專利名稱：吡唑衍生物在制備用于預防和治療異常脂血癥以及與異常脂血癥和/或肥胖有關的疾病 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為大麻素CB1受體拮抗劑的吡唑衍生化合物在制備用于預防和治療異常脂血癥以及與異常脂血癥和/或肥胖有關的疾病例如特別是代謝綜合征和心血管危險和肝臟危險的藥物中的應用。
異常脂血癥定義為甘油三酯和LDL-c(低密度脂蛋白膽固醇)水平增加，低濃度的HDL-c(高密度脂蛋白膽固醇)，總膽固醇/HDL-c比例增加，以及存在LDL的小顆粒。這種異常脂血癥經常存在于肥胖個體中，并且也被確定具有致動脈粥樣化特性，也就是增加動脈粥樣化疾病的危險的特性。
現在人們已經認識到肥胖是主要公眾健康問題之一。肥胖與大量心血管疾病，特別是動脈硬化，糖尿病，肝臟疾病，尤其是非酒精性脂肪肝炎，癌癥和呼吸病癥有關，并且帶來死亡率增加。據世界衛生組織(WHO)估計，每年由于肥胖的身體并發癥所帶來的花費占世界衛生預算的三分之一。
代謝綜合征是指一組危險因素，包括異常脂血癥(低HDL-c水平、高甘油三酯水平)、腹部周緣(circumference)增加/肥胖以及胰島素抗性(空腹高血糖)和動脈高血壓。該綜合征在全世界影響幾百萬個體，將他們暴露于發展出糖尿病的高度危險性之下，所述糖尿病具有其腎功能不全和視網膜的并發癥，或引起心血管疾病例如冠狀動脈疾病、冠狀血管供血不足、心肌梗塞、心絞痛、動脈粥樣硬化、動脈硬化、腦中風、血栓形成、粥樣血栓形成(atherothrombosis)或青光眼，或肝臟疾病例如脂肪變性、非酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝疾病。通過改善代謝綜合征的各個參數，特別是通過預防和治療構成異常脂血癥和肥胖的要素，預防和治療處于危險的患者中的代謝綜合征可減輕心血管疾病和2型糖尿病或肝臟疾病的表象。
對于代謝綜合征，在全世界沒有統一的定義，全國膽固醇教育綱要(NCEP，USA)基于ATP III(成人治療小組III)組專家選擇的下表中列出的標準給出了定義。當滿足以下5個所列標準當中的至少3個時，患者具有代謝綜合征腹部周緣增加/肥胖、異常脂血癥、動脈高血壓、高血糖。
表1
根據本發明，術語“大麻素受體的吡唑衍生拮抗劑”是指選自下列的化合物N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，其國際通用名是利莫那班，描述于歐洲專利656354中，和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺，描述在歐洲專利1150961中。
用利莫那班進行的臨床實驗表明，從定量和定性的角度來看，其作用于食物攝取，并且降低了肥胖患者的體重(G.Le Fur，2003，35，First European Workshop on Cannabinoid Research，Madrid，Spain，4-5April 2003and Heshmati H.M.等人，Obesity Research，2001，9(suppl.3)，70。
已經發現，選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受體的吡唑衍生拮抗劑表現出降血脂特性(在異常脂血癥個體中)，這可由此減輕表現出代謝綜合征的患者中的代謝綜合征，并且降低心血管疾病和與肥胖和/或異常脂血癥有關的肝臟疾病的危險。
因此，根據本發明，選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受體的吡唑衍生拮抗劑可用于制備用于預防和治療異常脂血癥和代謝綜合征的藥物，更特別是，這樣的作為大麻素CB1受體的拮抗劑的化合物可用于治療和預防心血管疾病和與肥胖和/或異常脂血癥有關的肝臟疾病的危險。
術語“與異常脂血癥和/或肥胖有關的心血管危險”是指心血管疾病例如冠狀動脈疾病、冠狀血管供血不足、動脈粥樣硬化、動脈硬化、腦中風、心肌梗塞、心絞痛、血栓形成、粥樣血栓形成或青光眼。
