專利名稱：糖脂衍生物及其制造方法,以及其合成中間體及其制造方法
技術領域：
本發明涉及新型糖脂衍生物及其制造方法，以及其合成中間體及其制造方法。
背景技術：
所謂自身免疫疾病被定義為，器官細胞或者神經細胞的“由于自身細胞的破壞，而產生對破壞了的細胞或者其成分的自身抗體，繼而產生由自身的白血球導致的破壞的疾病”。此外，作為代表性的自身免疫疾病，已知例如，多發性硬化癥、重癥肌肉無力癥、慢性風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、干燥綜合征(Sjoegren Syndrome)、硬皮病、胰島素依賴性糖尿病、特發性血小板減少性紫斑病、慢性甲狀腺炎、突眼性甲狀腺腫(Basedow’s Disease)、惡性貧血、艾迪生病(Addison’s Disease)、萎縮性胃炎、溶血性貧血、潰瘍性大腸炎等。
在自身免疫疾病的治療中，廣泛使用類固醇激素制劑、免疫抑制劑等，但是在使用時必須十分小心副作用的出現，尚未發現安全且有效性高的制劑。另一方面，關于自身免疫疾病的成因，可以認為是由于T細胞的參與，在輔助T細胞1型(Th1)/輔助T細胞2型(Th2)免疫平衡被破壞時引起的。例如，發現了在作為自身免疫疾病之一的多發性硬化癥的復發之前，作為Th1型細胞因子(cytokine)的IFN-γ、IL-12等產生亢進，報道了IFN-γ給藥使多發性硬化癥的復發率增加。即，可以認為在多發性硬化癥等自身免疫疾病的疾病狀態中，Th1/Th2免疫平衡向Th1的偏向起著中心作用(P.Kidd，Altern.Med.Rev.2003，8，223；山村隆，《腦神經》，2001，53，707)。另一方面，作為使Th1/Th2免疫平衡向Th2偏向的Th2型細胞因子，雖然已知有IL-4、IL-5、IL-10，但是在對其自體的給藥中有可能出現全身性的副作用，因而可以認為實質上不能進行臨床應用。
NKT細胞是表達NK細胞的標記(NKT受體)和T細胞抗原受體(TCR)這兩者的淋巴球，T細胞識別結合于主要組織相容性抗原(MHC)的肽，與此相對，NKT細胞識別結合于CD1d分子的糖脂，當受到來自TCR的刺激時，在極短的時間內產生大量的細胞因子。
例如，已知式(XIV)所示的(2S，3S，4R)-1-O-(α-D-半乳糖基)-2-(N-二十六烷酰基氨基)-1，3，4-十八烷三醇(α-GalCer) 是一種作為下述配體被首次報道的物質，其具有強烈的抗腫瘤活性和免疫賦活作用，所述配體為，由樹突狀細胞(dendtritic cell)上存在的無多樣性的CD1d呈遞的、使表達具有均勻α鏈(Vα14)的T細胞受體的NKT細胞活化的配體(參照T.Kawano等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1998，95，第5690頁)。最近，山村等人發現的新型糖脂OCH，是一種α-GalCer的神經鞘氨醇堿基部分的碳鏈縮短了的衍生物，是一種同樣結合于CD1d上、使NKT細胞活化的配體，但是與α-GalCer亢進NKT細胞的IFN-γ和IL-4的產生相反，OCH更加有選擇性地使IL-4產生亢進，使Th1/Th2免疫平衡向Th2的偏向(參照K.Miyamoto等，Nature，2001，413，第531頁)。此外，由于在小鼠試驗的自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型中，在以口服給藥時顯示有效性，因而有希望成為一種自身免疫疾病領域中的新型制劑。作為以α-GalCer為代表的糖脂的制造方法，一般使用在神經鞘氨醇堿基部分的碳鏈導入工序中使用Wittig反應作為關鍵反應的方法(參照M.Morlta等，J.Med.Chem.，1995，38，第2176頁)。但是，由于式(I)所示的糖脂是α-GalCer的神經鞘氨醇堿基的碳鏈被縮短了的衍生物，因而可知在使用與α-GalCer相同的制造方法時，其收率低。此外，在初期利用離子交換樹脂或者HPLC進行精制之后，利用冷凍干燥來獲得式(I)所示的糖脂。但是，由于上述方法在大量合成時需要大規模的設備，因而不僅存在合成成本方面的問題，而且還存在產品的品質不穩定的嚴重問題。因此，尚未發現一種大規模生產式(I)所示的化合物的有效率的制造方法。進而，關于神經鞘氨醇堿基部分的取代基為取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基的糖脂的合成，也沒有報道。
發明的公開在上述背景下，本發明的目的在于提供一種對自身免疫疾病的治療具有有效的免疫抑制作用的新型糖脂，及經濟地大量生產該糖脂的有效率的制造方法。本發明的目的還在于提供物理性質改善了的品質良好的糖脂。進而，本發明的目的在于提供用于制造這些化合物的有用的中間體及其制造方法。
本發明者們成功完成了下式(I)所示的神經鞘氨醇堿基的取代基為取代或非取代的短碳鏈烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基的糖脂的有效率的合成， (式中，R3表示取代或非取代的碳數為1～7的鏈烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，R8表示取代或非取代的碳數為1～35的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基)，進而發現式(I)所示的糖脂水合物可以以物理性質改善了的穩定的結晶形式來獲得，從而完成了本發明。
即，根據本發明，提供了一種通式(I)所示的糖脂衍生物的制造方法，
(式中，R3表示取代或非取代的碳數為1～7的鏈烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，R8表示取代或非取代的碳數為1～35的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基)，該方法為，使式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)所示的烷基金屬試劑的任何一種(R3)2CuM，R3M/CuX，R3M/BF3，R3M(IIIa)(IIIb)(IIIc)(IIId)(式中R3表示取代或非取代的碳數為1～7的鏈烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基；M表示Li、MgCl、MgBr或MgI；X表示氯原子、溴原子、碘原子或者氟原子)，與式(II)所示的化合物作用 (式中，R1和R2獨立地表示氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，或者，R1和R2表示共同結合成環狀結構的亞丙基、亞丁基、亞戊基或者亞己基)，得到式(IV)所示的化合物
(式中，R1、R2和R3定義如上)，使烷基磺酰鹵、芳基磺酰鹵、芳烷基磺酰鹵、烷基磺酸酐、芳基磺酸酐或者芳烷基磺酸酐與該式(IV)所示的化合物作用，得到式(V)所示的化合物 (式中，R1、R2、R3定義如上；R4表示烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或者芳烷基磺酰氧基)，使疊氮化試劑與該式(V)所示的化合物作用，得到式(VIa)所示的化合物 (式中，R1、R2和R3定義如上)，使該式(VIa)所示的化合物的縮醛基脫保護，或者將使式(V)所示化合物的縮醛基脫保護，得到式(VIb)所示的化合物 (式中，R3、R4定義如上)，使疊氮化試劑與該式(VIb)所示的化合物作用，得到式(VII)所示的化合物
(式中，R3定義如上)，將該式(VII)所示的化合物再次縮醛化，得到式(VIIIa)所示的化合物 (式中，R3定義如上；R5和R6獨立地表示氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，或者，R5和R6表示共同結合成環狀結構的亞丙基、亞丁基或亞戊基)或得到式(VII)所示的化合物的2個仲羥基被保護了的式(VIIIb)所示的化合物 (式中，R3定義如上，R7表示芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯基甲基或者二(對硝基苯基)甲基)，使式(IX)所示的化合物與上式(VIIIa)或(VIIIb)所示的化合物作用， (式中，R7和X定義如上)，得到式(Xa)或(Xb)所示的化合物
(式中，R3、R5、R6和R7定義如上)，將該式(Xa)或(Xb)所示的化合物的疊氮基還原成氨基，得到式(XIa)或(XIb)所示的化合物 (式中，R3、R5、R6和R7定義如上)，將該式(XIa)或(XIb)所示的化合物的氨基進行酰基化，得到式(XIIa)或(XIIb)所示的化合物 (式中，R3、R5、R6和R7定義如上，R8表示取代或非取代的碳數為1～35的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基)，將該式(XIIa)所示的化合物的縮醛進行脫保護，得到式(XIII)所示的化合物
(式中，R3、R7和R8定義如上)，將上式(XIIb)或者(XIII)所示的化合物的殘余保護基進行脫保護。
根據本發明，還可以提供上述式(VII)、式(VIIIa)、式(VIIIb)、式(Xa)或(Xb)、式(XIa)或(XIb)、式(XIIa)或(XIIb)以及式(XIII)的各化合物。
根據本發明，進一步可以提供一種新型糖脂，在上式(I)中，R3表示取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基；R8表示-(CH2)m-CH3(m表示10～25的整數)、被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C6～C35的芳基，或者被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C7～C35的芳烷基。
根據本發明，進一步還可以提供一種治療Th1/Th2免疫平衡向Th1偏向的疾病或者Th1細胞使疾病狀況惡化的疾病的治療藥或者Th2型細胞因子產生誘導劑，其含有下述糖脂作為有效成分，該糖脂為，在上式(I)中，R3表示-(CH2)n-CH3(n表示0和4～6的整數)、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基；R8表示-(CH2)m-CH3(m表示10～25的整數)、被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C6～C35的芳基，或者被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C7～C35的芳烷基的糖脂。所謂Th2型細胞因子，是指使IL-4、IL-5、IL-10等的使Th1/Th2免疫平衡偏向Th2的細胞因子。
實施發明的最佳方式式(I)所示的糖脂，可以根據本發明通過下述方法來合成。下面，依次對這些方法進行說明。
首先，上述起始物質(II)，如以下反應式所示那樣，通過從公知的起始物質(XV)得到化合物(XVI)，接著，轉化為化合物(XVII)后，獲得化合物(II)(工序1)。通過該化合物(II)與有機金屬試劑(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)反應來得到化合物(IV)(工序2)；經由化合物(V)向化合物(VIa)或(VIb)轉化(工序3)；從這些化合物(VIab)得到化合物(VII)，然后向化合物(VIIIa)或(VIIIb)轉化(工序4)。接著，通過該化合物(VIIIa)或(VIIIb)與化合物(IX)的反應，得到化合物(Xa)或(Xb)(工序5)；從化合物(Xa)或(Xb)得到化合物(XIa)或(XIb)，向化合物(XIIa)或(XIIb)轉化(工序6)；然后，利用從化合物(XIIa)衍生出的化合物(XIII)或者工序6中得到的(XIIb)來獲得目標化合物(I)(工序7)。下面，對這些工序1～工序7進行詳細的說明。
工序1可以從公知的起始原料D-阿拉伯糖醇(XV)合成式(II)化合物。
