Lcz-696的新晶型及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥化學技術領域，具體涉及一種LCZ-696的新晶型及其制備方法；該新晶型為[3-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)聯苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三鈉的氘代水合物，該晶型具有良好的化學穩定性和晶型穩定性，并且在乙醇中、水中具有更好的溶解性，具有良好的藥物應用前景。
【專利說明】
LCZ-696的新晶型及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥化學技術領域，具體涉及LCZ-696的一種新晶型及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 血管緊張素II是血管緊張素中最重要的組成部分，其能夠與靶細胞表面上的受 體相互作用。目前已知血管緊張素II的兩種受體亞型分別為ATI和AT2。研究發現，血管 緊張素受體阻斷劑（ARBs，血管緊張素II拮抗劑）能夠通過阻止血管緊張素II與其在血管 壁上的受體結合，從而導致血壓降低。由于能夠抑制ATI受體，所以此類拮抗劑可以用于抗 高血壓，或者用于治療充血性心衰以及其它適應癥。
[0003] LCZ-696,化學名稱為[3-((IS, 3R)聯苯基甲基乙氧基幾基丁基 氨甲酰基）丙酸-(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2"_(四唑-5-基）聯苯-4'-基甲基}氨 基）丁酸]三鈉2. 5水合物，具有式I所示的化學結構，由纈沙坦（Valsartan)和NEP抑制 劑前體藥物AHU-377按照摩爾比（1:1)構成，是諾華（Novartis)開發的首個II型血管緊 張素受體（AT2)和腦啡肽酶（neprilysin)雙重抑制劑，目前主要用于慢性心衰及高血壓的 治療。
[0004]
[0005] 現有臨床試驗數據表明，LCZ-696具有獨特的作用模式，表現出了超越常規藥物的 更高安全性，被認為能夠減少衰竭心臟的應變；與臨床標準藥物依那普利（enalapril)相 比，LCZ-696能夠顯著降低心血管疾病死亡率并顯著提高患者生活質量。
[0006] 目前，CN101098689A 和 CN102702119A 分別公開了 [3_((1S, 3R)-1-聯苯-4-基 甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基）丙酸_(S)_3' -甲基-2' -(戊酰基{2"_(四 唑-5-基）聯苯-4'-基甲基}氨基）丁酸]三鈉2. 5水合物和0. 5水合物及其制備方法。 但目前現有文獻并未公開[3- ((IS, 3R) -1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1- 丁基氨甲 酰基）丙酸_(S)_3' -甲基-2' -(戊酰基{2"_(四唑-5-基）聯苯-4' -基甲基}氨基） 丁酸]三鈉的氘代水合物，本發明基于此而完成。

【發明內容】
：
[0007] 本發明第一方面提供一種[3- ((1S，3R) -1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1- 丁 基氨甲酰基）丙酸-(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2"_(四唑-5-基）聯苯-4'-基甲基} 氨基）丁酸]三鈉的氘代水合物；其中，每摩爾所述氘代水合物中含氘代水（D 20)的摩爾數 為2. 1~2. 9,優選2. 2~2. 7,最優選2. 5。
[0008] 具體地，所述氘代水合物為晶體形式，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2 0角度表 示的X-射線粉末衍射在4. 2±0.2°，5. 2±0.2°，12. 5±0.2°處有衍射峰；
[0009] 更具體地，所述氘代水合物，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2 0角度表示的 X-射線粉末衍射在 4.2±0.2°，5.2±0.2°，8.3±0.2°，12.5±0.2°，17.0±0.2°， 25. 1±0. 2°處有衍射峰；
