專利名稱：：脂酶和磷脂酶抑制劑形式的吡咯衍生物的制作方法脂酶和磷脂酶抑制劑形式的吡咯^"生物本發明涉及通式I的吡咯衍生物、其可藥用的鹽和其作為藥用物質的用途。WO2003/0051842A2描述了用于抑制激素敏感性脂酶的化合物。這些化合物包括苯并異巧悉唑衍生物和苯并異噻唑衍生物。用于抑制糖原合成酶激酶3的苯并異噴、唑衍生物在WO2004/058749中有描述。本發明的一個目的是提供對激素敏感性脂酶或內皮脂酶具有抑制作用的替代化合物。本發明涉及通式I的吡咯衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(I)其中各含義如下A是S、O;WXYR是-(OO)國、-(S=0)-、-(S02)-;相同或不同地是-C(-R)-或-N-;是-O-或-NRl-;是氫、自素、(d-C6)-烷基、(CrC3)-烷氧基-(d-C3)-亞烷基、羥基、(d-C6)-烷石絲、狄、(C廠C6)國坑基氨基、二-(C2-Cu)-烷基氨基、單-(CVC6)-烷基氨基羰基、二-(CrCs)-烷基氨基羰基、COOR4、三氟甲基、(d-C6)-烷基磺酰基、(d-C6)-烷基亞磺酰基、氨基磺酰基、硝基、五氟硫基、(CVCm)-芳基、CO-NR2R3、OCO-NR2R3、OCO-(CrC6)-亞烷基-CO-CKd-CO-烷基、O-CCKd-Q)-亞烷基-CO-OH、O-CO-Cd-C^)-亞烷基-CO-NR2R3或未取代的或單-或多-F-取代的(d-C6)-烷氧基；Rl是氫、(CVC6)-烷基、芐基；R2是(Od6)-烷基、(C廣C4)-烷基-(C6-do)-芳基，其中芳基可任選被如下基團取代一次或多次鹵素、(d-C6)-烷基、(d-C3)-烷氧基、羥基、(CrC6)-烷硫基、氨基、(CVC6)-烷基氨基、二-(Q-d2)-烷基氨基、單-(d-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-Cs)-烷基氨基羰基、(C廣C6)-烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、(d-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、硝基；R3是氫、(d-C6)-烷基；或R2和R3與帶有它們的氮原子一起可形成單環的飽和或部分不飽和的4-至7-元環系或二環的飽和或部分不飽和的8-至14-元環系，所述環系的各個成員可被l-3個選自-CHR5-、-CR5R5-、-(C=R5)-、-NR5-、隱C(-O)-、-O-、-S-、-SO-、-SOr的原子或基團代替，條件是兩個選自-O-、-S-、-SO-、-SOr的單元不可是毗鄰的；R4是氫、(d-C6)-烷基、芐基；R5是(C廣C6)-烷基、卣素、三氟曱基、COOR4、環丙基、亞環丙基;化合物的互變異構形式和其生理耐受的鹽。優選的式I化合物是其中W是-(OO)-的那些。另外的優選的式I化合物是其中各基團含義如下的那些W是-(C-O)-;X相同或不同地是-C(-R)-或-N-;Y是-O-、-NR1-;R是氬、鹵素、(d-C6)-烷基、羥基、氨基、COOR4、三氟甲基、(C廣C6)-烷基磺酰基、硝基、五氟疏基、(Qrd。)-芳基、CO-NR2R3、0-CO-NR2R3或0-CO-(d-C6)-亞烷基-CO-0-(CrC6)-烷基；Rl是氫、(CVC6)-烷基；R2是(C6-d。)-烷基、(d-C3)-烷基-(C6-do)-芳基，其中芳基可任選被如下基團取代一次或多次卣素、(CVC6)-烷基、(CrC3)-烷氧基、羥基、氨基、(C廣C"-烷基氨基、三氟甲基、硝基；R3是氫、(d-C6)-烷基；或R2和R3與帶有它們的氮原子一起可形成單環的飽和5-至6-元環系或二環的飽和或部分不飽和的9-至10-元環系，所述環系的各個成員可被l-3個選自-CHR5-、CR5R5-、(C=R5)-、-NR5隱、-O-、-S國的原子或基團代替，條件是兩個選自-O-、-S-的單元不可是毗鄰的；R4是氫、(d-C6)-烷基、芐基；R5是(d-C6)-烷基、卣素、三氟甲基、COOR4、環丙基、亞環丙基。優選的式I化合物還有其中各基團含義如下的那些W是誦(OO)-;X相同或不同地是-C(-R)-或^N-;Y是-O國、-NR1-;R是氫、鹵素、(C廣C6)-烷基、羥基、氨基、COOR4、三氟曱基、(d-C6)-烷基磺酰基、硝基、五氟硫基、(Q-do)-芳基、CO-NR2R3、OCO-NR2R3或0-CO-(C廠C6)-亞烷基-CO-0-(d-C6)-烷基、(C廣C6)-烷氧基；Rl是氫、(C廣C6)-烷基；R2是(CVdo)-烷基、(CVC3)-烷基-(C6-do)-芳基，其中芳基可任選被如下基團取代一次或多次面素、(d-C6)-烷基、(d-C3)-烷氧基、羥基、氨基、(CrC6)-烷基氨基、三氟甲基、硝基；R3是氫、(CrC6)-烷基；或R2和R3與帶有它們的氮原子一起可形成單環的飽和5-至6-元環系或二環的飽和或部分不飽和的9-至10-元環系，所述環系的各個成員可被l-3個選自-CHR5陽、畫CR5R5-、-(C=R5)-、-NR5-、-O畫、-S隱的原子或基團代替，條件是兩個選自-O-、-S-的單元不可是毗鄰的；R4是氫、(d-C6)-烷基、芐基；R5是(CVC6)-烷基、面素、三氟甲基、COOR4、環丙基、亞環丙基。特別優選的式I化合物是其中各基團含義如下的那些W是-(C-O)-;X相同或不同地是-C(-R)-或二N-;Y是-O國；R是氫、卣素、硝基、羥基或(CrQO-烷基；R2是(C6-C一-烷基或千基，其中節基可任選被卣素、(Q-Qi)-烷基或三氟曱基取代；R3是氫、(d-C6)-烷基；或R2和R3與帶有它們的氮原子一起可形成單環的飽和5-至6-元環系，所述環系的各個成員可被1-2個選自-CHR5-、-NRS-的原子或基團代替；且R5是(CVC6)-烷基或環丙基。另外的特別優選的實施方案是其中各基團含義如下的式I化合物W是-(C喝-;X相同或不同地是-C(-R)-或=N-;Y是-O-;R是氫、囟素、硝基、羥基、(d-C3)-烷氧基或(d-C6)-烷基；R2是(C6-d。)-烷基或節基，其中節基可任選被鹵素、(CrC6)-烷基或三氟甲基取代；R3是氫；或R2和R3與帶有它們的氮原子一起可形成單環的飽和5-至6-元環系，所述環系的各個成員可被1-2個選自-CHRS-、-NRS-的原子或基團代替；且R5是(d-C6)-烷基、三氟曱基或環丙基。另一個特別優選的實施方案是其中各基團含義如下的式I化合物W是，O)國；X相同或不同地是-C(-R)-或-N-;Y是-NRl國jR是氫、鹵素、硝基、羥基或(CVC6)-烷基；Rl是氫、(CVC6)-烷基；R2是(Qrdo)-烷基或節基，其中節基可任選被鹵素、(d-Ce)-烷基或三氟甲基取代；R3是氫、(d-C6)-烷基；或R2和R3與帶有它們的氮原子一起可形成單環的飽和5-至6-元環系，所述環系的各個成員可被1-2個選自-CHR5-、-NRS-的原子或基團代替；且R5是(C,-C6)-烷基或環丙基。