專利名稱：從有機硼和有機鋁疊氮化物制備四唑衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及制備取代四唑的方法、根據該方法獲得的化合物、新型反應物和新型四唑衍生物。
四唑是例如藥物或農用組合物、發泡劑、自動充氣劑(automotiveinflator)等的結構要素。特別提及的是所謂的血管緊張素II受體拮抗劑類，現在也稱為血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)，其例如可以用于治療高血壓和充血性心力衰竭。大多數所述ARBs含有5-四唑基團作為結構要素。
本領域已知，可以通過將不同的腈與有機疊氮化物反應而以較好產率制得四唑衍生物。相應疊氮化物的代表例如是具有一些毒性的有機錫疊氮化物。這些物質在制備過程中不得不特別小心地處理，其會導致生態問題以及需要大量附加工藝處理以從廢水中使其再循環，從而額外增加了生產成本。使用三烷基銨疊氮化物或四烷基銨疊氮化物的形成四唑方法會在較高溫度下于反應器中形成揮發性升華物，而這些物質具有爆炸危險，因此不易在大規模生產中處理。
強烈需要開發可以避免上述缺點的方法變化方案、新試劑和中間體。特別地，已經作出相當努力用可選試劑代替相應的有機錫疊氮化物，該試劑在以足夠高產率生產四唑中是可行的替代物。
已經驚奇地發現，有機硼疊氮化物和有機鋁疊氮化物可以用作相應有機錫化合物的替代物。所述硼和鋁化合物可以以相當大的規模獲得并且相對便宜，特別是為聚合物工業生產的相應鋁化合物(例如Ziegler-Natta催化劑)。已經驚奇地發現，當采用這些根據本發明使用的有機疊氮化物時可以得到高產率的四唑。此外，由于相應的硼和鋁疊氮化物已知是無毒的，因此它們的使用在循環廢水時不要求特別的謹慎，此外可以大規模地以低成本和溫和的條件生產所述二烷基金屬疊氮化物。盡管相應的二烷基硼疊氮化物和二烷基鋁疊氮化物具有這些優點，但在文獻中并未描述過將它們用于與腈類進行[2+3]環加成反應以形成四唑。從文獻了解到，例如二有機基鋁疊氮化物可以用于使環氧化物開環，也可以用于從酯形成酰基疊氮化物。然而，分別使用二有機基硼疊氮化物或二有機基鋁疊氮化物與腈類形成四唑是十分令人驚奇的。
本發明涉及有機硼和有機鋁疊氮化物、特別是如下定義的那些在制備四唑衍生物中的用途。
本發明涉及一種制備下式的四唑或其互變異構體或鹽的方法， 其中R表示有機殘基；該方法包括(i)使式R-CN(IIa)的化合物與式(R1)(R2)M-N3(IIb)的疊氮化物反應，其中R具有如上所述的含義；R1和R2彼此獨立地表示有機殘基，例如脂族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；脂環族-脂族殘基；雜脂環族-脂族殘基；碳環或雜環芳族殘基；芳脂族殘基或雜芳脂族殘基，各殘基彼此獨立地為未取代的或取代的；以及M為硼或鋁；和(ii)分離所得的式(I)化合物。
式(I)化合物的互變異構體為下式的化合物 如果式(I)或(I′)化合物具有例如至少一個堿性中心，則式(I)或(I′)化合物的鹽可以是酸加成鹽。這些可以例如采用強無機酸、強有機羧酸或有機磺酸形成。如果需要，還可以與任何另外存在的堿性中心形成相應的酸加成鹽。如果式(I)或(I′)化合物具有至少一個酸性基團(例如COOH或5-四唑基)，則可以與堿形成鹽。與堿形成的合適的鹽例如是金屬鹽，或者與氨或有機胺形成的鹽。另外可以形成相應的內鹽。
除非以下另外說明，否則以上和以下所用的相應殘基的一般定義具有如下含義有機殘基例如為脂族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；脂環族-脂族殘基；雜脂環族-脂族殘基；碳環或雜環芳族殘基；芳脂族殘基或雜芳脂族殘基，各殘基彼此獨立地為未取代的或取代的。
脂族殘基例如為烷基、烯基或仲炔基(secondarily alkynyl)，其分別可以被NH、取代的NH、O或S間隔；并且分別可以是未取代的或取代的，例如單-、二-或三-取代的。
烷基例如為C1-C20烷基，特別是C1-C10烷基。優選C1-C8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
烯基例如為C3-C20烯基，特別是C3-C10烯基。優選C3-C5烯基；例如2-丙烯基或者2-或3-丁烯基。烯基同樣為C2-C20烯基，特別是C2-C10烯基。優選C2-C5烯基。
炔基例如為C3-C20炔基，特別是C3-C10炔基。優選C3-C5炔基，例如炔丙基。炔基同樣為C2-C20炔基，特別是C2-C10炔基。優選C2-C5炔基。
可以被NH、取代的NH、O或S間隔的烷基、烯基或炔基特別為C1-C20烷氧基-C1-C20烷基、-C3-C20烯基或-C3-C20炔基、或者C3-C20烯氧基-C1-C20烷基、-C3-C20烯基或-C3-C20炔基，例如C1-C10烷氧基-C1-C10烷基、-C3-C10烯基或-C3-C10炔基；或者C3-C10烯氧基-C1-C10烷基、-C3-C10烯基或-C3-C10炔基。優選C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、-C3-C7烯基或-C3-C7炔基；或者C3-C7烯氧基-C1-C7烷基、-C3-C7烯基或-C3-C7炔基。
取代的NH例如是被C1-C8烷基(例如甲基、乙基或丙基)、苯基-C1-C8烷基(例如芐基或2-苯乙基)或者被酰基(例如C2-C8烷基-烷酰基、苯基-C2-C5-烷酰基、苯甲酰基、C1-C8-鏈烷磺酰基或苯磺酰基)取代的NH。
脂環族殘基例如是單-、二-或多環的。優選環烷基和仲環烯基(secondarily cycloalkenyl)，其分別還可以是被取代的。
環烷基特別是C3-C8環烷基。優選環戊基和環己基。
環烯基特別是C3-C7環烯基，優選環戊-2-和-3烯基，或者環己-2-和-3-烯-基。
雜脂環族殘基例如為其中至少一個碳原子被雜原子(例如NH、取代的NH、O或S，其分別還可以是被取代的)代替的脂環族殘基。
脂環脂族殘基例如為被環烷基或被環烯基取代的烷基、烯基或炔基。優選分別被C3-C8-環烷基或被C3-C8-環烯基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，特別是環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基或環己烯基-甲基。
雜環脂族殘基例如為分別被C3-C8環烷基或被C3-C8-環烯基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中C3-C8環烷基或C3-C8-環烯基的一個碳原子分別被NH、取代的NH、O或S代替，特別是哌啶子基-甲基或-乙基。
碳環芳族殘基例如為單環或多環(例如二環)或者苯并(benzoanellated)碳環殘基，例如苯基、萘基，也可以是聯苯基，其分別還可以是被取代的。
雜環芳族殘基例如是5-或6-元的單環基，其具有至多四個相同或不同的雜原子(例如氮、氧或硫原子)，優選一個、兩個、三個或四個氮原子、氧原子或硫原子，其分別還可以是被取代的。合適的5-元雜芳基例如為單氮雜-、二氮雜-、三氮雜-、四氮雜-、單氧雜-或單硫雜-環芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和噻吩基，而合適的6-元基特別是吡啶基。
芳脂族殘基例如為分別被苯基或被萘基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，特別是芐基、2-苯乙基或2-苯基-乙烯基。
雜芳脂族殘基例如為分別被吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基或吡啶基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，特別是吡啶基甲基。
烷基、烯基或炔基還可以是被取代的，例如被選自例如脂環族殘基、雜脂環族殘基；碳環和雜環芳族殘基的取代基取代；每個殘基彼此獨立地是未取代的或被一個或多個(例如兩個或三個)取代基取代的，所述取代基例如選自鹵素、氨基、取代氨基、巰基、取代巰基、羥基、醚化羥基、羧基和酰胺化羧基。
脂環族或雜脂環族殘基還可以被例如一個或多個(例如兩個或三個)取代基所取代，所述取代基例如選自脂族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；碳環和雜環芳族殘基；每個殘基彼此獨立地為未取代的或被一個或多個(例如兩個或三個)取代基取代的，所述取代基例如選自鹵素、氨基、取代氨基、巰基、取代巰基、羥基、醚化羥基、羧基和酰胺化羧基。
脂環族-脂族殘基、雜脂環族-脂族殘基、芳脂族殘基或雜芳脂族殘基，每個殘基(例如在脂環族和脂族部分中)在兩類結構要素中彼此獨立地是未取代的或者被一個或多個(例如兩個或三個)取代基取代的，所述取代基例如選自脂族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；脂環族-脂族殘基；雜脂環族-脂族殘基；碳環芳族殘基、雜環芳族殘基；芳脂族殘基；雜脂族殘基、鹵素；氨基、取代氨基、巰基、取代巰基、羥基、醚化羥基、羧基和酰胺化羧基。
碳環或雜環芳族殘基也可以被取代，例如被一個或多個(例如兩個或三個)取代基取代的，所述取代基選自例如脂族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；碳環和雜環芳族殘基；每個殘基彼此獨立地為未取代的或被一個或多個(例如兩個或三個)取代基取代的，所述取代基例如選自鹵素；氨基、取代氨基、巰基、取代巰基、羥基、醚化羥基、羧基和酰胺化羧基。
脂族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；脂環族-脂族殘基；雜脂環族-脂族殘基；碳環或雜環芳族殘基；芳脂族殘基或雜芳脂族殘基的取代基也可以是縮醛化的甲酰基。
鹵素特別是原子數不大于53的鹵素，例如氟、氯、溴和碘。
取代巰基例如被脂族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；脂環族-脂族殘基；雜脂環族-脂族殘基；碳環或雜環芳族殘基；芳脂族殘基或雜芳脂族殘基取代，每個殘基彼此獨立地為未取代的或被一個或多個(例如兩個或三個)取代基取代的，所述取代基例如選自鹵素；氨基、取代氨基、巰基、取代巰基、羥基、醚化羥基、羧基和酰胺化羧基。
