一種5-氯噻吩-2-羧酸的制備方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及雜環化合物的制備技術領域。
【背景技術】
[0002] 5-氯噻吩-2-羧酸(式i)是用于合成藥物利伐沙班的重要中間體。
[0003] 其現有的制備方法有電化學合成法、生物合成法和化學合成法，其中電化學合成 法難以實現大規模的工業化；生物發酵法受外界環境的影響且產品的純度低，限制了工業 化生產。
[0004] 現行的化學合成法較多的是采用5-氯-2-乙酰基噻吩(式_)為原料，通過次氯酸 鈉氧化得到目標產物。
[0005] 該方法使用的次氯酸鈉高溫下易分解，而且容易產生上氯的雜質不容易除去。這 種方法存在生產效率低，產品成本高等缺點（Faming Zhuanli Shenqing, 102993164，27 Mar 2013)〇
[0006] PCT Int. Appl.，2011076679，30 Jun 2011 報道采用 2-氯噻吩為原料，四氫呋 喃作溶劑，在正丁基鋰作用下與二氧化碳反應，再經過酸化得5-氯噻吩-2-羧酸，總收率約 70%。此路線涉及使用危險物料正丁基鋰，對反應條件要求較高，而且危險，收率低，成本高， 不適合工業化生產。
[0007] Chemistry Letters, (1)，127-8; 1983報道采用2-氯噻吩為原料，以醋酸鈀作 催化劑，在過硫酸鈉作用下與一氧化碳氣體反生反應，得到目標化合物5-氯噻吩-2-羧酸， 這種方法存在催化劑價格貴，生產效率低，產品成本高等缺點。

【發明內容】

[0008] 本發明要解決的技術問題是提供一種5-氯噻吩-2-羧酸的制備方法，本發明方法 操作條件溫和，易于控制，反應步驟短，通過一步反應即可得到產物，收率高，純度高，周期 短，成本低，安全無污染，生產效率高，適合于工業化生產。
[0009] 為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是：一種5-氯噻吩-2-羧酸的制 備方法，以5-氯-2-乙酰基噻吩(式HO為原料，溶解于非極性有機溶劑中，加入pH緩沖試 劑，控制反應體系pH在4~6,向反應體系中滴加亞氯酸鈉的水溶液，將式II:化合物氧化，氧 化反應完全后反應體系經分離得到5-氯噻吩-2-羧酸(式t)，反應式為：
[0010] 優選的，所述pH緩沖試劑為磷酸二氫鉀。
[0011] 優選的，磷酸二氫鉀的用量與5-氯-2-乙酰基噻吩的用量的摩爾比為1~3:1。
[0012] 優選的，所述非極性有機溶劑為丙酮。
[0013] 優選的，亞氯酸鈉的用量與5-氯-2-乙酰基噻吩的用量的摩爾比為2~4:1。
[0014] 進一步地，在O~10°C下加入磷酸二氫鉀的水溶液；式II化合物氧化反應溫度控 制在20~30°C。
[0015] 采用上述技術方案所產生的有益效果在于： 本發明方法操作條件易于控制，反應步驟短，通過一步反應即可得到產物，收率高，純 度高，周期短，成本低，安全無污染，生產效率高，適合于工業化生產。
【具體實施方式】
[0016] 本發明以5-氯-2-乙酰基噻吩為原料，用非極性有機溶劑溶解后，在O~KTC下 向反應體系中加入緩沖溶液，控制反應體系pH為4~6，再向反應體系中滴加亞氯酸鈉的水 溶液，20~30°C下，氧化得到5-氯噻吩-2-羧酸。
[0017] 常用的非極性有機溶劑如氯仿、苯乙醚等均可使用，優選的采用丙酮。
[0018] 向反應體系中加入可溶的pH緩沖試劑，或相容的緩沖溶液，控制反應體系pH為 4~6,優選的，選用磷酸二氫鉀的緩沖溶液。
[0019] 下面舉例對本發明做進一步說明。
