含有半乳糖類脂肪酸衍生物的制備方法及其在醫藥領域的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一類全新含有半乳糖類脂肪酸衍生物，即對 脂肪烷酰胺苯基-β -D-半乳糖苷類化合物，以及它們的制備方法與應用。
【背景技術】
[0002] 癌癥是危害人類健康、破壞家庭和社會和諧的重大疾病之一。從2010年開始，弓丨 起人類死亡的因素中癌癥僅次于心腦血管疾病。據世界衛生組織下屬的國際癌癥研究機構 在2014年2月發布的《GloboCan 2014》數據顯示，全球癌癥發病率正以驚人的速度增長， 2012年全球共有約1400萬新增癌癥病例，造成約820萬人死亡；全球癌癥發病形式日益嚴 峻，發病率和死亡率持續上升，據相關機構推測，隨著人口的增長和老化，以及不良生活習 慣的養成和社會的發展，在未來二十年，全球癌癥的新增病例可能會高達每年2200萬的水 平，同期由癌癥造成的年死亡人數也可能會飆至1300萬人。全世界約60 %的癌癥新增病例 發生在發展中國家，年度死亡率也占據了全球的70%。WHO數據顯示，2012年中國新診斷癌 癥病例為307萬，約占全球的21. 8% ;據《2013年中國腫瘤登記年報》數據顯示，2013年我 國新增癌癥病例超過309萬，按人的平均壽命為74歲計算，人一生中得癌癥的幾率為22%， 這意味著在中國癌癥已經成為一種常見的疾病。
[0003] 糖脂是細胞膜的重要組成部分，參與細胞膜的識別活動，具有顯著的抗腫瘤活性。 以對氨基苯基β-D-半乳糖苷為母核引入不同長度的直鏈脂肪酸所得到的：對脂肪烷酰胺 苯基-β -D-半乳糖苷類化合物具有良好的抗腫瘤活性，其結構及活性至今未見報道。

【發明內容】

[0004] 本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一類具有良好抗腫瘤活性的對脂肪 烷酰胺苯基-β -D-半乳糖苷類化合物及其制備方法與應用。
[0005] 為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：一種抗腫瘤的對脂肪烷酰胺苯 基-β -D-半乳糖苷類化合物，其結構式如下：
[0007] 優選地，R表示直鏈烷基或直鏈烯基。
[0008] 優選地，R 選自（CH2) 6CH3、（CH2) 10CH3、（CH2) 12CH3、（CH2) 14CH3、（CH2)7CH = CH(CH2)7CH30
[0009] 所述的對脂肪烷酰胺苯基-D-半乳糖苷類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應 用。
[0010] 所述的對脂肪烷酰胺苯基-β -D-半乳糖苷類化合物在藥學上可接受的鹽類。
[0011] 所述的對脂肪烷酰胺苯基-D-半乳糖苷類化合物的制備方法，其特征在于，所 述的制備方法的合成路線為：
[0013] 反應條件：（a)p-Nitrophenol，Boron trifluoride etherate, DCM, 0 °C , overnight ； (b)Pa/C, H2, DCM/CH3OH, 2h ； (c) N-(3-Dimethylaminoproyl )-N? -ethylarbo diimide hydrochloride, DCM, 2h ； (d) CH3ONa, CH3OH, 2h.
[0014] 步驟a的反應條件為：將化合物3、對硝基苯酚、分子篩和二氯甲烷置于茄形瓶中， 在氮氣保護下攪拌一小時后，冷卻至〇°C，緩慢滴加三氟化硼乙醚，室溫攪拌過液；TLC檢 測，反應完全；向反應液中加入二氯甲烷，分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗 滌；有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮；經硅膠柱層析純化得白色固體產物4。
[0015] 步驟b的反應條件為：將化合物4溶于二氯甲烷和甲醇中，室溫下通入氫氣；取催 化量鈀碳迅速加入反應液，室溫攪拌2小時；TLC檢測，反應完全；過濾除去鈀碳，濃縮濾液； 將粗產物溶于二氯甲烷，分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌；有機層用無 水硫酸鈉干燥，濃縮；經硅膠柱層析純化得白色固體產物5。
[0016] 本發明優點在于：
[0017] 本發明首發現并合成這類對脂肪烷酰胺苯基-D-半乳糖苷類化合物，對腫瘤 細胞具有較強的抑制活性，可用于腫瘤的治療。
【具體實施方式】
[0018] 下面結合實施例對本發明提供的【具體實施方式】作詳細說明。
[0019] 本發明提供了一類具有良好抗腫瘤活性的對脂肪烷酰胺苯基-D-半乳糖苷類 化合物，其結構通式如下：
[0021]其中 R 選自：(CH2) 6CH3; (CH 2) 10CH3; (CH 2) 12CH3; (CH 2) 14CH3; (CH 2) 7CH = CH (CH2) 7CH3.
