專利名稱：被賦予高適口性的口服脂肪酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及可口服的脂肪酸衍生物，特別是丁酸的衍生物。本發明還涉及包含它 們的制劑及其臨床應用。更具體地，本發明涉及衍生自丁酸的新的化合物，所述化合物可用 于所有已知的與丁酸有關的臨床應用并且由于沒有丁酸根所特有的使人不愉快的感官特 性而表現出適合于容易口服的物理化學特性。此外，所述新的化合物容易合成并且具有良 好的溶解度和貯存穩定性。
背景技術：
公知的是，短鏈脂肪酸(SCFA)是包含2-5個碳原子的弱酸(pK4. 8)，它們的內源性 產生源自于由正常的腸腐生菌群使寡聚糖以及在最低程度上的蛋白質、肽和糖蛋白進行的 細菌發酵。從數量的角度看，衍生自碳水化合物發酵的主要的SCFA是，按順序并以相應陰 離子表示，丁酸根、乙酸根、丙酸根、甲酸根、戊酸根、和己酸根，而異丁酸根、2-甲基異丁酸 根和異戊酸根是通過支鏈氨基酸(纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸)的分解代謝而以較小的量形 成。從數量的角度看，SCFA是存在于結腸腔中的最重要的陰離子，在那里它們的總濃度超過 100mM。每種SCFA具有特定的特性和獨特的生理學作用。每天，在腸內水平，一個人產生大 約5g的丁酸根，其以10-30mM的濃度存在于結腸腔中并且是代替葡萄糖作為結腸上皮細胞 的主要能量來源。事實上，由這些細胞消耗的60-70%的能量來自于丁酸根。還已知的是， 結腸上皮細胞對于作為能量來源的丁酸根的依賴性隨著從結腸近端到遠端而增加。如在動 物模型和在人類志愿者中所證明的，SCFA可能被腸的每個消化部分所吸收。腸細胞能夠主 要通過非離子型擴散(non-ionic diffusion)和細胞旁吸收(paracellular absorption) 來吸收丁酸根、丙酸根和乙酸根。這些脂肪酸的吸收對NaCl的吸收具有重要影響，并且通 常對水電平衡(hydroelectrolytic balance)具有重要影響。特別地，丁酸根能夠在腸內 水平對NaCl的電中性轉運產生有效的促吸收性刺激并對Cl_分泌產生有效的抑制作用。這 種對液體的跨上皮轉運的促吸收/抗分泌調節作用經由許多不同的機制發生，諸如-通過存在于腸細胞刷狀緣上的兩個轉運系統(C1/HC03_和Na+/H+，以及Cl_/丁酸 根和Na+AO的聯合動作來刺激NaCl吸收；-通過對存在于腸細胞基底側上的協同轉運蛋白Na-K-2C1(NKCCl)的活性的抑制 而抑制Cl—分泌。體外研究證明，丁酸根對由前列腺素氏、磷酸膽堿和霍亂菌毒素誘導的Cl_分泌具 有抑制作用。這種作用源于繼發于對腺苷酸環化酶表達和活性的調節而致的環化AMP的胞 內產生減少。對比研究證明，與其它SCFA相比，丁酸根在基礎狀態的促吸收作用和它對有 效分泌劑的抑制作用在作用的效力和持續時間方面都更大。動物的體內研究證明，丁酸根 對腸內水平的由于富含對于腸粘膜可能是刺激性的糠麩和纖維的膳食而致的潛在炎癥具 有預防作用。其效力的確認是由以下的事實來提供的通過促進吸收，它使得豬在較短的時 間段實現最佳的重量(Mazzoni M 等人，J Nutr. 2008Aug ； 138 (8) :1426-31 ；Biagi G 等人， J Anim Sci. 2007May ；85 (5) :1184-91. Epub 2007Feb 12)。在人類中，由于其減少腹瀉排泄次數以及維持良好的大腸功能的能力，丁酸根作為營養增補劑而被用于潰瘍性直腸結腸 炎。除了對液體的腸內跨上皮轉運的作用之外，通過血管、激素和神經元機制，丁酸根 是腸粘膜營養代謝的有效刺激劑。腸水平的丁酸根濃度降低與粘膜炎癥增加和運動性的改 變、以及在引起癌風險增加的方面與生長、分化和粘膜修復的機制中所涉及的各種功能有 關。同時，丁酸根能夠反向調節腸內腫瘤細胞的生長。