一種恩替卡韋脂肪酸衍生物及其藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及醫藥技術領域，具體設及一種恩替卡韋脂肪酸衍生物及其藥物組合 物。
【背景技術】
[0002] 恩替卡韋是一種環戊酷鳥巧類似物，主要用于口服治療伴有病毒復制活躍、血清 轉氨酶持續增高或肝組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎。2005年由百時美施貴 寶公司首次在美國上市。
[0003] 恩替卡韋的化學名稱為:2-氨基-1,9-二氨-9-[(15,33,45)-4-徑基-3-徑甲基-2- 亞甲基環戊基]-6H-嚷嶺-6-酬，結構式為：
[0004]
[000引恩替卡韋屬于生物藥劑學分類系統(BCS)中的虹類藥物，即高溶解度低滲透性藥 物，恩替卡韋的低滲透性阻礙了其在人胃腸道的跨膜運輸，導致生物利用率較低;恩替卡韋 的高溶解度導致其不良反應，主要包括:頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、上腹痛、疲勞、發熱、 惡屯、等，不良反應設及全身多個器官組織。而乙肝患者需要長期治療，恩替卡韋0.5-1.Omg/ d(毫克/天)治療62-63周后不良反應發生率為85%左右，嚴重不良反應發生率為7%左右。
[0006] 本發明的目的是提供一種生物利用度更高、副作用更小的恩替卡韋衍生物及其制 備方法、藥物組合物。

【發明內容】

[0007] 本發明一方面提供了一種恩替卡韋脂肪酸衍生物，其特征在于具有式I所示的結 構：
[000引
[0009] 其中，
[0010] RC0-選自C4~C29的直鏈或者支鏈烷基幾基。
[0011] 進一步的，RC0-選自己酷基、辛酷基、葵酷基、月桂酷基、肉豆違酷基、棟桐酷基、硬 脂酷基、特戊酷基、油酷基、亞油酷基、亞麻油酷基或二十二碳六締酷基(DHA);優選辛酷基 或月桂酷基。
[0012] 本發明的部分實施方案中，式I化合物具有式1-1所示的結構：
[0013]
[0014] 本發明的部分實施方案中，式I化合物具有式1-2所示的結構：
[0015]
[0016] 本發明的另一方面提供了式I化合物在制備用于治療乙型肝炎的藥物中的用途。 所述乙型肝炎優選伴有病毒復制活躍、血清轉氨酶持續增高或肝組織學顯示有活動性病變 的慢性成人乙型肝炎。
[0017] 本發明的另一方面提供了式I化合物的制備方法，其特征在于:恩替卡韋在催化劑 和溶劑的存在下與RC0C1反應，得到式I化合物；
[0018；
[0019] 其中，
[0020] RC0-選自C4~C29的直鏈或者支鏈烷基幾基。
[0021] 進一步的，RC0-選自己酷基、辛酷基、葵酷基、月桂酷基、肉豆違酷基、棟桐酷基、硬 脂酷基、特戊酷基、油酷基、亞油酷基、亞麻油酷基、或二十二碳六締酷基(DHA);優選辛酷 基、月桂酷基。
[002引本發明的部分實施方案中，所述催化劑選自化晚、4-二甲氨基化晚(DMAP)、1，8-二 氮雜二環^^一碳-7-締 (D腳）、1，5-二氮雜雙環壬-5-締(DBN)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛燒 (DABC0KS乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎嘟、四甲基乙二胺、碳酸鐘、氨氧化鐘、氨氧化鋼、 乙醇鋼、叔下醇鐘、叔下醇鋼或上述催化劑兩種W上的混合物;優選化晚。
[0023] 本發明的部分實施方案中，所述溶劑選自氯仿、二氯甲燒、苯、甲苯、二甲苯、N，N- 二甲基甲酯胺，N，N-二甲基乙酷胺，二甲基亞諷或上述兩種W上的混合溶劑；優選二氯甲 燒。
[0024] 本發明的部分實施方案中，所述恩替卡韋與RC0C1的摩爾比為1:1~1:3,優選1:1。
[0025] 本發明的部分實施方案中，所述恩替卡韋與催化劑的摩爾比為1:1~1:5,優選1: 2。
[0026] 本發明的部分實施方案中，反應可在20-80°C下進行，優選30-50°C。
[0027] 本發明的部分實施方案中，RC0C1可由RC00H與氯化試劑反應得到。其中，RC00H選 自己酸、辛酸、葵酸、月桂酸、肉豆違酸、棟桐酸、硬脂酸、特戊酸、油酸、亞油酸、亞麻油酸或 二十二碳六締酸(DHA);優選辛酸或月桂酸。
[0028] 本發明的部分實施方案中，術語"氯化試劑"是指可向化合物中引入氯原子的試 劑，所述氯化試劑選自Ξ氯化憐、五氯化憐、亞硫酷氯、或草酷氯中的一種或多種的組合，優 選草酷氯。
[0029] 本發明的另一方面提供了一種藥物組合物，其特征在于含有治療有效量的式I化 合物和藥用輔料。所述藥物組合物包括但不限于日服制劑，例如片劑、膠囊或日服乳劑;注 射劑，例如靜脈乳劑、脂質體或脂質納米粒。
[0030] 本發明提供了一種恩替卡韋脂肪酸衍生物，其具有更好的胃腸透過性，提高了恩 替卡韋的生物利用度。
[0031] 本發明還提供了含有恩替卡韋脂肪酸衍生物的藥物組合物，其具有較高的生物利 用度和肝祀向性，能夠有效降低頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、上腹痛、疲勞、發熱、惡屯、等毒 副作用。
【具體實施方式】
[0032] W下參照具體的實施例來說明本發明。本領域技術人員能夠理解，運些實施例僅 用于說明本發明，其不W任何方式限制本發明的范圍。
[0033] 實施例1: N-1，9-二氨-9-[ (1S，3R，4S)-4-徑基-3-徑甲基-2-亞甲基環戊基]-細- 嚷嶺-6-酬-2-辛酷胺(式1-1，恩替卡韋-2-辛酷胺)的制備
[0034]
[0035] 將恩替卡韋1. Og加入20mL二氯甲燒溶解，按等摩爾量加入辛酸酷氯587mg，混合 后，加入0.5mL化晚，于30°C條件下反應8小時。反應結束后，蒸除二氯甲燒，所得粗品中加入 水10mL，30°C反應0.5小時，消除未反應的辛酸酷氯，然后補加水lOOmL，混勻后，用二氯甲燒 萃取，有機相用無水硫酸鋼除去殘余的水分，過濾，減壓蒸除二氯甲燒，得到N-1,9-二氨-9- [(1S，3R，4S) -4-徑基-3-徑甲基-2-亞甲戊基]-6H-嚷嶺-6-酬-2-辛酷胺（1.17g，74 % )。
[0036] MS化S):404.31(M+H+)
[0037] 實施例 2:N-1，9-二氨-9-[(lS，3R，4S)-4-?基-3-?甲基-2-亞甲基環戊基]-細- 嚷嶺-6-酬-2-月桂酷胺(式I-2，恩替卡韋