式中，R1和R2獨立地表示氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，或者，R1和R2表示共同結合成環狀結構的亞丙基、亞丁基、亞戊基或者亞己基；R9表示烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、或者芳烷基磺酰氧基。這里，作為優選的烷基，可以列舉出碳數為1～4的烷基、鹵素取代了的甲基等C1～C4烷基(作為優選的鹵素原子，為氟原子、氯原子)。作為烷基的優選的取代基，除了鹵素原子之外，可以列舉出甲氧基、乙氧基、硝基等。作為優選的芳基，可以列舉出碳數為6～12的芳基，具體可列舉出苯基、對甲苯基、間甲苯基、鄰甲苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、4-異丙基苯基等，這些基團也可以被氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、硝基、氰基、三氟甲基等基團取代，具體可以列舉出4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-氰基、4-三氟甲基等。
在上述反應中，式(XV)所示的D-阿拉伯糖醇可以通過縮醛化反應而制造出式(XVI)所示的化合物。可以利用“Compendium for OrganicSynthesis”(John Wiely & Sons公司的部門Wiley-Interscience)等中所述的各種方法來合成該化合物(XVI)。列舉一例，可以利用如下方法使化合物(XV)，在苯、甲苯、二噁烷、氯仿等不參與反應的溶劑中，在例如-20℃～100℃，優選0～80℃，在1～30當量的醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等有機酸或鹽酸、硫酸、硝酸等無機酸的存在下，與乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、環戊酮、環己酮、苯乙醛、苯甲醛、對甲苯甲醛、4-氟苯甲醛、2-萘甲醛等進行反應的方法。
利用上述方法得到的化合物(XVI)可以直接作為用于制造化合物(XVII)的原料而使用，但是也可以根據需要，在利用一般使用的精制方法例如重結晶或者色譜進行精制之后再使用。
接著，可以通過使化合物(XVI)，在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯等惰性溶劑中，在三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等堿的存在下，在例如-20℃～100℃、優選在-10℃～80℃，與1～5當量的甲磺酰氯、甲磺酸酐、乙磺酰氯、1-丙磺酰氯、1-丁磺酰氯、三氟甲磺酰氯、α-甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、間甲苯磺酰氯、鄰甲苯磺酰氯、對甲苯磺酸酐、4-甲氧基苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、2，5-二氯苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氟、3-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、4-叔丁基苯磺酰氯、2-硝基-α-甲苯磺酰氯、α-甲苯磺酰氟等磺酰化試劑反應1～72小時來獲得化合物(XVII)。這時，令人驚訝的是，通過加入催化劑量(例如每1摩爾的化合物(XVI)為0.01～2摩爾)的二正丁基氧化錫，可以選擇性地將化合物(XVI)的伯羥基磺酰化，并且在短時間內完成反應。
通過上述方法得到的化合物(XVII)可以直接作為用于制造化合物(II)的原料而使用，但是也可以根據需要，在利用一般使用的精制方法例如重結晶或者色譜進行精制之后再使用。
化合物(XVII)可以通過在四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等惰性溶劑中，在例如-20℃～120℃、優選-10℃～80℃，使用鈉、鉀、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉等堿進行處理，得到化合物(II)。
利用上述工序得到的化合物(II)可以直接用作下一工序的原料，但是也可以根據需要，在利用一般使用的精制方法例如重結晶或者色譜進行精制之后再使用。
工序2通過使式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或者(IIId)所示的有機金屬試劑與工序1所得到的式(II)所示的化合物反應，可以得到式(IV)所示的化合物。
式中，R1和R2定義如上；R3表示取代或非取代的碳數為1～7的鏈狀烷基(作為優選的取代基，可以列舉出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、環戊基、環己基、異丁基、環庚基、異戊基、異己基等)，取代或非取代的、優選為碳數為3～8的環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基(作為優選的取代基，可以列舉出甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、氯原子、氟原子、三氟甲基等)，取代或非取代的、優選為碳數為6～18的芳基，例如苯基、吡啶基、萘基(作為優選的取代基，可以列舉出甲基、乙基、甲氧基、氟原子、氯原子、苯基、2-氟苯基、苯氧基、苯基甲基、環戊基、環戊基氧基、三氟甲基、酰胺基、氰基、環庚基、環丁氧基等)，取代或非取代的、優選為碳數為7～18的芳烷基，例如苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基、萘基甲基(作為優選的取代基，可以列舉出氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、環戊基、環戊基氧基等)；M表示Li、MgCl、MgBr、MgI；X表示氯原子、溴原子、碘原子、氟原子。
即，在碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)或者氟化硼的存在或不存在的條件下，在乙醚、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷等惰性溶劑或它們的混合溶劑中，在例如-78℃～0℃，優選-50℃～-10℃，加入相對于化合物(II)為1～6當量的烷基鋰試劑或者格氏試劑，在相同溫度下攪拌1～5小時。通過向其中加入化合物(II)，進一步攪拌1～5小時，可以得到目標化合物(IV)。
通過上述方法獲得的化合物(IV)可以直接作為用于制造化合物(V)的原料而使用，但是也可以根據需要，在利用一般使用的精制方法例如重結晶或者色譜進行精制之后再使用。
工序3工序2所得到的式(IV)所示化合物，在轉化為化合物(V)之后，通過進行疊氮化反應，可以得到式(VIa)所示的化合物。
此外，通過將化合物(V)脫縮醛化，可以得到式(VIb)所示的化合物。

式中，R1、R2和R3定義如上；R4表示烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、或芳烷基磺酰氧基。
通過使化合物(IV)在無溶劑條件下，或者在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯等惰性溶劑中，在例如-20℃～100℃，優選-10℃～80℃，在三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等堿的存在下，與1～5當量的甲磺酰氯、甲磺酸酐、乙磺酰氯、1-丙磺酰氯、1-丁磺酰氯、三氟甲磺酰氯、α-甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對甲苯磺酸酐、4-甲氧基苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氟、3-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、2-硝基-α-甲苯磺酰氯、α-甲苯磺酰氟等磺酰化試劑反應例如1～72小時，可以得到化合物(V)。
通過本反應得到的化合物(IV)可以直接作為用于制造化合物(V)的原料而使用，但是也可以根據需要，在利用一般使用的精制方法例如重結晶或者色譜進行精制之后再使用。
接著，通過在乙腈、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜、二甲基甲酰胺等惰性溶劑中，在例如0～200℃，優選20～120℃，使化合物(V)與1～50當量的疊氮化鈉、疊氮化鋰反應，可以得到化合物(VI)。這時，在本反應中，也可以根據需要加入三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等堿。
此外，可以通過常規方法將化合物(V)脫縮醛化來得到化合物(VIa)。作為脫縮醛的條件，可以使用如“Protective Groups In Organic Synthesis”(John Wiley & Sons公司)等中記載的各種方法。例如，可以通過在鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等無機酸或有機酸與甲醇、乙醇、2-丙醇、二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯等惰性溶劑的混合溶液中，在-20～100℃，優選在0～50℃，攪拌化合物(V)，來獲得化合物(VIa)。進而，在化合物(V)中的R1和R2這兩者或其中任何一個表示可以被取代基取代的芳基的情況下，可以通過在甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺等不參與反應的溶劑中，在Pd-C、Pd(OH)2、PtO2等的存在下，加入4-甲基環己烯并加熱回流，或者在室溫下氫化，可以得到化合物(VIa)。
工序4通過將工序3所得到的式(VIa)所示的化合物進行脫縮醛化，或者利用向式(VIb)所示的化合物的疊氮化反應，得到化合物(VII)，再進行縮醛化，可以得到式(VIIIa)所示的化合物。此外，在將化合物(VII)的伯羥基選擇性地進行三苯甲基化之后，將殘存的羥基轉化為芳基甲基醚，并通過脫三苯甲基化，可以得到化合物(VIIIb)。
(式中，R1、R2和R3定義如上；R5和R6獨立地表示氫原子、取代或非取代的，優選為碳數為1～5的烷基(作為優選的取代基，可以列舉出氟原子、甲氧基等)、取代或非取代的碳數為6～12的芳基(例如苯基、對甲苯基、間甲苯基、萘基)、取代或非取代的、優選為碳數為7～12的芳烷基(作為優選的取代基，可以列舉出甲基、乙基、氟原子、甲氧基等)，或者R5和R6表示共同結合成環狀結構的亞丙基、亞丁基或亞戊基；R7表示芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯基甲基或者二(對硝基苯基)甲基)。
首先，通過常規方法將化合物(VIa)脫縮醛化來獲得化合物(VII)。作為脫縮醛的條件，可以使用如“Protective Groups In Organic Svnthesis”(John Wiley & Sons公司)等中記載的各種方法。例如，可以通過在鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等無機酸或有機酸與甲醇、乙醇、2-丙醇、二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯等惰性溶劑的混合溶液中，在-10℃～100℃，優選在0～50℃，攪拌化合物(VI)，來得到化合物(VII)。
此外，對于化合物(VIb)，通過進行與工序3的從化合物(V)到化合物(VIa)的變換相同的疊氮化反應，可以得到式(VII)所示的化合物。即，通過在乙腈、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜、二甲基甲酰胺等惰性溶劑中，使化合物(VIb)與1～50當量的疊氮化鈉、疊氮化鋰在0～200℃，優選在20～120℃進行反應，可以得到化合物(VII)。這時，在本反應中，也可以根據需要加入三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等堿。
