專利名稱：制備脂肪酸/l-卡尼汀衍生物的方法
技術領域：
本發明公開使用單氯乙酸制備脂肪酸/L-卡尼汀(carnitine)衍生物的方法。
背景技術：
3-羥基-4-三甲銨基-丁酸酯(下文稱為“L-卡尼汀”)為從氨基酸賴氨酸與蛋氨酸生物合成的季銨化合物。在活體細胞中，脂質(或脂肪)分解產生代謝能量期間需要將脂肪酸從細胞液輸送至線粒體中。脂肪酸/L-卡尼汀衍生物(如棕櫚酰基-L-卡尼汀)是根據現有技術通過使離析物(educt) L-卡尼汀與脂肪酸氯化物在氣態及三鹵乙酸存在下反應而合成。US 5，741，816公開正十五酸與亞硫酰氯的反應及在三氯乙酸中與L-卡尼汀的后續反應。然而，仍需要改良這些現有技術方法。在這方面，宜采用分子量較低且價格較低的酸替代三鹵乙酸(三氯乙酸現為4338美元/公噸)。上述問題可用本發明的方法解決，該方法在制備脂肪酸/L-卡尼汀衍生物中使用單氯乙酸。該試劑的優勢在于分子量較低且價格降至1/5. 4 (現為800美元/公噸)。
發明內容
本發明的“衍生物”為L-卡尼汀與脂肪酸或脂肪酸氯化物的反應產物，亦即酯化 L-卡尼汀，其中L-卡尼汀的第3個碳原子上的羥基部分已與脂肪酸或脂肪酸氯化物的酸或酰氯部分反應形成酯部分。單氯乙酸優選以介于3. 3mol/L與4. 4mol/L之間的濃度、更優選以介于3. 5mol/L 與4. 3mol/L之間的濃度使用。脂肪酸氯化物優選以介于1.25mol/L與1.85mol/L之間的濃度、更優選以介于 1. 6mol/L與1. 85mol/L之間的濃度使用，而L-卡尼汀鹽酸鹽優選以介于1. 2mol/L與 1. 5mol/L之間的濃度、更優選以介于1. 2mol/L與1. 4mol/L之間的濃度使用。氣態HCl優選以介于3mol/L與4mol/L之間的濃度、更優選以介于3. 25mol/L與 3. 75mol/L之間的濃度使用。本發明的反應優選在介于70°C與80°C之間的溫度下進行。
具體實施例方式現將通過以下實施例更詳細地描述本發明。比較實施例三氯乙酸中的棕櫚酰基-L-卡尼汀鹽酸鹽將120g L-卡尼汀與368g三氯乙酸裝入設備中，并加熱至73°C。完全熔化后，使溶液冷卻至30°C。向所述反應器中加入27. 5gHCl氣體，并攪拌反應1小時。經1小時緩慢投予320. 4g棕櫚酰氯，且將溶液加熱至50°C，并攪拌1. 5小時。在室溫下向反應物質中添加195. 3g異丙醇及498g乙酸乙酯，接著冷卻至0°C。過濾固體，且用65. Ig異丙醇及191. 8g乙酸乙酯(在0°C預先冷卻)洗滌，并且干燥過夜。固體在1050ml異丙醇中重結晶。混合物加熱至70°C。向系統中添加異丙醇及乙酸乙酯，且冷卻至0°C。獲得202. 9g棕櫚酰基-L-卡尼汀鹽酸鹽(74%產率)。經測定，其熔點為164°C至184°C。H-NMR (500MHz, DMS0) δ 0. 85(t，3H) ；1. 25(m，24H)，1. 55(m，2H)，2· 35(m，2H)， 2. 7 (d, 2H)，3. 12 (s,9H)，3. 65 (d, 1H)，3. 85 (dd, 1H)，5. 45 (m, 1H)。實施例1 單氯乙酸中的棕櫚酰基-L-卡尼汀鹽酸鹽將IOOg L-卡尼汀與180g單氯乙酸裝入設備中，并加熱至70°C。完全熔化后，使溶液冷卻至30°C。向所述反應器中加入MgHCl氣體，在50°C下攪拌反應1小時。經1小時緩慢投予213g棕櫚酰氯，且將溶液加熱至70°C，并攪拌2小時。在室溫下添加IOOOg丙酮。濾出固體，用500g丙酮洗滌，且在60°C及14毫巴下干燥過夜。固體用450g丙酮重結晶。獲得202. 9g棕櫚酰基-L-卡尼汀鹽酸鹽(74%產率)。 經測定，其熔點為164°C至184°C。