具體參考胃腸病學領域，在由霍亂(V. cholerae)誘導的急性腹瀉的兒童中進行 的臨床研究證明，除了接收補水(rehydrating)治療之外，在膳食中引入SCFA的抗性酰 胺前體的患者中糞便量更少且恢復更快(Ramakrishna BS等人，New. Engl. J. Med. 2000, 324 :308-31316 ；Rabbani GH，等人，Dig Dis Sci 1999,44:1547-1553)。這些結果還在兒 童的其它形式的傳染性腹瀉中和在動物模型中進行的研究中得以證實。(Rabbani BS等 人，Gastroenterology 2001,121 :554-56 ；Alam NH 等人，Gastroenterology 1997,112 :A ； Alam NH等人，Pediatr. Drugs2003，5 151-165)。這些治療作用的機理可歸因于SCFA (特 別是丁酸根)對腸水平的液體跨上皮轉運的促吸收作用，在腹瀉過程中抗衡糞便損失的 能力，由此縮短病況的持續時間及降低其嚴重程度(Sellin JH等人，Gastroenterology 1998，114 :737-747 ；Mush MW 等人，Am. J. Physiol Gastrointest. Liver Physiol. 2001， 280 :687-693)。由于其對腸水平的液體吸收的重要的調節性作用，丁酸根已經被成功地用 于先天性氯高性腹瀉的患者中，所述先天性高氯性腹瀉是一種嚴重的常染色體隱性遺傳疾 病，特征為伴有新生兒發病的嚴重的慢性腹瀉(Berni Canani R等人，(Gastroenterology 2004，127 =630-63423)。這項研究表明，以100mg/kg/天的劑量口服丁酸根能夠顯著地降低 排空(evacuations)/死亡的數目和提高糞便的稠度，使腸運動完全正常化。這種治療作用 來源于C17 丁酸根協同轉運蛋白的刺激以及在腸細胞質膜水平對腸中負責跨上皮轉運液 體的分子的合成和表達機制的調節。這些性質使得丁酸根的治療應用似是合理的，在以液 體和營養素轉運機制的缺陷為特征的其它胃腸道疾病中亦是如此。丁酸根還在維持腸粘膜的整體性方面起到主要作用。動物模型的體內實驗證明， 丁酸根對腸有營養作用，所述營養作用是由促胃液素的增加而介導的并依賴于交感神經和 副交感神經系統的完整性(Reilly KJ等人，Gut 1995，37 :81-86)。對液體的跨上皮轉運 和對腸粘膜的營養代謝的作用使得丁酸根可能是用于預防和治療抗生素療法過程中的胃 腸機能紊亂的理想的治療手段，并且主要是對于抗生素相關的腹瀉(AAD)，所述腹瀉影響服 用這類藥物的 15-40%受試者(Mortensen PB 等人，Scand. J. Gastroenterol Suppl. 1996， 216 :132-148 ；Krishnan S 等人，kand. J. Gastroenterol 1998,33:242-246)。另外，對 液體的跨上皮轉運和對腸運動性的作用支持了丁酸根在治療以活動性改變為特征的胃 腸功能性障礙(諸如腸易激綜合征)中的治療作用(karpellini E.等人，Dig. Liver Dis. 2007，Suppl. 1 :19-22)。文獻中的證據表明了丁酸根用于治療慢性炎性腸病的潛在作用。在借助三硝基苯 磺酸誘導的大鼠實驗性結腸炎中，丁酸根誘導臨床和組織學的痊愈(Butzner JD等人，Gut 1996，38 :568-573)。在潰瘍性直腸結腸炎(URC)的過程中，結腸上皮細胞中的SCFA的代謝 有所改變(Roediger WEffjLancet 1980，2 :712-715)，其引起這些脂肪酸的腔內濃度低。已 經假定在患有嚴重的URC的患者中發現的低SCFA濃度可能導致粘膜損傷(Chapman MAS等人，Gut 1994,35:73-76)。