通過該反應得到的化合物(VII)可以直接作為用于制造化合物(VIIIa)或(VIIIb)的原料而使用，但是也可以根據需要，在利用一般使用的精制方法例如重結晶或者色譜進行精制之后再使用。
接著，可以通過對化合物(VII)進行縮醛化反應，來得到化合物(VIIIa)。縮醛化的條件，可以使用如“Protective Groups In OrganicSynthesis”(John Wiley & sons公司)等中記載的各種方法。即，可以通過在有機酸或無機酸的存在下，在無溶劑條件下，或者在乙醚、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯等惰性溶劑中，在例如0～200℃，優選在20～120℃，使化合物(VII)與縮醛化試劑反應，來得到化合物(VIIIa)。這時，作為縮醛化試劑，可以使用丙酮、2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯、2-乙氧基丙烯、苯甲醛、苯甲醛二甲基乙縮醛、環己酮、環己酮二甲基乙縮醛、環戊酮、環戊酮二甲基乙縮醛等。
此外，可以通過將化合物(VII)的伯羥基進行三苯甲基化，接著將其他的仲羥基進行芳基甲基化之后，進行脫三苯甲基化來得到化合物(VIIIb)。作為三苯甲基化的條件，可以列舉出例如，使0.8～2當量的三苯甲基溴或者三苯甲基氯，在乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等惰性溶劑中，在碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、鈉、鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶等堿的存在下，在例如-50℃～120℃，優選在-20℃～80℃，進行反應的條件。此外，作為芳基甲基化試劑，可以列舉出芐基氯、芐基溴、對甲氧基芐基氯、間甲氧基芐基氯、對硝基芐基氯、對硝基芐基溴等。作為芳基甲基化的反應條件，可以使用上述的三苯甲基化的條件。此外，作為脫三苯甲基化的條件，可以使用如“Protective Groups In Organic Synthesis”(John Wiley &Sons公司)等中記載的各種方法，可以列舉出例如，在無溶劑條件下，或者在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、二噁烷、水、甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇等溶劑中，在甲酸、乙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸、硝酸等酸或者硫酸銅(II)的存在下，在例如-50℃～150℃，優選-20℃～100℃，進行反應的條件。
通過本反應得到的化合物(VIIIa)或(VIIIb)，可以直接作為用于制造化合物(Xa)或(Xb)的原料而使用，但是也可以根據需要，在利用一般使用的精制方法例如重結晶或者色譜進行精制之后再使用。
工序5利用工序4中得到的式(VIIIa)或(VIIIb)所示的化合物與化合物(IX)的苷化反應，可以得到化合物(Xa)或(Xb)。

式中，R3、R5、R6、R7和X定義如上。
即，可以通過使化合物(VIIIa)或(VIIIb)，在己烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、醚、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺等惰性溶劑或它們的混合液中，在三氟化硼、高氯酸銀、氯化錫(II)、四氯化鈦、四氯化錫等路易斯酸或者四正丁基溴化銨等鹵化銨鹽的存在下，在例如-100℃～50℃，優選在-78℃～30℃，與化合物(IX)反應，來獲得化合物(Xa)或(Xb)。在本反應中使用的路易斯酸或鹵化銨鹽可以單獨使用或者將其多種組合，此外，這時也可以根據需要而添加分子篩。
通過本反應而得到的化合物(Xa)或(Xb)，可以直接用作下一工序的原料，但是也可以根據需要，在利用一般使用的精制方法例如重結晶或者色譜進行精制之后再使用。
工序6將工序5所得到的式(Xa)或(Xb)所示的化合物的疊氮基還原成氨基，而獲得化合物(XIa)或(XIb)，通過接下來的與碳酸衍生物的酰胺化反應，可以得到化合物(XIIa)或(XIIb)。
式中，R3、R5、R6、R7和X定義如上；R8表示取代或非取代的碳數為1～35的烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基。
首先，通過在將疊氮基選擇性地還原成氨基的反應中，用鋅/鹽酸、氫化鋰鋁等金屬試劑或三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、三丁基膦等三芳基膦或三烷基膦，對化合物(Xa)或(Xb)進行處理，或者，在Pd-C、Pd-CaCO3-Pb、Pd-BaSO4、PtO2等的存在下，在室溫下氫化，可以轉化為化合物(XIa)和(XIb)。
接著，通過將所得到的化合物(XIa)或(XIb)與羧酸進行酰胺化反應，可以衍生為化合物(XIIa)或(XIIb)。酰胺化反應，可以使用“Compendium for Organic Synthesis”(John Wiely & Sons公司的部門Wiley-Interscience)等中所述的各種方法。列舉一例，可以通過在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺等惰性溶劑中，在例如-50℃～120℃，優選在-20℃～80℃，使化合物(XIa)或(XIb)與相應的羧酸反應，來得到化合物(XIIa)或(XIIb)。作為羧酸活化試劑，可以列舉出四氯化硅、乙酸酐、乙酰氯、氯碳酸乙酯、碘化-2-碘-1-甲基吡啶鎓、碘化-2-氯-1-甲基吡啶鎓、二苯基膦酰氯、N，N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、N-羥基苯并三唑/DCC、鹽酸1-乙基-3-(3-二乙基氨基丙基)碳二亞胺、乙氧基乙炔、三甲基甲硅烷基乙氧基乙炔、碳二咪唑、二苯基磷酰基疊氮化物、二乙基磷酰基氰酸酯等。此外，也可以根據需要加入對甲苯磺酸、多磷酸等酸或者三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、2，6-二甲基吡啶等堿。
通過本反應得到的化合物(XIa)或(XIb)以及化合物(XIIa)或(XIIb)，可以直接用作下一工序的原料，但是也可以根據需要，在利用一般使用的精制方法例如重結晶或者色譜進行精制之后再使用。
工序7通過將工序6所得到的式(XIIa)所示的化合物進行脫縮醛化而得到化合物(XIII)，進行脫芳基甲基化，可以得到化合物(I)。此外，通過將式(XIIb)所示的化合物進行脫芳基甲基化，也可以同樣地得到化合物(I)。
式中，R3、R5、R6、R7和R8定義如上。
作為脫縮醛化和脫芳基甲基化的條件，可以使用如“Protective GroupsIn Organic Synthesis”(John Wiley & Sons公司)等中記載的各種方法。例如，作為脫縮醛化的條件，可以利用工序4中所示的方法來實施。此外，作為脫芳基甲基化的條件，可以列舉出，在甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺等不參與反應的溶劑中，在Pd-C、Pd(OH)2、PtO2等的存在下，加入4-甲基環己烯并加熱回流，或者在室溫下進行氫化的條件。
通過本反應而得到的化合物(XIIa)，可以直接作為用于制造化合物(XIII)的原料而使用，但是也可以根據需要，在利用一般使用的精制方法例如重結晶或者色譜進行精制之后再使用。此外，通過該反應而得到的化合物(I)，可以根據需要利用一般使用的精制方法，例如重結晶或者色譜，來進行精制。
在本發明的式(I)中，R3表示-(CH2)n-CH3(n表示0和4～6的整數)、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，R8表示-(CH2)m-CH3(式中，m表示10～25的整數)、被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C6～C35的芳基，或者被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C7～C35的芳烷基的糖脂，以及在式(I)中，R3表示-(CH2)n-CH3(n表示0～6的整數)、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，R8表示-(CH2)m-CH3(m表示10～25的整數)的糖脂的水合物，作為Th1/Th2免疫平衡向Th1偏向的疾病或者Th1細胞使疾病狀況惡化的疾病的治療藥的有效成分是有用的，或者作為Th2型細胞因子產生誘導劑的有效成分是有用的。
本發明的式(I)的糖脂是低毒性的，例如在將化合物107向5周齡的小鼠給藥的試驗中，每周2次每次300μg/kg，經過4個月的腹腔內給藥的10例都全部存活下來。在本發明的化合物(I)的制造中，當與現有的α-GalCer一樣，通過Wittig反應實施神經鞘氨醇堿基部分的碳鏈的導入工序時，收率低，不能形成實用的合成方法。在本發明中，通過使用有機金屬試劑向環氧中間體加成的反應，可以有效地進行神經鞘氨醇堿基部分的碳鏈的導入，能夠簡便地高收率地制造式(I)所示的神經鞘氨醇堿基部分的取代基為取代或非取代的短碳鏈的鏈烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳烷基的糖脂。此外，在本發明的式(I)的糖脂的水合物中，可以看到物理性質和品質的改善。例如可知，化合物107未顯示出明確的熔點，在120℃或以上緩慢融解，在示差掃描熱分析(DSC)和粉末X射線結晶分析中也未顯示結晶性，而在作為化合物107的一水合物的化合物129中，熔點為142～145℃，在示差掃描熱分析(DSC)和粉末X射線結晶分析中顯示出明確的結晶性。即，根據本發明，可以大量地穩定地提供品質穩定的制品。本發明的糖脂(I)可單獨給藥，也可以根據需要與其他的常規的藥理學上所容許的通用載體一起，制備成目標制劑。即，可以以糖脂(I)作為有效成分，單獨地，或者與通用的賦形劑一起以膠囊劑、片劑、注射劑等適宜的劑型形式，口服給藥或非口服給藥。
作為本發明的治療Th1/Th2免疫平衡向Th1偏向的疾病或者Th1細胞使疾病狀況惡化的疾病的治療藥或者Th2型細胞因子產生誘導劑的給藥量，依賴于患者的癥狀、年齡、給藥途徑、劑型、給藥次數等，但通常為0.001mg～5000mg/天/人，優選為0.01mg～500mg/天/人。
實施例下面，基于參考例和實施例，對本發明進行更具體的說明，但是，當然，本發明的范圍并不限于這些實施例。
參考例11，3-O-苯亞甲基-5-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-D-阿拉伯糖醇(化合物1)的合成向能夠從D-阿拉伯糖醇和苯甲醛合成的1，3-O-苯亞甲基-D-阿拉伯糖醇(R.Wild等，Liebigs Ann.Org.Bioorg.Chem.，1995，5，755-764)(34.0g，141mmol)的二氯甲烷(1.2L)混懸液中，在冰冷卻條件下，一點點加入氧化二丁基錫(702mg，2.82mmol)，對甲苯磺酰氯(27.0g，141mmol)，再加入三乙胺(19.7ml，141mmol)，在0℃～室溫下攪拌21小時。濃縮反應混合物，然后使用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)對所得到的殘渣進行精制，得到55.3g標題化合物(收率為99％)。
參者例24，5-脫水-1，3-O-苯亞甲基-D-阿拉伯糖醇(化合物2)的合成向參考例1所合成的化合物1(51.1g，130mmol)的脫水四氫呋喃(800ml)溶液中，在冰冷卻條件下加入叔丁醇鉀(18.1g，161mmol)，在0℃～室溫下攪拌38小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取反應物(3次)，用飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，然后過濾、減壓濃縮，然后用硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)對所得到的殘渣進行精制，得到26.2g標題化合物(收率92％)。