術語“與異常脂血癥和/或肥胖有關的肝臟疾病”是指肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝疾病。
根據本發明的藥物組合物包含有效劑量的選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的作為大麻素CB1受體的拮抗劑的吡唑衍生化合物以及至少一種可藥用賦形劑。
所述賦形劑是根據藥物劑型和所需給藥途徑，由本領域技術人員已知的有用賦形劑選擇的。
在本發明用于口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、局部、區域、氣管內、鼻內、透皮或直腸給藥的藥物組合物中，活性組分可以在單位給藥劑型中，作為與常規藥物賦形劑的混合物對動物或人給藥，以預防或治療上述病癥或疾病。
合適的單位給藥劑型包括用于口服給藥的劑型，例如片劑，軟或硬明膠膠囊，粉劑，粒劑和口服溶液或懸浮液，用于舌下、頰、氣管內、眼內或鼻內給藥用劑型，以及用于通過吸入給藥的劑型，用于局部、透皮、皮下、肌內或靜脈內給藥用劑型，用于直腸給藥的劑型，以及植入劑。對于局部應用，本發明化合物可以在霜劑、凝膠劑、膏劑或洗劑中使用。
用于口服給藥的劑型例如明膠膠囊或片劑是優選的。
更特別地，含有5-50mg，更特別是5-20mg利莫那班的明膠膠囊或片劑是優選的。
對于根據本發明的應用，選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素受體的吡唑衍生拮抗劑可以與選自一種下列治療劑類別的另一種活性成分組合-血管緊張肽II AT1受體拮抗劑，單獨或與利尿劑組合；-轉化酶抑制劑，單獨或者與利尿劑或與鈣拮抗劑組合；-鈣拮抗劑；-β-阻斷劑，單獨或者與利尿劑或與鈣拮抗劑組合；-降血脂劑或降血液膽固醇劑；-抗糖尿病劑；-另一種抗肥胖劑。
因此，本發明的一個主題還是包含選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受體的吡唑衍生拮抗劑與選自一種下列治療劑類別的另一種活性成分的組合的藥物組合物-血管緊張肽II AT1受體拮抗劑，單獨或與利尿劑或與鈣拮抗劑組合；-轉化酶抑制劑，單獨或者與利尿劑組合；-鈣拮抗劑；-β-阻斷劑，單獨或者與利尿劑或與鈣拮抗劑組合；-降血脂劑或降血液膽固醇劑；-抗糖尿病劑；-另一種抗肥胖劑。
術語“血管緊張肽II AT1受體拮抗劑”是指化合物例如坎地沙坦西酯、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦鉀、奧美沙坦medoxomil、替米沙坦或纈沙坦，每一這些化合物自身可以與利尿劑例如氫氯噻嗪組合。
術語“轉化酶抑制劑”是指化合物例如阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利或佐芬普利，每一這些化合物自身可以與利尿劑例如氫氯噻嗪或吲達帕胺或者與鈣拮抗劑例如氨氯地平、地爾硫、非洛地平或維拉帕米組合。
術語“鈣拮抗劑”是指化合物例如氨氯地平、阿雷地平、貝尼地平、芐普地爾、西尼地平、地爾硫、鹽酸依福地平乙醇、法舒地爾、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、鹽酸樂卡地平、馬尼地平、鹽酸米貝拉地爾、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、特羅地林或維拉帕米。
術語“β-阻斷劑”是指化合物例如醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、布尼洛爾、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、氯拉洛爾、依泮洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、蘭地洛爾、左布諾洛爾、左莫普洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、奈必洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、沙美特羅、索他洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、扎莫特羅或希苯洛爾。