醚化羥基例如是被脂族醇、脂環醇、雜脂環醇、芳脂族醇、雜芳基-脂族醇、碳環芳族醇或雜芳族醇(其分別還可以是被取代的)醚化的羥基。
酯化羧基例如是被源自脂族或芳脂族烴基的醇酯化的羧基，所述烴基例如是烷基、苯基-烷基、烯基和仲炔基，并且可以被-O-間隔，例如烷氧基-烷基、-烯基和-炔基。可以提及的實例是C1-C7烷氧基-、苯基-C1-C7烷氧基-、C2-C7鏈烯氧基-和C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基-羰基。
酰胺化羧基例如是氨基甲酰基，其中氨基是未取代的或單取代的、或者彼此獨立地被脂族或芳脂族烴基二取代的、或者被二價脂族烴基(其可以被氧間隔或者可以在兩個相鄰碳原子處與苯環稠合)、特別是亞烷基或低級烯氧基-亞烷基二取代的。可以提及的合適取代的氨基實例是C1-C7烷基-、C2-C7烯基-、C2-C7炔基-、苯基-C1-C7烷基-、苯基-C2-C7烯基-、苯基-C2-C7炔基-、二-C1-C7烷基-、N-C1-C7烷基-N-苯基-C1-C7烷基-和二苯基-C1-C7烷基氨基，以及氫醌-1-基、異氫醌-2-基、C1-C7亞烷基-和C1-C7烯氧基-C1-C7亞烷基-氨基。
亞烷基例如是C1-C10亞烷基，特別是C1-C7亞烷基，例如亞甲基、亞乙基或1，5-亞戊基。相應的亞烷基也可以是支化的。
取代氨基具有對于取代氨基甲酰基所表示的含義，并且另外是酰基氨基，例如C2-C8-烷酰基-、苯基-C2-C5-烷酰基-、苯甲酰基-、C1-C8-鏈烷磺酰基-或苯磺酰基氨基。
縮醛化的甲酰基例如是二-烷氧基甲基或氧化-亞烷基氧基亞甲基。最優選的是支化氧基-亞烷基-氧基-亞甲基，其中亞烷基為支化的，例如氧基-2，3-亞丁基-氧基-亞甲基或氧基-2，3-二-甲基-2，3-亞丁基-氧基-亞甲基。
烷酰基例如為C2-C10烷酰基，特別是C2-C7烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基或新戊酰基。優選C2-C5烷酰基。
鹵代烷基氨磺酰基特別為鹵代-C1-C10鏈烷氨磺酰基，特別為C2-C7鏈烷氨磺酰基，例如三氟甲烷-、二氟甲烷-、1，1，2-三氟乙烷-或五氟丙烷氨磺酰基。優選鹵代-C1-C4鏈烷氨磺酰基。
吡咯基例如為2-或3-吡咯基。吡唑基為3-或4-吡唑基。咪唑基為2-或4-咪唑基。三唑基例如是1，3，5-1H-三唑-2-基或者1，3，4-三唑-2-基。四唑基例如是1，2，3，4-四唑-5-基，呋喃基是2-或3-呋喃基，噻吩基是2-或3-噻吩基，合適的吡啶基是2-、3-或4-吡啶基或者相應的N-氧橋-吡啶基。
烷氧基例如是C1-C20烷氧基，特別是C1-C10烷氧基。優選C1-C7烷氧基，最優選C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或叔丁氧基。
以上或以下所提及的殘基的取代基優選不含有會干擾反應物的那些取代基。
優選的R選自以下基團苯基或吡啶基，它們分別是未取代的或被取代基取代的，所述取代基選自鹵素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羥基、羥基-C1-C7烷基、鹵代-C1-C7烷基(例如CF3)、甲酰基、二-C1-C7烷氧基-甲基和C2-C7亞烷基-甲基；C3-C7環烷基；C3-C7環烯基；未取代的或被取代基取代的聯苯基，所述取代基選自鹵素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羥基、羥基-C1-C7烷基、鹵代-C1-C7烷基(例如CF3)、甲酰基、二-C1-C7烷氧基-甲基和C2-C7亞烷基-甲基，例如4′-C1-C4烷基-聯苯基-2-基、4′-羥基-C1-C4烷基-聯苯基-2-基、4′-鹵代-C1-C4烷基-聯苯基-2-基、4′-甲酰基-聯苯基-2-基、4-二-二-C1-C4烷氧基-甲基或C2-C5亞烷基-甲基；未取代的或被取代基取代的C1-C7烷基，所述取代基選自鹵素、苯基；苯基磺酰基、苯基亞磺酰基和苯巰基，每種情況下苯基是未取代的或者被取代基取代的，所述取代基選自鹵素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羥基、羥基-C1-C7烷基和鹵代-C1-C7烷基(例如CF3)；羧基和N-苯基-N-C1-C7烷基-氨基，每種情況下苯基是未取代的或者被取代基取代的，所述取代基選自鹵素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羥基、羥基-C1-C7烷基和鹵代-C1-C7烷基(例如CF3)；和未取代的或被取代基取代的C2-C7烯基，所述取代基選自鹵素、苯基；羧基和N-苯基-N-C1-C7烷基-氨基，每種情況下苯基是未取代的或者被取代基取代的，所述取代基選自鹵素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羥基、羥基-C1-C7烷基和鹵代-C1-C7烷基(例如CF3)。
特別優選的R選自以下基團鹵代苯基，例如2-、4-氯苯基、2-氟苯基；羥基苯基，例如2-羥基苯基；CF3-苯基，例如2-CF3-苯基；鹵代-吡啶基，例如2-氯-5-吡啶基；羥基-吡啶基，例如2-羥基-5-吡啶基；被C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基或甲酰基取代的聯苯基；苯基-C2-C4烯基；1-羧基-2-苯基-C2-C4烯基，例如4′-甲基-聯苯基-2-基、4′-溴甲基-聯苯基-2-基、4′-甲酰基-聯苯基-2-基或4-羥甲基-聯苯基-2-基；羧基-C1-C4烷基，例如羧基-甲基；苯磺酰基-C1-C-烷基，例如苯磺酰基-甲基；苯巰基-C1-C4烷基，例如苯巰基甲基；C3-C6-環烷基，例如環丙基或環丁基；C3-C6-環烯基，例如1-環己烯基；和N-苯基-N′-C1-C4烷基-氨基-C1-C4烷基，例如2-(N-苯基-N′-甲基-氨基)-甲基。
以上或以下變化方案中所述的反應例如在不存在或者通常在存在合適的溶劑或稀釋劑或其混合物情況下進行，根據需要，所述反應在冷卻條件下、于室溫下或在加熱條件下進行，例如溫度范圍從約-80℃最高可達反應介質的沸點，優選約-10到約+200℃，如果必要，在密閉容器中、于壓力下、在惰性氣氛中和/或在無水條件下進行。
優選使用式(II a)的化合物，其中變量R的取代基不會在與式(II b)化合物的反應過程中產生干擾。
式(II a)的化合物優選是其中R如上定義的相應化合物。
式(R1)(R2)M-N3(II b)的優選疊氮化物是如下的相應化合物，其中M是鋁或硼，R1和R2彼此獨立地是C1-C8烷基，例如甲基、乙基、丙基、二異丁基、叔丁基或正辛基；C3-C7烯基，例如烯丙基或巴豆基；C3-C7-環烷基，例如環己基；苯基-C1-C4烷基，例如芐基或2-苯乙基；苯基-C3-C5烯基，例如肉桂基，或者C3-C8-環烷基-C1-C8烷基，例如環丙基甲基或環己基甲基。同樣，R1和R2彼此獨立地是苯基-C2-C5烯基。
特別優選的疊氮化物是實施例中提及的那些。
式(II b)的疊氮化物和式(II a)的腈的摩爾比為5～1，優選為3～1，最優選為1.8～1或1.2～1。
應該選擇惰性溶劑、稀釋劑或其混合物，這意味著其不能與所述起始物料或中間體反應。合適的溶劑例如選自脂族烴、環脂族烴和芳族烴，例如C5-C10-烷烴，例如庚烷；環烷烴，例如環己烷；和烷基化的C3-C7環烷烴，例如甲基-環己烷或1，3-二甲基-環己烷；烷基化的苯，例如乙苯、甲苯、二甲苯、異丙基苯或均三甲基苯；鹵化芳族溶劑，例如氯苯、鄰氯甲苯、間氯甲苯或對氯甲苯、二氯苯和三氟甲基苯，其可以另外被例如C1-C7烷基或C1-C7烷氧基取代；和鹵化烴，例如鹵化芳族化合物，例如氯苯。另外的溶劑可以是醚，例如四氫呋喃。此外，合適的溶劑、稀釋劑或其混合物應該具有足夠高的沸點以在所述反應條件下使用。
優選的溶劑或稀釋劑是脂族烴，例如C6-C9烷烴，例如庚烷或正辛烷；芳族烴，例如被C1-C4烷基取代的苯基，例如甲苯或二甲苯，或其混合物。
所述反應溫度優選處于室溫到所述溶劑、稀釋劑或其混合物的沸點的溫度范圍，例如，取決于反應物的反應性和組合，反應溫度范圍為約20℃～約170℃，優選為約60℃到約130℃或者到約140℃。本領域技術人員完全能夠選擇相應合適的溶劑和稀釋劑體系以及適合于所選溶劑體系和反應物的反應條件。
所述反應最優選在無水條件下進行。
在本發明的一個優選實施方式中，在80℃～120℃、優選90℃～110℃的溫度范圍內進行本發明。
分離步驟按照常規分離方法進行，例如通過從反應混合物分別結晶出所得的式(I)、(IV)、(IV c)、(V)、(VI)、(VII)或(VII’)化合物或其互變異構體或鹽，或者通過對反應混合物的色譜分離進行分離，例如通過從反應混合物結晶出所得的化合物-如果需要或者必須的話在完成后特別是通過萃取-或者通過對反應混合物的色譜分離。對比內容還可參考操作實施例。
式(II a)的化合物是已知的或者可以使用本領域已知的方法制備。
優選其中R表示碳環或雜環殘基的式(II a)化合物。
本發明同樣涉及式(II b)的化合物。優選的式(II b)化合物是以下化合物，其中R1和R2彼此獨立地是C1-C10烷基、C3-C8烯基、C3-C8-環烷基、烷基化的C3-C8-環烷基或芳基-C1-C5烷基，特別是甲基、乙基、異丙基、丁基、異丁基、辛基、烯丙基、環丙基、環戊基、環己基、甲基-環己基或芐基。
式(II b)的疊氮化物可以例如通過式(R1)(R2)M-X(II c)的化合物與疊氮化物反應而制備，在式II c中M是鋁或硼，R1和R2具有上述含義，X是離去基團，例如鹵素，例如氟、氯、溴或碘；或者磺酸根，例如鏈烷磺酸根，例如甲烷磺酸根；鹵化鏈烷磺酸根，例如三氟甲烷磺酸根；芳族磺酸根，例如甲苯磺酸根；所述疊氮化物優選為堿金屬疊氮化物，例如鋰、鈉或鉀疊氮化物。
特別是在惰性溶劑或稀釋劑或其混合物存在下在0℃～120℃溫度范圍內形成式(II b)的疊氮化物。所述反應最優選在無水條件下進行。
優選的疊氮化物包括式(II b)的化合物，其中R1和R2彼此獨立地表示C1-C8烷基(例如乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或正辛基)、C3-C8-環烷基、C3-C8-環烷基-C1-C8烷基或芳基-C1-C8烷基(例如芐基或2-苯乙基)；以及M是硼或鋁。相應的代表物是二甲基鋁疊氮化物、二乙基鋁疊氮化物、二異丙基鋁疊氮化物、二丙基鋁疊氮化物、二異丁基鋁疊氮化物、二丁基鋁疊氮化物、二環己基鋁疊氮化物、二乙基硼疊氮化物、二異丙基硼疊氮化物、二丙基硼疊氮化物、二異丁基硼疊氮化物、二丁基硼疊氮化物或二環己基硼疊氮化物，此外還有二芳基硼疊氮化物，例如二苯基硼疊氮化物。
