專利名稱：新穎的三環的血管緊張素Ⅱ激動劑的制作方法
專利說明新穎的三環的血管緊張素Ⅱ激動劑 發明領域 本發明涉及新穎的藥用化合物，特別是作為血管緊張素II(AngII)激動劑、更特別是作為AngII 2型受體激動劑(下文稱作AT2受體)、尤其是作為選擇性結合該受體的激動劑的化合物。本發明進一步涉及這些化合物作為藥物的用途，包含這些化合物的藥物組合物，以及制備這些化合物的合成路線。
背景和現有技術 內源性激素AngII是線性的八肽(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8)，是腎素-血管緊張素系統(RAS)的活性成分。它通過腎素和血管緊張素轉化酶(ACE)對激素原血管緊張素原的依序加工而產生。
腎素-血管緊張素系統(RAS)在血壓、體液以及電解質體內平衡的調節中發揮重要作用。AngII在許多器官中顯示出上述生理作用，包括腎臟、腎上腺、心臟、血管、腦、胃腸道以及生殖器官(de Gasparo等人，Pharmacol.Rev.(2000)52，415-472)。
已經鑒定出兩類主要的AngII受體，并命名為1型受體(下文稱作AT1受體)和AT2受體。AT1受體在絕大多數器官中表達，據信控制了AngII的大部分生理作用。AT2受體比AT1受體在胎兒組織、成人卵巢、腎上腺髓質以及胰腺中分布更廣。據報道兩者在腦和子宮中有均等分布(Ardaillou，J.Am.Soc.Nephrol.，10，S30-39(1999))。
在成人個體中的多項研究似乎證實在AngII刺激后應答的調節中，AT2受體激活具有與由AT1受體調節相反的效果。
另外還表明AT2受體參與細胞凋亡和細胞增殖的抑制(參見de Gasparo等人，同上)。此外，它似乎在血壓控制中也發揮作用。例如在缺失AT2受體的轉基因小鼠中，發現它們的血壓升高。此外，還推斷AT2受體參與探索性行為、疼痛敏感性及體溫調節。
已表明AT2受體的表達在病理情況下會升高，例如脈管損傷、傷口愈合及心力衰竭(參見de Gasparo等人，同上)。
激動AT2受體的預期藥理作用在de Gasparo等人的上述文獻中進行了一般性描述。
最近，已經表明AT2受體激動劑可以潛在地用于治療和/或預防消化道疾病例如消化不良和過敏性腸綜合征、以及多器官衰竭(參見國際專利申請WO 99/43339)。
AngII拮抗劑(與AT1和/或AT2受體結合)已經公開在特別是國際申請WO 93/04045、WO 93/04046、WO 94/11379和WO 94/28896，美國專利號5,312,820和5,512,681，歐洲專利申請EP 0 499 415、EP 399 731和EP 399 732及Pandya等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry，9，291-300(2001)中。但是并未預期這些文獻中公開的化合物可用作AngII、特別是AT2受體的激動劑。
美國專利號5,444,067公開了作為AngII激動劑的化合物，其含有通過亞甲基橋與苯基噻吩部分相連的咪唑基團。這些分子中苯基噻吩部分的苯基環被噻吩和咪唑基團1，4-二取代(通過亞甲基橋相連)。
最近，國際專利申請WO 02/96883、WO 03/064414、WO 2004/085420、WO 2004/046128、WO 2004/046141和WO 2004/046137公開了各種作為AngII激動劑、特別是選擇性AT2受體激動劑的多環化合物。在這些文獻所公開的化合物中，中心芳基環以1，4(對位)結構形式被二取代。沒有任何文獻提及或表明其中芳基以1，3(間位)結構形式被二取代的化合物。
我們業已發現這類化合物是有效的和/或選擇性AT2受體激動劑，因而預期可用于特別是上述病癥。


發明內容
根據本發明，提供了式I化合物或其可藥用鹽
其中 A表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-CH2-(其中-C(O)-基團與攜帶Y1、Y2、Y3和Y4的環相連)或-CH2-CH2-； X1和X2之一表示-N-，另一個表示-C(R1)-； X3表示-N-或-C(R2)-； X4表示-N-或-C(R3)-； R1、R2和R3獨立地表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基、Ar1、Het1、C1-3烷基-Ar2、C1-3烷基-Het2、C1-3烷氧基-Ar3、C1-3烷氧基-Het3、鹵素、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-Ar4或-C(O)-Het4；或者 