術語“降血脂劑”或“降血液膽固醇劑”是指選自下列的化合物貝特類藥物(fibrate)，例如alufibrate、芐氯貝特、苯扎貝特、環丙貝特、克利貝特、氯貝特、依托貝特、非諾貝特；他汀類藥物(statin)(HMG-CoA還原酶抑制劑)，例如阿托伐他汀、氟伐他汀鈉、洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀或辛伐他汀，或化合物例如阿西莫司、煙酸鋁、阿扎膽醇、考來烯胺、右甲狀腺素、美格魯托、戊四煙酯、尼可氯酯、煙酸、β-谷甾醇或硫地醇。更特別地，本發明的一個主題是包含利莫那班和阿托伐他汀或普伐他汀的組合物，或優選利莫那班和辛伐他汀的組合的藥物組合物。
術語“抗糖尿病劑”是指術語一個下列類別的化合物磺酰脲類、雙胍類、α-葡糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、metiglinides，例如阿卡波糖、醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列丁唑、格列嘧啶、美他己脲、甲福明、米格列醇、那格列奈、吡格列酮、瑞格列奈、羅格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、曲格列酮或伏格列波糖。
術語“另一種抗肥胖劑”是指化合物例如安非拉酮、苯氟雷司、芐非他明、茚達雷司、馬吲哚、美芬雷司、去氧麻黃堿、D-去甲偽麻黃堿或大麻素CB1受體的另一種拮抗劑。
最特別地，本發明的一個主題是包含利莫那班與血管緊張肽II AT1受體拮抗劑，特別是厄貝沙坦、氯沙坦或纈沙坦的組合的藥物組合物。更特別地，本發明的一個主題是包含利莫那班與厄貝沙坦的組合或者N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺與厄貝沙坦的組合的藥物組合物，以及包含利莫那班、厄貝沙坦和氫氯噻嗪的組合或者N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺、厄貝沙坦和氫氯噻嗪的組合的藥物組合物。
根據另一個特別的實施方案，本發明的一個主題是包含利莫那班與辛伐他汀的組合的藥物組合物。
根據本發明的另一個方面，選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素受體的吡唑衍生拮抗劑與其它組合的活性成分可以同時、分隔或以在時間上分開的方式給藥。
術語“分隔使用”是表示，分別包括在不同藥物劑型中的本發明組合物的兩種化合物同時給藥。
術語“在時間上分開使用”是表示，首先給藥包括在一個藥物劑型中的本發明組合物的第一種化合物，然后給藥包括在不同藥物劑型中的本發明組合物的第二種化合物。
對于“在時間上分開使用”的情況，在本發明組合物的第一種化合物的給藥與本發明同一組合物的第二種化合物的給藥之間所流逝的時間期限通常不超過24小時；如果一種或另一種化合物是在容許例如每周給藥的藥物劑型中提供，則所述時間期限可更長。
包含構成本發明組合物的化合物當中的一種化合物或兩種化合物的組合或如果適當的話三種化合物的組合(其可以在上述不同類型應用中使用)的藥物劑型可以例如適于口服給藥、經鼻給藥、胃腸外給藥或透皮給藥。
因此，對于“分隔使用”和“在時間上分開使用”的情況，兩種不同的藥物劑型可以用于以相同給藥途徑施用，或者以不同給藥途徑施用(口服和經皮給藥或者口服和經鼻給藥或者胃腸外和經皮給藥，等等)。
因此，本發明還涉及藥盒，所述藥盒包含選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受體的吡唑衍生拮抗劑和另一種活性成分或者如果適當的話兩種組合的活性成分，其中在所述藥盒中，所述大麻素CB1受體的吡唑衍生拮抗劑和另一種活性成分或者如果適當的話兩種組合的活性成分是在不同的隔室中，以及在類似或不同包裝中，并且是用于同時、分隔或以在時間上分開的方式給藥。