[0010] 在本發明的一個實施例中，所述氘代水合物具有如圖1所示的X-射線粉末衍射 圖。
[0011] 經差示掃描量熱分析（DSC)測定，本發明第一方面所述氘代水合物，其DSC圖譜分 別在80~162°C、230~255范圍內出現吸熱峰；優選地，其DSC圖譜的吸熱峰的峰值分別 出現在130± 10°C、230± 10°C處；在本發明的一個優選實施例中，所述氘代水合物的DSC圖 譜如圖2所示。
[0012] 本發明第一方面所述氘代水合物經熱重分析（TGA)可知，其在30~200°C范圍內 出現重量損失，重量損失的質量分數為4. 5%~6. 0%，優選4. 7%~5. 5%，最優選5. 2% ; 在本發明的一個實施例中，所述氘代水合物的熱重分析（TGA)圖譜如圖2所示的。
[0013] 本發明第一方面所述氘代水合物經紅外吸收（IR)分析，其具有如圖3所述的紅外 吸收光譜。
[0014] 本發明第二方面提供本發明第一方面所述氘代水合物的制備方法，該方法包括以 下步驟：
[0015] (1)將纈沙坦和AHU-377溶于丙酮中，20~40°C加入堿性化合物的氘代水（D20) 溶液，攪拌析晶1~10小時；
[0016] (2)抽濾，干燥，得到本發明第一方面所述氘代水合物；
[0017] 其中，所述堿性化合物選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或多種；
[0018] 纈沙坦與AHU-377的投料摩爾比為1 :0. 9~1. 1，優選1 :1 ;
[0019] 堿性化合物的氘代水溶液的質量分數為10 %~95%，優選50 %~80%，更優選 60%~70% ;
[0020] 纈沙坦和AHU-377的總質量（g)與丙酮（ml)的投料比（單位ml/g)為1 :10~ 20,優選 1 :13 ~18 ;
[0021] 纈沙坦和AHU-377的摩爾數與堿性化合物的摩爾數比為1 :2~4,優選1 :3 ;
[0022] 步驟⑵所述干燥優選真空干燥，干燥溫度為30~50°C，優選35~45°C。
[0023] 可選地，步驟（1)中加入堿性化合物的氘代水溶液后，再加入乙酸異丙酯；攪拌析 晶；乙酸異丙酯與丙酮的投料體積比為1 :〇. 8~1. 5,優選1 :1 ;
[0024] 更具體地，本發明第二方面所述的制備方法包括以下步驟：
[0025] (1)室溫下，將lg AHU-377, lg纈沙坦投入到30ml丙酮，攪拌20~30分鐘；加入 〇. 7g氫氧化鈉的0. 4ml氘代水溶液，反應1~3小時，加入30ml乙酸異丙酯，在20~25°C 下析晶1~2小時，
[0026] (2)抽濾，35~40°C真空干燥得白色固體。
[0027] 本發明第三方面提供一種藥物組合物，其包含本發明第一方面所述的氘代水合 物，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
[0028] 本領域技術人員根據已經公開的技術資料可以預期，本發明第一方面提供的氘代 水合物及本發明第三方面提供的藥物組合物可以用于治療慢性心衰及高血壓藥物。
[0029] 本發明第四方面提供本發明第一方面所述氘代水合物在制備用于治療慢性心衰 及高血壓藥物的用途。
[0030] 本發明第五方面提供本發明第三方面所述藥物組合物在制備用于治療慢性心衰 及高血壓藥物的用途。
[0031] 需要說明的是，本發明所述AHU-377是指化合物4-(((2S, 4R)-1-([1，1' -聯 苯]-4-基）-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊燒-2-基）氨基）-4-氧代丁酸，其CAS號為 149709-62-6,可以根據現有文獻制備得到或商業購買得到（如上海意杰生物科技有限公 司）；纈沙坦是指化合物N-(l-戊酰基）-N-[4-[2-(lH-四氮唑-5-基）苯基]芐基]-L-纈 氨酸，可以通過商業購買得到，如上海波以爾化工有限公司。本領域技術人員清楚，如未特 別說明，本發明所進行的操作是本技術領域的室溫條件下進行；所述室溫具有本領域公知 的技術含義，具體是指15~40 °C，優選20~35 °C，更優選20~30 °C。
[0032] 本發明制備得到的[3_((1S, 3R)_1_聯苯_4_基甲基_3_乙氧基幾基-1-丁基氨 甲酰基）丙酸_(S)_3' -甲基-2' -(戊酰基{2"_(四唑-5-基）聯苯-4' -基甲基}氨 基）丁酸]三鈉的氘代水合物具有較高的純度和穩定性，HPLC純度高于99. 9%，并且在乙 醇中、水中具有良好的溶解性，能夠用于制備治療心衰及高血壓的藥物，而且其制備工藝重 現性好，更有利于工業化生產。