另一個特別優選的實施方案是其中各基團含義如下的式I化合物W是-(C:O)-;X相同或不同地是-C(-R)-或-N-;Y是畫NRl-;R是氫、囟素、硝基、羥基、(d-C3)-烷氧基或(d-C6)-烷基；Rl是氫、(CVC6)-烷基；R2是(C6-do)-烷基或,基，其中千基可任選被鹵素、(CVC6)-烷基或三氟甲基取代；R3是氫；或R2和R3與帶有它們的氮原子一起可形成單環的飽和5-至6-元環系，所述環系的各個成員可被1-2個選自-CHR5-、-NR5-的原子或基團代替；且R5是(d-C6)-烷基、三氟甲基或環丙基。在本發明的一個實施方案中，式I化合物中的A具有含義O。在本發明的另一個實施方案中，式I化合物中的A具有含義S。在本發明的另一個實施方案中，式I化合物中的Y具有含義O。在本發明的另一個實施方案中，式I化合物中的Y具有含義NR1，其中Rl可具有上述含義。非常特別優選的式I化合物是其中各基團含義如下的那些NR2R3是在4位包含原子成員CHR5的哌啶。另外的優選的式I化合物是其中各基團含義如下的那些X相同或不同地是-C(-R)-。另外的優選的式I化合物是其中各基團含義如下的那些X相同或不同地是-C(-R)-或-N-，條件是僅有一個X是-N-。優選的式I化合物還有其中各基團含義如下的那些X在4、5和6位相同或不同地是二C(-R)-，且在7位是二N-。另外的優選的式I化合物是其中各基團含義如下的那些X在4、5和7位是-C(-R)-，其中R-氫，且在6位R不是氫。另外的優選的式I化合物是其中各基團含義如下的那些X在4和5位是-C(-R)-，其中R=氫，且在6位R不是氫。本發明涉及鹽、外消旋物、外消旋混合物和純對映異構體形式的式I化合物，并涉及它們的非對映異構體及其混合物。取代基R、Rl、R2、R3、R4、R5中的烷基可以是直鏈的或支鏈的。鹵素是氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。芳基意指在環中包含6-10個原子的芳族的碳環單-或二-環環系。雜芳基是具有5-12個環成員的單-或二-環芳族環系，其中該環系中至少一個原子是選自N、O和S的雜原子。由于水溶性高于起始或基本化合物，可藥用的鹽特別適宜于醫藥應用。這些鹽必須具有可藥用的陰離子或陽離子。本發明的化合物的適宜的可藥用的酸加成鹽是無機酸例如鹽酸、氬溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽以及有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、種檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適宜的可藥用的堿鹽有銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂和4丐鹽)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-l，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。具有不可藥用的陰離子例如三氟乙酸根的鹽同樣被本發明的范圍所涵蓋，它們作為有用的中間體被用于制備或純化可藥用的鹽和/或用在非治療性、例如體外應用中。本文所用的術語"生理學功能衍生物"是指本發明的式I化合物的任意生理耐受的衍生物，例如酯，其在施用于哺乳動物例如人后能(直接或間接)生成式I化合物或其活性代謝產物。生理學功能衍生物也包括本發明的化合物的前體藥物，例如如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61所述。這類前體藥物可以在體內代謝為本發明的化合物。這些前體藥物本身可以是有活性的或沒有活性的。本發明的化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如以無定形和結晶性多晶型形式存在。本發明的化合物的所有多晶型形式都被本發明的范圍所涵蓋，是本發明的另一方面。下文所有對"式I化合物"的提及是指如上所述的式I化合物以及本文所迷的它們的鹽、溶劑合物和生理學功能衍生物。用途本發明通式I的化合物對被胰島素抑制的脂肪細胞中的激素敏感性脂酶(HSL，一種別構酶)具有令人驚奇的抑制作用，負責脂肪細胞中脂肪的破壞并從而負責將脂肪成分轉移入血流。因此，該酶的抑制等同于本發明的化合物的胰島素樣作用，其最終導致血中游離脂肪酸和血糖的減少。因此它們可用于代謝紊亂，例如用于非胰島素依賴型糖尿病、糖尿病綜合征和直接的胰腺損害。本發明通式I的化合物還可對內皮脂酶(EL)具有抑制作用。對于EL，優選的底物是HDL，其具有抗動脈粥樣硬化活性。HDL水平的降低導致動脈粥樣^^化和其后遺癥如代謝綜合征和冠心病的進展。因此EL的抑制應導致動脈粥樣硬化障礙的預防。本發明通式I的化合物還可對甘油三酯脂酶具有抑制作用。還已經發現本發明通式I的化合物的抑制作用相對于其它脂酶而言是選擇性的。該類化合物特別適宜用于治療和/或預防1.-脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙2.肌細胞、脂肪細胞和肝細胞的胰島素選擇性障礙(胰島素抵抗)-代謝綜合征。3.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括預防與其相關的后遺癥。在該情形中，具體的方面有-高血糖，-胰島素抵抗的改善，-葡萄糖耐量的改善，-胰腺fi細胞的保護-大血管和微血管障礙的預防4.血脂異常和其后遺癥例如動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管障礙等，尤其是以下列因素中的一種或多種為特征的那些(但不局限于此)-高血漿甘油三酯濃度、高餐后血漿甘油三酯濃度，誦低HDL膽固醇濃度-低ApoA脂蛋白濃度-高LDL膽固醇濃度-小密度LDL膽固醇顆粒-高ApoB脂蛋白濃度5.各種其它可能與代謝綜合征相關的病癥，如-肥胖(過重)，包括向心性肥胖-血栓形成、高凝固性和前血栓形成階段(動脈和靜脈)-高血壓-心力衰竭，例如(但不局限于)心肌梗死、高血壓性心臟病或心肌病后心力衰竭6.其中可能例如涉及炎性反應或細胞分化的其它障礙或病癥有誦動脈粥樣硬化，例如(但不局限于)冠狀動脈硬化，包括心絞痛或心肌梗死、中風-血管再狹窄或再阻塞-慢性炎性腸病，例如節段性回腸炎和潰瘍性結腸炎-胰腺炎-其它炎性狀態-視網膜病變-脂肪細胞腫瘤-脂肪細胞癌，例如脂肉瘤-實體瘤和贅生物，例如(但不局限于)胃腸道癌、肝癌、膽管癌和胰腺癌、內分泌腫瘤、肺癌、腎癌和尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性和慢性骨髓增生性障礙和淋巴瘤-血管生成-神經變性障礙-阿爾茨海默病-多發性硬化-帕金森病誦紅斑鱗屑性皮膚病(erythemato畫squamousdermatoses),例如4艮屑病-尋常痤瘡-由PPAR調節的其它皮膚障礙和皮膚學病癥-濕疹和神經性皮炎-皮炎，例如脂溢性皮炎或日光性皮炎-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光i秀導的角化病(photo-inducedkeratoses)或毛嚢角化病-瘢痕瘤和瘢痕瘤預防-疣，包纟舌濕疣或尖4兌濕疣墨人乳頭瘤病毒(HPV)感染例如性病乳頭瘤(venerealpapillomata)、病毒性疣例如傳染性軟疣、粘膜白斑病-丘疹性皮炎，例如扁平苔癬-皮膚癌，例如基底細胞癌、黑素瘤或皮膚T-細胞淋巴瘤-局限性良性表皮腫瘤，例如皮膚角化病、表皮痣-凍瘡墨高血壓-X綜合征-多嚢卵巢綜合征(PCOS)-哮喘-骨關節炎-紅斑狼掩(LE)或炎性風濕性障礙，例如類風濕性關節炎-脈管炎-消瘦(惡病質)-痛風畫缺血/再灌注綜合征-急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)制劑本發明的化合物達到所需生物學效應所必需的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預期用途、施用方式和患者的臨床狀況。