實施例1在肥胖小鼠中利莫那班對于血脂水平的作用在具有建立的肥胖的小鼠中評價用利莫那班進行長期(2個月)治療的效果。
在接受標準飲食或脂肪飲食的小鼠中進行該實驗。在接受脂肪飲食的小鼠中發展出了肥胖，并且其在5個月以后穩定。之后將小鼠分成3組第1組維持脂肪飲食，用利莫那班進行2個月的口服治療，利莫那班的劑量為10mg/kg/天，在具有0.1％吐溫80的水中(載體)給藥；第2組維持脂肪飲食，用載體(水+0.1％吐溫80)給藥；第3組返回標準飲食，用載體(水+0.1％吐溫80)給藥；第4組由從一開始就接受標準飲食和載體的小鼠組成。
接受脂肪飲食5個月以后，小鼠表現出46％的體重增加，并且血液萊普亭、胰島素、葡萄糖和總膽固醇水平顯著增高。
對于這些肥胖小鼠，測定HDLc(高密度脂蛋白膽固醇)和LDLc(低密度脂蛋白膽固醇)水平，并且觀察到這些水平下降了，同時HDLc/LDLc比例降低了。
用利莫那班治療2個月以后，在第1組小鼠中的體重下降了34.5±0.8g，也就是說，體重下降比例與返回標準飲食的第3組小鼠中的相同(33.7±0.6g)。
同樣，用利莫那班治療2個月以后，第1組小鼠表現出萊普亭、胰島素和葡萄糖血液水平下降，類似地，在第3組小鼠中這些水平也下降了。
在該實驗中測定的關于甘油三酯以及膽固醇脂蛋白的數據在下表中給出
表2治療2個月或者返回標準飲食后甘油三酯和膽固醇在肥胖小鼠中的分布
表3治療2個月或者返回標準飲食后膽固醇級份在肥胖小鼠中的分布
N動物數目根據表2和3可以看出，如在第1組中給藥的用利莫那班治療改正了在給予脂肪飲食的動物中所觀察到的高甘油三酯血癥(第2組)。
根據表2和3可以看出，用利莫那班治療能夠降低總膽固醇水平，但是不能使其恢復正常；該相同治療能夠將LDLc水平恢復正常，其后果是提高了HDLc/LDLc比例。
可以得出這樣的結論用利莫那班治療產生了血漿脂質的有益改變，雖然小鼠仍然維持脂肪飲食；具體來說，與僅用載體治療的接受脂肪或標準飲食的肥胖小鼠相比，在肥胖小鼠中，用利莫那班治療后，雖然總膽固醇水平的只是輕微下降，但是該治療將甘油三酯和LDLc水平恢復了正常，同時保持了高的HDLc“保護”水平，由此HDLc/LDLc比例變大。
實施例2治療4周后利莫那班對脂質參數的臨床作用對體重指數(BMI)為30-40的287名肥胖患者進行4周的臨床試驗。接受安慰劑2周后，將患者隨機分配以接受5、10或20mg/天劑量的利莫那班或安慰劑。
治療結束后是4周的就診檢查。
在該試驗的持續期間，患者被要求采用低卡路里飲食(500千卡/天的短缺)。
在治療結束時觀察到的結果在下表中給出表4
*p＜0.005，相對于安慰劑組。
**p＜0.01，相對于安慰劑組。
***p＜0.05，相對于安慰劑組。
注意到，用利莫那班治療的個體的體重下降伴有甘油三酯下降以及HDLcs增加的趨勢。同時，在利莫那班治療組的患者中，血糖水平保持穩定或者不連續地下降，而在安慰劑組的患者中，血糖水平增加了。
在肥胖患者中，還由此觀測利莫那班治療對于用來評估如ATP III所定義的代謝綜合征的各個生物學參數的影響。在用利莫那班治療的患者中，具有代謝綜合征改善的趨勢。
實施例3治療12小時后利莫那班對于脂質參數以及代謝綜合征患病率的臨床影響在1036名患有異常脂血癥的肥胖個體中進行該Rio脂質臨床實驗，比較20mg劑量的利莫那班與安慰劑在體重下降、脂質參數改善以及代謝綜合征患病率方面的作用。治療組和安慰劑組接受低卡路里飲食。
用20mg劑量的利莫那班治療12個月的個體表現出6.3±0.5kg的體重下降，其體重下降大于在安慰劑組中觀測到的體重下降(p≤0.001)。
在該相同群體中，HDLc水平的增加量比在安慰劑組中觀測到的增加量大11.3±1.7％。
在治療組中的甘油三酯水平的下降量比安慰劑組中的下降量大12.2±3.7(p＜0.001)。
還注意到，在用20mg劑量利莫那班治療的這年結束時，adiponectin從5.8±2.7μg/ml增加至8.2±4.2μg/ml。
Adiponectin反映胰島素抗性狀態其水平的變化與胰島素抗性成反比。因此，在本實施例中，adiponectin水平增加表明胰島素抗性水平降低了。