【附圖說明】
[0033] 圖1實施例1所得氘代水合物的X-RPD圖譜；
[0034] 圖2實施例1所得氘代水合物的DSC-TGA圖譜；
[0035] 圖3實施例1所得氘代水合物的紅外吸收圖譜；
【具體實施方式】
[0036] 以下通過具體的實施方式，對本發明的上述內容做進一步的詳細說明，但不應將 此理解為對本發明的任何限制。凡基于本發明所實現的技術方案均屬于本發明的范圍。本 發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。
[0037] 本發明所用儀器和方法：
[0038] (1) X-射線粉末衍射儀
[0039] 儀器型號：PANalytical X射線粉末衍射儀
[0040] 測試方法：將研細后的樣品（l〇〇mg)填在玻璃板凹槽里，用載玻片將其平面與玻 璃面掛齊平后，將樣品置于PANalytical X射線粉末衍射儀中，使用40kV、40mA的銅X-射 線源，掃描范圍為3~45° (2 0)，掃描速度8° /分鐘，掃描誤差通常為±0.2度（2 0);
[0041] (2)TGA/DSC1同步熱分析儀
[0042] 儀器型號：MEITLER TGA/DSC1
[0043] 測試方法：將重10mg的樣品置于具有小針孔的密閉鋁盤中，在30°C下保持平衡， 然后以10°C /min的掃描速率加熱至250°C，干燥氮氣被用作吹掃氣體；
[0044] (3)紅外光譜儀
[0045] 儀器型號：Bruker TENSOR 27
[0046] 測試方法：稱取樣品l_2mg，加入200目的KBr粉末200mg，于紅外燈下在瑪瑙乳缽 中研磨均勻，壓片（厚度約1_)后進行紅外掃描測定。
[0047] 實施例1
[0048] 25°C下，將lg AHU-377, lg纈沙坦和30ml丙酮投入，攪拌20~30分鐘；加入0. 7g 氫氧化鈉的〇. 4ml氘代水溶液，反應2. 5小時，加入30ml乙酸異丙酯，20~25°C攪拌析晶 1. 5小時，抽濾，得白色固體1. 8g，純度99. 9% ;經測定，其X-RPD圖譜如圖1所示，其同步 DSC-TGA圖譜如圖2所述，其紅外吸收光譜如圖3所示。
[0049] 實施例2
[0050] 20°C下，將lg AHU-377, lg纈沙坦和20ml丙酮投入，攪拌20~30分鐘；加入0. 7g 氫氧化鈉的〇. 5ml氘代水溶液，反應3小時，加入35ml乙酸異丙酯；攪拌析晶1小時，抽濾， 得白色固體1.9g，純度99. 8% ;經測定，其X-RPD圖譜與圖1基本一致，其同步DSC-TGA圖 譜與圖2基本一致，其紅外吸收光譜與圖3基本一致。
[0051] 實施例3
[0052] 25~30°C下，將lg AHU-377, lg纈沙坦和25ml丙酮投入，攪拌15分鐘；加入0? 7g 氫氧化鈉的〇. 6ml氘代水溶液，反應2小時，加入50ml乙酸異丙酯，析晶3小時，抽濾，得白 色固體1. 9g，純度99. 6% ;經測定，其X-RPD圖譜與圖1基本一致，其同步DSC-TGA圖譜與 圖2基本一致，其紅外吸收光譜與圖3基本一致。
[0053] 實施例4
[0054] 25°C下，將lg AHU-377, lg纈沙坦和30ml丙酮投入，攪拌20~30分鐘；加入0? 7g 氫氧化鈉的〇. 5ml氘代水溶液，反應2. 5小時，加入60ml乙酸異丙酯，攪拌析晶3小時，抽 濾，得白色固體1. 8g，純度99. 7% ;經測定，其X-RPD圖譜與圖1基本一致，其同步DSC-TGA 圖譜與圖2基本一致，其紅外吸收光譜與圖3基本一致。
[0055] 實施例5
[0056] 25°C下，將lgAHU-377, lg纈沙坦和30ml丙酮投入，攪拌20~30分鐘；加入0? 7g 氫氧化鈉的〇. 45ml氘代水溶液，攪拌析晶4小時，抽濾，35°C真空干燥，得白色固體1. 7g，純 度99. 7% ;經測定，其X-RPD圖譜與圖1基本一致，其同步DSC-TGA圖譜與圖2基本一致， 其紅外吸收光譜與圖3基本一致。
[0057] 實施例6
[0058] 25°C下，將lg AHU-377, lg纈沙坦和25ml丙酮投入，攪拌10分鐘；加入0? 7g氫 氧化鈉的0. 7ml氘代水溶液，攪拌析晶4小時，抽濾，35°C真空干燥，得白色固體1. 6g，純度 99. 8 %;經測定，其X-RPD圖譜與圖1基本一致，其同步DSC-TGA圖譜與圖2基本一致，其紅 外吸收光譜與圖3基本一致。
[0059] 穩定性試驗