[0022] 上述化合物的反應路線如下：
[0024] R= (CH2)6CH3; (CH2)10CH3; (CH2)12CH3; (CH2)14CH3; (CH2)7CH = CH(CH2)7CH3.反 應條件:(a)p-Nitrophenol, Boron trifluoride etherate, DCM, 0 °C , overnight ； (b) Pa/C, H2, DCM/CH30H, 2h ； (c) N-(3-Dimethylaminoproyl)-N? -ethylarbo diimide hydrochloride, DCM, 2h ； (d) CH3ONa, CH3OH, 2h.
[0025] 上述制備方法中涉及的具體化合物的制備如下：
[0026] (1)對硝基苯基-2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β -D-半乳糖苷（4)的合成
[0027] 將化合物3 (5g, 12. 8mmol)，對硝基苯酸（2. 67g, 19. 2mmol)，分子篩（5g)和二氯甲 烷（30mL)置于IOOmL茄形瓶中。在氮氣保護下攪拌一小時后，冷卻至0°C，緩慢滴加三氟化 硼乙醚（4. 05ml, 32mmol)，室溫攪拌過液。TLC(石油醚：乙酸乙酯=2:1，Rf= 0. 5)檢測， 反應完全。向反應液中加入二氯甲烷（200mL)，分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶 液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮。經硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=4:1)純化 得白色固體產物4(5. 34g，91 % )
[0028] (2)對氨基苯基-2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β -D-半乳糖苷（5)的合成
[0029] 將化合物4(2. 35g，5mmol)溶于二氯甲烷（IOml)和甲醇（20ml)中，室溫下通入 氫氣。取催化量鈀碳（〇.2g)迅速加入反應液，室溫攪拌2小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯= 2: l，Rf= 0. 3)檢測，反應完全，過濾除去鈀碳，濃縮濾液。將粗產物溶于二氯甲烷（150mL)， 分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮。經 硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=3:1)純化得白色固體產物5(2. 06g, 93% )。
[0030] (3)乙酰半乳糖脂肪酸中間體的合成
[0031] 將直鏈脂肪酸（3. Oequiv)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (6. Oequiv)溶于適量二氯甲烷（0. 1M)，氮氣保護下室溫攪拌2小時。然后加入化合物 5 (1.0 equiv)繼續攪拌反應。待TLC檢測反應完全，向反應液倒入一定量二氯甲烷后，依次 使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮；硅膠柱層 析。
[0032] (3)目標化合物的合成
[0033] 將乙酰半乳糖脂肪酸中間體（1.0 equiv)溶于一定量甲醇后，加入催化量甲醇鈉 (0.1 equiv)。反應液置于室溫下攪拌2小時。待TLC檢測反應完全，加入適量酸性樹脂，調 節反應液的pH至中性。過濾除去樹脂，濃縮濾液，得粗產物。將粗產物溶于適量甲醇重結 晶純化得終產物。
[0034] 本發明合成的部分優選化合物（具有以下通式）的化學結構、和核磁數據如表1 所示。
[0036] 其中 R 選自：（CH2) 6CH3; (CH 2) 10CH3; (CH 2) 12CH3; (CH 2) 14CH3; (CH 2) 7CH = CH (CH2) 7CH3.
[0037] la-e
[0038] 本發明的化合物通過藥理實驗證明具有良好的抑制腫瘤細胞增殖作用。
[0039] 表1目標化合物的核磁氫譜數據
[0040]
[0041] 根據（a)反應路線合成目標化合物。
[0042] (1)對硝基苯基-2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β -D-半乳糖苷（4)的合成
[0043] 將化合物3 (5g, 12. 8mmol)，對硝基苯酸（2. 67g, 19. 2mmol)，分子篩（5g)和二氯甲 烷（30mL)至于IOOmL茄形瓶中。在氮氣保護下攪拌一小時后，冷卻至0°C，緩慢滴加三氟化 硼乙醚（4. 05ml, 32mmol)，室溫攪拌過液。TLC(石油醚：乙酸乙酯=2: l，Rf= 0. 5)檢測，反 應完全。向反應液中加入二氯甲烷（200mL)，分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液 洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮。經硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=4:1)