R2和R3可以連同與它們相連的碳原子連接形成5-或6-元任選含有1-3個雜原子的芳香環； Ar1、Ar2、Ar3和Ar4各自獨立地表示C6-10芳基，所述基團任選被一個或多個選自下述的基團取代＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選以-N(H)C(O)OR11a終止)、C1-6烷氧基、苯基、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d和-S(O)2N(R12n)R12p； Het1、Het2、Het3和Het4各自獨立地表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫中的雜原子的4-至12-元雜環基團，所述雜環基團任選被一個或多個選自下述的基團取代＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選以-N(H)C(O)OR11a終止)、C1-6烷氧基、苯基、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d和-S(O)2N(R12n)R12p； R11a-R11d當每次出現在本文中時獨立地表示C1-6烷基； R12a-R12p當每次出現在本文中時獨立地表示H或C1-6烷基； n表示0、1或2； Y1、Y2、Y3和Y4獨立地表示-CH-或-CF-； Z1表示-CH-、-O-、-S-、-N-或-CH＝CH-； Z2表示-CH-、-O-、-S-或-N-； 條件是 (a)Z1和Z2不同； (b)當Z1表示-CH＝CH-時，Z2僅可以表示-CH-或-N-；以及 (c)除了在其中Z1表示-CH＝CH-，以及Z2表示-CH-的特定情形外，當Z1和Z2之一表示-CH-時，另一個表示-O-或-S-； R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6、-C(O)N(H)S(O)2R6，或者當Z1表示-CH＝CH-時，R4可以表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7或-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7； R5表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基或二-C1-3-烷基氨基-C1-4-烷基； R6表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基、C1-3烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；以及 R7表示C1-6烷基。
所述化合物及鹽在下文中一起稱作“本發明化合物”。
可藥用鹽包括酸加成鹽和堿加成鹽。這些鹽可通過常規方法形成，例如通過將本發明化合物的游離酸或游離堿形式與一當量或更多當量的適宜酸或堿任選在不溶解鹽的溶劑或溶媒中反應，然后利用標準技術(例如真空或通過凍干)除去所述溶劑或所述溶媒。鹽還可以通過交換與另一種抗衡離子的鹽形式的本發明化合物中的抗衡離子制備得到，例如使用適宜的離子交換樹脂。
除非另有說明，本文中使用的烷基及烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基-芳基、烷基-雜環基團、烷氧基-芳基和烷氧基-雜環基團中的烷基部分可以為直鏈，或者當有足夠數目的碳原子(即最少3個)時，也可以為支鏈和/或環狀。此外，當有足夠數目的碳原子(即最少4個)時，這些基團也可以為部分環狀的。這些烷基及烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基-芳基、烷基-雜環基團、烷氧基-芳基和烷氧基-雜環基中的烷基部分可以為飽和的，或者當有足夠數目的碳原子(即最少2個)時，也可以為不飽和的。除非另有說明，這些基團可以被一個或多個鹵素、特別是氟原子取代。
為了避免疑問，烷氧基和烷氧基烷氧基通過該基團中的氧原子與分子其余部分相連，烷基氨基通過該基團中氨基部分的氮原子與分子其余部分相連，烷基氨基烷基、烷氧基烷基、烷基-芳基和烷基-雜環基團通過該基團中的烷基部分與分子其余部分相連，以及烷氧基-芳基和烷氧基-雜環基團通過該基團中的烷氧基部分的烷基部分與分子其余部分相連。
術語“鹵素”在本文中使用時，包括氟、氯、溴和碘。
為了避免疑問，當本發明化合物中的兩個或多個取代基(例如R1和R1)可能相同時，各個取代基的實際意義彼此獨立。例如，在其中R1和R1均表示C1-6烷基的情形中，這兩個烷基可以相同或不同。類似地，當芳基和雜環基團被不止一個本文所述的取代基取代時，不能認為各個取代基是互相依賴的。
C6-10芳基包括苯基、萘基等(優選苯基)。芳香基團上優選的任選取代基包括鹵素、-OH、氰基、硝基、C1-6(例如C1-3)烷氧基，特別是C1-6(例如C1-3)烷基(例如甲基)和C1-6(例如C1-3)烷氧基。