[0020] 實施例1 在500mL圓底四口瓶中中加入丙酮80mL，再加入16g (0.1mol)原料，待體系溶清后，將 體系降溫至〇~l〇°C，控溫O~10°C，向反應瓶中滴入磷酸二氫鉀（0. lmol，Ieq)的水溶液 (13. 7g磷酸二氫鉀溶于25g水中），滴畢后，繼續控溫0~KTC，再向體系中滴加亞氯酸鈉 (0. 2mol，2eq)的水溶液（18. Ig亞氯酸鈉溶于40g水中）。滴畢后，保溫0~10°C反應2小 時，將體系升溫至20~30°C反應20小時后進行檢測。反應完畢后，向體系中滴加20g20% 的焦亞硫酸鈉的水溶液，滴畢后，向體系中加入IOOmL乙酸乙酯，攪拌10分鐘后抽濾，濾餅 用30mL乙酸乙酯淋洗，合并濾液后分層。水相用50mL乙酸乙酯萃取一次。合并乙酸乙酯 相，用50mL飽和氯化鈉水溶液洗一次，分層，有機相濃縮得到產品5-氯噻吩-2-羧酸，收率 為68. 7%。熔點：150~152°C。高效液相色譜純度為98. 2%。
[0021] 實施例2 在500mL圓底四口瓶中中加入丙酮80mL，再加入16g (0.1mol)原料，待體系溶清后，將 體系降溫至〇~l〇°C，控溫0~10°C，向反應瓶中滴入磷酸二氫鉀（0. 2mol，2eq)的水溶液 (27. 4g磷酸二氫鉀溶于50g水中），滴畢后，繼續控溫0~KTC，再向體系中滴加亞氯酸鈉 (0. 2mol，2eq)的水溶液（18. Ig亞氯酸鈉溶于40g水中）。滴畢后，保溫0~10°C反應2小 時，將體系升溫至20~30°C反應20小時后進行檢測。反應完畢后，向體系中滴加20g20% 的焦亞硫酸鈉的水溶液，滴畢后，向體系中加入IOOmL乙酸乙酯，攪拌10分鐘后抽濾，濾餅 用30mL乙酸乙酯淋洗，合并濾液后分層。水相用50mL乙酸乙酯萃取一次。合并乙酸乙酯 相，用50mL飽和氯化鈉水溶液洗一次，分層，有機相濃縮得到產品5-氯噻吩-2-羧酸，收率 為82. 5%。熔點：150~152°C。高效液相色譜純度為99. 2%。
[0022] 實施例3 在500mL圓底四口瓶中中加入丙酮80mL，再加入16g (0.1mol)原料，待體系溶清后，將 體系降溫至〇~l〇°C，控溫0~10°C，向反應瓶中滴入磷酸二氫鉀（0. 3mol，3eq)的水溶液 (41. Ig磷酸二氫鉀溶于75g水中），滴畢后，繼續控溫0~KTC，再向體系中滴加亞氯酸鈉 (0. 2mol，2eq)的水溶液（18. Ig亞氯酸鈉溶于40g水中）。滴畢后，保溫0~10°C反應2小 時，將體系升溫至20~30°C反應20小時后進行檢測。反應完畢后，向體系中滴加20g20% 的焦亞硫酸鈉的水溶液，滴畢后，向體系中加入IOOmL乙酸乙酯，攪拌10分鐘后抽濾，濾餅 用30mL乙酸乙酯淋洗，合并濾液后分層。水相用50mL乙酸乙酯萃取一次。合并乙酸乙酯 相，用50mL飽和氯化鈉水溶液洗一次，分層，有機相濃縮得到產品5-氯噻吩-2-羧酸，收率 為82. 3%。熔點：150~152°C。高效液相色譜純度為98. 9%。
[0023] 實施例4 在500mL圓底四口瓶中中加入丙酮80mL，再加入16g (0.1mol)原料，待體系溶清后，將 體系降溫至〇~l〇°C，控溫0~10°C，向反應瓶中滴入磷酸二氫鉀（0. lmol，Ieq)的水溶液 (13. 7g磷酸二氫鉀溶于25g水中），滴畢后，繼續控溫0~KTC，再向體系中滴加亞氯酸鈉 (0. 3mol，3eq)的水溶液（27. 2g亞氯酸鈉溶于60g水中）。滴畢后，保溫0~10°C反應2小 時，將體系升溫至20~30°C反應20小時后進行檢測。反應完畢后，向體系中滴加30g20% 的焦亞硫酸鈉的水溶液，滴畢后，向體系中加入IOOmL乙酸乙酯，攪拌10分鐘后抽濾，濾餅 用30mL乙酸乙酯淋洗，合并濾液后分層。水