在不同的臨床研究中，在URC患者中局部給予(經灌腸劑)的 丁酸根具有積極的結果，在與其它抗炎藥諸如美沙拉秦聯合給藥時，加速了臨床、內窺鏡檢 查、和組織學的痊愈過程(Sch印pach 等人，Dig. Dis. Sci. 1991,36 :185-187 ；Bruer RI 等 人，Gut 1997,40 :485-491 ；Vernia P 等人，Dig. Dis. Sci. 1995，40 :305-307)。丁酸根 / 美 沙拉秦聯合的效力還在使用口服給藥的制劑進行的研究中得以證實(Vernia P等人，Dig. Dis. Sci. 2000,45 :976-981)。在文獻中有這樣的指示，即結腸疾病(還包括結腸癌)發病率低的人群在膳食 中含有豐富的碳水化合物，所述碳水化合物是SCFA的主要前體。丁酸根在體外和體內研 究中對抗結腸癌和多發性息肉的進展的保護性作用在文獻中有充分記載在體外，丁酸根 實際上能夠通過減少增殖和通過刺激分化和細胞凋亡來抑制主要的結腸腫瘤細胞系的生 長。也有丁酸根通過調節腫瘤生成過程所涉及的各種基因的轉錄而具有直接抗腫瘤作用 的證據(Boffa L 等人，J.Biol. Chem. 1981,256 :9612-9621 ；Avivi-Green C 等人，Oncol Res. 2000 ；12 :83-95)。然而，丁酸根的這種保護作用受到在腫瘤發生過程中的暴露時間所 影響(Basson MD 等人，Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1998, 217 :476-483 ；Hague A 等人，Int. J. Cancer 1993,55 :498-505 ；Heerdt BG 等人，Cancer Res. 1994,54 :3288-3294 ；Lupton JR.，Am. Soc. Nutr. Sci. 2004，134 :479-482)。4-苯基丁酸鈉(4PBA)是一種口服給藥的丁酸根類似物，其被認為是潛在的可用 于治療具有AF 508突變的患者的囊性纖維化的藥物。實際上，4PBA和最近的2，2-二甲 基丁酸根(ST20)和α -甲基氫肉桂酸(ST7)能夠在體外和體內誘導CFTR在呼吸性上皮水 平的表達增加(Rubenstein RC 等人，J. Clin. Invest 1997,100 :2457-2465 ；Nguyen TD 等 人，Biochem. Bioph. Res. Com. 2006,342 :245-252)。在血液病學領域，已知丁酸根是通過對編碼Y球蛋白鏈的基因的活性的選擇性刺 激來誘導胎兒血紅蛋白(HbF)產生的誘導物(Ikuta T等人，Blood 1998,92 =2924-2933) 0 這種作用使得其在患有中間型β-地中海貧血的患者中的應用，在所述患者中，HbF的輕微 增加誘導髓外血生成的降低，伴隨致病的顯著減少和生活品質的改善(Olivieri NF等人， Lancet 1997,350 :491-492 ；Faller DV 等人，Curr. Opin. Hematol. 1995,2 :109-117)。在地中海貧血患者中進行的第一個試驗中，由于每隔3-4周需要靜脈內輸注4天， 使治療的順從性差。隨后證明，口服活性的丁酸化合物(苯基乙酸鈉和4-苯基丁酸鈉)能 夠增加鐮刀形細胞貧血癥受試者中的HbF產生。在患有β-地中海貧血的患者中用異丁酰 胺以350mg/kg/天的劑量進行的口服治療延長了輸血間隔并減少鐵過載。然而，由于口服 制劑也表現出差的順從性，丁酸根及其類似物除在受控的臨床試驗之外在其它的應用也不 是很廣泛。對于遺傳性代謝病，4-苯基丁酸鈉已經由美國食品與藥物管理局(FDA)批準用 于患有尿素循環酶不足的患者，其中其起到氨清除劑的作用。實際上，4-苯基丁酸鈉被氧 化為苯基乙酸根，其結合于谷氨酰胺并引起其經尿排泄。