可能情況的是，根據取代基的種類，反應性取代基也可以與所述疊氮化物反應。例如芳族羥基或者芐型羥基可以與式(II b)的疊氮化物反應，不過，例如可以借助來自式(I)化合物的酸將所得的被金屬或被有機金屬基團掩護的羥基官能分離；因此，在此情況下，需要使用更大量的式(II a)化合物。酯基可能與式(II b)化合物形成酰基-疊氮化物，而環氧環結構可以借助式(II b)化合物開環。然而，本領域技術人員可以直接預見不能使用具有特定反應性取代基的起始化合物，因為這些取代基會與所述疊氮化物而不是氰基官能反應，或者本領域技術人員當意識到相應的副反應時可保護相應的反應性基團和隨后通過使用本身已知的常規方法分離相應的保護基團。
本發明方法同樣包括保護式(II a)和(II b)化合物的反應性取代基，以及在四唑環形成后分離相應的保護基團，特別是通過使用本身已知(例如熟悉保護和去保護官能團的所屬領域技術人員已知)的常規方法進行。
在本發明的一個優選實施方式中，在式(II a)化合物與式(II b)化合物反應前，可以保護其中R含有可以被保護而免受式(II b)反應物影響的反應性基團的式(II a)化合物。然后所得被保護的化合物如文中所述與式(II b)化合物反應，并從所得化合物分離保護基團，從而得到式(I)化合物或其互變異構體。該原則同樣可以相應地適用于式(IV)、(V)、(VI)化合物的制備。
在該變化方案的一個優選實施方式中，OH基(例如芳族OH基，如酚型或芐型OH基)可以相應地被掩護或被保護。相應的OH基可以被掩護，例如通過用式(II d)M′(R3)n化合物進行處理，式中M′表示元素周期表1a、2a、3a和4a族的合適元素，特別是選自Li、Na、K、Mg、Ca、B、Al和Si的元素；R3彼此獨立地是氫、離去基團，例如鹵素(如氯或溴)、NH2、烷基(例如C1-C8烷基)、環烷基(例如C3-C7-環烷基，如環丙基或環己基)、碳環芳基(例如苯基或取代的苯基)、碳環芳基-烷基(例如苯基-C1-C4烷基，如芐基或者1-或2-苯乙基)、C1-C8烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正辛氧基)，以及標記″n″相應于元素M′的價數。R3可以只表示一種離去基團，例如鹵素。
優選的式(II d)化合物包括相應的堿金屬氫化物或氨化物，例如NaH、KH、NaNH2、KNH2；CaH2和MgH2，相應的堿金屬有機基，例如M′-C1-C8烷基，例如異丁基-Li、丁基-Li、異丁基-Li、叔丁基-Li、正己基-Li、正己基-Li。
優選的式(II d)化合物包括相應的堿金屬醇鹽，例如C1-C5-烷醇鈉鹽或鉀鹽。
優選的式(II d)化合物包括與B或Al形成的相應C1-C8烷基、C3-C7-環烷基、苯基或取代苯基有機基，例如三甲基-Al、三乙基-Al，或者與B或Al形成的相應C1-C8烷氧基有機基，例如三甲氧基-B、三乙氧基-B、三異丙氧基-B、三丁氧基-B和三正丁氧基-B。
優選的式(II d)化合物包括與Si形成的C1-C8烷基、苯基-C1-C4烷基、C3-C7-環烷基、苯基或取代苯基有機基的相應鹵化物，例如三甲基-Si-氯化物、三乙基-Si-氯化物、三芐基-Si-氯化物、叔丁基-二苯基-B-氯化物和三苯基-Si-氯化物。
最優選的是LiH，還有三甲基-Al和三乙基-Al。
式(II a)化合物的反應性基團例如相應的OH基也可以被保護，例如被合適的OH保護基團保護。
大多數血管緊張素II受體拮抗劑具有兩個基本的結構要素，所謂的″核心要素″和″藥效要素″。
相應的血管緊張素II受體拮抗劑的實例可以從下表選取 血管緊張素II受體拮抗劑的核心部分含有例如源自上表的核心要素，例如以下結構要素
和 血管緊張素II受體拮抗劑另一優選的核心部分具有以下結構 相應的血管緊張素II受體拮抗劑的藥效要素以下式表示 或者是其互變異構體形式。
式(III a)的側鏈互變異構體形式以式(III b)表示 本發明同樣涉及一種制備所述具有以下式表示的式(III a)的側鏈作為結構特征的血管緊張素II受體拮抗劑或其互變異構體形式、特別是上表所示的血管緊張素II受體拮抗劑的方法， 本發明同樣涉及一種制備所述具有四唑環作為結構特征的血管緊張素II受體拮抗劑例如式(IV)或其互變異構體形式的方法， 其中Rx表示相應于源自上表的相關″核心要素″的結構要素，特別是選自以下的結構要素 (來自氯沙坦-參見EP 253310)； (來自依貝沙坦-參見EP 454511)； (來自UR-7247)；
(來自坎地沙坦)；和 (來自纈沙坦-參見EP 443983)； (來自奧美沙坦-參考EP 503785)，或者所有情況下它們的鹽。
該方法的特征在于使式(IV a)的化合物 其中Rx具有以上給出的含義，與式(R1)(R2)M-N3(II b′)的化合物反應，其中R1和R2彼此獨立地表示有機殘基；以及分離所得的式(IV)化合物。
一個優選的血管緊張素II受體拮抗劑是下式的化合物或其互變異構體
一個根據本發明用于制備式(IV b)化合物的方法的優選變化方案的特征在于使下式(IV c)的化合物或其酯 與式(R1)(R2)M-N3(IIb)的疊氮化物反應，其中R1和R2彼此獨立地具有上文定義的含義，以及分離式(IV b)的化合物。
式(IV c)化合物的酯例如是源自脂族、芳脂族、環脂族、環脂族-脂族或芳族醇的酯。優選C1-C7烷基酯或芳基-C1-C2烷基酯，最優選其芐基酯。
本發明的一個優選實施方式是一種制備下式化合物或其互變異構體形式的方法 其中Ry表示C1-C8烷基，例如甲基；被X′取代的C1-C8烷基，并且X′是鹵素、磺酰氧基、羥基、被保護的羥基，例如溴甲基，或者甲酰基的縮醛；并且X1處于芐型位置，該方法包括使下式(IV a)的化合物
與式(R1)(R2)-M-N3(II b)的化合物反應，其中R1和R2彼此獨立地表示有機殘基；以及分離所得的式(V)化合物。
甲酰基的縮醛例如是相應的二-C1-C8烷氧基甲基，例如二甲氧基-或二乙氧基-甲基，或者亞甲基-氧基-C2-C6-亞烷基-氧基，例如亞甲基氧基-亞乙基氧基。
本發明同樣涉及以上反應。此外，本發明還涉及式(V)化合物或其互變異構體或完全不含錫形式的鹽。本發明還涉及只要是按照以上反應獲得的式(V)化合物。
一種制備式(V)化合物方法的變化方案是一種制備下式(VI)化合物或其互變異構體或鹽的方法， 該方法包括(a)首先用親核試劑和然后用″溶劑化″堿處理式(VI a)的化合物 其中X表示離去基團，得到式(VI b)的化合物
(b)使式(VI b)的化合物與式(R1)(R2)M-N3(II b)的疊氮化物反應，其中變量R1和R2彼此獨立地具有上文定義的含義；得到式(VI c)的化合物或其互變異構體或鹽， (c)氧化式(VI c)的化合物或其互變異構體或鹽，得到式(VI)的化合物或其互變異構體或鹽； 和(d)分離式(VI)的化合物或其互變異構體或鹽。
本發明涉及各個反應步驟(a)～(c)，并涉及按照全部反應序列以及按照各個反應步驟(a)～(c)獲得的產物。
以上或以下變化方案中所述的反應以本身已知的方式進行，例如在不存在或者通常在存在合適的溶劑或稀釋劑或其混合物情況下進行，根據需要，所述反應在冷卻條件下、于室溫下或在加熱條件下進行，例如溫度范圍從約-80℃最高可達反應介質的沸點，優選約-10℃到約+200℃，如果必要，在密閉容器中、于壓力下、在惰性氣氛中和/或在無水條件下進行。
步驟(a)例如在堿存在下進行，例如首先地用親核試劑然后用皂化堿處理。
合適的親核試劑例如是C2-C10鏈烷羧酸(特別是C2-C5鏈烷羧酸)、芳脂族羧酸或芳族羧酸的堿金屬鹽；或者是脂族銨乙酸鹽，特別是四-C1-C7烷基-銨乙酸鹽。實例例如包括乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀和四乙基銨乙酸鹽。
合適的皂化堿例如是堿金屬氫氧化物、氫化物、氨化物、醇鹽、碳酸鹽，或者低級烷基甲硅烷基酰胺、萘胺類、低級烷基胺、堿性雜環、氫氧化銨類和碳環胺。可以提及的實例是氫氧化鈉、氫化鈉、氨化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、芐基三甲基氫氧化銨、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮雜-雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，后兩種堿優選在水存在下。
合適的皂化堿優選在水存在下使用。使用至少化學計量量的水，特別地優選摩爾過量的水。
同樣，在一個特別優選的實施方式中，在相轉移催化劑(例如本領域已知的那些)存在下進行步驟(a)。合適的相轉移催化劑包括三-C1-C8烷基-芳基-C1-C5烷基-鹵化銨，例如相應的氯化物或溴化物；四-C1-C8烷基-鹵化銨，例如相應的氯化物或溴化物；二-C1-C8烷基-二芳基-C1-C5烷基-鹵化銨，例如相應的氯化物或溴化物。例如四丁基溴化銨或三乙基芐基氯化銨。
通常使用多于一摩爾當量的堿，優選1.1～1.5當量。
使用惰性溶劑或溶劑混合物。合適的溶劑例如包括烴，例如庚烷、辛烷、甲苯或二甲苯；鹵化烴，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、氟苯或三氟苯。
所述反應溫度例如為0℃到溶劑的沸點，優選為0℃～130℃，更優選為40℃～80℃。
本發明涉及反應步驟(a)。該反應步驟包括兩個單獨的步驟，令人驚奇的是產率幾乎是定量的(＞99％理論重量)。本發明還涉及只要是按照方法步驟(a)獲得的式(VI b)化合物。
步驟(b)式(II b)的疊氮化物和式(VI b)的腈的摩爾比為5～1，優選為3～1，最優選為1.8～1或1.2～1。
應該選擇惰性溶劑、稀釋劑或其混合物，這意味著其不能與起始物料或中間體反應。合適的溶劑例如選自脂族、環脂族和芳族烴，例如C5-C10-烷烴例如庚烷；環烷烴例如環己烷；烷基化的C3-C7環烷烴例如甲基-環己烷或1，3-二甲基-環己烷；烷基化的苯例如乙苯、甲苯、二甲苯、異丙基苯或均三甲基苯；鹵化芳族溶劑例如氯苯、氯甲苯、二氯苯和三氟甲基苯；鹵化烴，例如鹵化芳族化合物，例如氯苯。此外，合適的溶劑、稀釋劑或其混合物應該具有足夠高的沸點以在所述反應條件下使用。