可以提及的Het(Het1、Het2、Het3和Het4)包括含有1-4個雜原子(選自氧、氮和/或硫)且環系中原子的總數為5-12的雜環。Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基團可以是完全飽和、完全芳香性、部分芳香性和/或合適的二環。可以提及的雜環基團包括苯并二氧雜環己烷基(benzodioxanyl)、苯并二氧雜環庚烷基(benzodioxepanyl)、苯并二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃咱基、苯并咪唑基、苯并嗎啉基、苯并噻吩基、色滿基Chromanyl)、肉啉基、二氧雜環己烷基(dioxanyl)、呋喃基、乙內酰脲基(hydantoinyl)、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、異喹啉基、異唑基、馬來酰亞胺基(maleimido)、嗎啉基、唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、3-二氧噻吩烯基(sulfolenyl)、四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻唑基、噻吩基、二氫苯并噻喃基(thiochromanyl)、三唑基、四唑基等。可以提及的Het1取值包括呋喃基、噻唑基，更尤其是噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)和吡啶基(例如2-吡啶基)。可以提及的Het2取值包括呋喃基、噻吩基、噻唑基和吡啶基。可以提及的Het3和Het4取值包括吡啶基。
如果適宜的話，Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基團上的取代基可以位于環系中的任意原子上，包括雜原子。Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基團的連接點可以通過環系中的任意原子，包括(如果適宜的話)雜原子，或者位于任意稠合碳環(可以作為環系一部分出現)上的原子。Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基團還可以是N-或S-氧化形式。
含有取代基Y1、Y2、Y3和Y4的優選環系包括苯基。為了避免疑問，式I化合物中含有基團Z1和Z2的環系本身具有芳香性。在某些情形下，例如如果Z1和Z2之一表示-N-，則本領域技術人員應該理解另外的H原子可以視需要與N原子結合，以保證滿足價鍵規則。含有Z1和Z2的優選環系包括唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基，更尤其是噻吩基和苯基。
在這方面，本發明化合物可以存在互變現象。所有的互變異構形式及其混合物包括在本發明范圍內。
本發明化合物還含有一或多個不對稱碳原子，因而具有光學活性和/或非對映異構現象。非對映異構體可以使用常規技術分離，例如色譜或分步結晶。使用常規技術，例如分步結晶或HPLC技術分離化合物的各種外消旋或其它混合物，可以得到各種立體異構體。或者，希望的光學異構體可以通過將適宜的光學活性起始物料在不引起外消旋化或差向異構化的條件下反應獲得，或者通過例如借助同手性酸(homochiral acid)衍生化，然后通過常規方法(例如HPLC、硅膠色譜法)分離非對映異構衍生物而獲得。所有的立體異構體包括在本發明范圍內。
優選的本發明化合物包括下述化合物，其中 (i)當X1表示-C(R1)-時 (a)X3表示-C(R2)-以及X4表示-N-； (b)X3和X4均表示N；或者更優選地， (c)X3表示-C(R2)-以及X4表示-C(R3)-；或者 (ii)當X1表示-N-時， (a)X3表示-N-以及X4表示-C(R3)-； (b)X3和X4均表示-N；或者更優選地， (c)X3表示-C(R2)以及X4表示-C(R3)-。
優選的式I化合物包括下述化合物，其中 A表示-CH2-、-C(O)-CH2-或-CH2-CH2-； X3表示-C(R2)-； X4表示-C(R3)-； R1表示 氫； 鹵素(例如氯)； C1-4烷基，例如甲基、乙基和丁基(例如正丁基)，所述烷基任選被一個或多個氟原子取代(從而形成例如三氟甲基)； Ar1，例如苯基； Het1，例如噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)或吡啶基(例如2-吡啶基)；或者 -C(O)-C1-3烷基(例如-C(O)-甲基)； R2表示C1-3烷基，或者特別是H； R3表示C1-3烷基，或者特別是H；或者 R2和R3相連形成另一個苯環，任選含有1個或2個(例如1個)雜原子(例如氮)，從而形成例如吡啶環； Y1、Y2、Y3和Y4均表示-CH-； Z1表示-CH＝CH-，或者特別是-S-； Z2表示-CH-； R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6； R5表示C1-4烷基，例如正丁基，或者更特別是異丁基； R6表示C1-4烷氧基-C1-3烷基或C1-4烷氧基(例如正丁氧甲基、異丁氧基，特別是正丁氧基)。
含有取代基X1、X2、X3和X4的優選環系包括1，2，4-三唑基、四唑基，更特別是吡唑基和咪唑基。