實施例11，3-O-苯亞甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-壬四醇(化合物3)的合成向碘化銅(I)(42.9g，225mmol)的脫水四氫呋喃(560ml)的混懸液中，在-40℃滴加2.64M正丁基鋰/正己烷溶液(341ml，900mmol)，在-30℃～-10℃攪拌30分鐘～2小時。接著，在-40℃滴加實施例2中合成的化合物2(50.0g，225mmol)的脫水四氫呋喃(400ml)溶液，在-30℃～-20℃攪拌約3小時。向反應混合液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取生成物，用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂進行干燥，過濾后進行減壓濃縮，得到58.4g標題化合物(收率93％)。
實施例21，3-O-苯亞甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-辛四醇(化合物4)的合成使用化合物2和2M丙基溴化鎂/四氫呋喃溶液，與化合物3的合成同樣操作，獲得了標題化合物。
實施例31，3-O-苯亞甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-庚四醇(化合物5)的合成使用化合物2和1.0M乙基溴化鎂/四氫呋喃溶液，與化合物3的合成同樣操作，獲得了標題化合物。
實施例41，3-O-苯亞甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-己四醇(化合物6)的合成使用化合物2和1.0M甲基鋰/乙醚溶液，與化合物3的合成同樣操作，獲得了標題化合物。
實施例51，3-O-苯亞甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-癸四醇(化合物7)的合成使用化合物2和2.0M戊基溴化鎂/乙醚溶液，與化合物3的合成同樣操作，獲得了標題化合物。
實施例66-苯基-1，3-O-苯亞甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-己四醇(化合物8)的合成使用化合物2和2.0M芐基氯化鎂/四氫呋喃溶液，與化合物3的合成同樣操作，獲得了標題化合物。
實施例75-環戊基-1，3-O-苯亞甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-戊四醇(化合物9)的合成使用化合物2和1.0M環戊基溴化鎂/四氫呋喃溶液，與化合物3的合成同樣操作，獲得了標題化合物。
實施例85-(4-甲基苯基)-1，3-O-苯亞甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-戊四醇(化合物10)的合成使用化合物2和1.0M對甲苯基溴化鎂/乙醚溶液，與化合物3的合成同樣操作，獲得了標題化合物。
實施例95-(2-氯-3-吡啶基)-1，3-O-苯亞甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-戊四醇(化合物11)的合成使用化合物2和1.0M 2-吡啶基氯化鎂/四氫呋喃溶液，與化合物3的合成同樣操作，獲得了標題化合物。
實施例101，3-O-苯亞甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-壬四醇(化合物12)的合成向實施例1所合成的化合物3(3.90g，13.9mmol)的脫水吡啶(142ml)溶液中，在-40℃滴加甲磺酰氯(1.05ml)，在-40℃～-30℃攪拌反應混合物5小時，然后在室溫下攪拌一整夜。濃縮反應混合物，接著使用甲苯進行共沸(2次)，然后用硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)對所得到的殘渣進行精制，得到4.65g標題化合物(收率93％)。
實施例111，3-O-苯亞甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-辛四醇(化合物13)的合成利用實施例2所合成的化合物4，與實施例10同樣操作，合成了標題化合物。
實施例121，3-O-苯亞甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-庚四醇(化合物14)的合成利用實施例3所合成的化合物5，與實施例10同樣操作，合成了標題化合物。
實施例131，3-O-苯亞甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-己四醇(化合物15)的合成利用實施例4所合成的化合物6，與實施例10同樣操作，合成了標題化合物。
實施例141，3-O-苯亞甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-癸四醇(化合物16)的合成利用實施例5所合成的化合物7，與實施例10同樣操作，合成了標題化合物。
實施例156-苯基-1，3-O-苯亞甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-己四醇(化合物17)的合成利用實施例6所合成的化合物8，與實施例10同樣操作，合成了標題化合物。
實施例165-環戊基-1，3-O-苯亞甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-戊四醇(化合物18)的合成利用實施例7所合成的化合物9，與實施例10同樣操作，合成了標題化合物。
實施例175-(4-甲基苯基)-1，3-O-苯亞甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-戊四醇(化合物19)的合成利用實施例8所合成的化合物10，與實施例10同樣操作，合成了標題化合物。
實施例185-(2-氯-3-吡啶基)-1，3-O-苯亞甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-戊四醇(化合物20)的合成利用實施例9所合成的化合物11，與實施例10同樣操作，合成了標題化合物。
實施例192-疊氮基-1，3-O-苯亞甲基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物21)的合成向實施例10所合成的化合物12(4.60g，12.8mmol)的脫水二甲基甲酰胺(128ml)溶液中，加入疊氮化鈉(10.0g)，在110℃攪拌7小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯來萃取生成物，用飽和食鹽水洗滌有機層(2次)，用硫酸鈉干燥，過濾后，減壓濃縮。用硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)對所得到的殘渣進行精制，得到1.53g標題化合物(收率39％)。
實施例202-疊氮基-1，3-O-苯亞甲基-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物22)的合成利用實施例11所合成的化合物13，與實施例19同樣操作，合成了標題化合物。
實施例212-疊氮基-1，3-O-苯亞甲基-D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物23)的合成利用實施例12所合成的化合物14，與實施例19同樣操作，合成了標題化合物。
實施例222-疊氮基-1，3-O-苯亞甲基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物24)的合成利用實施例13所合成的化合物15，與實施例19同樣操作，合成了標題化合物。
實施例232-疊氫基-1，3-O-苯亞甲基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物25)的合成利用實施例14所合成的化合物16，與實施例19同樣操作，合成了標題化合物。
實施例246-苯基-2-疊氮基-1，3-O-苯亞甲基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物26)的合成利用實施例15所合成的化合物17，與實施例19同樣操作，合成了標題化合物。
實施例255-環戊基-2-疊氮基-1，3-O-苯亞甲基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物27)的合成利用實施例16所合成的化合物18，與實施例19同樣操作，合成了標題化合物。
實施例265-(4-甲基苯基)-2-疊氮基-1，3-O-苯亞甲基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物28)的合成利用實施例17所合成的化合物19，與實施例19同樣操作，合成了標題化合物。
實施例275-(2-氯-3-吡啶基)-2-疊氮基-1，3-O-苯亞甲基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物29)的合成利用實施例18所合成的化合物20，與實施例19同樣操作，合成了標題化合物。
實施例282-疊氮基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物30)的合成向實施例19所合成的化合物21(11.4g，37.3mmol)的甲醇(180ml)溶液中，在冰冷卻條件下加入6N鹽酸水溶液(17.8ml)，在室溫下攪拌過夜。用三乙胺或者碳酸鉀中和反應混合物，然后減壓濃縮，然后用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)對所得到的殘渣進行精制，得到6.1g標題化合物(收率79％)。
實施例292-疊氮基-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物31)的合成利用實施例20所合成的化合物22，與實施例28同樣操作，合成了標題化合物。
實施例302-疊氮基-D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物32)的合成利用實施例21所合成的化合物23，與實施例28同樣操作，合成了標題化合物。
實施例312-疊氮基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物33)的合成利用實施例22所合成的化合物24，與實施例28同樣操作，合成了標題化合物。
實施例322-疊氮基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物34)的合成利用實施例23所合成的化合物25，與實施例28同樣操作，合成了標題化合物。
實施例336-苯基-2-疊氮基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物35)的合成利用實施例24所合成的化合物26，與實施例28同樣操作，合成了標題化合物。
實施例345-環戊基-2-疊氮基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物36)的合成利用實施例25所合成的化合物27，與實施例28同樣操作，合成了標題化合物。
實施例355-(4-甲基苯基)-2-疊氮基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物37)的合成利用實施例26所合成的化合物28，與實施例28同樣操作，合成了標題化合物。
實施例365-(2-氯-3-吡啶基)-2-疊氮基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物38)的合成利用實施例27所合成的化合物29，與實施例28同樣操作，合成了標題化合物。