優選的溶劑或稀釋劑是脂族烴，例如C6-C9烷烴，例如庚烷；芳族烴，例如C1-C4烷基取代的苯基，例如甲苯或二甲苯，或其混合物。
所述反應溫度優選處于室溫到溶劑、稀釋劑或其混合物的沸點的溫度范圍，例如反應溫度范圍為約20℃～約170℃，優選約60℃～約130℃，其取決于反應物的反應性和組合。本領域技術人員完全能夠選擇相應的合適溶劑和稀釋劑體系以及適合于所選溶劑體系和反應物的反應條件。
所述反應最優選在無水條件下進行。
在本發明的一個優選實施方式中，在80～120℃、優選90～110℃的溫度范圍內進行本發明。
本發明同樣涉及反應步驟(b)。此外，本發明涉及式(VI c)的化合物或其互變異構體或者完全不含錫形式的鹽。本發明還涉及只要按照方法步驟(b)獲得的式(VI c)化合物。
步驟(c)在合適的氧化劑存在下進行氧化。合適的氧化劑例如是堿金屬次氯酸鹽，例如次氯酸鋰或次氯酸鈉或次氯酸鉀、次氯酸鈣，″a Tempo″或其類似物(參見Fluka)或者選自HNO2、HNO3或其相應的酸酐以及過硫酸鹽的氧化劑。
當使用例如堿金屬次氯酸鹽作為氧化劑時，例如在惰性溶劑中進行氧化，所述溶劑例如是對氧化呈惰性的溶劑，例如低級鏈烷羧酸，例如乙酸；雜環芳族，例如吡啶；鹵化烴；烷烴腈，例如乙腈；或水，或其混合物，如果必要，伴有冷卻或加熱，例如約0°～約50℃，例如在室溫下。在一個優選的變化方案中，在含水介質中以及在堿存在下進行反應。合適的堿特別是堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀。
當使用氧化劑例如HNO2、HNO3或其相應的酸酐或者過硫酸鹽，特別是硝酸時，在一個優選的變化方案中，可以使用烷基化芳族烴例如甲苯或二甲苯作為溶劑。在一個采用如HNO2、HNO3或其相應的酸酐或者過硫酸鹽進行氧化的優選變化方案中，該反應優選在約0℃到室溫或者到60℃的溫度范圍內進行。令人驚訝地，沒有觀察到溶劑的氧化；即，甲苯或二甲苯中的甲基是耐氧化的。因此，如同反應步驟c)，氧化劑例如HNO2、HNO3或其相應的酸酐或者過硫酸鹽的用途同樣是本發明的主題，特別是當在烷基化芳族烴溶劑中、尤其在甲苯和二甲苯中使用氧化劑如HNO2、HNO3或其相應的酸酐或者過硫酸鹽情況下。在另一優選的變化方案中，使用無水形式的HNO3或者使用約40％～約95％、優選40～65％的HNO3水溶液。
使用氧化劑例如HNO2、HNO3或其相應的酸酐或者過硫酸鹽、特別是硝酸可產生令人驚訝的結果。例如，實現相應地氧化為醛的反應，而不會進一步將該醛官能氧化為羧基。因此，所述氧化劑的用途同樣是本發明的主題。
本發明還涉及只要按照方法步驟(c)獲得的式(VI)化合物。
步驟(d)按照常規分離方法進行式(VI)化合物的分離步驟，例如通過從反應混合物結晶所得的式(VI)化合物-如果需要或者必須的話在完成后特別是通過萃取進行-或者通過對反應混合物的色譜分離。
此外，本發明還涉及一種制備式(IV b)化合物或其互變異構體或鹽的方法， 該方法包括(a′)使式(VI)化合物或其互變異構體或其鹽與式(VIII b)化合物或其鹽在還原胺化條件下反應
式(VI)中四唑環是未被保護的或者被四唑保護基團保護的， 式(VIII b)中Rz1表示氫或羧基保護基團；和(b′)以式(VIII d)化合物使所得的式(VIII c)化合物或其互變異構體或其鹽酰化 ，其中Rz1表示氫或羧基保護基團，并且其中四唑環是未被保護的或者被四唑保護基團保護的， 其中Rz2是活化基團；和，(c′)如果Rz1不同于氫，和/或四唑環被保護基團保護，那么除去所得的式(VIII e)化合物或其互變異構體或鹽中的保護基團；
和(d′)分離所得的式(IV b)化合物或其鹽；以及如果需要的話，將所得的式(IV b)的游離酸轉化為其鹽，或者將所得的式(IV b)化合物的鹽轉化為式(IV b)的游離酸，或者將所得的式(IV b)化合物的鹽轉化為不同的鹽。
本發明同樣涉及一種制備式(IV b)化合物或其互變異構體或鹽的方法，包括以下反應序列，其包括含有制備式(VI)化合物的步驟(a)～(c)和制備式(IV b)化合物的后續步驟(a′)～(d′)的全部序列。
以上或以下變化方案中所述的反應例如在不存在或者通常在存在合適的溶劑或稀釋劑或其混合物情況下進行，根據需要，所述反應在冷卻條件下、于室溫下或在加熱條件下進行，例如溫度范圍從約-80℃最高可達反應介質的沸點，優選約-10℃到約+200℃，如果必要，在密閉容器中、于壓力下、在惰性氣氛中和/或在無水條件下進行。
其中R1和R2之一或兩者是氫的式(VIII a)、(VIII b)、(VIII c)和(VIII e)化合物可以與堿形成鹽，因為未被保護的四唑環和未被保護的羧基基團都具有酸性，而式(VIII b)和(VIII c)化合物也可以與酸形成鹽。
相應的四唑保護基團選自本領域已知的那些。特別地，所述四唑保護基團選自叔-C4-C7烷基，例如叔丁基；被苯基單取代、二取代或三取代的C1-C2烷基，例如芐基或二苯甲基或三苯甲基，其中苯環是未取代的或者被一個或多個(例如兩個或三個)殘基取代的，所述殘基例如是選自叔-C1-C7烷基、羥基、C1-C7烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基(CF3)的那些；甲代吡啶基；胡椒基；異丙苯基；烯丙基；肉桂酰基；芴基；甲硅烷基，例如三-C1-C4烷基-甲硅烷基，例如三甲基-甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基-二甲基-甲硅烷基，或者二-C1-C4烷基-苯基-甲硅烷基，例如二甲基-苯基-甲硅烷基；C1-C7烷基-磺酰基；芳基磺酰基，例如苯磺酰基，其中苯環是未取代的或者被一個或多個(例如兩個或三個)殘基取代的，所述殘基例如是選自C1-C7烷基、羥基、C1-C7烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、鹵素、硝基、氰基和CF3的那些；C2-C8-烷酰基，例如乙酰基或戊酰基；和酯化的羧基，例如C1-C7烷氧基-羰基，例如甲氧基-、乙氧基-或叔丁氧基-羰基；和烯丙氧基羰基。可以提及的優選保護基團的實例是叔丁基、芐基、對甲氧基芐基、2-苯基-2-丙基、二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)甲基、三苯甲基、(對甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基(4-吡啶基)甲基、芐氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、2-四氫吡喃基、烯丙基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基。
相應的羧基保護基團(Rz1)選自本領域已知的那些。特別地Rz1選自C1-C7烷基，例如甲基、乙基或叔-C4-C7烷基，特別是叔丁基；被苯基單取代、二取代或三取代的C1-C2烷基，例如芐基或二苯甲基，其中苯環是未取代的或者被一個或多個(例如兩個或三個)殘基取代的，所述殘基例如是選自C1-C7烷基、羥基、C1-C7烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、鹵素、硝基、氰基和CF3的那些；甲代吡啶基；胡椒基；烯丙基；肉桂基；四氫呋喃基；四氫吡喃基；甲氧基乙氧基-甲基、和芐氧基甲基。可以提及的保護基團的優選實例是芐基。
活化基團Rz2例如是在肽領域使用的活化基團，例如鹵素，例如氯、氟或溴；C1-C7烷基硫基，例如甲基-硫基、乙基-硫基或叔丁基-硫基；吡啶基-硫基，例如2-吡啶基-硫基；咪唑基，例如1-咪唑基；苯并噻唑基-氧基，例如苯并噻唑基-2-氧基-；苯并三唑基-氧基，例如苯并三唑基-1-氧基-；C2-C8-烷酰氧基，例如丁酰氧基或新戊酰氧基；或2，5-二氧代-吡咯烷基-1-氧基。可以提及的活化基團的實例是？？？步驟(a′)在反應步驟(a′)中，在還原劑存在下進行還原胺化。一種合適的還原劑是氫硼化物，其也可以是配合形式，或者氫氣或氫授體，兩者都是在氫化催化劑存在情況下使用。此外，還原劑是合適的硒化物或硅烷。
合適的氫硼化物或配合的氫硼化物例如是堿金屬氫硼化物，例如氫硼化鈉或氫硼化鋰；堿土金屬氫硼化物，例如氫硼化物鈣；堿金屬氰基氫硼化物，例如氰基氫硼化鈉或氰基氫硼化鋰；堿金屬三-(C1-C7烷氧基)-氫硼化物，例如三甲氧基-乙氧基-氫硼化鈉；四-C1-C7烷基銨-(氰基)氫硼化物，例如四丁基銨-氫硼化物或四丁基銨-氰基氫硼化物。
一種用于以氫氣或氫授體進行還原胺化的合適催化劑例如是鎳，例如阮內鎳，和貴金屬或其衍生物，例如氧化物，例如鈀、鉑或鉑氧化物，如果需要，它們可以被涂布在載體材料上，例如涂布到碳或碳酸鈣上，例如位于碳上的鉑。用氫氣或氫授體進行的氫化優選在1～約100大氣壓的壓力下和約-80°～約200℃的室溫下、特別是室溫～約100℃下進行。
優選的氫授體例如是含有2-丙醇和如果需要的堿的體系，或者最優選甲酸或其鹽(例如其堿金屬鹽或者三-C1-C7烷基-銨鹽，例如其鈉鹽或鉀鹽)，如果需要，在叔胺例如三乙胺存在下進行。其他氫授體包括，其他醇，例如乙醇、2-甲氧基乙醇、芐基醇、二苯基甲醇、2-戊醇、1，2-乙二醇、2，3-丁二醇或環己二醇；肼、環己烯、環己二烯、二氫化茚、1，2，3，4-四氫化萘、二氫吲哚、四氫喹啉、氫醌、次膦酸(hypophosphinic acid)或其合適的鹽例如其鈉鹽、四氫硼酸鈉、糖類、抗壞血酸、檸檬烯或硅烷。氫授體也可以作為溶劑使用，特別是2-丙醇或甲酸。
合適的硒化物例如是未取代或取代的苯硒酚。合適的取代基包括例如選自以下基團的一個、兩個或三個取代基例如鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、硝基、氰基、羥基、C2-C12-烷酰基、C1-C12-烷酰氧基和羧基。優選的是在反應介質中可完全溶解的以及可以另外形成有機的可溶性副產物的那些硅烷。特別優選的是三-C1-C7烷基-硅烷，特別是三乙基硅烷和三-異丙基-硅烷。優選市售的硒化物。
合適的硅烷例如是被取代基三取代的硅烷，所述取代基選自C1-C12烷基，特別是C1-C7烷基，和C2-C30-酰基，特別是C1-C8-酰基。優選市售的硅烷。
