一種新的含氮雜環化合物的制作方法
【技術領域】：
[0001] 本發明屬于化合物的醫藥領域，涉及一種吡啶并噻吩的新化合物及其鹽，并公開 其其制備方法和用途。
[0002]
【背景技術】：即為廣義的腦梗塞，是指突然發生的腦組織局部供血動脈血流灌注減 少或血流完全中斷，停止供血、供氧、供糖等，使該局部腦組織崩解破壞。缺血性腦卒中的 主要原因為：①動脈粥樣硬化所致血栓栓塞；②心臟來源的栓子所致腦栓塞；③各種原因 引起的血管炎、血管損傷以及外傷等。缺血性腦卒中一般在夜間睡眠中發病，常為次晨起床 時發現肢體無力或偏癱，多無意識障礙，血壓可正常或偏高，可有動脈硬化史。缺血性腦卒 中占腦卒中病人總數的60%~70%，主要包括腦血栓形成和腦栓塞。前者由于腦動脈系統 中的粥樣硬化和血栓形成使動脈管腔狹窄或閉塞導致腦組織局部動脈血流灌注減少或中 止所引起的局部腦組織壞死。缺血性腦卒中的治療藥物：第一類是血管擴張藥（如潘生丁 等）。過去認為只要藥物能使腦血管擴張，便可以使血液從堵塞的血管中多流些過去。卻 發現擴張血管藥非但做不到這一點，還會使病變部位的血液反流到健康的腦組織里去（此 稱為腦內盜血綜合征），所以已不主張用此類藥。第二類是改善微循環、擴充血容量的藥 物（如低分子右旋糖酐等）。目前此類藥用得較多，但是有心臟病的病人應慎用，否則可能 會引起心力衰竭。第三類是溶解血栓的藥物（如尿激酶等）。應用此類藥如果能達到溶解 栓子的目的是最為理想的，可是全身靜脈用藥時往往需要大劑量，有時會造成出血的危險 性。現在多向病人推薦使用介入治療，就是通過導管把藥物直接注入梗死的部位來溶解栓 子，但采取此治療方法的前后都要做一次腦血管造影，這本身就又有一定的危險性，何況介 入治療要求病人在得病后6小時內進行，有時往往已錯過時機。第四類是抗凝治療（如肝 素等）。這類藥物能防止血液凝固，但使用時要每天查凝血酶原時間和活動度，條件較差的 醫院無法進行。此外抗凝治療也有出血的危險性。第五類是使用鈣離子拮抗劑（如尼莫地 平等）。這類藥物可以防止鈣離子從細胞外流入細胞內，起到輕微擴張腦血管，保護腦細胞， 增加腦細胞利用氧和葡萄糖等作用。第六類是防止血小板凝聚的藥（如阿司匹林等）。血 小板的凝聚往往是腦血栓形成的開端，如果能有效地阻斷血小板的凝聚，也許能防止血桂 進一步形成。目前這類藥物在世界上應用得十分廣泛，但與其說是作為治療藥物還不如說 是作為預防藥物更為恰當，因為腦卒中的急性期使用這類藥物效果并不理想。
【發明內容】
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[0003] 本發明的目的是提供一種用于缺血性腦卒中的吡啶并噻吩的新化合物，及其制備 方法和用途。
[0004] 為了實現上述目的，本發明采用了如下的技術方案：
[0005]
[0006] 通過動物試驗證明，安慰劑組沒有減小大鼠腦缺血梗塞體積的作用，不能改善腦 缺血的癥狀，也不具備改善睡眠的作用，本發明中化合物則具有很好的改善腦缺血癥狀的 作用，并且能夠改善動物的睡眠狀態。
[0007] 由于式I化合物難溶于水，因此我們使之與酸成鹽，所述的酸是指藥學上可接受 的無機酸或有機酸，無機酸是指硝酸、硫酸或磷酸，所述有機酸除酸根外至少還含有氨基、 羥基或羧基中的一種基團、至少含有一個。成的鹽可以溶于水，能夠制備注射液或凍干粉針 的劑型。
[0008] 有機酸可以是氨基酸類，具體可以是指甘氨酸、丙氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、 苯丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、組氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、焦谷氨 酸、色氨酸或纈氨酸。
