專利名稱：人參次級皂苷及其脂肪酸酯衍生物在糖尿病中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切的說是人參次級皂苷及其脂肪酸酯在糖尿病及其糖尿病代謝綜合癥中的應用，并公開以該類化合物為主要活性成分的藥物組合。
2.
背景技術：
糖尿病(diabetes mellitus)是一組由遺傳和環境因素相互作用，導致的以高血糖為特征，慢性、全身代謝性疾病。由于糖尿病及其并發癥引起的死亡人數在發達國家已是繼心腦血管疾病、癌癥之后列第3位。糖尿病是由于體內胰島素絕對或相對不足引起的內分泌代謝性疾病,主要有兩種類型1-型糖尿病和2-型糖尿病。I型糖尿病又稱為胰島素依賴性糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM),其主要是由胰島β-細胞功能缺陷或有遺傳傾向所引發，導致完全失去了產生胰島素的功能；2型糖尿病(type 2diabetes mellitus, T2DM)又稱為非膜島素依賴性糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM),主要是由于組織對胰島素產生抵抗及胰島分泌不足所引發的，但是，由于2型糖尿病受遺傳、肥胖、年齡及飲食等多種因素影響，發病率特別高，約占 90%。在中醫中糖尿病被稱之為“消渴病”。中醫對于消渴病的記載最早見于兩千多年前的《黃帝內經》。人參是傳統的名貴中藥材，人參皂苷是人參的主要有效成分。到目前為止， 研究人員已經從人參中至少分離、提取了 40多種人參皂苷單體。人參作為治療糖尿病的重要中藥不僅在中醫藥典籍中早有記載，而且多項現代研究也證明人參及其有效成分人參皂苷具有改善糖尿病癥狀的作用。人參中成分及其復雜，不同提取方法、采獲年限、生長地、用藥部位(根莖、葉、果) 等導致有效成分組成與含量不同。其主要成分人參皂苷、多肽、氨基酸、多糖等均有抗糖尿病作用，而其作用機制可能不盡相同，人參的抗糖尿病可能是多種有效成分的綜合效應，各個成分之間也可能存在協同或拮抗作用。如與總提取物相反，單一的皂苷Re改善糖耐量的同時，對體重和體溫沒有影響；研究表明；人參果比人參根能更顯著的降低ob/ob小鼠血糖和體重。不同的試驗方法和動物模型也可能導致試驗結果的不一致，甚至相反，如西洋參和人參在體外和正常大鼠對照比較具有促進胰島素分泌功能，但人參皂苷Re和人參可以降低胰島素抵抗動物模型的胰島素水平。另一方面，在大多數的研究中，直接使用人參醇或水粗提取物進行研究，而含量和組分不同也是實驗結果不一致的又一原因，不利于其作用機制的探討。因此國際上雖對人參有助于糖尿病治療予以積極評價，認為將來很可能普遍應用，但卻指出，目前人參作為藥品尚未規范化，還不能廣泛應用，需要對人參不同有效部位和單體成分進行深入研究，明確其抗糖尿病的確切成分和主要作用機制，減少臨床醫生及患者的用藥風險。目前對人參單體皂苷已有研究，如人參阜苷Rb2(ginsenoside Rb2) :Wistar大鼠注射鏈脲佐菌素(STZ)2周后， 與正常大鼠相比，糖尿病大鼠肝臟中白蛋白的mRNA水平降低了 68%。給予人參皂苷 Rb2 (50mg/kg, ip)6天，使白蛋白的mRNA水平升高了 69%。表明人參皂苷Rb2對肝臟中白蛋白的 mRNA 后轉錄有調節作用(Takako Y, Teruh itoY, Hikok ichiO, et al Molecular biological analysis of the effects of Ginsenoside Rb2 on album in mRNA in streptozotocin-induced diabetic rats J Pharm Pharm acol, 1996,48 :763-767)。人參皂苷Re(ginsenoside Re) :C57BL/6Job/ob 小鼠給予人參皂苷 Re (7、20 和 60mg/kg, ip),連續12天，能顯著降低糖尿病小鼠血糖(P < O. 01),并呈量效關系，EC7tl =10. 3mg/kg。人參皂苷Re明顯減少糖尿病小鼠空腹和餐后血漿中胰島素含量，提高糖尿病小鼠對葡萄糖耐受能力。給藥停止3天后，其降糖作用仍然存在，且體重和體溫無明顯影響，可用于2-型糖尿病的治療。(Xie J T, Sam geeta RM, Richard X M, e t al.Antidiabetic effect of ginsenoside Re in ob/ob mice. Biochim Biophy sA cta, 2005，1740 :319-325.)人參阜苷Rh2 (ginsenoside Rh2) :STZ糖尿病大鼠給予人參阜苷Rh2 (I. Omg/kg, iv)能呈劑量依賴性降低血糖水平，同時增強血漿β -內啡肽樣免疫反應。納絡酮能有效阻斷μ-阿片受體對Rh2降血糖作用的抑制效應。Rh2能增強STZ糖尿病大鼠比目魚肌中葡萄糖轉運子(GLUT4)的 mRNA 及其蛋白表達水平。(La iD M，Tu Y K, Liu IM, et al. Mediation of beta—endorph in by ginsenoside Rh2 to lower plasma glucose instreptozotoc in induced diabetic rats. Plan taM ed. 2006,72 (I) :9-13. ) 目前對人參中單體人參皂苷的研究主要集中在Rgl、Re、RVRlvRcURg3等。大量研究證明紅參以及黑參提取物具有更強的抗糖尿病效果，黑參以及紅參相對白參人參次級皂苷含量更高，黑參含有豐富的人參皂苷Rg3、Rhp Rh2、Rk1、Rg5, Rh4, Rk3等，而白參中這些次級皂苷基本不存在。人參皂苷在體內代謝過程中伴隨著脫糖基化和脫羥基化，Rgl>Re,Rb1, Rb2, Re、Rd等在體內微生物代謝下轉變為％、RF1, Rh1, Me, Mx, C_K、S-PPd等得到人參次級皂苷，這些次級皂苷以C-K為主進入血液，這表明真正被人體利用的大部分人參皂苷為人參次級皂苷。被人體吸收后進入肝臟脂肪酸化，人參次級皂苷脂肪酸化后可以降低細胞毒性，而且可以延長代謝時間，這提示我們人參次級皂苷及其脂肪酸酯在抗糖尿病方面具有很大的潛力。
3.

