分。載體選 自克列莫佛（cremophor)、乳液、微乳液、膠束、帶負電荷膠束、載油膠束、英脫利匹特 (intralipid)、HSA、脂質體和帶負電荷和帶正電荷氨基酸等，如本文另外描述。藥學上可接 受的載體不包括環糊精制劑。在脂質體、乳液、膠束和載油膠束的情況下，據信此類載體 將使藥物保持在親脂核心內以增強藥物保留，同時還將藥物屏蔽在核心內。人血清白蛋白 基制劑涉及HSA與化合物1的強力結合，其使游離藥物進入紅細胞內的分配減到最少。此類 制劑可與SolutoUMyglyol和維生素 Ε共配制。帶負電荷氨基酸將與保留正電荷的化合物1 的部分絡合和中和，因此防止化合物1分配進入紅細胞內。帶正電荷氨基酸將與化合物1帶 負電荷的部分絡合并將其中和，減少化合物對紅細胞的暴露。帶負電荷膠束將排斥帶負電 荷紅細胞，防止化合物1與紅細胞接觸。
[0023] 術語"膠束制劑"指膠束形式的制劑，其由在藥學上可接受的遞藥系統比如水、鹽 水、葡萄糖水等中形成或可形成膠束的任何組分衍生或制備。
[0024] 術語"乳液制劑"指制劑采用乳液形式，其用當存在于和/或結合于藥學上可接受 的遞藥系統比如水、鹽水、葡萄糖水等時形成或可形成乳液的任何組分衍生或制備。避免在 推注或緩慢輸注給藥后任何溶血效應的優選乳液制劑具有約10%或更小的含油量。藥物濃 度可從約lmg/mL-約30mg/mL變化，靜脈內遞藥優選較小體積和較高濃度。可制備藥用組合 物以增加或提高NK-1拮抗劑的溶解度，還可明顯稀釋以避免任何可能的溶血結果，但一些 稀釋體積對于給予需要其治療的患者而言可能不實用。
[0025] 本發明的乳液制劑或膠束制劑另外包含選自式I或la化合物和/或其藥學上可接 受的鹽、水合物、多晶型或物理形式的活性藥用成分。此類藥物負載乳液或膠束制劑可另外 含有便于遞藥和/或可用于防止或減輕因素比如溶血的賦形劑。此類另外的賦形劑因此可 包括例如油或其它提高或進一步提高溶解度同時減輕任何潛在溶血效應的組分。
[0026] 此類乳液制劑或膠束制劑可進一步加工以形成更穩定的物理形式或溶液，并可進 一步加工以例如提供無菌的胃腸外溶液。
[0027] 本發明還涉及包含采用納米微粒形式的式I化合物或其藥學上可接受的鹽的胃腸 外制劑。可將式I化合物或其鹽的納米微粒摻入溶液中以通過靜脈內方式遞送此類納米微 粒。化合物1及其藥學上可接受的鹽的納米微粒可進一步包括藥學上可接受的載體。據信此 類納米微粒(約200nm)的緩慢溶出將導致較少溶血，因為在增溶部分中溶解的藥物較少。
[0028] 本發明還涉及將式I化合物及其藥學上可接受的鹽遞送至患者的方法，其包含(a) 將式I化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體組合以形成靜脈內制劑(b)將 胃腸外制劑遞送至需要其治療的患者。
[0029] 在發明人為了解決上述與含Solutol制劑有關的問題進行大量試驗和努力之后， 已發現將中鏈和長鏈油二者以特定比率加入Solutol中得到增溶、穩定的（化學上和物理 上)的化合物1微乳液制劑，當將該制劑靜脈內給予實驗哺乳動物時產生極少溶血。
[0030] -方面，本發明涉及適合胃腸外給藥的藥用組合物，其包含：
[0031 ] a)式I化合物或其藥學上可接受的鹽
[0033] b)選自載油膠束或微乳液的增溶劑。
[0034] 本發明優選實施方案包含藥用靜脈內制劑，其包含：
[0035] a)式I化合物或其藥學上可接受的鹽
[0037] 和
[0038] b)乳化劑。
[0039] 本發明還包含:包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽和人血清白蛋白（HSA)的靜 脈內制劑。
[0040] 本發明還包含:包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽的靜脈內制劑，其中化合物 或其鹽采用納米微粒形式。
[0041] 本發明另外包含:包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽和選自克列莫佛的遞藥 載體的靜脈內制劑。
[0042] 本發明進一步包含:包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽和選自膠束的遞藥載 體的靜脈內制劑。
[0043] 本發明進一步包含，包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽和選自脂質體的遞藥 載體的靜脈內制劑。
[0044] 本發明優選涉及適合推注和輸注給藥二者的靜脈內乳液制劑。
[0045] 本發明優選實施方案包含:包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種乳 化劑的靜脈內制劑，其中形成乳液并進行微流化以形成具有小于500nm的中位直徑和/或約 600nm或更小的D 9q的液滴。
[0046]本發明進一步涉及:包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽和帶負電荷或帶正電 荷氨基酸的靜脈內制劑。
[0047]本發明進一步包含:包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽的靜脈內制劑，其為凍 干的。
[0048] 本發明進一步包含:包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽的靜脈內制劑，其采用 粉末形式。將粉末復原或加入液體中以形成包含式I化合物或其鹽的液體靜脈內制劑，將其 給予需要其治療的患者。可將乳化劑比如聚山梨醇酯80(吐溫80)等以及其它無活性成分比 如pH調節劑、防腐劑(EDTA)等加入該制劑內。
[0049] 在上述各實施方案中，加入制劑內的式I化合物或其鹽的優選形式是作為固體結 晶一水合物鹽酸鹽。
[0050] 在上述各實施方案中，式I化合物或其鹽的備選形式選自式I化合物的前藥。此類 前藥可通過任何遞藥方式給藥，包括經口途徑或通過靜脈內給藥。
[0051] 此類前藥可選自式la化合物及其藥學上可接受的鹽：
[0053]其中 Z和Y獨立選自 Η、-P0(0H)0-M+、-P0(0-) 22M+、-P0(0-)2D2+、-[C(R1) (R2) ]n-OPO (0H)0_M\-[C(R1)(R2)]n-0P0(0_)22M\-[C(R 1)(R2)]n-0P0(0l2D2\-C(0)[C(R1)(R 2)]m-0P0 (0_)22M\-C(