還原胺化優選在酸性、中性或優選在堿性條件下進行。合適的堿包括例如堿金屬氫氧化物或碳酸鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀。此外可以使用胺堿，例如三-C1-C7烷基胺，例如三乙胺、三-正丙基胺、三-丁基胺或乙基-二異丙基胺；哌啶，例如N-甲基哌啶；或者嗎啉，例如N-甲基-嗎啉。優選的堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸鉀。特別優選氫氧化鈉、碳酸鈉或三-正丙基胺。
所述還原胺化在合適的惰性溶劑或包括水的溶劑混合物中進行。惰性溶劑通常不與式(VIII a)和(VIII b)的相應起始物反應。如果使用堿金屬氫硼化物例如氫硼化鈉或氫硼化鋰；堿土金屬氫硼化物例如氫硼化鈣；堿金屬氰基氫硼化物例如氰基氫硼化鈉或氰基氫硼化鋰作為還原劑，則優選例如極性溶劑，例如醇如甲醇、乙醇、異丙醇或2-甲氧基乙醇，或者甘醇二甲醚。如果使用堿金屬三-(C1-C7烷氧基)-氫硼化物例如三甲氧基-乙氧基-氫硼化鈉；四-C1-C7烷基銨-(氰基)氫硼化物例如四丁基銨-氫硼化物或四丁基銨-氰基氫硼化物作為還原劑，則優選例如烴如甲苯；酯如乙酸乙酯或乙酸異丙酯；醚如四氫呋喃或叔丁基甲基醚。如果使用氫氣或氫授體作為還原體系，其分別在氫化催化劑存在下，優選極性溶劑。所述還原胺化也可以例如在有機溶劑與水的混合物(單相和兩相)中進行。在兩相體系中可以添加相轉移催化劑，例如四丁基鹵化銨如溴化物，或者芐基三甲基鹵化銨如氯化物。
如果Rz1表示保護基團并且四唑環被保護以及如果式(VIII b)化合物是游離堿，則不需要存在堿。不過，如果Rz1是氫并且四唑環被保護基團保護，可以添加不多于一摩爾當量的堿。為了避免外消旋作用，優選使用小于等摩爾量的堿進行反應。如果Rz1是氫并且四唑環未被保護，即使用等當量或者大于一當量的堿在溫和條件下、優選-10℃～20℃溫度下進行反應也觀察不到外消旋作用。
式(VIII a)化合物與式(VIII b)化合物的反應得到中間形成的式(VIII c″)亞胺(席夫堿)或其互變異構體或鹽，
其中R1具有上文給出的含義，并且其中四唑環是未被保護的或者被四唑保護基團保護，該保護基團在確定反應條件下被分離或者可以進行還原而不用分離。
所述還原胺化是兩步反應，通過除去水形成亞胺，然后進行還原步驟。該除去是平衡反應，通過連續除去水(例如共沸除去)可以將平衡偏向形成亞胺。此外，為了除去游離水或者使之失活，可以使用水清除劑，其可以通過物理方法例如吸收或吸附或者通過化學反應起作用。合適的水清除劑的非限定性實例包括有機酸的酸酐、硅酸鋁例如分子篩、其他沸石、細分散的硅膠、細分散的礬土、無機酸的酸酐例如磷酸酐(P2O5)、無機硫酸鹽例如硫酸鈣、硫酸鈉和硫酸鎂、和其他無機鹽例如氯化鈣。
如果步驟(a′)通過首先制備并分離式(VIII c″)化合物，式(VIII a)化合物與式(VIII b)化合物反應來進行，可以在堿存在下，如果R1是氫并且四唑環未被保護。然后可以通過用上文提及的相應還原劑還原式(VIII c″)化合物，將式(VIII c″)化合物轉化為相應的式(VIII c′)化合物。
可以例如通過除去溶劑、例如通過蒸餾、特別是通過共沸除去水而分離式(VIII c″)的中間體亞胺。
在一個優選的變化方案中，進行還原胺化并且不分離式(VIII c′)化合物。
所述還原胺化最優選在不除去游離水的條件下(特別是如果Rz1是氫并且四唑環未被保護)以及使用例如氫氧化鈉的堿、例如甲醇的溶劑和例如氫硼化鈉的還原劑而進行。
鑒于所述亞胺結構要素，式(VIII c″)化合物包括其相應的E和相應的Z異構體。優選E異構體。
本發明同樣涉及其中R1是氫或四唑保護基團以及其中R2是氫或羧基保護基團的式(II c′)化合物。相應的化合物可以被用作制備式(I)化合物的中間體。優選其中R1和R2中的至少一個表示氫或者R1和R2兩者都表示氫的式(II c′)化合物。
式(VIII a)和(VIII b)化合物部分是已知的，并且可以按照本身已知的方法進行制備。
步驟(a′)優選在溫和條件下、特別是在約-10℃到約室溫、優選在約-5℃～+5℃的溫度范圍內進行。
步驟(b′)在反應步驟(b′)中，例如在不存在或在存在合適的堿情況下進行酰化。
合適的堿例如是堿金屬氫氧化物或碳酸鹽、嗎啉或哌啶胺類、未取代或取代的吡啶類、苯胺類、萘胺類、三-C1-C7烷基胺類、堿性雜環類或四-C1-C7烷基-氫氧化銨。可以提及的實例包括氫氧化鈉、碳酸鉀、三乙胺、三-丙胺、三-丁胺或乙基二異丙基胺、N-甲基-嗎啉或N-甲基-哌啶、二甲基-苯胺或二甲基氨基-萘、二甲基吡啶、三甲基吡啶或者芐基三甲基氫氧化銨。一種優選的堿是三-C1-C4烷基胺，例如乙基-二異丙基-胺或者是吡啶。
在合適的惰性溶劑或溶劑的混合物中進行所述酰化。本領域技術人員完全能夠選擇合適的溶劑或溶劑體系。例如使用芳族烴，例如甲苯；酯，例如乙酸乙酯或乙酸乙酯和水的混合物；鹵化烴例如，二氯甲烷；腈，例如乙腈或丙腈；醚，例如四氫呋喃或二氧六環；1，2-二甲氧基-乙烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺；或者烴，例如甲苯作為溶劑。
在式(VIII c)化合物的酰化過程中，如果R2是氫，則羧基也可以被酰化，形成混合酸酐。該中間體極易外消旋化，主要在堿性條件下。不過，首先通過將式(VIII d)化合物、特別鹵化物加入在合適惰性溶劑(例如，二甲氧基乙烷、四氫呋喃或乙腈)中的式(VIII c)化合物中，然后緩慢添加以相對于式(VIII d)的化合物低于化學計量量的堿，特別是吡啶，可以避免外消旋化。所述反應混合物中少量的水，優選兩當量，可以附加地抑制外消旋化。
還可以通過同時或交替添加式(VIII d)化合物和堿例如吡啶(保持反應混合物在所有時間都呈酸性)進行所述反應。
如果Rz1表示保護基團并且四唑環是未被保護的或者被保護基團保護，例如將兩當量的式(VIII d)化合物(例如其相應的鹵化物)和堿(例如乙基-二異丙基-胺或三正丙胺)加入溶于合適溶劑(例如甲苯中)的相應的式(VIII c)化合物中。未觀察到外消旋化。
如果四唑環是未被保護的并且Rz1是保護基團，則四唑環也可以被酰化。不過，當所述反應混合物被猝滅時，例如用水或醇例如甲醇，則可以獲得其中四唑環是未被保護的相應化合物。
式(VIII d)化合物是已知的或者可以按照本身已知的方法制備。
步驟(c′)可以按照本領域本身已知的方法除去保護基團，四唑和羧基保護基團。
例如，特別地通過在合適的氫化催化劑存在下的氫化作用，芐基酯可以轉化為相應的酸。合適的催化劑例如包括鎳，例如阮內鎳；和貴金屬或者它們的衍生物，例如氧化物，例如鈀或鉑氧化物；如果需要，可以將其涂布到載體材料上，例如涂布到碳或碳酸鈣上。所述氫化可以優選在1～約100atm.壓力下以及在約-80到約200℃的室溫下、特別是在室溫到約100℃下進行。
通過用酸處理相應的被保護的化合物，特別是在溫和條件下，可以分別除去三苯甲基或叔丁基。
步驟(d′)按照常規分離方法進行式(IV b)化合物的分離步驟(d′)，例如通過從所述反應混合物結晶所得的式(IV b)化合物-如果需要或必須的話在完成后特別地通過萃取-或者通過對反應混合物的色譜分離。
以本身已知的方式將式(IV b)的酸轉化為鹽。因此，與式(IV b)化合物的堿形成的鹽是通過用堿處理所述酸形式而獲得的。另一方面，以常規方式可以將與堿形成的鹽轉化為所述酸(游離的化合物)，并且與堿形成的鹽例如可以通過用合適的酸試劑處理而轉化。
因此，變量R包括變量Rx、Ry的含義，并且還表示甲酰基以及相應于血管緊張素II受體拮抗劑的核心要素，特別是上表中列舉的那些。
本發明的另一實施方式是式(VI a)、(VI b)或(VI c)化合物用于制備式(IV a)化合物、特別是(IV b)或其互變異構體或鹽的用途，通過以上和以下描述的相應的反應步驟進行。
本發明的另一優選實施方式是一種制備下式化合物、其互變異構體的方法， 其中Ry表示C1-C8烷基，例如甲基；被X′取代的C1-C8烷基，并且X′是鹵素、磺酰氧基、羥基、被保護的羥基，例如溴甲基，或者甲酰基的縮醛；該方法包括使下式(VII a′)的化合物 與式(R1)(R2)M-N3(II b)的化合物反應，其中R1和R2彼此獨立地表示有機殘基；以及分離所得的式(VII′)化合物。
本發明的另一優選實施方式是一種制備下式的化合物或其互變異構體的方法， 其中Ry表示C1-C8烷基，例如甲基；被X′取代的C1-C8烷基，并且X′是鹵素、磺酰氧基、羥基、被保護的羥基，例如溴甲基，甲酰基或其縮醛；該方法包括使下式(VII a)的化合物 與式(R1)(R2)M-N3(II b)的化合物反應，其中R1和R2彼此獨立地表示有機殘基；以及分離所得的式(VII)化合物。
本發明同樣涉及以上反應。此外，本發明涉及式(VII)的化合物或其互變異構體或者完全不含錫形式的鹽。本發明還涉及只要按照以上反應獲得的式(VII)化合物。
按照常規的分離方法分別進行式(VI)或(VII)或(VII′)化合物的分離步驟，例如通過從所述反應混合物分別結晶所得的式(VI))或(VII)化合物，或者通過對反應混合物的色譜分離。
以本身已知的方式將酸轉化為鹽。因此，例如與堿形成的鹽是通過用堿處理酸形式而獲得的。另一方面，以常規方式可以將與堿形成的鹽轉化為所述酸(游離的化合物)，并且與堿形成的鹽例如可以通過用合適的酸試劑處理而轉化。
本發明同樣涉及式(I)、(IV)、(IV b)、(V)、(VI)、(VII)、(VII′)的化合物或其互變異構體或完全不含錫形式的鹽。
本發明同樣涉及式(II b)化合物在制備式(I)、(IV)、(IV b)、(V)、(VI)、(VII)、(VII′)的化合物或其互變異構體或鹽、特別是完全不合錫形式的方法中的用途。
本發明涉及按照本發明的任何方法獲得的化合物。
實施例說明本發明的特定實施方式，但并不是用來限定本發明的范圍。
實施例15-(2-氯苯基)-1H-四唑
在氬氣氛下，將20mmol(1.3g)疊氮化鈉裝入25ml燒瓶中，然后于0℃在攪拌下，緩慢加入(通過注射器)11ml二乙基氯化鋁溶液(1.8摩爾，在甲苯中)，20mmol。在室溫下攪拌懸浮液過夜。然后加入2.06g(15mmol)固體2-氯-芐腈，在外部溫度為90℃下加熱混合物9小時。該時間后轉化率為91.5％(HPLC)。為了完全轉化(＞99.5％，HPLC)，反應混合物在90℃下再保持6小時。為了反應完成，于0℃在攪拌下，在含有2.6g NaNO2的20ml HCl(6N)上猝滅所述反應混合物，以破壞過量的疊氮酸。形成的稠白色的沉淀物(產物)在0℃下再攪拌1小時，然后過濾并在50℃下干燥過夜，得到白色結晶產物。