實施例372-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-壬四醇(化合物39)的合成通過向實施例10所合成的化合物12(87.0mg，0.242mmol)的乙醇(5ml)溶液中，加入氫氧化鈀(45mg)，在常壓、室溫下攪拌一整夜來進行氫化。濾除催化劑，減壓濃縮濾液，得到標題65.7mg化合物(收率100％)。
實施例382-疊氮基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物30)的合成向在實施例37所合成得化合物39(36.9mg，0.136mmol)的脫水二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，加入疊氮化鈉(18mg)，在95℃攪拌3小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取生成物，用飽和食鹽水洗滌有機層(2次)，并用硫酸鈉干燥有機層，過濾后、進行減壓濃縮。用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)對所得到的殘渣進行精制，得到17.2mg標題化合物(收率58％)。
實施例392-疊氮基-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物40)的合成向實施例28所合成得化合物30(4.00g，18.4mmol)的二甲氧基丙烷(73ml)溶液中，在冰冷卻條件下，加入對甲苯磺酸一水合物(175mg，0.92mmol)，在室溫下攪拌2小時。接著向反應混合物中加入甲醇，在室溫下攪拌1小時，然后減壓濃縮反應混合物。用硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)對所得到的殘渣進行精制，得到3.61g標題化合物(收率75％)。
實施例402-疊氮基-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物41)的合成利用實施例29所合成的化合物31，與實施例39同樣操作，合成了標題化合物。
實施例412-疊氮基-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物42)的合成利用實施例30所合成的化合物32，與實施例39同樣操作，合成了標題化合物。
實施例422-疊氮基-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物43)的合成利用實施例31所合成的化合物33，與實施例39同樣操作，合成了標題化合物。
實施例432-疊氮基-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物44)的合成利用實施例32所合成的化合物34，與實施例39同樣操作，合成了標題化合物。
實施例446-苯基-2-疊氮基-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物45)的合成利用實施例33所合成的化合物35，與實施例39同樣操作，合成了標題化合物。
實施例455-環戊基-2-疊氮基-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物46)的合成利用實施例33所合成的化合物35，與實施例39同樣操作，合成了標題化合物。
實施例466-(4-甲基苯基)-2-疊氮基-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物47)的合成利用實施例34所合成的化合物36，與實施例39同樣操作，合成了標題化合物。
實施例472-疊氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物48)的合成向干燥的分子篩(4A，粉末)(1.96g)中，加入實施例39所合成的化合物40(431mg，1.68mmol)和氟化2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基(Hayashi等，Chem.Lett.，1984，1747)(1.22g，2.26mmol)的脫水氯仿(39ml)溶液，在室溫下攪拌30分鐘。接著，在-50℃滴加三氟化硼-醚絡合物(201μl，1.59mmol)的脫水氯仿(7ml)溶液，在-50℃～-30℃攪拌反應混合物6小時，并在0℃攪拌一整夜。在將分子篩濾除后，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取生成物，用硫酸鎂干燥有機層，過濾后，減壓濃縮。用硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)對所得到的殘渣進行精制，得到712mg標題化合物(收率57％)。
實施例482-疊氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物48)的合成向干燥的分子篩(4A，粉末)(340mg)的甲苯(3.4ml)和二甲基甲酰胺(1.4ml)的混合懸濁液中，加入實施例39所合成的化合物40(100mg，0.389mm0l)、能夠由2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖合成的溴化2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基(Spohr等，Can.J.Chem.，2001，79，238)(428mg，0.710mmol)的四正丁基溴化銨(377ml，1.17mmol)溶液，在室溫下攪拌5天。向反應混合物中加入甲醇(0.1ml)，在室溫下攪拌1小時，然后過濾，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、以及飽和食鹽水洗滌濾液，用硫酸鎂來干燥有機層，過濾，減壓濃縮。用硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)對所得到的殘渣進行精制，得到206mg標題化合物(收率68％)。
實施例492-疊氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物49)的合成利用實施例40所合成的化合物41，與實施例47同樣操作，合成了標題化合物。
實施例502-疊氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物50)的合成利用實施例41所合成的化合物42，與實施例47同樣操作，合成了標題化合物。
實施例512-疊氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物51)的合成利用實施例42所合成的化合物43，與實施例47同樣操作，合成了標題化合物。
實施例522-疊氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物52)的合成利用實施例43所合成的化合物44，與實施例47同樣操作，合成了標題化合物。
實施例536-苯基-2-疊氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物53)的合成利用實施例44所合成的化合物45，與實施例47同樣操作，合成了標題化合物。
實施例545-環戊基-2-疊氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物54)的合成利用實施例45所合成的化合物46，與實施例47同樣操作，合成了標題化合物。
實施例555-(4-甲基苯基)-2-疊氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物55)的合成利用實施例46所合成的化合物47，與實施例47同樣操作，合成了標題化合物。
實施例562-氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物56)的合成通過向實施例47所合成的化合物48(2.58g，3.31mmol)的乙醇(260ml)溶液中，加入鈀-碳酸鈣(已鉛中毒)(林德拉催化劑)(2.60g)，在常壓、室溫下攪拌一整夜來進行氫化。濾除催化劑，減壓濃縮濾液，得到2.46g標題化合物(收率99％)。
實施例572-氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物57)的合成利用實施例49所合成的化合物49，與實施例56同樣操作，合成了標題化合物。
實施例582-氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物58)的合成利用實施例50所合成的化合物50，與實施例56同樣操作，合成了標題化合物。
實施例592-氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物59)的合成利用實施例51所合成的化合物51，與實施例56同樣操作，合成了標題化合物。
實施例606-苯基-2-氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物60)的合成利用實施例53所合成的化合物53，與實施例56同樣操作，合成了標題化合物。
實施例615-環戊基-2-氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物61)的合成利用實施例54所合成的化合物54，與實施例56同樣操作，合成了標題化合物。
實施例625-(4-甲基苯基)-2-氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物62)的合成利用實施例55所合成的化合物55，與實施例56同樣操作，合成了標題化合物。
實施例632-二十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物63)的合成向正二十四烷酸(1.22g，3.31mmol)的二甲基甲酰胺(90ml)和二氯甲烷(210ml)的混合懸濁液中，在冰冷卻條件下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(761mg，3.97mmol)和1-羥基苯并三唑(536mg，3.97mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。接著，向反應混合物中加入實施例56所合成的化合物56(2.46g，3.26mmol)和N，N’-二異丙基乙基胺(1.38ml，7.97mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液，在30℃攪拌一整夜。用乙酸乙酯/乙醚＝4/1的混合溶劑稀釋反應混合物，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液、1N鹽酸、水、飽和食鹽水進行洗滌，用硫酸鈉干燥有機層，過濾，減壓濃縮。用硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～3∶1)對所得到的殘渣進行精制，得到3.25g標題化合物(收率89％)。