日劑量一般為0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)/天/千克體重，例如3-10mg/kg/天。靜樂^內劑量可以是例如0.3mg至1.0mg/kg,其可適宜地以10ng-100ng/kg/分鐘輸注施用。用于這些目的的適宜的輸液可含有例如每毫升O.lng至10mg、通常lng至10mg。單劑量可含有例如lmg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如lmg至100mg,可口服施用的單劑量制劑如片劑或膠嚢可含有例如0.05-1000mg,通常0.5-600mg。就上述病癥的治療而言，式I化合物可以以化合物本身的形式補使用，但是它們優選地是含有可接受的載體的藥物組合物的形式。當然載體必須是可接受的，含義是其與組合物中的其它成分相容并且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體或者是固體和液體，優選地與化合物一起配制成單劑量，例如片劑，其可含有0.05-95重量％的活性成分。也可以存在包括其它本發明化合物在內的其它藥學活性物質。本發明的藥物組合物可以通過已知的制藥方法制備，這些方法基本上由混合各成分與藥理學上可接受的栽體和/或賦形劑纟且成。本發明的藥物組合物是適于口服、直腸、局部、經口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌內、皮內或靜脈內)施用的那些，但是最適宜的施用方式在每種個體情況下取決于所要治療的病癥的性質與嚴重性和在每種情況中使用的式I化合物的性質。包衣制劑和包衣緩釋制劑也被本發明的范圍所涵蓋。優選耐酸-和耐胃液-制劑。適宜的耐胃液的包衣包括醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、幾丙基曱基纖維素鄰苯二酸酯和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。用于口服施用的適宜的藥物制劑可以是獨立單元例如膠嚢劑、扁嚢劑、呪吸片(suckabletablet)或片劑的形式，其各自含有確定量的式I化合物；粉末或顆粒的形式；在水性或非水性液體中的溶液或混懸液的形式；或者水包油型或油包水型乳劑的形式。如已經提及的那樣，這些組合物可以用任何適宜的制藥方法來制備，所述方法包括其中使活性成分與載體(其可以包含一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。組合物一般是通過將活性成分與液體和/或研細的固體載體進行均勻和均質混合、之后如果需要將該產品成型來制備的。因此，例如，片劑可以通過將化合物的粉末或顆粒(在適宜的情況下還包含一種或多種另外的成分)壓制或模制來制備。壓制片可以通過將自由流動形式例如粉末或顆粒形式的化合物(在適宜的情況下其可混有粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑)在合適的機器中進行壓片來制備。模制片可以通過將粉末形式的并且用惰性液體稀釋劑潤濕的化合物在合適的機器中進行模制來制備。適于經口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式I化合物和矯^^未劑、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的吮吸片以及包含在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的所述化合物的軟錠劑(pastille)。適于胃腸外施用的藥物組合物優選包括式I化合物的無菌水性制劑，其優選與預期接受者的血液等張。這些制劑優選靜脈內施用，但是也可通過皮下、肌內或皮內注射進行施用。這些制劑可優選通過將化合物與水混合并使所得溶液無菌和與血液等張來制備。本發明的注射用組合物一般含有0.1-5重量％的活性化合物。適于直腸施用的藥物組合物優選是單劑量栓劑的形式。它們可通過將式I化合物與一種或多種常規的固體載體例如可可脂混合、然后將所得混合物成形來制備。適于局部用于皮膚的藥物組合物優選是軟骨劑、乳骨劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油的形式。可使用的載體有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和這些物質中兩種或兩種以上的組合。活性成分一般以組合物重量的0.1-15%、例如0.5-2%的濃度存在。也可以透皮施用。適于透皮使用的藥物組合物可以是適于與患者表皮長期緊密接觸的單貼劑的形式。該類貼劑適宜地含有溶解和/或分歉在膠粘劑中或分散在聚合物中的在酌情緩沖的水性溶液中的活性成分。適宜的活性成分濃度為約1%至35%，優選地為約3%至15%。活性成分特別是可以通過電轉運或離子電滲療法4皮釋》文，如例如PharmaceuticalResearch,2(6):318(1986)中所述。式I化合物的特點在于對代謝性障礙的有利作用。它們有益地影響脂類和糖代謝，特別是它們降低甘油三酯水平，適宜用于預防和治療II型糖尿病和動脈硬化以及它們的多種后遺癥。與其它藥物的組合本發明的化合物可單獨或者與一種或多種另外的藥理學活性物質組合施用，所述藥理學活性物質例如對代謝紊亂或經常與之有關的障礙具有有利作用。這類藥物的實例有1.降血糖的藥物，抗糖尿病藥，2.治療血脂異常的活性成分，3.抗動脈粥樣硬化藥物，4.抗肥胖劑，5.抗炎活性成分，6.治療惡性腫瘤的活性成分，7.抗血栓形成活性成分，8.治療高血壓的活性成分，9.治療心力衰竭的活性成分，和10.治療和/或預防由糖尿病導致的或者與糖尿病有關的并發癥的活性成分。它們可以與本發明的式I化合物組合使用，特別是實現效果的協同性中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產品的形式來進行。可提及的實例有抗糖尿病藥適宜的抗糖尿病藥公開在例如RoteListe2001，第12章或USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames,USPharmacopeia,Rockville2003中。抗糖尿病藥包括所有胰島素和胰島素衍生物，例如Lantus(參見www.lantus.com)或Apidra⑧以及其它速效胰島素(參見US6,221,633)、WO01/04146等中所述的GLP-1受體調節劑，例如在NovoNordiskA/S的WO98/08871中公開的那些。