當R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6或-C(O)N(H)S(O)2R6時，R6的優選取值包括正丁氧甲基、異丁氧基，特別是正丁氧基。
當X3和X4分別表示-C(R2)-和-C(R3)-，以及R2和R3相連時，優選 X1表示-C(R1)-以及X2表示-N-；和/或 所得到的二芳基環系表示5，6-稠合二芳基環系，例如苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基)或氮雜苯并咪唑基(例如咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基或咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)。
更優選的本發明化合物包括下文所述的實施例化合物。
式I化合物可以按照本領域普通技術人員熟知的技術制備，例如下文所述的方法。
根據本發明另一方面，提供了制備式I化合物的方法，所述方法包括 (i)對于其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6或-S(O)2N(H)S(O)2R6以及R6如上文定義的式I化合物，將式II化合物
其中A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R5如上文定義，與式III化合物 R6GL1III 其中G表示-C(O)-或-S(O)2-(如果適宜的話)，L1表示適宜的離去基團例如鹵素(例如氯或溴)以及R6如上文定義，例如在室溫左右或高于室溫(例如至多60-70℃)和適宜堿(例如吡咯烷基吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二-異丙基胺、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、氫氧化鈉、碳酸鈉或其混合物)和適宜溶劑(例如吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、三氟甲苯、三乙胺、水或其混合物)存在下反應。對于其中G是-C(O)-的式III化合物而言，優選的堿/溶劑體系包括吡咯烷基吡啶/吡啶、吡咯烷基吡啶/三乙胺、二甲氨基吡啶/吡啶、二甲氨基吡啶/三乙胺、碳酸鈉/二氯甲烷/水或吡咯烷基吡啶/三乙胺/二氯甲烷。對于其中G是-S(O)2-的式III化合物而言，優選的堿/溶劑體系包括NaOH/THF； (ii)對于其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6以及R6表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基的式I化合物，將本文所述式II化合物與式IV化合物 R6aCO2HIV 其中R6a表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基，例如在與上述方法步驟(i)類似的條件下，在適宜偶聯試劑(例如1，1’-羰基-二咪唑，N，N’-二環己基碳二亞胺、N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷六氟磷酸鹽(phosphoniumhexafluorophosphate)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(tetramethyluronium)六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基(pyrrolidino)-磷六氟磷酸鹽、溴代-三-吡咯烷基磷六氟磷酸鹽或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟碳酸鹽)、適宜堿(如上述方法步驟(i)中所述)和適宜溶劑(如上述方法步驟(i)中所述)存在下偶聯； (iii)對于其中R4表示-C(O)N(H)S(O)2R6以及R6如上文定義的式I化合物，將式V化合物
其中A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R5如上文定義，與式VI化合物 R6S(O)2NH2VI 其中R6如上文定義，例如在適宜的偶聯試劑(如上述方法步驟(ii)中所述)存在下，在與上述制備其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6以及R6表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基的式I化合物(即方法步驟(ii))所述類似的條件下偶聯； (iv)對于其中R4表示-C(O)N(H)S(O)2R6以及R6如上文定義的式I化合物，將式VII化合物