實施例642-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物64)的合成利用實施例56所合成的化合物56和二十三烷酸，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例652-二十二烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物65)的合成利用實施例56所合成的化合物56和二十二烷酸，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例662-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物66)的合成利用實施例57所合成的化合物57和二十三烷酸，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例672-二十二烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物67)的合成利用實施例58所合成的化合物58和二十二烷酸，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例682-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物68)的合成利用與實施例56一樣對實施例51所合成的化合物51進行氫化而獲得的化合物、和二十三烷酸，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例692-二十二烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物69)的合成利用實施例59所合成的化合物59和二十二烷酸，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例702-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物70)的合成利用實施例59所合成的化合物59和正二十三烷酸，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例716-苯基-2-二十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物71)的合成利用實施例60所合成的化合物60和正二十四烷酸，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例725-環戊基-2-二十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物72)的合成利用實施例61所合成的化合物61和正二十四烷酸，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例735-(4-甲基苯基)-2-三十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物73)的合成利用實施例62所合成的化合物62和正二十四烷酸，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例742-(3-苯基丙酰基氨基)-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物74)的合成利用實施例56所合成的化合物56和3-苯基丙酸，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例752-(5-苯基戊酰基氨基)-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物75)的合成利用實施例56所合成的化合物56和5-苯基戊酸，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例762-[3-(4-辛基氧基苯基)丙酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物76)的合成利用實施例56所合成的化合物56和3-(4-辛基氧基苯基)丙酸(Wissner等，J.Med.Chem.，1992，35，第4779頁)，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例772-[3-(4-十六烷基氧基苯基)丙酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物77)的合成利用實施例56所合成的化合物56和3-(4-十六烷基氧基苯基)丙酸(Wissner等，J.Med.Chem.，1992，35，第4779頁)，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例782-{5-[4-(4-辛基苯甲酰基氨基)苯基]戊酰基氨基}-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-呲喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物78)的合成利用實施例56所合成的化合物56和5-[4-(4-辛基苯甲酰基氨基)苯基]戊酸(Wissner等，J.Med.Chem.，1992，35，第4779頁)，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例792-[3-(4-十八烷基苯基)丙酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物79)的合成利用實施例56所合成的化合物56和3-(4-十八烷基苯基)丙酸(Clark，J.Chem.Soc.，1957，第2202頁)，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例802-(4-十九烷基苯甲酰基氨基)-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物80)的合成利用實施例56所合成的化合物56和4-十九烷基苯甲酸(Parker，J.Med.Chem.1977，20，第781頁)，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例812-[5-(4-十四烷基-1-哌嗪基)戊酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物81)的合成利用實施例56所合成的化合物56和5-(4-十四烷基-1-哌嗪基)戊酸(Buzas等，J.Med.Chem.，1980，2，第149頁)，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例822-[5-(4-己基氧基苯基)戊酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物82)的合成利用實施例56所合成的化合物56和5-(4-己基氧基苯基)戊酸(Rona，J.Chem.Soc.，1962，第3629頁)，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例832-[5-(4-十四烷基氧基苯基)戊酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物83)的合成利用實施例56所合成的化合物56和5-(4-十四烷基氧基苯基)戊酸(Rona，J.Chem.Soc.，1962，第3629頁)，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例842-[5-(4’-戊基-[1，1’-聯苯基]-4-基)戊酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-異亞丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物84)的合成利用實施例56所合成的化合物56和5-(4’-戊基-[1，1’-聯苯基]-4-基)戊酸(Sakaguchi等，Syn.Lett.，1997，5，第624頁)，與實施例63同樣操作，合成了標題化合物。
實施例852-二十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物85)的合成將實施例63所合成的化合物63(89mg，0.081mmol)的甲醇(1ml)/二氯甲烷(5ml)/4N鹽酸-二噁烷(100μl)的混合溶液，在室溫下攪拌2小時，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)對所得到的殘渣進行精制，得到70mg標題化合物(收率82％)。此外，也可以通過將化合物63的83％醋酸水混合液在45℃攪拌1整夜，然后減壓濃縮反應混合物，來得到標題化合物。
實施例862-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物86)的合成利用實施例64所合成的化合物64，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例872-二十二烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物87)的合成利用實施例65所合成的化合物65，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例882-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物88)的合成利用實施例66所合成的化合物66，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例892-二十二烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物89)的合成利用實施例67所合成的化合物67，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例902-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物90)的合成利用實施例68所合成的化合物68，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例912-二十二烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物91)的合成利用實施例69所合成的化合物69，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例922-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物92)的合成利用實施例70所合成的化合物70，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例936-苯基-2-二十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物93)的合成利用實施例71所合成的化合物71，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例945-環戊基-2-二十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物94)的合成利用實施例72所合成的化合物72，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例955-(4-甲基苯基)-2-二十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物95)的合成利用實施例73所合成的化合物73，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例962-(3-苯基丙酰基氨基)-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物96)的合成利用實施例74所合成的化合物74，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例972-(5-苯基戊酰基氨基)-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物97)的合成利用實施例75所合成的化合物75，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例982-[3-(4-辛基氧基苯基)丙酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物98)的合成利用實施例76所合成的化合物76，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例992-[3-(4-十六烷基氫基苯基)丙酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