口月良有效的降血糖活性成分優選包括作用于p細胞的ATP-依賴性鉀通道的磺酰脲類(例如在WO97/26265和WO99/03861中公開)、雙胍類、氯茴苯酸類、胰高血糖素拮抗劑、口服GLP-1激動劑、DPP-IV抑制劑、胰島素增敏劑例如PPAR與PXR調節劑和活性成分例如噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、參與刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取的調節劑例如葡糖苷酶抑制劑、改變脂類代謝和導致血脂組成改變的化合物、減少食物攝取或食物吸收的化合物。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與影響肝葡萄糖產生的物質例如糖原磷酸化酶抑制劑(參見WO01/94300，WO02/096864，WO03/084923，WO03/084922，WO03/104188)組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與作用于P細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分例如磺酰脲類(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱、格列美脲)或格列奈類(glinides)(例如瑞格列奈)組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與雙胍類例如二甲雙胍組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與PPARy激動劑或噻唑烷二酮類例如環格列酮、吡格列酮、羅格列酮或在Dr.Reddy'sResearchFoundation的WO97/41097中所公開的化合物、特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]曱基-2，4-噻唑烷二酮組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與DPPIV抑制劑例如W098/19998、W099/61431、W099/67278、W099/67279、WO01/72290、WO02/38541、WO03/040174中所述的那些、特別是P93/01(氯化l-環戊基-3-甲基-l-氧代國2國戊銨)、P-31/98、LAF237(l-[2-3-羥基金剛烷國l-基氨基l乙酰基吡咯烷-2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-l-[(2-羥基-l，l-二甲基乙基)氨基乙酰基吡咯烷-2-甲腈單笨磺酸鹽)組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與對SGLT-1和/或2具有抑制作用的化合物、例如WO2004/007517、WO2004/052902、WO2004/052卯3和WO2005/121161中直接或間接公開的那些化合物組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與(X-葡糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物組合施用，例如與磺酰脲類和二曱雙胍組合施用、與磺酰脲類和阿卡波糖組合施用、與瑞格列奈和二曱雙胍組合施用、與胰島素和磺酰脲類組合施用、與胰島素和二甲雙胍組合施用、與胰島素和曲格列酮組合施用、與胰島素和洛伐他汀組合施用等。脂類調節劑在本發明的一個實施方案中，將式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與膽汁酸吸收抑制劑(參見，例如US6,245,744、US6,221，897、US6，277，831、EP0683773、EP0683774)組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與聚合型膽汁酸吸收劑例如考來烯胺、考來維侖組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如WO02/50027中所述的那些或依澤替米貝、替奎安、帕馬苷組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導劑(參見例如US6，342，512)組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與增量劑(bulkingagent)、優選不溶性增量劑(參見例長口carob/Caromax(ZunftHJ等人，OiraA/;re/m/Yrt/ow/or抽,膨《/0/一m^由te^/e附/tf,ADVANCESINTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)組合施用。Caromax是一種由Nutrinova,NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH,IndustieparkHoechst,65926Frankfurt/Main提供的含角豆的產品)。可以在一個制劑中或通過分別施用式I化合物和Caromax來實現與Caromax的組合。在本文中Caromax也可以以食物產品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(mueslibar)的形式施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與PPARa激動劑組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與混合型PPARa/y激動劑例如AZ242(tesaglitazar,(S)-3-(4-2-(4-曱磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS298585(N-[(4-曱氧基苯氧基)羰基l-N-[[4-[2-(5-曱基-2-苯基_4-巧惡唑基)乙氧基]苯基1曱基甘氨酸)或者WO99/62872、WO99/62871、WO01/40171、WO01/40169、W096/38428、WO01簡27、WO01/21602、WO03/020269、WO00/64888或WO00/64876中所述的那些組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與貝特類例如非諾貝特、吉非貝齊、氯貝特、苯扎貝特組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與煙酸或尼克酸組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑例如CP-529，414(torcetrapib)組合施用。在本發明的一個實施方案中在本發明的一個實施方案中派組合施用。在本發明的一個實施方案中在本發明的一個實施方案中用。在本發明的一個實施方案中組合施用。在本發明的一個實施方案中施用。