其中A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R5如上文定義，與式VIII化合物 R6S(O)2ClVIII 其中R6如上文定義，例如在50℃左右，在適宜堿(例如氫化鈉)和適宜有機溶劑(例如THF)存在下偶聯； (v)對于其中R4表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7以及R7如上文定義的式I化合物，將式IX化合物
其中A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R5如上文定義，與式X化合物 R7C(O)N(H)S(O)2ClX 其中R7如上文定義，例如在室溫及其附近的溫度下，在適宜堿(例如氫氧化鈉或三乙胺)和適宜有機溶劑(例如苯或二氯甲烷)存在下反應； (vi)對于其中R4表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7以及R7如上文定義的式I化合物，將上述式IX化合物與式XI化合物 R7S(O)2N(H)C(O)RxXI 其中Rx表示適宜的離去基團例如鹵素(例如氯或溴)或烷氧基(例如-O-C1-2烷基)以及R7如上文定義，例如在室溫及其附近的溫度下，在適宜有機溶劑(例如二氯甲烷)存在下反應。或者，當Rx可以表示-OH時，所述偶聯反應可以在例如上述方法(ii)中所述的條件下進行； (vii)對于其中R4表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7以及R7如上文定義的式I化合物，將上述式IX化合物與式XII的異氰酸酯化合物 R7S(O)2NCOXII 其中R7如上文定義，例如在室溫及其附近的溫度下，在適宜有機溶劑(例如二氯甲烷)存在下反應； (viii)對于其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6以及R6表示C1-6烷基氨基的式I化合物，將上述式II化合物與式XIII的異氰酸酯化合物 R6bNCO XIII 其中R6b是C1-6烷基，例如在室溫及其附近的溫度下，在適宜堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)和適宜有機溶劑(例如丙酮或乙腈)存在下反應； (ix)對于其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6以及R6表示二-C1-6烷基氨基的式I化合物，將其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6以及R6表示C1-6烷氧基的相應式I化合物與式XIV的胺 R6cN(H)R6dXIV 其中R6c和R6d獨立地表示C1-6烷基，例如在室溫以上的溫度(例如70℃-100℃)下，在適宜有機溶劑(例如甲苯)存在下反應；或者 (x)對于其中R1、R2或R3表示鹵素的式I化合物，將相應于其中R1、R2和/或R3表示適宜的離去基團(例如吡啶基團)的式I化合物與鹵化物(例如氯化物、溴化物或碘化物)離子源在本領域技術人員已知的反應條件下反應。
式II化合物可以通過將式XV化合物或其N-被保護的衍生物
其中R5、Z1和Z2如上文定義，與式XVI化合物
其中L2表示適宜的離去基團，例如甲基磺酸酯(例如三氟甲基磺酸酯)或鹵素例如碘或溴，以及A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3和Y4如上文定義，例如在適宜偶聯催化劑體系(例如鈀催化劑如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2/配體(其中配體可以是例如PPh3、P(o-Tol)3或1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵))和適宜堿(例如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺或二-異丙基胺))以及適宜溶劑體系(例如甲苯、乙醇、二甲氧基甲烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、水、二烷或其混合物)存在下反應制備得到。上述反應可以在高于室溫下進行(例如在所使用溶劑體系的回流溫度下)。如果使用式XV化合物的保護形式，則上述反應可以隨后在標準條件例如下文所述條件下脫保護SO2NH-基團。
其中R1、R2和R3不表示H或鹵素的式II化合物可以通過將其中R1、R2和/或R3(如果適宜的話)表示鹵素(例如溴)的相應式II化合物與式XVIa化合物 Rq-B(OH)2XVIa 其中Rq表示R1、R2或R3(如果適宜的話)，條件是不表示H或鹵素，例如在與上述制備式II化合物第一種方法類似的條件下反應制備得到。
或者，式II化合物可以通過將式XVII化合物
其中X1、X2、X3和X4如上文定義，與式XVIII化合物或其N-被保護的衍生物