在患有鳥氨酸轉氨甲酰酶缺陷 的患者中，使用4-苯基丁酸鈉提供了更好的代謝控制和更大的天然蛋白質的自膳食攝入 (Burlina AB 等人，Molecular Genetics and Metabolism 2001，72 :351-355)。還在進行 研究的是4-苯基丁酸鈉用于治療X-連鎖的腎上腺腦白質營養不良(X-ALD)的潛在應用， 所述χ-連鎖的腎上腺腦白質營養不良是一種以非常長鏈的脂肪酸的代謝改變和累積為特征的過氧化酶體障礙。4-苯基丁酸鈉，無論是體外用于患有X-ALD的患者的成纖維細胞，或 是體內用于X-ALD剃除的豚鼠，都使得非常長的長鏈脂肪酸的β -氧化增加并誘導過氧物 酶體的增殖(Kemp S 等人，Nat Med. 1998,4 :1261-1268)。最后，新近已經證明，丁酸根的口服給藥能夠預防和治療肥胖大鼠動物模型中的 胰島素耐受和體重增加。這些作用至少部分地可歸因于對能量消耗以及對多種線粒體功能 的刺激，并打開了其在預防和治療與肥胖癥有關的代謝失調領域的用途的令人感興趣的新 的前景。從文獻中的科學數據和許多研究組的臨床經驗，口服丁酸根的治療應用出現了眾 多可能性，并且沒有顯著的不利事件。一些基于丁酸根的產品可購得，但是它們的應用非常有限并在可能的適應癥方面 顯著不足，特別是在其中預期長期使用該化合物的慢性疾病方面。主要問題是在容易口服 的丁酸根制劑的可得性方面的困難，特別是對于兒科受試者，并且最重要的是目前可購得 的產品的適口性極差。極其令人不快的味道和氣味使得現有的基于丁酸根的產品的口服給 藥非常困難，并且這種困難在兒科受試者中尤其顯著，在兒科受試者中這種產品的給藥實 際上是非常困難的。可能的丁酸根的藥物制劑有關的問題源于如下的事實，即所述產品呈 現特定的物理化學特性。丁酸或正丁酸(C4H8O2)在室溫下是粘稠的液體，特征為非常令人不 快的、強烈的腐敗奶酪的氣味，并且隨時間發生使其穩定性改變的降解現象。在這種形式， 氧化現象更明顯，并且正常的藥物形式(糖漿、膠囊和片劑)是不適用的，除非在一定的限 度之內采用軟的明膠膠囊，但是軟的明膠膠囊對于乳兒和出生兒是不可能的。最容易獲得 的丁酸衍生物是堿金屬或堿土金屬(alkaline-terrous metals)的鹽，這些鹽又呈現絕非 僅微不足道的缺點。鈉鹽本身是固體，具有相當大的吸濕性和強烈的奶酪氣味。鈣鹽，盡管 是固體形式，但是在水中的溶解度非常差，而也是固體的鎂鹽是容易潮解的。然而，鈣鹽和 鎂鹽仍保持了它們的強烈的特殊氣味。上述引用的文獻提供了與及其令人不快的味道和氣 味有關的缺點的大量證據、以及由于丁酸根或其衍生物、以及其具有最多6個碳原子的直 鏈或支鏈類似物的經口攝入引起的相關的上腹部障礙。這在例如地中海貧血患者的臨床研 究中給藥苯基丁酸鈉或異丁酰胺時發生(Collins AF等人，Blood 1998,85 :43-49 ；ReichS 等人，Blood 2000,96:3357-3362)。基于上述的考慮，對于保持了丁酸根的治療效能并且 同時由于較好的適口性而允許產品容易口服給予并成本有限的可用的丁酸根制劑(或具 有最多6個碳原子的直鏈或支鏈脂肪酸的制劑)有明顯需要。這種產品使其適應長期治療 并且還可用于醫學領域。在考慮可能的對丁酸的化學修飾以獲得呈現良好的穩定性和溶解 度、沒有氣味和味道、具有可接受的適口性的特性以及在固體狀態下不吸濕并且容易合成 和精制的衍生物時，需要注意的是，脂肪酸的氯化物在無水環境中與醇和胺基團都迅速地 反應，得到作為反應產物的酯和許多藥理學活性的分子。酯呈現具有令人愉快的氣味的優 點，從而丁酸的甲酯和乙酯可在食品領域中用作調味劑和芳香劑，但是它們通常是油狀物 或低熔點的吸濕性固體，并且這沒有解決由于液體狀態而引起的困難，并且它們在空氣中 都不穩定。此外，酯化的形式在酸性環境中穩定性差，并且在胃的PH時水解導致由這些酯 衍生的酸和醇的形成，并隨后釋放丁酸，其同樣(盡管以較低的程度)具有上述的適口性的 問題。