熔點173-175℃TlcRf-值0.48，甲苯∶EtOAc∶AcOH(20∶20∶1)；SiO2-板。
實施例25-(2-羥基苯基)-1H-四唑 方法A將286mg粒狀疊氮化鈉(4.4mmol)加入二乙基氯化鋁的冷溶液(4.4mmol，1M在甲苯中)在室溫下攪拌混合物4小時(h)。
將于0℃冷卻的2-羥基芐腈(4mmol，476mg)在3ml甲苯中的溶液用2.2ml三乙基鋁(4mmol，1.8M在甲苯中)處理。將該混合物反應升溫到室溫，并攪拌1小時。將該混合物冷卻到0℃，用二乙基鋁疊氮化物的溶液處理，逐漸升溫到85℃，并攪拌兩天。將所述反應混合物冷卻到-10℃，并用7ml HCl 6N逐滴處理。加入10ml乙酸乙酯，該混合物用10ml水萃取一次，用10ml飽和NaCl萃取一次。合并的水層用10ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相在Na2SO4上干燥。除去溶劑，得到粗產物。
方法B將260mg粒狀疊氮化鈉(4mmol)加入二乙基氯化鋁的冷溶液(4mmol，1.8M在甲苯中)，用10ml甲苯稀釋，在室溫下攪拌混合物4小時。在0℃下冷卻攪拌過的溶液，并加入238mg 2-羥基芐腈(2mmol)。將所述反應混合物升溫到80℃并攪拌過夜。20小時后，轉化率為83％。然后將溫度升高到100℃并攪拌12小時。在轉化率約為90％時完成反應。將所述反應混合物冷卻到0℃，并用7ml HCl 6M、5ml水、10ml乙酸乙酯、8ml飽和NaCl(飽和)逐滴處理，并萃取。用20ml水再萃取有機相兩次。合并的水層用20ml乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相在Na2SO4上干燥。除去溶劑，得到粗產物。從乙酸乙酯結晶粗產物，得到純產物。
熔點220-222℃，TlcRf-值0.46，甲苯∶EtOAc∶AcOH(20∶20∶1)。
HPLCHewlett Packard，溶劑。H3PO4，乙腈/水；流速2ml/分鐘；注射量5.0μl；波長220nm，40℃。柱Merck，Chromolith Performance，RP-18e 100-4.6mm；保留時間4.12分鐘。
實施例3a5-(4′-甲基聯苯基-2-基)-1H-四唑 在氬氣下干燥20ml燒瓶，然后裝入7ml二異丁基氟化鋁(1摩爾，在己烷中)，然后加入5ml甲苯和455mg NaN3(7mmol)。在室溫下攪拌懸浮液4小時后，于0℃一次加入966mg固體鄰-甲苯基芐腈(OTBN)。將所述懸浮液升溫直到130℃(外部溫度)，內部溫度為100℃。在130℃(外部溫度)下44h后，轉化率為＞93％。在鹽酸(6摩爾)中猝滅所述反應混合物。加入10ml甲苯后使得層分離，用20ml水洗滌有機層兩次，在硫酸鈉上干燥，蒸發，得到產物的結晶殘留物。
物化數據見實施例3b。
實施例3b5-(4′-甲基聯苯基-2-基)-1H-四唑如實施例3a，進行同樣的反應，但用更高濃度的二乙基鋁疊氮化物和更高的溫度在相似條件下，使用二乙基鋁疊氮化物(從二乙基氯化鋁和NaN3制得)，在甲苯和OTBN中，在內部溫度約110℃(回流)、外部溫度為135℃下40小時后，所得轉化率為98.5％。
在干燥的50ml燒瓶中裝入5ml甲苯和1.3g(20mmol)干燥固體疊氮化鈉。將攪拌的懸浮液冷卻到0℃，并在10分鐘內通過注射器加入11ml 1.8摩爾的二乙基氯化鋁溶液(20mmol)。在室溫下攪拌懸浮液4～6小時或者過夜。然后將懸浮液冷卻到0℃，并在5分鐘內逐滴加入鄰-甲苯基芐腈(2.1g，11mmol)在5ml甲苯中的溶液。將被攪拌的懸浮液加熱直至回流，7小時后，轉化率為54.5％(HPLC)。回流過夜(17h)后，轉化率為92％。40h后轉化率＞98.5％。之后在攪拌下，通過將反應混合物滴入冷的2N鹽酸(50ml)中使反應猝滅，得到白色沉淀物，通過加入20ml乙腈使其溶解，得到澄清的兩相溶液。用50ml乙酸異丙酯萃取產物。用碳酸鉀水溶液(pH10)處理有機相，直到所有產物作為鉀鹽溶于水層。然后通過添加約90ml2N HCl將堿性水相調節為pH 1-2。用50ml乙酸異丙酯萃取產物兩次，并在降低的壓力下蒸發有機相，以在真空干燥后得到很純的白色結晶產物。
熔點150-152℃；(參照物DiPharma樣品熔點149-151℃)TlcRf-值0.56，(甲苯∶EtOAc∶AcOH＝20∶20∶1)，SiO2-板(MerckKgaA)實施例4a5-(4′-羥甲基聯苯基-2-基)-1H-四唑 -甲醇將1.235g粒狀疊氮化鈉(19mmol)加入二異丁基氯化鋁的冷溶液(19mmol，1.8M，在甲苯中)，在5ml甲苯中稀釋，在室溫下攪拌混合物過夜，得到二異丁基鋁疊氮化物。
于0℃用5.52ml三乙基鋁(10mmol，1.8M在甲苯中)逐滴處理2.1g 4′-羥甲基-聯苯基-2-腈(10mmol)。攪拌反應混合物5分鐘。之后，將澄清的無色反應混合物加入二異丁基鋁疊氮化物溶液(19mmol中，逐漸升溫到內部溫度約100℃，并攪拌過夜(轉化率95.7％)。為了處理，將反應混合物冷卻到0℃，并逐滴加入30ml含有1.38g NaNO2(20mmol)的HCl溶液(2N)(冷卻到0℃)中。加入40ml乙酸異丙酯，該混合物用15ml HCl 2N萃取一次，用20ml水萃取一次。合并的水層用10ml乙酸異丙酯萃取兩次。有機相用每份15ml K2CO3水溶液(10％)萃取三次。水相用15ml乙酸異丙酯洗滌一次。將HCl(2N)加入所述水相以調節pH為2，并用20ml乙酸異丙酯萃取該溶液三次。合并的有機相用20ml水洗滌一次，除去溶劑，得到粗產物。將粗產物從乙酸乙酯和異丙基醚中結晶，得到純產物。
熔點137-139℃TicRf-值0.21，(甲苯∶EtOAc∶AcOH＝20∶20∶1)，SiO2-板(MerckKgaA)Catalog號1.05628.0001)實施例4b如實施例中的反應也可以用更高濃度的二乙基鋁疊氮化物和在更高溫度下進行。
實施例55-((E)-苯乙烯基-2H-四唑的合成 過程向50ml三頸圓底燒瓶中加入10ml二異丁基氟化鋁溶液(10mmol，1M在己烷中)，在10ml甲苯中稀釋。將NaN3加入該溶液(650mg，10mmol)中，在室溫下攪拌混合物4h。在0℃下用冰浴冷卻攪拌過的溶液。加入在3ml甲苯中稀釋的0.62ml肉桂腈(5mmol)，將所述混合物升溫到90℃(內部溫度)并攪拌過夜。將溫度升高到105℃(內部溫度)并攪拌過夜。總時間70小時后(沒有完全轉化)，猝滅反應。將該混合物冷卻到-10℃，并用8mlHCl(6N)(pH 1)逐滴處理。用10ml乙酸乙酯萃取水相。有機相用每份10ml飽和NaCl洗滌兩次，然后用每份10ml KHCO3萃取兩次。水相用每份10ml乙酸乙酯洗滌兩次，然后用HCl處理為pH 1-2，并用乙酸乙酯萃取三次。有機相在Na2SO4上干燥，并真空除去溶劑，以在干燥后得到標題產物。
熔點158-160℃TlcRf-值0.46(甲苯∶EtOAc∶AcOH(20∶20∶1)實施例65-(2-氟苯基)-1H-四唑 在氬氣氛下將20mmol(1.3g)疊氮化鈉裝入25ml燒瓶中，然后于0℃在攪拌下緩慢加入(通過注射器)11ml二乙基氯化鋁溶液(1.8摩爾，在甲苯中)，20mmol。在室溫下攪拌懸浮液過夜。然后加入1.8g(1.2ml)，(15mmol)2-氟-芐腈，并且在外部溫度為90℃下加熱混合物7小時。該時間后轉化完全(HPLC)。完成于0℃在含有20mmol NaNO2的20ml HCl(2摩爾)上猝滅反應混合物，以破壞從過量疊氮化物形成的疊氮酸。通過加入20ml乙腈溶解形成的沉淀物，得到澄清的兩相溶液。分別用10ml乙酸乙酯萃取水相兩次。用15ml碳酸鉀水溶液(10％)萃取合并的有機相并調節pH至10。用10ml水萃取有機相兩次。用2N HCl中和合并的堿性水相，并調節pH為pH 1-2。用乙酸乙酯萃取產物。在降低的壓力下蒸發乙酸乙酯，得到結晶殘留物，其于50℃在真空中進一步被干燥，得到白色結晶固體。
熔點158-160℃。
TlcRf-值0.48(甲苯∶EtOAc∶AcOH＝20∶20∶1)，SiO2-板實施例74′-羥甲基-聯苯基-2-腈 在不分離中間體OAc(O-乙酰基)衍生物的條件下從4′-溴甲基-聯苯基-2-腈一鍋法PTC制備4′-羥甲基-聯苯基-2-腈。
向750ml燒瓶中裝入54.4g(0.2mol)4′-溴甲基-聯苯基-2-腈和250ml甲苯。向該懸浮液中加入30g(0.3mol)乙酸鉀在15ml水中的溶液。將多相混合物加熱直至90℃的內部溫度，以成為澄清的兩相溶液。在90℃的內部溫度下12小時后，向OAc衍生物的轉化完全。將所述兩相混合物冷卻到約50℃的內部溫度，然后加入150ml NaOH(2N)。將該混合物加熱到最高約70℃的內部溫度(外部溫度80℃)。該溫度下5小時后，PTC皂化完全(100％轉化率，HPLC)。再加入150ml甲苯，用50ml熱水洗滌熱反應溶液(約50℃)三次，直到pH約為7。在降低的壓力下蒸發甲苯相，于50℃下在真空中干燥所得的結晶殘留物24小時以上，得到白色結晶產物，純度98％(HPLC)并且水含量0.23％。
熔點118-120℃TlcRf-值0.45，(甲苯∶EtOAc∶AcOH＝20∶20∶1)，SiO2-板實施例8a5-(4′-甲酰基-聯苯基-2-基)-1H-四唑或者2′-(2H-四唑-5-基)-聯苯基-4-甲醛 將1.01g(4mmol)5-(4′-羥甲基聯苯基-2-基)-1H-四唑溶于7ml 10％的碳酸鉀水溶液。室溫下向攪拌的溶液中加入次氯酸鈉(eau de Labarraque)的水溶液(約8％)。40分鐘后，觀察到到向所述醛的轉化率為50％。3.5小時后，在室溫下再加入1.5ml的次氯酸鈉。總反應時間為7小時后，觀察到轉化率＞93％。于0℃攪拌過夜，轉化率增加到97％。在攪拌下，用20％亞硫酸氫鈉水溶液(5ml)猝滅反應混合物1小時以破壞過量的次氯酸鹽。然后加入2-甲基-2-丁烯(1.5ml)，于0℃在攪拌下通過向該混合物中小心滴加10ml 6N HCl，使產物沉淀。用乙酸乙酯萃取產物，并將溶劑蒸干，得到固體產物。
熔點184-186℃TlcRf-值0.31，(甲苯∶EtOAc∶AcOH＝20∶20∶1)，SiO2-板。