在本發明的一個實施方案中抗肥胖劑在本發明的一個實施方案中組合施用。在一個實施方案中，另外的活性成分是氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺。,式I化合物與ACAT抑制劑組合施用。，式I化合物與MTP抑制劑例如英普他，式I化合物與抗氧化劑組合施用。,式I化合物與脂蛋白脂酶抑制劑組合施,式I化合物與ATP檸檬酸裂合酶抑制劑，式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑組合,式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合施用。,式I化合物與脂酶抑制劑例如奧利司他在另一個實施方案中，另外的活性成分是西布曲明。在另一個實施方案中，式I化合物與以下物質組合施用CART調節劑(參見"Cocff/"e-fl附/ACa附zVie-/^gM/她rf/m附c"]pf附^&0//纖,twm'鄉朋</e附/^'"g//imWAsakawa，A等人，M.:HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑例如萘-l-磺酸{4-(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)曱基環己基甲基}酰胺鹽酸鹽(CGP71683A))、MC4激動劑(例如l-氨基-l，2，3，4-四氬萘-2誦甲酸[2-(3a-卡基曙2-甲基-3-氧代-2,3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-l-(4-氯苯基)-2陽氧代乙基l酰胺(WO01/91752))、增食欲素(orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并惡唑-6-基)-3-[l，5j萘咬-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動劑(3-環己基—l-(4，畚二曱基-l，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-l-酮草酸鹽(WO00/63208))、TNF激動劑、CRF拮抗劑(例如[2-曱基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-l，3,9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRFBP拮抗劑(例如尿皮質素(urocortin))、尿皮質素激動劑、卩3激動劑(例如l-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-2-(2，3-二曱基-lH-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇鹽酸鹽(WO01/83451))、MSH(促黑激素)激動劑、CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4曙氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基卜5，7-二甲基。引咮-l-基〉乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、血清素再攝取抑制劑(例如右旋氟苯丙胺)、混合型血清素能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549)、5HT激動劑例如l-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌、秦草酸鹽(WO01/09111)、鈴蟾肽激動劑、甘丙肽拮抗劑、生長激素(例如人生長激素)、生長激素釋放化合物(6-千氧基-l-(2-二異丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氫-lH-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激動劑(參見例如EP0462884)、解偶聯蛋白2或3調節劑、瘦素(leptin)激動劑(參見例如Lee，DanielW.;Leinung，MatthewC.;Rozhavskaya國Arena，Marina;Grasso，Patricia,lc/^"flg卵&te肪fl"te"ftVi/印/;raflcAto說efrea加e"fo/Drw^s,/re(2001)，26(9)，873-881)、DA激動劑(溴隱亭、Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569)、PPAR調節劑(例如WO00/78312)、RXR調節劑或TR-p激動劑。在本發明的一個實施方案中，另外的活性成分是瘦素。在一個實施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、嗎丐|咮或苯丁胺。在一個實施方案中，另外的活性成分是一種或多種抗糖尿病藥、降血糖活性成分、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPAR/激動劑、PPARa激動劑、PPARaA/激動劑、貝特類、MTP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合型膽汁酸吸收劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂酶抑制劑、ATP檸檬酸裂合酶抑制劑、角罝烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂酶抑制劑、胰島素類、磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、a-葡糖苷酶抑制劑、作用于p細胞的ATP-依賴型鉀通道的活性成分、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、增食欲素拮抗劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF拮抗劑、CRFBP拮抗劑、尿皮質素激動劑、卩3激動劑、MSH(促黑激素)激動劑、CCK激動劑、血清素再纟聶取抑制劑、混合型血清素能和去曱腎上腺素能化合物、5HT激動劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙肽拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯蛋白2或3調節劑、瘦素激動劑、DA激動劑(溴隱亭、Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調節劑、RXR調節劑或TR-p激動劑或苯丙胺類。