最后，在利莫那班治療組中，60.2％的患者停止表現出代謝綜合征特征，而在安慰劑組中該比例是40.4％(p＜0.001)。
因此，因為安慰劑組與治療組接受相同的低卡路里飲食，所以利莫那班對于代謝綜合征的減輕具有特定作用。
因此，在持續一年的臨床試驗中，也觀測到了利莫那班對異常脂血癥、構成代謝綜合征的幾個要素以及代謝綜合征自身的作用。
實施例4在肥胖大鼠中利莫那班對脂肪變性和脂肪肝炎的作用在肥胖fa/fa Zucker大鼠中評價利莫那班對脂肪變性和脂肪肝炎的作用其中萊普亭受體在功能上有缺陷的肥胖fa/fa Zucker大鼠表現出與高萊普亭血癥、高胰島素血癥和異常脂血癥有關的肥胖，并且表現出脂肪肝炎。
對于該實驗，形成3個組-瘦大鼠/載體組用載體(水和0.1％吐溫80)治療的瘦Zucker大鼠；-肥胖大鼠/載體組用載體(水和0.1％吐溫80)治療的肥胖fa/faZucker大鼠；-肥胖/利莫那班組用利莫那班口服治療2個月的肥胖fa/faZucker大鼠，利莫那班的劑量30mg/kg/天，在載體(水和0.1％吐溫80)中給藥。
治療2個月后，測定每只大鼠的體重以及肝臟重量，并且進行肝臟中脂肪負荷的病理組織學分析。
結果表明，與瘦大鼠/載體組相比，在肥胖大鼠/載體組中肝臟重量/體重比例要高出41％。
用利莫那班治療肥胖fa/fa大鼠將在肥胖大鼠/載體組大鼠中觀察到的肝臟重量/體重比例的增加降低了80％，達到了其值與在瘦大鼠/載體組中觀測到的值相差不大的比例(表5)。
表5用利莫那班治療2個月后，肥胖fa/fa Zucker大鼠中肝臟重量/體重比例的下降
**p＜0.01，與瘦大鼠/載體組相比##p＜0.01，與肥胖大鼠/載體組相比。
肝臟中脂肪負荷的病理組織學分析表明，肥胖大鼠/載體組的肝臟表現出嚴重的脂肪負荷。用利莫那班治療這些大鼠誘導該脂肪過度負荷消失。肥胖大鼠/利莫那班的肝臟切片表現出的組織學特征與瘦大鼠/載體組的肝臟切片相差不大。這些數據表明，用利莫那班治療大大降低了肥胖fa/fa大鼠肝臟中的脂肪過度負荷，即肝臟脂肪變性。
實施例5在肥胖大鼠中利莫那班和厄貝沙坦對血漿脂質水平的作用在肥胖a/fa Zucker大鼠中測定單獨或者與厄貝沙坦組合的利莫那班，形成7個組第1組用載體治療的瘦Zucker大鼠，第2組用載體治療的肥胖a/fa Zucker大鼠，第3組用1mg/kg/天的利莫那班治療的肥胖a/fa Zucker大鼠，第4組用3mg/kg/天per os的利莫那班治療的肥胖a/fa Zucker大鼠，第5組用3mg/kg/天per os的厄貝沙坦治療的肥胖a/fa Zucker大鼠，
第6組用1mg/kg/天per os的利莫那班和3mg/kg/天per os的厄貝沙坦治療的肥胖a/fa Zucker大鼠，第7組用3mg/kg/天per os的利莫那班和3mg/kg/天per os的厄貝沙坦治療的肥胖a/fa Zucker大鼠。
治療3個月后，在肥胖a/fa Zucker大鼠中，利莫那班+厄貝沙坦組合顯著降低了血漿膽固醇和甘油三酯水平。
注意到在利莫那班與厄貝沙坦之間的協同作用。給藥這兩種化合物的組合提高了治療動物的HDLc/LDLc比例。
實施例6藥物組合物對于患者的給藥，將利莫那班配制成通過濕法制粒制備的藥物組合物。
*聚維酮在歐洲藥典中定義為聚(1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯)，并且由1-乙烯基吡咯烷-2-酮的支化聚合物構成。
優選使用合適的賦形劑將片劑包衣。
權利要求
1.作為大麻素CB1受體拮抗劑的選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的化合物在制備用于治療和預防與肥胖和/或異常脂血癥有關的選自代謝綜合征、心血管危險和肝臟疾病的疾病的藥物中的應用。
2.權利要求1的應用，其中所述藥物是用于預防和治療異常脂血癥的藥物。
3.權利要求1的應用，其中所述藥物是用于預防和治療代謝綜合征的藥物。
4.權利要求1的應用，其中所述藥物是用于預防和治療與肥胖和/或異常脂血癥有關的心血管危險的藥物。