丁酸根的酯衍生物描述在例如美國專利5763488中，所述專利提出了由丁酸與蘇糖 醇的酯形成的前體藥物的口服給藥用于β-血紅蛋白疾病的臨床應用。提出這種衍生物是為了改善丁酸根的生物利用度，但是該文獻沒有考慮到與基于這種活性成分的口服藥物的 適口性有關的方面。關于胃腸疾病的特定的參考文獻，國際專利申請WO 98/40064提出了用乳酸制成 的丁酸前體藥物的口服應用。其目的是克服由于丁酸根的藥代動力學性質差引起的缺點和 用于獲得具有良好生物利用度和令人滿意的半衰期并允許將丁酸根有效釋放到血漿中的 口服藥物。同樣，該文獻沒有考慮到基于丁酸根的口服藥物的適口性的方面。現在發現了 SCFA (特別是丁酸)的一些酰胺衍生物，它們解決了上述問題。附圖簡述

圖1-5示出了作為時間(min)的函數的短路電流(Isc)變化。該作用是劑量依賴 性的。具體地，圖1示出了在安裝在^sing室中的Caco-2細胞中丁酸鈉添加對Isc的作用。在 粘膜側的由于丁酸鈉的添加所引起的Isc的減小表示離子吸收。數據表示為三個實驗的平 均值。物質在時間零點加入；圖2示出了在安裝在^sing室中的Caco-2細胞中化合物1添加(實施例1)對 Isc的作用。在粘膜側的由于化合物1的添加所引起的Isc的減小表示離子吸收。數據表 示為三個實驗的平均值士(means士of three experiments)。物質在時間零點加入；圖3示出了在安裝在^sing室中的Caco-2細胞中化合物2添加(實施例1)對 Isc的作用。在粘膜側的由于化合物2的添加所引起的Isc的減小表示離子吸收。數據表 示為三個實驗的平均值士。物質在時間零點加入；圖4示出了在安裝在^sing室中的Caco-2細胞中化合物3添加(實施例1)對 Isc的作用。在粘膜側的由于化合物3的添加所引起的Isc的減小表示離子吸收。數據表 示為三個實驗的平均值士。物質在時間零點加入；圖5示出了在安裝在^sing室中的Caco-2細胞中化合物1、2和3的混合物的添 加(實施例1)對Isc的作用。在粘膜側的由于化合物1、2和3的混合物的添加所引起的 Isc的減小表示離子吸收。數據表示為三個實驗的平均值。物質在時間零點加入。發明詳述在得到本發明的研究的情況中，認為SCFA(特別是丁酸)的酰胺衍生物通常本身 呈現固體、無氣和無味的形式，在胃的PH比酯更穩定，并且能夠通過在小腸和大腸水平的 堿性水解而釋放出相應的酸。這種藥代動力學特征使得這些衍生物成為具有在腸中延長釋 放的特定性質的、以特別有效的方式對精確藥物尋靶的需要作出響應的潛在前體藥物，其 中腸是非常重要的治療靶。根據本發明，已經發現使用沒有毒性的高度生物相容的分子(諸如天然存在的氨 基酸，尤其是苯丙氨酸)合成直鏈和支鏈SCFA酰胺提供了具有將最終產品用作醫療領域 所需的口服藥物的最佳應用所需的所有感官特性和物理化學特性的衍生物，其還適用于長 期治療或用于治療慢性疾病。在多種最豐富的天然存在的氨基酸中，苯丙氨酸提供在感官 特性和物理化學特性最佳的酰胺衍生物，得到無味和無色的固體結晶產品并允許進行在成 本產率比方面特別經濟的純化。根據本發明，特別優選的是具有氨基酸苯丙氨酸的對酸穩 定的丁酸酰胺、苯丙氨酸丁酰胺(FBA)，其呈現為固體，吸濕性差，容易稱重的形式，對酸和 堿穩定，并能夠隨時間以恒定的方式在小腸和大腸水平釋放丁酸。這種產品，其毒性研究在以下描述，已經顯示出可與丁酸根相當的毒理學特征，具有比丁酸根明顯更適合于廣泛臨 床應用的物理化學特征。FBA的一個特別的方面在于它沒有丁酸根的使人不愉快的氣味并 且實際上是無味的，由此克服了丁酸根在治療領域中的應用的主要限制，即其非常差的適 口性。此外，FBA在水中的溶解度是令人滿意地，因為它在最高0. IM的濃度時是透明溶液， 并在更高濃度時是懸浮液。丁酸與苯丙氨酸或苯丙氨酸適合的衍生物形成的酰胺衍生物是通過使適合的苯 丙氨酸衍生物與丁酰氯或丁酸的等效衍生物(簡單的或混合的酯或酐，參見權利要求1中 的Y)在非質子性極性惰性有機溶劑中在室溫下進行反應來制備的。