物99)的合成利用實施例77所合成的化合物77，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1002-{5-[4-(4-辛基苯甲酰基氨基)苯基]戊酰基氨基}-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物100)的合成利用實施例78所合成的化合物78，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1012-[3-(4-十八烷基苯基)丙酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物101)的合成利用實施例79所合成的化合物79，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1022-(4-十九烷基苯甲酰基氨基)-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物102)的合成利用實施例80所合成的化合物80，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1032-[5-(4-十四烷基-1-哌嗪基)戊酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物103)的合成利用實施例81所合成的化合物81，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1042-[5-(4-己基氧基苯基)戊酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-呲喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物104)的合成利用實施例82所合成的化合物82，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1052-[5-(4-十四烷基氧基苯基)戊酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物105)的合成利用實施例83所合成的化合物83，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1062-{5-(4’-戊基-[1，1’-聯苯基]-4-基)戊酰基氨基}-1-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物106)的合成利用實施例84所合成的化合物84，與實施例85同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1072-二十四烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物107)的合成通過向實施例85所合成的化合物85(70mg，0.66mmol)的甲醇(3ml)/氯仿(1ml)的混合溶液中，在氮氣流下，加入氫氧化鈀(25mg)，在常壓、室溫下攪拌3小時，來進行氫化。濾除催化劑，減壓濃縮濾液，定量地獲得標題化合物(46mg)。
實施例1082-二十三烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物108)的合成利用實施例86所合成的化合物86，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1092-二十二烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物109)的合成利用實施例87所合成的化合物87，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1102-二十三烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物110)的合成利用實施例88所合成的化合物88，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1112-二十二烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物111)的合成利用實施例89所合成的化合物89，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1122-二十三烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物112)的合成利用實施例90所合成的化合物90，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1132-二十二烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物113)的合成利用實施例91所合成的化合物91，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1142-二十三烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物114)的合成利用實施例92所合成的化合物92，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1156-苯基-2-二十四烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物115)的合成利用實施例93所合成的化合物93，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1165-環戊基-2-二十四烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物116)的合成利用實施例94所合成的化合物94，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1175-(4-甲基苯基)-2-二十四烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物117)的合成利用實施例95所合成的化合物95，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1182-(3-苯基丙酰基氨基)-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物118)的合成利用實施例96所合成的化合物96，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1192-(5-苯基戊酰基氨基)-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物119)的合成利用實施例97所合成的化合物97，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1202-[3-(4-辛基氧基苯基)丙酰基氨基]-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物120)的合成利用實施例98所合成的化合物98，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1212-[3-(4-十六烷基氧基苯基)丙酰基氨基]-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物121)的合成利用實施例99所合成的化合物99，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1222-{5-[4-(4-辛基苯甲酰基氨基)苯基]戊酰基氨基}-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物122)的合成利用實施例100所合成的化合物100，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1232-[3-(4-十八烷基苯基)丙酰基氨基]-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物123)的合成利用實施例101所合成的化合物101，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1242-(4-十九烷基苯甲酰基氨基)-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物124)的合成利用實施例102所合成的化合物102，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1252-[5-(4-十四烷基-1-哌嗪基)戊酰基氨基]-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物125)的合成利用實施例103所合成的化合物103，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1262-[3-(4-己基氧基苯基)戊酰基氨基]-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物126)的合成利用實施例104所合成的化合物104，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1272-[3-(4-十四烷基氧基苯基)戊酰基氨基]-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物127)的合成利用實施例105所合成的化合物105，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1282-{5-(4’-戊基-[1，1’-聯苯基]-4-基)戊酰基氨基}-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物128)的合成利用實施例106所合成的化合物106，與實施例107同樣操作，合成了標題化合物。
實施例1292-二十四烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇一水合物(化合物129)的合成用乙醇-水(10∶1)來對將實施例107所合成的化合物107進行重結晶，得到標題化合物。
m.p.142～145℃(EtOH-H2O)。[α]D30+53.9(c＝0.5，py)。C39H79NO10的分析計算值C，64.87；H，11.03；N，1.94。試驗值C，64.71；H，10.88；N，1.94。
上述參考例和實施例所得到的物理化學數據如表I所示。
表I
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利用糖脂衍生物的細胞因子產生試驗(體外)從C57BL/6小鼠(6～8周齡，雌性)脾臟調制脾細胞，將其混懸于RPMI 1640培養基(ナカラィ社制)中，在該培養基中加入有10％胎牛血清(GIBCO社制)、5×10-5M的2-巰基乙醇(GIBCO社制)、1mM的丙酮酸(SIGMA社制)和25mM HEPE(SIGMA社制。以5×10e5個細胞/孔接種到96孔平底板(IWAKI社制)，加入各糖脂衍生物使最終濃度達到100ng/ml。在37℃，在5％的CO2的存在下，培養72小時，然后回收培養上清液。利用ELISA(BD Pharmingen EIA kit)測定了培養上清液中的IL-4和IFN-γ的量(表2)。
表2

結果，對于α-GalCer，如現有的報道那樣，可以確認IFN-γ的產生明顯占優勢。另一方面，本發明涉及的化合物，與α-GalCer相比，IFN-γ的產生作用弱，可以確認IL-4的產生占優勢。