發明內容
本發明涉及人參次級皂苷及其脂肪酸酯在抗糖尿病方面的應用。糖尿病包括 I-型糖尿病和2-型糖尿病。I.本發明涉及的人參次級皂苷包括以下幾類I)原人參三醇組皂苷人參皂苷RFp RF3、RF5, Rh1 ；2)原人參二醇組皂苷人參皂苷RF2、C-0、Mc、Mx ；3)人參皂苷元S-PPcU S-PPt、S-Pd, S-Pt ；4) 20 位烯鍵的人參三醇組皂苷Rg6、Rk3> Rs7, RF4, Rh4, Rs6 ；5) 20 位烯鍵的人參二醇組皂苷 Rk1' Rk2、Rs5, Rg5, Rh3> Rs4 ；6)20 位烯鍵的人參皂苷元Λ 2°(21)-PPd、A 2°(22)_PPd、A 2°(21)_PPt、A 2°(22)_PPt。本發明涉及的人參次級皂苷具體化學結構如下
權利要求
1.人參次級皂苷及其脂肪酸酯用于治療或者預防糖尿病的藥物或者功能食品組合，其特征為其中含有有效量的人參皂苷次級皂苷及其脂肪酸酯和藥學或者功能食品上可接受的載體。
2.根據權利要求I所述的人參次級皂苷及其脂肪酸酯在藥物或功能食品中可以以單體形式存在，也可以是次級皂苷及其脂肪酸酯以一定比例的組合物形式存在。
3.根據權利要求I所述的人參次級皂苷包括.1)原人參三醇組皂苷人參皂苷RF” RF3> RF5, Rh1 ；.2)原人參二醇組皂苷人參皂苷RF2、C-0、Me、Mx ;.3)人參皂苷元S-PPcU S-PPt、S-PcU S-Pt ；.4)20位烯鍵的人參三醇組皂苷Rg6、Rk3> Rs7, RF4, Rh4, Rs6 ；.5)20位烯鍵的人參二醇組皂苷=Rkp Rk2、Rs5, Rg5, Rh3> Rs4 ；.6)酉20 位烯鍵的人參皂苷元Λ 2°(21)-PPd、A 2°(22)-PPd、A 2°(21)-PPt、A 2(U22)-PPt。
4.根據權利要求I所述的人參次級皂苷脂肪酸酯包括.1)原人參三醇組皂苷人參皂苷RFp Rh1脂肪酸酯；.2).3)原人參二醇組皂苷人參皂苷C-K、Rh2, Rg3脂肪酸酯；.4)人參皂苷元S-PPd、S-PPt、S-Pd, S-Pt脂肪酸酯；.5)20位烯鍵的人參三醇組皂苷Rk3、Rh4脂肪酸酯；20位烯鍵的人參二醇組皂苷Rk2、Rh3脂肪酸酯；.6)20 位烯鍵的人參皂苷元Λ 2°(21)-PPd、A 2°(22)-PPd、A 20(21)-PPt,A 20(22)-PPt 脂肪酸
5.根據權利要求I所述人參次級皂苷及其脂肪酸酯在改善糖尿病患者高血糖及葡萄糖耐量上的應用。
6.根據權利要求I所述人參次級皂苷及其脂肪酸酯在改善糖尿病患者多飲、多食、多尿、口渴口干、體重下降上的應用。
7.根據權利要求I所述人參次級皂苷及其脂肪酸酯在改善糖尿病患者腎臟、心臟、神經系統以及視網膜并發癥上的應用。
8.據權利要求I所述人參次級皂苷及其脂肪酸酯在其他代謝性疾病包括體重損耗、動脈硬化中的應用。
9.據權利要求I所述人參次級皂苷及其脂肪酸酯在預防改善胰島素抵抗上的應用。
10.根據權利要求5-9上的應用，人參次級皂苷及其脂肪酸酯的劑量范圍為 lO-lOOOmg，優選 50-300mg。
全文摘要
本發明提供了人參次級皂苷及其脂肪酸酯用于預防和治療糖尿病的新用途。人參皂苷次級皂苷及其脂肪酸酯能夠降低糖尿病患者的血糖，改善葡萄糖耐量等方面的引用。本發明所述的人參次級皂苷主要包括RF1、RF3、Rh1、Mc、Mx、Rk1、Rk2、Rk3、Rh3、Rh4、Rg5、S-PPd、S-PPt等；本發明所述人參次級皂苷脂肪酸酯主要包括C-K脂肪酸酯、Rh2脂肪酸酯、Rk3脂肪酸酯、Rh4脂肪酸酯、RF1脂肪酸酯、人參皂苷元脂肪酸酯等。
文檔編號A61P3/00GK102600189SQ201110024910
公開日2012年7月25日 申請日期2011年1月24日 優先權日2011年1月24日
發明者劉發貴, 張成中, 徐鈺琳, 李偉, 鄭毅男 申請人:吉林農業大學