[0060] 取實施例1、實施例5制備得到的樣品各1份分別放置在40°C的條件下，考察在 10d、20d、30d的穩定性，結果見表1。
[0061] 具體的穩定性考察的方法可以參照中國藥典2010版第二部附錄XIX C的方法；純 度檢測用HPLC法，可以參照中國藥典2010版第二部附錄V D的方法。
[0062] 表1.本發明樣品的穩定性試驗結果
[0064] 由上述實驗可以看出，本發明制備得到的氘代水合物具有良好的化學穩定性；進 一步檢測經過30日穩定性試驗樣品的X-射線粉末衍射圖譜，并未發生改變，說明本發明提 供的氘代水合物具有良好的晶型穩定性。
【主權項】
1. [3-((lS，3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基）丙 酸_(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2"_(四唑-5-基）聯苯-4'-基甲基}氨基）丁酸]三 鈉的氘代水合物。2. 根據權利要求1所述的氘代水合物，其特征在于，每摩爾所述氘代水合物含氘代水 Φ20)的摩爾數為2. 1~2. 9,優選2. 2~2. 7,最優選2. 5。3. 根據權利要求1所述氘代水合物，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的 X-射線粉末衍射在4. 2±0. 2°，5. 2±0. 2°，12. 5±0. 2°處有衍射峰；優選地，所述氘代 水合物，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在4.2±0.2°， 5·2±0·2°，8·3±0·2°，12·5±0·2°，17·0±0·2°，25·1±0·2° 處有衍射峰；更優選地， 所述氘代水合物，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射具有如 圖1所示的圖譜。4. 根據權利要求1所述氘代水合物，其特征在于，其DSC圖譜分別在80~162°C、 230~255范圍內出現吸熱峰；優選地，其DSC圖譜的吸熱峰的峰值分別出現在130± 10°C、 230±10°C處；在本發明的一個優選實施例中，所述氘代水合物具有如圖2所述的DSC-TGA 圖譜。5. -種制備權利要求1所述氘代水合物的方法，該方法包括以下步驟： (1) 將纈沙坦和AHU-377溶于丙酮中，20~40°C加入堿性化合物的氘代水（D20)溶液， 攪拌析晶1~10小時； (2) 抽濾，干燥，得到本發明第一方面所述氘代水合物。6. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述堿性化合物選自氫氧化鈉、碳酸鈉、 碳酸氫鈉中的一種或多種； 纈沙坦與AHU-377的投料摩爾比為1 :0. 9~1. 1，優選1 :1 ; 堿性化合物的氘代水溶液的質量分數為10 %~95 %，優選50 %~80 %，更優選60 %~ 70% ； 纈沙坦和AHU-377的總質量（g)與丙酮（ml)的投料比（單位ml/g)為1 :10~20,優 選 1 :13 ~18 ; 纈沙坦和AHU-377的摩爾數與堿性化合物的摩爾數比為1 :2~4,優選1 :3 ; 步驟（2)所述干燥優選真空干燥，干燥溫度為30~50°C，優選35~45°C。7. 根據權利要求5或6所述的方法，其特征在于，步驟（1)中加入堿性化合物的氘代水 溶液后，再加入乙酸異丙酯；攪拌析晶；乙酸異丙酯與丙酮的投料體積比例1 :〇. 8~1. 5， 優選1 :1。8. -種權利要求1所述氘代水合物的制備方法，該方法包括以下步驟： (1) 室溫下，將lg AHU-377, lg纈沙坦投入到30ml丙酮，攪拌20~30分鐘；加入0. 7g 氫氧化鈉的〇. 4ml氘代水溶液，反應1~3小時，加入30ml乙酸異丙酯，在20~25°C下析 晶1~2小時， (2) 抽濾，35~40°C真空干燥得白色固體。9. 一種藥物組合物，其包含權利要求1所述的氘代水合物，以及至少一種藥學上可接 受的賦形劑。10. 權利要求1所述氘代水合物以及權利要求9所述藥物組合物在制備用于治療慢性 心衰及高血壓藥物的用途。
【文檔編號】A61P9/12GK106032361SQ201510106391
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2015年3月11日
【發明人】田振平, 王新勝, 李書彬, 侯賀增, 劉振, 王萬遠
【申請人】齊魯制藥有限公司