在這個反應之后，形成 在數量上是主要組分的單丁酰基衍生物，并伴隨有(根據起始產品的結構)起始的苯丙氨 酸化合物的二丁酰基衍生物，以及由于例如反應過程中主要產物的環化而產生的其它衍生 物。盡管有可能借助已知的技術分離和純化所得到的化合物，但是本發明還觀察到可 以有利地應用反應混合物而無需事先分離為單獨的組成成分并且其在這種狀態下表現出 期望的物理化學、感官和藥代動力學性質。因此，本發明的一個特定的目的是提供可以通過以下通式進行的所述脂肪酸的衍 生物與苯丙氨酸衍生物的反應獲得的SCFA的酰胺衍生物
權利要求
1.根據以下一般反應路線通過短鏈脂肪酸衍生物與苯丙氨酸衍生物的反應可獲得的 酰胺衍生物其中Y表示鹵素原子，烷氧基個碳原子)，酰基個碳原子)； A表示直鏈或支鏈的Cp5烷基鏈，其可能被苯基取代； X表示氧、氮或硫，條件是 在X表示氧或硫時，R表示氫或Cp6烷基基團，且隊和W不存在； 在X表示氮時，R和R1獨立地表示氫或(CV6)烷基基團或(CV6)酰基基團，且W不存在；或 W表示具有2-6個碳原子的1，2-亞烷基鏈，且R和R1是亞甲基基團； R2和R4獨立地表示氫或(Cp6)烷基基團或(Cp6)酰基基團；R3選自H，(CV6)烷基，(CV6)烷氧基，鹵素，oxidryl，氰基，硝基，氨基，單或二-((V6) 烷基氨基，(c2_6)酰基氨基，甲酰基，羥基亞胺基甲基，((V6)烷氧基亞胺基甲基和氨基甲酰 基；與其藥學可接受的堿或酸所形成的鹽、純的非對映異構體和對映異構體形式或其混合物。
2.權利要求1的酰胺衍生物，其中所述脂肪酸衍生物選自丁酰基鹵化物，異丁酰基鹵 化物，戊酰基鹵化物，異戊酰基鹵化物，苯基丁酰基鹵化物和苯基戊酰基鹵化物。
3.以下通式的權利要求1或2的丁酸的酰胺衍生物其中A，X，W，R，R1, R2和R3具有相同的含義，以及與其藥學可接受的堿或酸所形成的鹽，以及純的非對映異構體和對映異構體或其 混合物。
4.權利要求3的衍生物，其中A= CH2CH2CH3, X表示氮，且R，R1, R2和R3表示氫。
5.權利要求3的衍生物，其中A= CH2CH2CH3, X表示氧，R表示甲氧基基團，且&和R3表不S。
6.選自具有以下通式的化合物的權利要求1或2的衍生物 Ν-α-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺；N-(l- 丁酰基-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺； 5-芐基-2-丙基-IH-咪唑-4 (5Η)-酮； Ν-α-氨基甲酰基-對甲苯基-甲基)丁酰胺；N-(2_氨基甲酰基-1-苯基乙基)丁酰胺；N44(2_氨基甲酰基乙基)苯基)丁酰胺；N-(1-氧代-3-苯基-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)丁酰胺；N-(l-氧代-3-苯基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)丁酰胺；N-(l-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；N-(l-(乙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；N-(l-(丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；Ν-α-(丁基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；Ν-α-(戊基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丁酰胺；N-(l-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-甲基丁酰胺；N-(l-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-乙基丁酰胺；N-(l-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-丙基丁酰胺；藥學可接受的堿或酸的相應鹽，純的非對映異構體形式和對映異構體形式或其混合物。