在一個實施方案中，式I化合物與對冠狀動脈循環和血管系統具有作用的藥物例如ACE抑制劑(例如雷米普利)、作用于血管緊張素-腎素系統的藥物、鈣拮抗劑、p阻滯劑等組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與具有抗炎作用的藥物組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與^^用于癌癥治療和癌癥預防的藥物組合施用。應當理解的是，本發明的化合物與一種或多種上迷化合物和任選的一種或多種其它藥理學活性物質的每一種適宜的組合均被視為落入本發明的保護范圍內。在下列酶測定系統中測試本發明的化合物的活性l.HSL抑制測定1.1.部分純化的HSL的制備按照7^開的方法(例如S.Nilsson等人，v4mi/.丑"cAew.158，1986，399-407;G.Fredrikson等人，/5"/.C7^附.256，1981，6311-6320;H.Tornquist等人，/5,》/.C7^肌251，1976，813-819)通過膠原酶處理由來自未經處理的雄性大鼠(Wistar，220-250g)的附睪脂肪組織獲得離體大鼠脂肪細胞。通過每次用50ml勻漿緩沖液(25mlTris/HCl，pH7.4，0.25M蔑糖，lmMETDA，1mMDTT,10ng/ml亮抑酶肽，10pg/ml抗蛋白酶，20pg/ml抑胃酶肽)漂浮將來自10只大鼠的脂肪細胞洗滌三次，最后加入10ml勻漿緩沖液中。將脂肪細胞于1500rpm和15°C下在Teflon-in-glass勻漿器(Braun-Melsungen)中勻化10個沖程。將勻漿離心(SorvallSM24管，5000rpm，10分鐘，4°C)。取出頂部脂肪層與沉淀物之間的下層清液并重復進行離心。將由此獲得的下層清液再次離心(SorvallSM24管，20000rpm，45分鐘，4°C)。取出下層清液，加入lg肝素-瓊脂糖(Pharmacia-Biotech，CL國6B，用25mMTris/HCl，pH7.4、150mMNaCl洗滌5x)。在4°C下孵育60分鐘(以15分鐘的時間間隔進行振搖)后，將混合物離心(SorvallSM24管，3000rpm，IO分鐘，^C)。通過加入水醋酸將上清液調至pH5.2并在4。C下孵育30分鐘。通過離心(SorvallSS34,12000rpm，10分鐘，4。C)收集沉淀，將其混懸在2.5ml20mMTris/HCl，pH7.0，1mMEDTA，65mMNaCl，13%蔗糖，1mMDTT，10ng/ml亮抑酶肽/抑胃酶肽/抗蛋白酶中。在4°C下用25mMTris/HCl，pH7.4，50%甘油，1mMDTT，10pg/ml亮抑酶肽，抑胃酶肽，抗蛋白酶將該混懸液透析過夜，然后荷載在羥磷灰石(hydroxiapatite)柱(每lml混懸液O.lg，用10mM磷酸鉀，pH7.0，30%甘油，1mMDTT平衡)上。用四體積的平衡緩沖液以20-30ml/h的流速洗滌該柱。將HSL用一體積含有0.5M磷酸鉀的平衡緩沖液洗脫，然后透析(參見上文)并通過在4°C下超濾(AmiconDiafloPM10Filter)濃縮5-至10-倍。部分純化的HSL可在-70。C下貯存4-6周。1.2HSL活性測定法為了制備底物，混合25-50nCi3H三油酰基甘油(在曱苯中)、6.8|umol未標記的三油酰基甘油和0.6mg磷脂(磷脂酰膽堿/磷脂酰肌醇3:1w/v)，用N2千燥，然后通過超聲處理(Branson250，microtip,設置1-2，2xl分鐘，時間間隔1分鐘)吸收在2ml0.1MKPi(pH7.0)中。加入lmlKPi并重新進行超聲處理(4x30秒，在水上，時間間隔30秒)后，加入lml20%BSA(在KPi中)(三油酰基甘油的最終濃度為l.7mM)。為了進行反應，移取100|ul底物溶液到100|jlHSL溶液(如上制備的HSL，稀釋在20mMKPi,pH7.0，1mMEDTA，1mMDTT,0.02%BSA，20嗎/ml抑胃酶肽，10ng/ml亮抑酶肽中)中，在37°C下孵育30分鐘。加入3.25ml曱醇/氯仿/庚烷(10:9:7)和1.05ml0.1MK2C03、0.1M硼酸(pH10.5),然后充分混合，最后離心(800xg,20分鐘)。進行相分離后，取出一份等量的上層相(lml),通過液體閃爍測量測定放射性。1.3HSL-抑制作用的評價通常在四個獨立的混合物中對物質進行測試。通過與未抑制的對照反應進行比較來測定供試物對HSL酶活性的抑制。由具有至少10種供試物濃度的抑制曲線計算ICs。。使用GRAPHIT、Elsevier-BIOSOFT軟件包分析數據。2.EL抑制測定法2.1.EL的制備EL作為分泌性蛋白被重組細胞系(CHO,HEK293)以高濃度釋放入細胞培養基(條件培養基)中。濃縮后將其用作酶溶液。2.2.EL活性測定法用磷脂酶-特異性底物1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼雜Ja，4a-二氮雜-s-引達省(-/"</"^"力-3-十一酰基)-訓-甘油基-3-磷酸膽堿(生產商MolecularProbes)表征內皮脂酶的酶活性和抑制劑的作用。用酶水解該磷脂的Al酯鍵，釋放出熒光染料Bodipy,其可在通過薄層色鐠法在HPTLC板(硅膠60，Merck)上分離后被檢測或者通過測量焚光在反應容器中直接通過將lOOpg1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼雜-3a，4a-二氮雜-s-引達省-3-十一酰基)-s"-甘油基-3-磷酸膽堿(生產商MolecularProbes)、2.4mg棕櫚酸甘油酯(Sigma)和7.9mgDOP-膽堿(l，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿)吸收在393^1氯仿中、然后轉移157^1到新的反應容器中來制備底物溶液。蒸發溶劑后，通過超聲處理兩次將脂類混合物溶解在4ml200mMTRIS-HC1，150mM氯化鈉，pH-7.4中。隨后的酶促反應在37。C下進行60分鐘。為此，將45^1底物溶液與lnl適宜濃度的抑制劑(溶解在DMSO中，用純DMSO溶液作為對照)和5^1酶溶液(條件培養基)一起進行孵育。然后將3pl測定混合物荷載在HPTLC板(珪膠60，Merck)上，用洗脫劑(乙醚:石油醚乙酸[78:22:1D分離釋放的熒光染料以進行檢測。蒸發洗脫劑后，在熒光掃描儀中讀板。觀察未被抑制的反應物中熒光染料釋放的增加作為酶活性的量度。2.3.EL-抑制作用的評價酶活性作為所用抑制劑濃度的函數降低，觀察到半數最大酶活性的抑制劑濃度被稱為IC5。。在這些測定法中，實施例的化合物顯示出以下IQ50值<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>制備方法本發明通式I的化合物通過本身已知的方法制備，例如通過用氨基甲酰氯III酰化取代的或未取代的吡咯II(方法A)制備，或者通過使吡咯II與光氣或其等價物如氯碳酸三氯甲基酯、碳酸二(三氯曱基)酯或氯甲酸4-硝基苯酯反應并進一步使所得的吡咯甲酸衍生物與胺IV反應而分兩個階段(方法B)制備。對于其中R3是氫的化合物(式Ia),也可以使吡咯II與適宜的異氰酸酯VR2-N=C=0反應(方法C)。ii川IVIIVla由于在這些反應中通常<^#放酸，所以加入堿如吡咬、三乙胺、氫氧化鈉溶液或堿金屬碳酸鹽以加速反應的進行是可取的。該反應可在寬的溫度范圍內進行。通常表明在o。