其中A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R5和L1如上文定義(L1尤其可以表示溴)，例如在室溫左右或低于室溫或者優選高于室溫(例如80℃)下，任選在適宜堿(例如叔丁氧化鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺或二-異丙基乙基胺)和適宜有機溶劑(例如DMSO、二烷、DMF、THF或CH2Cl2)存在下反應制備得到。在不使用堿的情形中，本領域技術人員應該理解可能需要使用至少2當量的式XVII化合物。如果使用式XVIII化合物的保護形式，則上述反應隨后可以在標準條件例如下文所述條件下脫保護SO2NH-基團。或者其中Z1是-CH＝CH-以及Z2是-CH-的式II化合物可以參照特別是US專利號5,312,820中描述的方法制備。另外，其中Z1是-S-以及Z2是-CH-的式II化合物可以參照特別是UK專利申請GB 2281298中描述的方法制備。
式V化合物可以通過將式XIX化合物
其中A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R5如上文定義，例如在標準氧化條件下，在適宜氧化劑例如高錳酸鉀或氧化鉻(VI)存在下氧化制備得到。
式VII和IX化合物可以通過將上述式XVI化合物與(在式VII化合物情形中)式XX化合物
或(在式IX化合物情形中)式XXI化合物或者它們的N-被保護的衍生物
其中在兩種情形中Z1、Z2和R5如上文定義，例如在與上述制備式II化合物(第一種方法)類似的條件下反應制備得到。如果使用式XX和XXI化合物的保護形式，則上述反應隨后可以在標準條件下(例如使用酸)脫保護NH-基團。
式XVI化合物可以通過標準技術制備，例如通過將上述式XVII化合物與式XXII化合物
其中A、Y1、Y2、Y3、Y4、L1和L2如上文定義，例如在與上述制備式II化合物(第三種方法)類似的條件下反應制備得到。
其中A表示-CH2-或-CH2-CH2-的式XVI化合物可以通過分別還原其中A表示-C(O)-或-C(O)-CH2的相應式XVI化合物制備得到。在每種情形中，可以使用適宜的還原條件(例如使用化學選擇性還原劑)。在前者的情形中，適宜的還原劑包括硼烷和氫化鋁鋰。在后者的情形中，適宜的條件包括在酸(例如CH3COOH或CF3COOH)存在下使用NaBH4；Wolff-Kishner還原條件(即通過將羰基轉化為腙后再進行堿誘導的消除反應)；將羰基轉化為硫代乙縮醛類似物(例如通過與二噻烷反應)后再使用例如Raney鎳還原；還原成相應醇(例如在NaBH4存在下、在醇溶劑中)后再將該醇轉化為相應的硫代酸酯(thioester)(例如通過在堿和溶劑(例如NaH的THF溶液)中使用CS2，使用烷基鹵化物還原以轉化相應的烷基硫代酸酯)，最后所形成的烷基硫代酸酯使用適宜的試劑或試劑混合物，例如(C1-6烷基)3SnH(例如(丁基)3SnH)和催化用量的AIBN(氮雜-異丁腈)、二-烷基(例如二-C1-6烷基)亞磷酸酯或次磷酸處理，這些均在本領域技術人員已知的反應條件下進行(例如在與(C1-6烷基)3SnH和AIBN反應的情形中，在適宜溶劑(例如THF)存在和高溫下(例如回流))，或者在次磷酸存在下使用碘的乙酸溶液還原。
式XVII化合物可以方便獲得。例如，其中X1和/或X4分別表示-C(R1)-和-C(R3)-，以及R1和/或R3表示C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-3烷基-Ar2、C1-3烷基-Het2、鹵素、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-Ar4或-C(O)-Het4的式XVII化合物可以按照下文描述的文獻步驟制備，或者通過將其中R1和/或R3(如果適宜的話)表示氫的適宜式I化合物與適宜堿(例如鋰金屬堿(例如BuLi，特別是n-BuLi)反應，然后使用式XXIIa化合物猝滅制備得到 Rq2L1XXIIa 其中Rq2表示C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-3烷基-Ar2、C1-3烷基-Het2、鹵素、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-Ar4或-C(O)-Het4以及L1如上文定義。上述反應可以在適宜溶劑例如極性疏質子溶劑(例如THF)存在下、在例如低于室溫下(例如0℃至-78℃)下，然后加入適宜的式XXIIa化合物而進行(例如引入C1-6烷基的烷基溴化物或者引入-C(O)-CH3基團的CH3CON(CH3)2)。本領域技術人員應該理解，式XVII化合物的NH基可能需要先保護(例如通過二乙氧甲基保護，后者可以通過HC(OEt)3和酸(例如對甲苯磺酸)反應引入)，然后再除去(例如通過酸水解)。
式XVIII化合物可以參照特別是US專利號5,312,820、UK專利申請GB2281298中描述的方法制備，和/或通過將上述式XV化合物與式XXIII化合物