7.根據權利要求1限定的反應路線使丁酰基鹵化物與苯丙氨酸衍生物反應可獲得的 丁酸的酰胺衍生物的混合物，以及其與藥學可接受的堿或酸形成的鹽，以及它們的可能的 非對映異構體形式和對映異構體形式。
8.權利要求7的丁酸的酰胺衍生物的混合物，主要包括以下三種化合物 下式的Ν-α-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺下式的Ν-α-丁酰基-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)丁酰胺下式的5-芐基-2-丙基-IH-咪唑-4 (5Η)-酮
9.權利要求1-6的衍生物或權利要求7-8的衍生物的混合物，用于醫療或獸醫領域。
10.制備權利要求8的混合物的方法，包括如下步驟使大體上等摩爾量的苯丙氨酸衍 生物和丁酰基衍生物在非質子性極性惰性有機溶劑中在室溫下進行反應，所述非質子性極 性惰性有機溶劑優選是苯、甲苯或氯仿，優選反應進行4-M小時；對所得到的產物進行分 離和純化，優選通過重結晶來進行。
11.藥物組合物，包括單獨的或混合物形式的權利要求1-6的至少一種酰胺衍生物或 權利要求7-8的衍生物混合物作為活性成分，以及一種或多種藥理學可接受的助劑和/或 載體，另外含與其它活性成分包括藥物、營養增補劑、功能性食品、營養制品和醫療器械相結合。
12.權利要求11的藥物組合物，配制為用于經口、局部或腸胃外給藥。
13.單獨的或混合物形式的權利要求1-6的一種或多種酰胺衍生物或權利要求7-8的 衍生物混合物用于生產藥物制劑的用途。
14.權利要求13的用途，其中所述藥物制劑是可用于治療或預防人或動物疾病的制備物。
15.權利要求14的用途，其中所述疾病選自胃腸道疾病，諸如胃腸腫瘤、急性胃腸炎、 慢性非特異性腹瀉、旅行者腹瀉、抗生素相關的腹瀉、腸易激綜合征、霍亂、先天性氯高性腹 瀉、先天性鈉腹瀉、慢性分泌性腹瀉、囊性纖維化、慢性炎癥性腸病(CIBD)、營養不良誘導的 腸病、胃腸外營養總量誘導的粘膜萎縮、放射線療法或化學療法誘導的腸病、短腸綜合征和 腸功能不全、結腸腺癌的預防和治療、腸息肉病、隱窩炎、過敏性小腸結腸炎；-血液學疾病諸如中間型β-地中海貧血、鐮刀形細胞貧血癥； -遺傳性代謝病，諸如鳥氨酸轉氨甲酰酶缺陷、χ-連鎖的腎上腺腦白質營養不良 (X-ALD)；-肥胖癥疾病，諸如胰島素抵抗、代謝綜合癥。
全文摘要
本發明涉及短鏈脂肪酸的新的衍生物，特別是丁酸的衍生物，所述衍生物可用于所有已知的與丁酸有關的臨床應用并且由于沒有丁酸鹽所特有的使人不愉快的感官特性而表現出適合于容易口服的物理化學特性。所述新的化合物是可以通過相應的脂肪酸鹵化物與天然存在的氨基酸、苯丙氨酸或其適合的衍生物之間的反應來合成的酰胺衍生物，并且具有差的吸濕性、可容易稱量的形式，對酸和堿穩定并且能夠以隨時間恒定的方式在小腸和大腸水平釋放所述酸。它們沒有令人不愉快的氣味并且幾乎是無味的，從而允許生產用于口服且適合于治療慢性疾病和適合于兒科領域的制備物。
文檔編號C07C233/91GK102105436SQ200980118019
公開日2011年6月22日 申請日期2009年4月21日 優先權日2008年4月21日
發明者奧列塔·(埃雷迪)·馬佐尼, 安東尼奧·卡利尼亞諾, 安娜·科魯佐, 羅伯托·貝爾尼卡納尼 申請人:奧列塔·(埃雷迪)·馬佐尼, 安東尼奧·卡利尼亞諾, 安娜·科魯佐, 羅伯托·貝爾尼卡納尼