c至所用溶劑的沸點下進行是有利的。所用溶劑的實例有二氯甲烷、THF、DMF、曱苯、乙酸乙酯、正-庚烷、二5悉烷、乙醚或吡啶。如果使用無水條件，還表明使用在非質子溶劑如THF或DMF中的強堿如氫化鋰、氬化鈉或叔丁醇鉀是適宜的。用作起始化合物的吡唑II或相應的氮雜-取代的衍生物是可商購獲得的或者可通過由文獻(例如K.Bowden,G.Crank,W，J.Roos,J.Chem.Soc.1968，172-185;T.Chiyoda，K.Iida，K.Takatori，M.Kajiwara，Synlett2000，10，1427-1428;M.A.Khan，F.K.Rafla，J.Chem.Soc.1975，693-694)已知的方法制備。下文詳細的實施例用于舉例說明本發明，但是不限制本發明。實施例實施例1:4-曱基哌啶-l-甲酸6-氯苯并d異噁唑-3-基酯將200mg(1.18mmo1)6-氯苯并[d]異嗜、唑-3-酚、228.7mg(1.41mmo1)4-曱基哌咬-l-碳酰氯和164^1(2.36mmol)三乙胺溶解在10ml吡咬中并在室溫下攪拌24小時。濃縮反應混合物，將殘余物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取。濃縮有機相，用制備型HPLC(PR18，乙腈/水0.1。/。TFA)純化。產率147mg(42%),M+H+:295.2。實施例2:4-甲基哌啶-l-甲酸異巧惡唑并[5,4-b吡咬-3-基酯將125mg(0.918mmol)異噴、唑并[5，4-b]吡咬畫3國酚、178mg(l.lmmol)4-甲基哌咬-l-碳酰氯和255^1(1.84mmol)三乙胺溶解在10ml吡啶中并在室溫下攪拌4小時。加入另外89mg(0.55mmo1)4-甲基旅咬-l-碳酰氯和128^1(0.92mmol)三乙胺，在室溫下繼續攪拌6小時。濃縮反應混合物，將殘余物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取。濃縮有機相，用制備型HPLC(PR18，乙腈/水0.1。/qTFA)純化。產率101mg(42%),m+h+:262.1。實施例3:4-三氟曱基哌啶-l-曱酸6-氯苯并[dl異噁唑-3-基酯與實施例1類似，使200mg(1.18mmo1)6-氯苯并[d異唾、唑-3-酚與30305mg(1.41mmol)4-三氟甲基哌啶-l-碳酰氯反應。產率229mg(56%)，M+H+:349.05。實施例4:4-甲基哌啶-l-甲酸異噻唑并[5，4-b]吡啶-3-基酯與實施例1類似，使60mg(0.4mmol)異蓉唑并[5，4-b]吡啶-3-酮與76mg(0.47mmo1)4-曱基哌啶-l-碳酰氯反應。產率29mg(27%)，M+H+:278.13。實施例5:4-甲基旅咬-l-甲酸苯并[dl異噻唑-3-基酯與實施例1類似，使45mg(0.3mmol)苯并[d]異瘞唑-3-酮與58mg(0.36mmo1)4-甲基哌咬-l-碳酰氯反應。產率26mg(32%),M+H+:277.14。實施例6:1-己基-3-(5-硝基苯并[d異噻唑-3-基)脲將100mg(0.513mmo1)5-辨基苯并[d異塞唑-3-基胺混懸在5mlTHF中。加入78.1mg(0.61mmol)l-異氰酸基己烷，然后在RT下攪拌2小時并在70。C下攪拌2小時。然后加入另外0，3mmoll-異氰酸基己烷，在70。C下繼續攪拌6小時。濃縮反應混合物，將殘余物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取。濃縮有機相，用制備型HPLC(PR18，乙腈/水0.1。/oTFA)純化。產率18mg(11%),M+H+:323.15。實施例7:l-(2-甲基芐基)-3-(5-硝基苯并[dl異噻唑-3-基)脲與實施例6類似，使100mg(0.51mmo1)5-硝基苯并[d異噢唑-3-基胺與卯.4mg(0.61mmo1)l-異氰絲曱基-2-甲基苯反應。產率llmg(6%),M+H+:343.16。實施例8:l-苯并[d異噁唑-3-基-3-己基脲與實施例6類似，使100mg(0.75mmol)苯并[dl異噢唑-3-基胺與114mg(0.89mmo1)1-異氰酸基己烷反應。產率27mg(14%)，M+H+:262.15。實施例9:4-三氟甲基哌咬-l-曱酸異噻唑并[5，4-W吡啶-3-基酯與實施例1類似，使2.99g(9.82mmol)異噢唑并[5，4-b吡咬-3-酚與2.33g(10.81mmo1)4-三氟甲基哌啶-l-碳酰氯反應。產率1.3g(40%),M+H+:332.09。實施例10:4-曱基哌咬-l-甲酸6-氯異喁唑并[5,4-b]吡啶-3-基酯與實施例1類似，使55mg(0.32mmo1)6-氯異"惡唑并5，4-b吡咬-3-酚與62.7mg(0.39mmo1)4-甲基派夂-l-碳酰氯反應。產率22mg(24%)，M+H+:296.04。實施例11:4-甲基哌啶-l-甲酸6-曱基異噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基酯與實施例1類似，使140mg(0.93mmo1)6-曱基異巧惡唑并[5，4-b吡咬-3-酚與181mg(1.12mmo1)4-甲基哌咬-l-碳酰氯反應。產率135mg(53%),M+H+:276.10。權利要求1.式I化合物其中A是S、O；W是-(C＝O)-、-(S＝O)-、-(SO2)-；X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-；Y是-O-或-NR1-；R是氫、鹵素、(C1-C6-烷基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亞烷基、羥基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、COOR4、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亞磺酰基、氨基磺酰基、硝基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、CO-NR2R3、O-CO-NR2R3、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-NR2R3或未取代的或單-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；R1是氫、(C1-C6)-烷基、芐基；R2是(C5-C16)-烷基、(C1-C4)-烷基-(C6-C10)-芳基，其中芳基可任選被如下基團取代一次或多次鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羥基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、硝基；R3是氫、(C1-C6)-烷基；或R2和R3與帶有它們的氮原子一起可形成單環的飽和或部分不飽和的4-至7-元環系或二環的飽和或部分不飽和的8-至14-元環系，所述環系的各個成員可被1-3個選自-CHR5-、-CR5R5-、-(C＝R5)-、-NR5-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-的原子或基團代替，條件是兩個選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-的單元不可是毗鄰的；R4是氫、(C1-C6)-烷基、芐基；R5是(C1-C6)-烷基、鹵素、三氟甲基、COOR4、環丙基、亞環丙基；化合物的互變異構形式和其生理耐受的鹽。