5.權利要求1的應用，其中所述藥物是用于預防和治療與肥胖和/或異常脂血癥有關的肝臟疾病的藥物。
6.權利要求5的應用，其中所述藥物是用于預防和治療脂肪變性和/或非酒精性脂肪肝炎的藥物。
7.權利要求1的應用，其中所述大麻素CB1受體拮抗劑與選自一種下列治療劑類別的另一種活性成分組合-血管緊張肽II AT1受體拮抗劑，單獨或與利尿劑或與鈣拮抗劑組合；-轉化酶抑制劑，單獨或者與利尿劑組合；-鈣拮抗劑；-β-阻斷劑，單獨或者與利尿劑或與鈣拮抗劑組合；-降血脂劑或降血液膽固醇劑；-抗糖尿病劑；-另一種抗肥胖劑。
8.權利要求1-7任一項的應用，其中所述作為大麻素CB1受體拮抗劑的化合物是利莫那班。
9.權利要求8的應用，其中所述利莫那班以5mg-50mg的劑量使用。
10.藥物組合物，所述組合物包含作為大麻素CB1受體拮抗劑的選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的化合物與選自一種下列治療劑類別的另一種活性成分的組合-血管緊張肽II AT1受體拮抗劑，單獨或與利尿劑或與鈣拮抗劑組合；-轉化酶抑制劑，單獨或者與利尿劑組合；-鈣拮抗劑；-β-阻斷劑，單獨或者與利尿劑或與鈣拮抗劑組合；-降血脂劑或降血液膽固醇劑；-抗糖尿病劑；-另一種抗肥胖劑。
11.權利要求10的藥物組合物，其中所述組合物包含作為大麻素CB1受體拮抗劑的選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的化合物與單獨或和利尿劑組合的血管緊張肽II AT1受體拮抗劑的組合。
12.權利要求11的藥物組合物，其中所述組合物包含利莫那班和厄貝沙坦的組合。
13.權利要求11的藥物組合物，其中所述組合物包含利莫那班、厄貝沙坦和氫氯噻嗪的組合。
14.權利要求10的藥物組合物，其中所述組合物包含選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受體拮抗劑與單獨或和利尿劑組合的轉化酶抑制劑的組合。
15.權利要求10的藥物組合物，其中所述組合物包含選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受體拮抗劑與鈣拮抗劑的組合。
16.權利要求10的藥物組合物，其中所述組合物包含選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受體拮抗劑與單獨或者和利尿劑或和鈣拮抗劑組合的β-阻斷劑的組合。
17.權利要求10的藥物組合物，其中所述組合物包含選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受體拮抗劑與降血脂劑或降血液膽固醇劑的組合。
18.權利要求10的藥物組合物，其中所述組合物包含選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受體拮抗劑與抗糖尿病劑的組合。
19.權利要求18的藥物組合物，其中所述組合物包含利莫那班與辛伐他汀的組合。
20.權利要求10的藥物組合物，其中所述組合物包含選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受體拮抗劑與另一種抗肥胖劑的組合。
21.藥盒，所述藥盒包含選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受體的吡唑衍生拮抗劑與選自一種下列治療劑類別的另一種活性成分-血管緊張肽II AT1受體拮抗劑，單獨或與利尿劑或與鈣拮抗劑組合；-轉化酶抑制劑，單獨或者與利尿劑組合；-鈣拮抗劑；-β-阻斷劑，單獨或者與利尿劑或與鈣拮抗劑組合；-降血脂劑或降血液膽固醇劑；-抗糖尿病劑；-另一種抗肥胖劑。
全文摘要
本發明涉及大麻素受體CB
文檔編號A61K31/366GK1893946SQ200480034732
公開日2007年1月10日 申請日期2004年10月22日 優先權日2003年10月24日
發明者M·阿農尼, M·本賽德, J·－M·埃伯特, H·M·埃思馬遞, P·讓尼克 申請人:賽諾菲-安萬特