專利名稱：合成血管緊張素ii拮抗劑的2′-鹵代聯苯-4-基中間體的制作方法
合成血管緊張素I I拮抗劑的2，-鹵代聯苯-4-基中間體發明領域
本發明一般涉及有機化學領域，特別是取代的聯苯、尤其是4-鹵代甲基-2'-鹵 代聯苯的制備以及其作為制備血管緊張素II拮抗劑的中間體的用途。本發明還涉及用于 制備替米沙坦的鹵代和有機金屬中間體。此外，本發明涉及在線分析(in line analytics) 的用途。此外，本發明涉及用于制備藥物組合物和/或劑型的方法，其包括用于制備所述聯 苯或中間體的方法。本發明的實施方案還可以有益地用于制備藥物。
發明背景
血管緊張素II拮抗劑(“沙坦類(sartans)，，)是具有生物活性的有效活性化合 物，其已經證明用于治療高血壓。大多數市售可得的沙坦類包含在2’位上被5-四唑基或 羧基取代的聯苯部分(式1，X是COOH或5-四唑基)。
權利要求
1.用于獲得替米沙坦或其鹽的方法，其特征在于，將3’_(2’ -鹵代-聯苯-4-基甲 基)-1，7’_ 二甲基-2’-丙基-1Η，3’Η-[2，5’]聯苯并咪唑基轉化為有機金屬化合物并且 將所述有機金屬化合物進一步與甲酸酯或酰胺反應并氧化，或與二氧化碳反應。
2.根據權利要求1的方法，其中甲酸酯或酰胺是N，N-烷基甲酸酯或二甲基甲酰胺。
3.根據權利要求1或2中任一項的方法，其特征在于，將3’-(2’ -鹵代-聯苯-4-基 甲基)-1，7’ - 二甲基-2’ -丙基-1H，3’ H-[2，5’ ]聯苯并咪唑基用鎂轉化為格氏試劑，或 用格氏試劑通過鹵素/金屬-交換反應轉化為另一種格氏試劑，或用鋅轉化為有機鋅試劑； 優選用鋰轉化為有機鋰試劑，或用有機鋰試劑通過鹵素/金屬-交換反應轉化為另一種有 機鋰試劑。
4.用于獲得3’-(2’-鹵代-聯苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1!1，3’!1-[2，5’] 聯苯并咪唑基的方法，其特征在于將2-(1-丙基)-4-甲基-6- (1’ -甲基苯并咪唑-2-基) 苯并咪唑與4’ -鹵代甲基-2-鹵代-聯苯偶聯。
5.式4化合物
6.化合物，選自4’-溴甲基-2-溴-聯苯、4’ -碘甲基-2-碘-聯苯、4’ -碘甲 基-2-溴-聯苯、4’-碘甲基-2-氯-聯苯、4’-氯甲基-2-碘-聯苯、4’-氯甲基-2-溴-聯 苯或4’ -氯甲基-2-氯-聯苯。
7.用于獲得2’-鹵代-4-甲基聯苯的方法，其特征在于，將4-鹵代甲苯與1，2_ 二鹵 代苯在鎂、鋰、鋅、鈷或銅和任選的催化劑的存在下反應，其中使用相對于1，2_ 二鹵代苯而 言少于1摩爾過量的4-鹵代甲苯，并且通過元素鹵素淬滅所產生的有機金屬中間體。
8.根據權利要求7的方法，其中使用相對于1，2_二鹵代苯而言少于0.9摩爾、特別是 少于0. 2摩爾過量的4-鹵代甲苯。
9.根據權利要求7或8的方法，其中按比例地對于每Imol所用的1，2-二鹵代苯，使用 少于2. 9mol、特別是1至2mol、優選Imol元素鹵素來淬滅所述有機金屬中間體。
10.根據權利要求7至9中任一項的方法，其特征在于，所述反應在醚溶劑中或在含醚 的非質子溶劑的混合物中進行。
11.用于合成替米沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、纈沙坦或他索沙坦或 其鹽、酯或酰胺的方法，所述方法包括根據權利要求7至9中任一項的方法制備4’-鹵代甲 基-2-商代-聯苯并將其轉化為所述化合物。
12.在線分析用于監控根據權利要求1至11中任一項的方法中的反應的用途。
13.根據權利要求12的在線分析的用途，其中所述反應是格式反應，在線分析是FIlR并且監控一個或多個下述峰7830^1 和 1227011^103501^,88()0^^69501^0
14.用于獲得藥物組合物和/或劑型的方法，其包括根據權利要求1至3中任一項制備 替米沙坦或其鹽；或根據權利要求7至10中任一項獲得2’ -鹵代-4-甲基聯苯，將其轉化 為替米沙坦；或根據權利要求11制備化合物，將其和藥用賦形劑、任選與另一種活性藥用 成分混和。
15.根據權利要求1至4或7至11中任一項的方法、或根據權利要求5或6中任一項 的化合物用于制備藥物的用途。
全文摘要
描述了用于獲得2’-鹵代-4-甲基聯苯的方法，其包括將4-鹵代甲苯與1，2-二鹵代苯在元素金屬例如鎂、鋰或鋅的存在下反應，其中使用相對于1，2-二鹵代苯而言0～0.9摩爾、特別是0～0.2摩爾過量的4-鹵代甲苯，并且通過元素鹵素淬滅所產生的有機金屬中間體。此外，也描述了如下方法將所產生的2’-鹵代-4-甲基聯苯與2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑偶聯，得到3’-(2’-鹵代-聯苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]聯苯并咪唑基，其可以進一步被轉化為有機金屬化合物，且將所述有機金屬化合物與甲酸衍生物例如N，N-二甲基甲酰胺、烷基甲酸酯或二氧化碳進一步反應以獲得替米沙坦。還描述了使用在線分析監控前述反應，用于制備藥物組合物和/或劑型的方法，或在制備藥物中的用途。
文檔編號C07D235/18GK102036937SQ200980118039
公開日2011年4月27日 申請日期2009年3月19日 優先權日2008年3月20日
發明者A·普萊姆爾, A·科帕爾, Z·卡薩爾 申請人:力奇制藥公司