工業可利用性根據本發明，通過化學全合成，可以經濟地、有效地大量生產神經鞘氨醇堿基部分的取代基為短碳鏈的烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基或者取代或非取代的芳烷基的糖脂，本發明提供含有這些糖脂衍生物作為有效成分的、治療Th1/Th2免疫平衡偏向Th1的疾病或者Th1細胞使疾病狀況惡化的疾病的治療劑或Th2型細胞因子產生誘導劑。進而，還提供了用于制造這些化合物的有用的中間體。
權利要求
1.一種通式(I)所示的糖脂衍生物的制造方法， (式中，R3表示取代或非取代的碳數為1～7的鏈烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，R8表示取代或非取代的碳數為1～35的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基)，其特征在于，使式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)所示的烷基金屬試劑的任何一種，(R3)2CuM，R3M/CuX，R3M/BF3，R3M(IIIa) (IIIb) (IIIc) (IIId)(式中R3表示取代或非取代的碳數為1～7的鏈烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基；M表示Li、MgCl、MgBr或MgI；X表示氯原子、溴原子、碘原子或者氟原子)與式(II)所示的化合物作用， (式中，R1和R2獨立地表示氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，或者，R1和R2表示共同結合成環狀結構的亞丙基、亞丁基、亞戊基或者亞己基)得到式(IV)所示的化合物 (式中，R1、R2和R3定義如上)，使烷基磺酰鹵、芳基磺酰鹵、芳烷基磺酰鹵、烷基磺酸酐、芳基磺酸酐或者芳烷基磺酸酐與該式(IV)所示的化合物作用，得到式(V)所示的化合物 (式中，R1、R2、R3定義如上；R4表示烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或者芳烷基磺酰氧基)，使疊氮化試劑與該式(V)所示的化合物作用，得到式(VIa)所示的化合物 (式中，R1、R2和R3定義如上)，使該式(VIa)所示的化合物的縮醛基脫保護，或者將使式(V)所示化合物的縮醛基脫保護，得到式(VIb)所示的化合物 (式中，R3、R4定義如上)，使疊氮化試劑與該式(VIb)所示的化合物作用，得到式(VII)所示的化合物 (式中，R3定義如上)，將該式(VII)所示的化合物再次縮醛化，得到式(VIIIa)所示的化合物 (式中，R3定義如上；R5和R6獨立地表示氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，或者，R5和R6表示共同結合成環狀結構的亞丙基、亞丁基或亞戊基)或得到式(VII)所示的化合物的2個仲羥基被保護了的式(VIIIb)所示的化合物 (式中，R3定義如上，R7表示芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯基甲基或者二(對硝基苯基)甲基)，使式(IX)所示的化合物與上式(VIIIa)或(VIIIb)所示的化合物作用， (式中，R7和X定義如上)，得到式(Xa)或(Xb)所示的化合物 (式中，R3、R5、R6和R7定義如上)，將該式(Xa)或(Xb)所示化合物的疊氮基還原成氨基，得到式(XIa)或(XIb)所示的化合物 (式中，R3、R5、R6和R7定義如上)，將該式(XIa)或(XIb)所示的化合物的氨基進行酰基化，得到式(XIIa)或(XIIb)所示的化合物 (式中，R3、R5、R6和R7定義如上，R8表示取代或非取代的碳數為1～35的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基)，將該式(XIIa)所示的化合物的縮醛進行脫保護，得到式(XIII)所示的化合物 (式中，R3、R7和R8定義如上)，將上式(XIIb)或者(XIII)所示的化合物的殘余保護基進行脫保護。
2.(VII)所示的化合物 (式中，R3表示取代或非取代的碳數為1～7的鏈烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基)。
3.式(VIIIa)所示的化合物 (式中，R3表示取代或非取代的碳數為1～7的鏈烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基；R5和R6獨立地表示氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，或者，R5和R6表示共同結合成環狀結構的亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基)。
4.式(VIIIb)所示的化合物 (式中，R3表示取代或非取代的碳數為1～7的鏈烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基；R7表示芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯基甲基或者二(對硝基苯基)甲基)。
5.式(Xa)或(Xb)所示的化合物 (式中，R3表示取代或非取代的碳數為1～7的鏈烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基；R5和R6獨立地表示氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，或者，R5和R6表示共同結合成環狀結構的亞丙基、亞丁基、或亞戊基；R7表示芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯基甲基或者二(對硝基苯基)甲基)。
6.式(XIa)或(XIb)所示的化合物 (式中，R3表示取代或非取代的碳數為1～7的鏈烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基；R5和R6獨立地表示氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，或者，R5和R6表示共同結合成環狀結構的亞丙基、亞丁基或亞戊基；R7表示芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯基甲基或者二(對硝基苯基)甲基)。
7.式(XIIa)或(XIIb)所示的化合物 (式中，R3表示取代或非取代的碳數為1～7的鏈烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基；R5和R6獨立地表示氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，或者，R5和R6表示共同結合成環狀結構的亞丙基、亞丁基、或亞戊基；R7表示芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯基甲基或者二(對硝基苯基)甲基；R8表示取代或非取代的碳數為1～35的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基)。
8.式(XIII)所示的化合物 (式中，R3表示取代或非取代的碳數為1～7的鏈烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基；R7表示芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯基甲基或者二(對硝基苯基)甲基；R8表示取代或非取代的碳數為1～35的烷基)。
9.一種糖脂，在式(I)中，R3表示取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基；R8表示-(CH2)m-CH3(m表示10～25的整數)、被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C6～C35的芳基，或者被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C7～C35的芳烷基。
10.一種含有下述糖脂作為有效成分的Th1/Th2免疫平衡向Th1偏向的疾病或者Th1細胞使疾病狀況惡化的疾病的治療藥，該糖脂為，在式(I)中，R3表示-(CH2)n-CH3(n表示0和4～6的整數)、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基；R8表示-(CH2)m-CH3(m表示10～25的整數)、被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C6～C35的芳基，或者被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C7～C35的芳烷基。
11.一種含有下述糖脂作為有效成分的Th2型細胞因子產生誘導劑，該糖脂為，在式(I)中，R3表示-(CH2)n-CH3(n表示0和4～6的整數)、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基；R8表示-(CH2)m-CH3(m表示10～25的整數)、被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C6～C35的芳基，或者被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C7～C35的芳烷基。
12.一種糖脂的水合物，該糖脂為，在式(I)中，R3表示-(CH2)n-CH3(n表示0～6的整數)、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，R8表示-(CH2)m-CH3(m表示10～25的整數)。
13.一種糖脂的水合物，該糖脂為，在式(I)中，R3表示-(CH2)n-CH3(n表示0～6的整數)，R8表示-(CH2)m-CH3(m表示10～25的整數)。
14.一種糖脂的水合物，該糖脂為，在式(I)中，R3表示-(CH2)3-CH3，R8表示-(CH2)22-CH3。
15.一種含有下述糖脂的水合物作為有效成分的Th1/Th2免疫平衡向Th1偏向的疾病或者Th1細胞使疾病狀況惡化的疾病的治療藥，該糖脂為，在式(I)中，R3表示-(CH2)n-CH3(n表示0～6的整數)、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，R8表示-(CH2)m-CH3(m表示10～25的整數)。
16.一種含有下述糖脂的水合物作為有效成分的Th1/Th2免疫平衡向Th1偏向的疾病或者Th1細胞使疾病狀況惡化的疾病的治療藥，該糖脂為，在式(I)中，R3表示-(CH2)3-CH3，R8表示-(CH2)22-CH3。
17.一種含有下述糖脂的水合物作為有效成分的Th2型細胞因子產生誘導劑，該糖脂為，在上式(I)中，R3表示-(CH2)n-CH3(n表示0～6的整數)、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，R8表示-(CH2)m-CH3(m表示10～25的整數)。
18.一種含有下述糖脂的水合物作為有效成分的Th2型細胞因子產生誘導劑，該糖脂為，在上式(I)中，R3表示-(CH2)3-CH3，R8表示-(CH2)22-CH3。
全文摘要
本發明開發了一種新型糖脂衍生物，該糖脂衍生物為，神經鞘氨醇堿基部分的取代基為短碳鏈的烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，本發明還開發了一種經濟且有效地大量生產這種新的糖脂衍生物的制造方法，并且開發了用于制造這些化合物的有用的中間體。本發明化學合成了式(I)所示糖脂衍生物(式中，R
文檔編號C07D317/28GK1768072SQ20048000421
公開日2006年5月3日 申請日期2004年2月13日 優先權日2003年2月14日
發明者案浦洋一, 村田健司, 山村隆 申請人:第一阿斯比奧制藥株式會社, 國立精神神經中心主席代表的日本國