2.權利要求l所述的式I化合物，其中w是-(c。3.權利要求l或2所述的式I化合物，其中W是國(C:O)-;X相同或不同地是-C(-R)-或N-;Y是-O-、-NRl-jR是氫、鹵素、(CVC6)-烷基、羥基、氨基、COOR4、三氟甲基、(C廣C6)-烷基磺酰基、硝基、五氟硫基、(CVd。)-芳基、CO-NR2R3、OCO-NR2R3或0-CO-(C廣C6)畫亞烷基-CO-0-(d-C6)誦烷基、(d-C6)-烷氧基；Rl是氫、(CVC6)-烷基；R2是(CVdo)-烷基、(CrC3)-烷基-((Vd。)-芳基，其中芳基可任選被如下基團取代一次或多次卣素、(C廣C6)-烷基、(CrQ)-烷氧基、羥基、氨基、(d-C6)-烷基氨基、三氟甲基、硝基；R3是氫、(d-C6)-烷基；或R2和R3與帶有它們的氮原子一起可形成單環的飽和5-至6-元環系或二環的飽和或部分不飽和的9-至10-元環系，所述環系的各個成員可被l-3個選自畫CHR5-、CR5R5國、(C=R5)-、-NR5-、-O-、-S畫的原子或基團代替，條件是兩個選自-O-、-S-的單元不可是毗鄰的；R4是氫、(d-C6)-烷基、節基；R5是(CVC6)-烷基、卣素、三氟甲基、COOR4、環丙基、亞環丙基。4.權利要求l、2或3所述的式I化合物，其中W是-(C-O)-;X相同或不同地是-C(-R)-或-N-;Y是-O國；R是氫、卣素、硝基、羥基、(d-C3)-烷氧基或(d-C6)-烷基；R2是(C6-d。)-烷基或千基，其中千基可任選被卣素、(d-Q)-烷基或三氟甲基取代；R3是氫；或R2和R3與帶有它們的氮原子一起可形成單環的飽和5-至6-元環系，所述環系的各個成員可被1-2個選自-CHR5-、-NRS-的原子或基團代替；且R5是(C廣C6)-烷基、三氟甲基或環丙基。5.權利要求l、2或3所述的式I化合物，其中W是-(C-O)-;X相同或不同地是-C(-R)-或-N-;Y是-NRHR是氫、囟素、硝基、羥基、(d-C3)-烷氧基或(d-C6)-烷基；Rl是氫、(d-C6)-烷基；R2是(CVdo)-烷基或節基，其中千基可任選被卣素、(d-Cs)-烷基或三氟甲基取代；R3是氫；或R2和R3與帶有它們的氮原子一起可形成單環的飽和5-至6-元環系，所述環系的各個成員可被1-2個選自-CHR5-、-NR5-的原子或基團代替；且R5是(CrC6)-烷基、三氟曱基或環丙基。6.權利要求1至5所述的式I化合物，其中NR2R3是在4位包含原子成員CHR5的哌啶。7.權利要求l至6所述的式I化合物，其中X相同或不同地是二C(-R)-或-N-，條件是僅有一個X是-N-。8.權利要求l至7所述的式I化合物，其中X在4、5和6位相同或不同地是-C(-R)-，且在7位是-N-。9.權利要求1至6所述的式I化合物，其中X相同或不同地是-C(-R)-。10.權利要求8或9所述的式I化合物，其中X在4和5位是二C(-R)-,其中R-氫，且在6位R不是氫。11.包含一種或多種權利要求1至10所述的式I化合物的藥物。12.權利要求ll所述的藥物，其包含作為另外的活性成分的一種或多種抗糖尿病藥、降血糖活性成分、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARy激動劑、PPARa激動劑、PPARa/Y激動劑、貝特類、MTP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合型膽汁酸吸收劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂酶抑制劑、ATP檸檬酸裂合酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂酶抑制劑、胰島素類、磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、a-葡糖苷酶抑制劑、作用于P細胞的ATP-依賴型鉀通道的活性成分、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、增食欲素拮抗劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF拮抗劑、CRFBP拮抗劑、尿皮質素激動劑、P3激動劑、MSH(促黑激素)激動劑、CCK激動劑、血清素再攝取抑制劑、混合型血清素能和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙肽拮抗劑、生長激素、生長激素釋^L化合物、TRH激動劑、解偶聯蛋白2或3調節劑、瘦素激動劑、DA激動劑(溴隱亭、Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調節劑、RXR調節劑或TR-p激動劑或苯丙胺類。13.權利要求1至10所述的式I化合物用于治療和/或預防脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙的用途。14.權利要求1至10所述的式I化合物用于治療和/或預防其中涉及胰島素抵抗的障礙的用途。15.權利要求1至10所述的式I化合物用于治療和/或預防糖尿病和與之相關的后遺癥的用途。16.權利要求1至10所述的式I化合物用于治療和/或預防血脂異常和其后遺癥的用途。17.權利要求1至10所述的式I化合物用于治療和/或預防與代謝綜合征相關的病癥的用途。18.權利要求1至10所迷的式I化合物與至少一種另外的活性成分組合用于治療和/或預防其中涉及胰島素抵抗的障礙的用途。19.制備包含一種或多種權利要求1至10所述的式I化合物的藥物的方法，其包括將后者與藥學上適宜的載體混合和將該混合物轉化成適于施用的形式。20.制備權利要求1至10所述的通式I化合物的方法，該方法包括將式II的p比p各a)用式III的氨基甲酰氯酰化；或b)分兩個階段進行反應，首先與光氣或等價物如氯碳酸三氯甲基酯、碳酸二(三氯甲基)酯或氯甲酸4-硝基苯酯反應，在第二步中與式IV的胺反應，其中取代基具有上述含義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>IV21.制備權利要求1至10所述的其中R3是氫的通式I(式Ia)化合物的方法，該方法包括使式II的吡咯與式V:0=C=N-R2的異氰酸酯反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>全文摘要本發明涉及式(I)的吡咯衍生物，其含義在說明書中給出，并涉及其鹽，它們可以以藥物的形式進行藥用。文檔編號C07D261/20GK101160293SQ200680012729公開日2008年4月9日申請日期2006年4月13日優先權日2005年4月20日發明者G·策勒,G·米勒,H·霍耶爾,N·特納格爾斯,S·佩特里申請人:塞諾菲—安萬特股份有限公司