[0009] 乙醇胺。
[0010] 式I所示的化合物與磷酸生成的酯優選成二鈉鹽。
[0011] 本發明還提供了用于治療缺血性腦卒中的藥物組合物，其特征是含有治療有效量 的通式（1)化合物或其鹽和藥學上可接受的載體。可以是口服制劑或注射制劑。 具體實施例：
[0012] 實施例1 :各化合物的制備：
[0013] 由于本文所述化合物有很強的連貫性，為了詳細、準確、方便地描述各化合物制備 方法，將其以1個實施例來表達，下述的合成路線各化合物下方表明化合物的序號，為更加 簡明的闡述，在下面的制備方法中以序號代替：
[0014]
[0015] I、（I)、化合物3的合成：
[0016] 將47. 1克的化合物2和15. 7克的嗎啉乙醇溶于IOOmL的THF中，在冰浴下滴加 23. 8克二氯亞砜（溶于50mL的THF中），在30min內滴加完畢。繼續在冰浴中攪拌30min， 然后將反應體系移至室溫繼續反應一小時，停止反應，將反應液倒到200mL的碎冰中，用氨 水調節pH = 7. 0or8. 0左右，這時有大量的沉淀析出。抽濾，濾餅用水洗滌兩次，真空干燥 后得到52. 5克化合物3的粗品，純度為92% (HPLC)，乙醇重結晶后得到45克純品，產率 為 75 %。HNMR(400Hz，DMSO) :9. 59(s，1H)，8. 39(s，1H)，8. 23(d，J = 4. 8Hz，1H)，7. 95(d， J = 5. 2Hz, 1H), 7. 88 (d, J = 5. 2Hz, 1H), 7. 40 (m, 1H), 7. 26 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 0 (d, J = 5. 6Hz,2H) ,6. 40 (d, J = 5. 6Hz,2H) ,4. 32(s,2H) ,4. 18 (t, J = 3. 6Hz,2H) ,3. 67 (t, J =3. 2Hz,4H) ,3. 63(s,3H) ,3. 59 (t, J = 4. 0Hz,2H) ,2. 64 (t, J = 3. 6Hz,2H) ,2. 55 (t, J = 4.0Hz，2H)，2.37(t，d = 3.2Hz，4H) ;MS(m/z) :585.9。
[0017] 2、（2)、化合物I的合成：
[0018] 將40. 0克的化合物3溶于200mL的THF中，加入14. 0克的三乙胺，在冰浴下緩 慢滴加16.0克嗎啉乙醇酯甲酰氯（溶于50mL的THF中），30min內滴加完畢，然后將反 應液移至室溫繼續反應三小時，停止反應，抽濾，濾餅用THF洗滌三次，合并濾液，減壓蒸餾 除去溶劑后得到49克化合物1的粗品，用乙醇重結晶后得到41. 2克純品，產率為80%， 純度為 99 % (HPLC)。HNMR(400Hz，DMSO) :9. 59 (s，lH)，8.39 (s，lH)，8.23 (d，J = 4.8Hz， 1H), 7. 95 (d, J = 5. 2Hz, 1H), 7. 88 (d, J = 5. 2Hz, 1H), 7. 40 (m, 1H), 7. 26 (d, J = 4. 8Hz, 1H) ,7. 0(d, J = 5. 6Hz,2H) ,6. 40 (d, J = 5. 6Hz,2H) ,4. 32(s,2H) ,4. 26 (t, J = 3. 6Hz,2H), 4. 18 (t, J = 3. 6Hz,2H) ,3. 67 (t,