實施例8b將化合物(VI c)，5-(4′-羥甲基聯苯基-2-基)-1H-四唑，504mg(2mmol)懸浮在2ml甲苯和1ml二氯甲烷的混合物中。將懸浮液冷卻到0℃，并于0℃在攪拌下一次加入0.42ml硝酸(約6mmol)，(65％，d＝1.4)形成澄清的淺黃色溶液。除去冰浴，并在室溫下連續攪拌約1h。1h后，直接從反應混合物結晶產物(VI)。將漿液冷卻到0℃達1h，然后過濾，以在真空干燥后得到400mg純醛(VI)。
實施例95-(2-氯苯基)-1H-四唑(用二丁基硼疊氮化物) 在氬氣下，向干燥的25ml燒瓶中裝入二丁基硼烷基三氟甲基磺酸鹽(1摩爾)的10ml(10mmol)庚烷溶液。向該溶液中加入650mg(10mmol)疊氮化鈉。在室溫下攪拌懸浮液過夜，得到二丁基硼疊氮化物。向該懸浮液中一次性加入1.0g(7.7mmol)固體的2-氯芐腈。將反應混合物加熱直到130℃外部溫度。5小時后，向目標產物的轉化率只有5％。再加入5ml甲苯并連續回流過夜。24小時后，轉化率為％。在130℃(外部溫度)下再回流24h后，轉化率為35％(HPLC)。通過在6N HCl上小心猝滅黃色懸浮液而使反應停止。用2×10ml碳酸鉀溶液將產物萃取入水相。用6N HCl將水層調節為pH 1，并用乙酸乙酯萃取產物。蒸干溶劑，得到米色固體殘留物。
TlcRf-值0.48，甲苯∶EtOAc∶AcOH(20∶20∶1)；SiO2-板。
實施例105-(4-氯苯基)-1H-四唑 過程將292mg粒狀疊氮化鈉(4.5mmol)加入二乙基氯化鋁的冷溶液(4.5mmol，1.8M，在甲苯中)中，在2.5ml甲苯中稀釋，并且在室溫下攪拌混合物4h。將473mg 4-氯芐腈加入該攪拌過的溶液中，將所述反應混合物加熱直到135℃(外部溫度)并攪拌過夜。HPLC觀察到完全轉化。將5ml甲苯加入該混合物中，然后將該溶液逐滴加入HCl 6N的冷溶液中。加入10ml乙酸乙酯并萃取該溶液。用10ml乙酸乙酯洗滌水相兩次。合并的有機相用10ml HCl 2N洗滌，最后用10ml水洗滌。除去溶劑，并在60℃下真空干燥產物過夜，得到產物。
熔點255-257℃TlcRf-值0.40，甲苯∶EtOAc∶AcOH(20∶20∶1)；SiO2-板。
HPLCHewlett Packard，溶劑。H3PO4，乙腈/水；流速2ml/分鐘；注射量5.0μl；波長220nm，40℃；流速2ml/分鐘；注射量5.0μl；柱Merck，Chromolith performance RP-18e 100-4.6mm。保留時間6.184分鐘實施例11 a)到11 I)下表(實施例11 a)到11 I)進一步說明本發明。當使用本發明方法時，可從式(II a)的腈化合物開始獲得式(I)的四唑化合物
使用以上所述技術，特別是如實施例所述，可以獲得以下化合物
m.p.220-222℃- m.p.158-160℃- m.p.255-257℃ m.p.253-255℃- Rf0.31 m.p.140-141℃- m.p.150-152℃ m.p.158-160℃- 173-175℃實施例12 纈沙坦(DIOVAN)將5ml甲苯中5mmol下式
(1.96g 5mmol)的懸浮液和2.7ml三乙基鋁在干燥甲苯中的1.8摩爾溶液在0℃下緩慢合并。將單獨制得的在甲苯中的二異丁基-Al-疊氮化物(7mmol)加入到該懸浮液中，最后，將該混合物加熱到內部溫度約110℃過夜。HPLC監測表明14h后約50％的轉化率。加入另一部分的二異丁基鋁疊氮化物(4mmol)，并且在130℃的回流溫度下再持續加熱12小時。HPLC表明約77％向目標產物(纈沙坦DS)的轉化率和約23％的起始物。冷卻到室溫后，在50mmol NaNO2在40ml 2N鹽酸中的水溶液的混合物上使反應混合物猝滅。在攪拌下再加入20ml 2N HCl，使沉淀的氫氧化鋁溶解。最后，通過用乙酸異丙酯萃取，從水相分離產物。合并的有機相(甲苯/i-PrOAc)用30ml水洗滌，并真空蒸干，得到粗制的油狀纈沙坦，其仍含有約23％的起始物。通過用KHCO3從有機相小心萃取到水相(作為雙鉀鹽)，可以純化產物，隨后用鹽酸調節，并反萃取至乙酸異丙酯。
實施例13氯沙坦，經過二乙基Al疊氮化物-環加成3步驟合成exBU-OTBN氯沙坦
反應步驟1公開在1)K.Srinivas等人，Synthesis，2004，(4)，5062)R.D.Larsen等人，J.Org.Chem.，59，6391(1994)3)T.Kato & Y.Shida，EP 578125A1(19940112)反應步驟2.用NaBH4還原所述醛形成相應的醇I將3.78g(10mmol)″5-甲酰基-咪唑基-1-基甲基-聯苯基-2-腈″懸浮于50ml乙醇中。于10℃在攪拌下向該懸浮液中加入2份152mg(4mmol)NaBH4。攪拌2-3小時后，通過加入10ml 2N HCl使反應猝滅。真空中濃縮所述反應混合物，最后用25ml水稀釋。水相用30ml乙酸乙酯萃取3次。合并有機相并蒸干，得到幾乎白色的固體殘留物，在真空中將其干燥。在不進一步純化的條件下將所述粗″醇″用于下步中。
反應步驟3.用AlEt3″原位-保護″，隨后用二乙基-Al-疊氮化物環加成并處理為氯沙坦的實例。
在氬氣下，將來自前一步驟的1.9g(5mmol)“羥甲基-咪唑基-1-基甲基-聯苯基腈″懸浮于10ml干燥甲苯中。于室溫在攪拌下，向該懸浮液中加入2.8ml 1.8摩爾AlEt3在甲苯中的溶液。再持續攪拌懸浮液3小時。然后，通過注射器加入在單獨的燒瓶中制得的10mmol二乙基鋁疊氮化物在甲苯中的溶液。(通過在室溫下攪拌甲苯中的10mmol Et2AlCl和10mmolNaN3過夜，得到白色的NaCl懸浮液，從而制得該10mmol Et2Al-N3，但二乙基鋁疊氮化物被溶于甲苯中)。將所述反應混合物加熱至回流(～111℃)，外部溫度約140℃。通過HPLC分析監測轉化率。回流24小時小時后，將反應混合物冷卻到室溫，最后在40mmol NaNO2在40ml 2N鹽酸中的水溶液上進行猝滅。然后在攪拌下再加入20ml 2N HCl，以溶解沉淀的氫氧化鋁。最后通過用乙酸乙酯萃取從水相分離產物。合并的有機相(甲苯/EtOAc)用25ml水洗滌2次，并在真空中蒸干，得到粗氯沙坦。通過從CH3CN或CH3CN/水混合物中結晶可以純化粗氯沙坦，按照文獻；(J.O.C.，59，6391(1994))。
實施例14 在氬氣下將16.74g(80mmol)″4-羥甲基-聯苯基-2-腈″懸浮于100ml干燥的二甲苯(異構體混合物)中。于室溫在攪拌下向該懸浮液加入0.636g(80mmol)氫化鋰。在120℃外部溫下再攪拌該懸浮液4小時，并通過注射器加入160mmol二乙基鋁疊氮化物在甲苯中的溶液(其是通過在室溫下過夜攪拌在二甲苯[異構體混合物]中的160mmol二乙基氯化鋁和160mmol疊氮化鈉而單獨制得的)。將反應混合物加熱回流(-120℃)，外部溫度約140℃。通過HPLC分析監測轉化率。回流24小時后，將反應混合物冷卻到室溫，最后用300mmol硝酸鈉和15％氫氧化鈉(240mmol)的溶液進行猝滅。最后在攪拌下加入95ml濃HCl。在室溫、攪拌下向所得的懸浮液中加入31g(320mmol)65％硝酸。在60℃外部溫度(內部溫度＝55℃)再攪拌懸浮液6小時。最后通過過濾分離產物。獲得粗制的2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-醛。
實施例15a)3-甲基-2{[1-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-基]-甲-(E/Z)-叉基]-氨基}-丁酸的制備 在室溫下，將氫氧化鈉水溶液30％(4.2ml；31.5mmol)加入L-纈氨酸(2.43g；20.8mmol)和2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-醛(5g；19.6mmol)在水(20ml)中攪拌的懸浮液中，直到pH達到11。在室溫下攪拌所得的溶液15分鐘。于60℃真空蒸發澄清的溶液，共沸除去余下的水與10ml 1-丁醇。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ＝8.21(CH＝N，s)，7.67(C6H5-CH，d)，7.40-7.60(4C6H5-CH，m)，7.18(C6H5-CH，d)，3.42(CH，d)，2.31(CH，m)，0.98(CH3，d)，0.82(CH3，d)。
b1)(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-基甲基)-氨基)-丁酸的制備 室溫下，將氫氧化鈉水溶液2.0M(約100ml；200mmol)加入到攪拌過的L-纈氨酸(11.8g；100mmol)和2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-醛(25.1g；100mmol)在水(100ml)中的懸浮液中，直到pH達到11。在60℃下真空蒸發所得的澄清的溶液，余下的水與1-丁醇共沸除去。殘留物(固體海綿狀的亞胺)溶于絕對乙醇(300ml)中，在0-5℃下向溶液中分批加入氫硼化鈉(3.78g；100mmol)。在0-5℃下攪拌反應混合物30分鐘，如果反應完全(HPLC)，則通過加入水(100ml)和鹽酸2.0M(80ml；160mmol)進行猝滅。于50℃在真空中從澄清的溶液(pH 7)除去有機溶劑(乙醇)。余下的含水濃縮物在40℃通過緩慢加入鹽酸2.0M(約70ml；140mmol)而調節為pH 2。在加入過程中沉淀出目標產物。通過過濾收集，用水洗滌并真空干燥。將粗產物于50℃懸浮于甲醇中，并將漿液冷卻到室溫。通過過濾收集(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-基-甲基)-氨基)-丁酸，然后真空干燥。
b2)作為選擇，例如可以如下制備(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-基-甲基)-氨基)-丁酸