H-WR(500MHz，DMS0) δ 0. 85 (t, 3H) ；1. 22 (m, 24H)，1. 5 (m, 2H)，2. 3 (m, 2H)，2. 7 (d, 2H)，3. 1 (s，9H)，3. 65 (d, 1H)，3. 85 (dd, 1H)，5. 45 (m, 1H)。實施例2 月桂酰基-L-卡尼汀鹽酸鹽將20.0g L-卡尼汀鹽酸鹽與25. 單氯乙酸裝入設備中，并加熱至70°C。完全熔化后，使溶液冷卻至50°C。經1小時緩慢投予29. 6g月桂酰氯，且將溶液加熱至70°C，并攪拌3小時。在室溫下投予30. 7g異丙醇且終止放熱反應之后，添加135. 2g乙酸乙酯，并且使懸浮液冷卻至3°C過夜。濾出固體，并用147. 8g異丙醇/乙酸乙酯(1 2. 7)洗滌，且在501及M毫巴下干燥過夜。獲得34. 2g月桂酰基-L-卡尼汀鹽酸鹽。得到99. 4%的產率。經測定，最終產物的熔點為177°C。H-NMR (500MHz, DMS0) δ 0. 86(t，3H)，1. 24 (m, 16H)，1. 52(m，2H)，2· 31 (m, 2Η)， 2. 68 (d, 2Η)，3. 1 (s，9Η)，3. 61 (d, 1H)，3. 8 (dd, 1H)，5. 45 (m, 1H)。實施例3 辛酰基-L-卡尼汀鹽酸鹽將20.0g L-卡尼汀鹽酸鹽與25. 單氯乙酸裝入設備中，并加熱至70°C。完全熔化后，使溶液冷卻至50°C。經30分鐘緩慢投予22. Og辛酰氯，且將溶液加熱至70°C，并攪拌3小時。在室溫下緩慢投予30. Sg異丙醇且終止放熱反應之后，添加104. 5g乙酸乙酯，并且使懸浮液冷卻至3°C過夜。濾出固體，并用147. 8g異丙醇/乙酸乙酯(1 2. 7)洗滌，且在501及M毫巴下干燥過夜。獲得25. 4g辛酰基-L-卡尼汀鹽酸鹽。得到81. 的產率。經測定，最終產物的熔點為178°C至181°C。H-NMR (500MHz, DMS0) δ 0. 85 (t, 3H)，1. 25 (m, 8H)，1. 5 (m, 2H)，2. 3 (m, 2H)，2. 7 (d,2H)，3. 1 (s，9H)，3. 65 (d, 1H)，3. 8 (dd, 1H)，5. 45 (m, 1H)。
權利要求
1.制備脂肪酸/L-卡尼汀鹽酸鹽衍生物的方法，其中使離析物在單氯乙酸存在下反應。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述離析物為脂肪酸氯化物及L-卡尼汀。
3.根據權利要求1和/或2所述的方法，其中該脂肪酸是選自棕櫚酸、月桂酸及辛酸。
4.根據權利要求1至3任一項所述的方法，其中該單氯乙酸是以介于3.3mol/L與 4. 4mol/L之間的濃度、優選以介于3. 5mol/L與4. 3mol/L之間的濃度使用。
5.根據權利要求1至4任一項所述的方法，其中該脂肪酸氯化物是以介于1.25mol/L 與1. 85mol/L之間的濃度、優選以介于1. 6mol/L與1. 85mol/L之間的濃度使用。
6.根據權利要求1至5任一項所述的方法，其中L-卡尼汀是以介于1.2mol/L與 1. 5mol/L之間的濃度、優選以介于1. 2mol/L與1. 4mol/L之間的濃度使用。
7.根據權利要求1至6任一項所述的方法，其中該反應在介于70°C與80°C之間的溫度下進行。
全文摘要
本發明公開制備脂肪酸/L-卡尼汀衍生物的方法，其中使離析物在單氯乙酸存在下反應。
文檔編號C07C229/22GK102307849SQ201080006619
公開日2012年1月4日 申請日期2010年2月3日 優先權日2009年2月5日
發明者多尼亞·什米道 申請人:隆薩有限公司