室溫下，將氫氧化鈉水溶液10M(約41ml；410mmol)加入到攪拌過的L-纈氨酸(24.8g；210mmol)和2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-醛(50g；200mmol)在水(200ml)中的懸浮液中，直到pH達到11。所得的澄清的溶液在60℃下真空蒸發，余下的水與1-丁醇共沸除去。殘留物(固體海綿狀的亞胺)溶于甲醇(600ml)中，在0-5℃下向溶液中分批加入氫硼化鈉(3.13g；80mmol)。反應混合物在0-5℃下攪拌30分鐘，如果反應完全(HPLC)，則通過加入水(300ml)和鹽酸2.0M(160ml；320mmol)進行猝滅。在50℃、真空中從澄清的溶液(pH 7)中除去有機溶劑(甲醇)。余下的含水濃縮物在40℃通過緩慢加入鹽酸2.0M(約90ml)而調節為pH 2。在加入過程中沉淀出目標產物。通過過濾收集，用水洗滌并真空干燥。粗產物在50℃懸浮于甲醇中，并攪拌幾分鐘。然后將漿液冷卻到室溫。通過過濾收集(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-基-甲基)-氨基)-丁酸，然后真空干燥。
對映體過量(通過HPLC)ee＞99.9％b3)作為選擇，例如可以如下制備(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-基-甲基)-氨基)-丁酸將氫氧化鈉(1.71g；41.89mmol)分批加入L-纈氨酸(2.48g；21mmol)在15ml甲醇中攪拌過的懸浮液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后加入2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-醛(5g；20mmol)。幾分鐘后混合物成為澄清的溶液。然后將混合物冷卻到-5℃，并向溶液中分批加入氫硼化鈉(0.315g；8mmol)。在加入過程中保持溫度0～5℃。在0℃下攪拌所得混合物2小時，根據HPLC監測反應完成后，通過加入水(10ml)和鹽酸37％(5.3g)進行猝滅，直到pH為2～2.5。按照實施例1b2)進行進一步處理和結晶。
對映體過量(通過HPLC)ee＞99.9％b4)作為選擇，例如可以如下制備(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-基-甲基)-氨基)-丁酸在氬氣下，向50ml鋼制高壓釜中裝入3-甲基-2{[1-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-基]-甲-(E/Z)-叉]-氨基}-丁酸(1.5g；3.2mmol)和5％Pt/C(7.5mg，5％重量/重量)。然后加入15ml甲醇，密封高壓釜并用氬氣和氫氣沖洗。
b5)作為選擇，例如可以如下制備(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-基-甲基)-氨基)-丁酸將2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-醛(0.79g；3.2mmol)和L-纈氨酸(0.4g；3.4mmol)懸浮于15ml甲醇中。然后加入氫氧化鈉(0.27g；6.72mmol)，并在室溫下攪拌反應混合物，直到獲得澄清的溶液。加入5％Pt/C(15.8mg；2重量/重量％)。密封高壓釜并用氬氣和氫氣沖洗。設定壓力為5巴，并在60℃下攪拌反應。通過HPLC監測反應完成。然后用氬氣沖洗高壓釜，并濾掉催化劑。類似實施例1b2)進行進一步處理和結晶。
對映體過量(通過HPLC)ee＞99.9％。
c)(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-基甲基]氨基}-丁酸的制備 將(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-基甲基)-氨基)-丁酸(17.6g；50.0mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(116g)中的懸浮液冷卻到-5℃，并加入戊酰氯(9.9ml；80mmol)，然后緩慢加入用1，2-二甲氧基乙烷(60ml)稀釋的吡啶(6.0ml；75mmol)。[1]反應完成后，用甲醇(18ml)猝滅反應混合物。最后在室溫下加入水(50ml)，攪拌1h后，混合物在0℃下通過加入碳酸鈉鹽水溶液10％(-116ml，120mmol)而調節為pH 7.5。在50℃下真空除去有機溶劑。將乙酸乙酯(125ml)加入余下的含水濃縮物，在0-5℃下通過加入2.0M HCl(-98ml)將兩相體系調節為pH 2。分離有機相并在45℃真空中濃縮(共沸除去水)。在45℃產物開始結晶，加入環己烷(102ml)后，通過冷卻到-5℃而結束。過濾收集固體，在50℃干燥后，得到白色粉末的(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-基甲基]-氨基}-丁酸。
熔點108-110℃對映體過量(通過HPLC)ee＞99.5％[1]作為選擇，可以交替地加入吡啶和戊酰氯將(S)-3-甲基-2-((2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯基-4-基甲基)-氨基)-丁酸(25.5g；72.6mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(126g)中的懸浮液冷卻到-10℃，并在15分鐘內加入戊酰氯(8.75g；72.6mmol)，然后在61分鐘內緩慢加入吡啶(5.6g)和水(1.5g)的混合物(7.16g)。攪拌30分鐘后，在8分鐘內加入戊酰氯(5.3g；43.5mmol)，然后在30分鐘內緩慢加入吡啶(3.4g)和水(0.9g)的混合物(4.3g)。每次加入吡啶后，通過抽樣(用水水解)監測pH。樣品的pH應該一直小于2.5。攪拌反應25分鐘，然后在30分鐘內加入水(25.6g)。再攪拌混合物30分鐘，然后在30分鐘內升溫到23℃并再攪拌2小時。調節pH、通過蒸餾除去有機溶劑、進一步處理和結晶如以上實施例1c)中所述進行。
權利要求
1.一種制備下式的四唑或其互變異構體或鹽的方法， 其中R表示有機殘基；該方法包括(i)使式R-CN(II a)的化合物與式(R1)(R2)M-N3(II b)的疊氮化物反應，其中R具有如上所述的含義；R1和R2彼此獨立地表示有機殘基，例如脂族殘基、脂環族殘基、雜脂環族殘基；脂環族-脂族殘基；雜脂環族-脂族殘基；碳環或雜環芳族殘基；芳脂族殘基或雜芳脂族殘基，各殘基彼此獨立地為未取代的或取代的；以及M為硼或鋁；和(ii)分離所得的式(I)化合物。
2.按照權利要求1的方法，其用于制備所述具有四唑環作為結構特征的血管緊張素II受體拮抗劑例如式(IV)或其互變異構體形式， 其中Rx表示相應于選自以下的結構要素， (來自氯沙坦-參見EP 253310)； (來自依貝沙坦-參見EP 454511)； (來自UR-7247)； (來自坎地沙坦-西庚塞-EP459136)； (來自坎地沙坦)；和 (來自纈沙坦-參見EP 443983)； (來自奧美沙坦)，或者每種情況下它們的鹽；其特征在于使式(IV a)的化合物 其中Rx具有以上所述的含義，與式(R1)(R2)M-N3(II b)的化合物反應，其中R1和R2彼此獨立地表示有機殘基；以及分離所得的式(IV)化合物。
3.按照權利要求1的方法，其用于制備式(IV b)化合物，該方法包括使下式(IV c)的化合物或其酯 與式(R1)(R2)M-N3(IIb)的疊氮化物反應，式(IIb)中R1和R2彼此獨立地具有以上所述的含義，以及分離式(IV b)化合物。
4.按照權利要求1的方法，其用于制備下式化合物或其互變異構體形式， 其中Ry表示C1-C8-烷基，例如甲基；被X′取代的C1-C8-烷基，并且X′是鹵素、磺酰氧基、羥基、被保護的羥基，例如溴甲基，或者甲酰基的縮醛；以及X1處于芐型位置，該方法包括使下式(IV a)的化合物 與式(R1)(R2)M-N3(II b)的化合物反應，式(II b)中R1和R2彼此獨立地表示有機殘基；以及分離所得的式(V)化合物。
5.一種制備下式(VI)化合物或其互變異構體或鹽的方法， 該方法包括(a)首先用親核試劑和然后用″溶劑化″堿處理式(VI a)的化合物 其中X表示離去基團，得到式(VI b)的化合物 (b)使式(VI b)的化合物與式(R1)(R2)M-N3(II b)的疊氮化物反應，其中變量R1和R2彼此獨立地具有上文所述的含義；得到式(VI c)的化合物或其互變異構體或鹽， (c)氧化式(VI c)的化合物或其互變異構體或鹽，得到式(VI)的化合物或其互變異構體或鹽； 和(d)分離式(VI)的化合物或其互變異構體或鹽。
6.一種制備式(VI)化合物的方法， 該方法包括氧化式(VI c)的化合物或其互變異構體或鹽， ，得到式(VI)的化合物或其互變異構體或鹽；以及分離所得的式(VI)化合物。
7.按照權利要求5或6的方法，其中所述氧化在選自HNO2、HNO3或其相應的酸酐或者過硫酸鹽的氧化劑存在下進行，以及其中使用烷基化芳族烴溶劑例如甲苯作為溶劑。
8.按照權利要求1的方法，其用于制備下式化合物、其互變異構體形式， 其中Ry表示C1-C8-烷基，例如甲基；被X′取代的C1-C8-烷基，并且X′是鹵素、磺酰氧基、羥基、被保護的羥基，例如溴甲基，甲酰基或其縮醛；該方法包括使下式(VII a)的化合物 與式(R1)(R2)M-N3(II b)的化合物反應，式(II b)中R1和R2彼此獨立地表示有機殘基；以及分離所得的式(VI)化合物。
9.按照權利要求1到5和8任一項的方法，其中使用式(R1)(R2)M-N3(II b)的化合物，其中M是鋁或硼；R1和R2彼此獨立地是C1-C8-烷基，例如甲基、乙基、丙基、二異丁基、叔丁基或正辛基；C3-C7烯基，例如烯丙基或巴豆基；C3-C7-環烷基，例如環己基；苯基-C1-C4-烷基，例如芐基或2-苯乙基；苯基-C3-C5烯基，例如肉桂基；或者C3-C8-環烷基-C1-C8-烷基，例如環丙基甲基或環己基甲基。
10.式(R1)(R2)M-N3(II b)的化合物，其中M是鋁或硼；R1和R2彼此獨立地是C3-C7烯基，例如烯丙基或巴豆基；C3-C7-環烷基，例如環己基；苯基-C1-C4-烷基，例如芐基或2-苯乙基；苯基-C3-C5烯基，例如肉桂基；或者C3-C8-環烷基-C1-C8-烷基，例如環丙基甲基或環己基甲基。
全文摘要
本發明涉及一種制備取代四唑的方法、根據該方法獲得的化合物、新型反應物和新型四唑衍生物。
文檔編號C07F5/02GK1852908SQ200480026438
公開日2006年10月25日 申請日期2004年7月15日 優先權日2003年7月15日
發明者G·塞德爾邁爾 申請人:諾瓦提斯公司