其中A、Y1、Y2、Y3、Y4和L2如上文定義，例如在與上述制備式II化合物(第一種方法)類似的條件下反應，接著將所得中間體中的OH基團轉化為適宜的離去基團L1而制備得到(例如在其中L1是溴的情形中，上述轉化可以通過與CBr4在例如室溫或室溫左右的溫度下、在堿(例如三苯基磷)和適宜有機溶劑(例如DMF)存在下反應進行)。或者，羥基可以通過使用適宜試劑(例如磺酰鹵如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐)處理轉化為磺酸酯離去基團(例如甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)。
式XIX化合物可以通過將上述式XVI化合物與式XXIV化合物、或其保護(在醛部分)衍生物
其中Z1、Z2和R5如上文定義，例如在與上述制備式II化合物(第一種方法)類似的條件下反應制備。如果使用式XXIV化合物的保護形式，則上述反應隨后可以在標準條件下(例如酸水解)脫保護CHO-基團。
式XV、XX、XXI和XXIV化合物及其被保護的衍生物可以通過將相應的式XXV化合物或其適宜的被保護的衍生物
其中Ry表示-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-NH2或-CHO(如果適宜的話)以及R5、Z1和Z2如上文定義，與能夠向適宜環系中引入-B(OH)2的試劑體系反應制備。適宜的試劑體系包括三烷基硼酸酯(例如三異丙基硼酸酯)。這類反應可以在低溫(例如-100℃至0℃，如-80℃(例如-78℃)至-10℃(例如-20℃))下，在適宜堿(例如正丁基鋰)和適宜有機溶劑(例如THF)存在下進行，然后酸水解(例如在稀HCl存在下)。
式XXV化合物可以使用已知技術獲得。例如 (a)其中Ry表示-S(O)2NH2、-C(O)NH2或-CHO的式XXV化合物及其被保護的衍生物可以通過將式XXVI化合物或其被保護的衍生物
其中Rya表示-S(O)2NH2、-C(O)NH2或-CHO以及Z1和Z2如上文定義，與式XXVII化合物 R5L3XXVII 其中L3表示適宜的離去基團(例如甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、甲磺酸酯或鹵素例如溴或碘)以及R5如上文定義，例如在低于室溫的溫度(例如大約-35℃至大約-85℃)下，在適宜堿(例如正丁基鋰)和適宜溶劑(例如THF)存在下反應制備得到。
(b)其中Ry是-S(O)2NH2的式XXV化合物及其N-被保護的衍生物可以通過將適宜的式XXVIII化合物
其中R5、Z1和Z2如上文定義，與用于將-S(O)2NH2基團轉化為適宜環系的適宜試劑(例如在適宜強堿(例如丁基鋰)存在下的氯磺酸或亞硫酰二氯)反應，接著所得到的中間體與氨或其被保護的衍生物(例如叔丁胺)在本領域技術人員熟知的條件下反應而制備得到。
(c)其中Ry表示-C(O)NH2的式XXV化合物的某些被保護的衍生物(例如烷基如C1-6烷基，如叔丁基被保護的衍生物)可以通過將上述式XXVIII化合物與式XXIX化合物 RZN＝C＝OXXIX 其中RZ表示適宜的保護基團例如烷基包括C1-6烷基如叔丁基，例如在低溫(如-78℃至0℃左右)，在適宜堿(例如正丁基鋰)和適宜溶劑(例如THF)存在下反應制備得到。
(d)其中Ry表示-C(O)NH2的式XXV化合物的某些被保護的衍生物(例如烷基如C1-6烷基，如叔丁基被保護的衍生物)也可以通過將式XXX化合物
其中R5、Z1和Z2如上文定義，與氨水的保護(例如(如C1-6)烷基如叔丁基保護)衍生物(例如叔丁胺)在標準偶聯條件(參見例如上述制備式I化合物所述條件(方法步驟(iii)))下反應制備得到。式XXX化合物是本領域已知的，也可以借助于標準技術制備，例如將其中Ry是-CHO的相應式XXV化合物，例如在上述制備式V化合物所述的條件下氧化。
(e)其中Ry是-CHO，Z1表示-CH＝CH-以及Z2表示-CH-的式XXV化合物及其被保護的衍生物可以通過將其中Z1表示-CH＝CH-以及Z2表示-CH-的式XXVIII化合物與用于將醛基引入苯環中的適宜試劑體系(例如Zn(CN)2和HCl或者優選TiCl4/CHCl3、SnCl4/CH2Cl2或1，3，5，7-氮雜金剛烷/TFA)在標準反應條件下反應，然后(如果適宜的話)所得到的苯甲醛在標準條件下保護而制備得到。
(f)其中Ry是-NH2，Z1表示-CH＝CH-以及Z2表示-CH-的式XXV化合物及其N-被保護的衍生物可以通過將其中Z1表示-CH＝CH-以及Z2表示-CH-的式XXVIII化合物硝化，然后還原所得到的硝基苯以及(如果適宜的話)保護所得到的氨基苯而制備得到，上述所有步驟可以在標準條件下進行。
式III、IV、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XVIa、XXII、XXIIa、XXIII、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX和XXX化合物是文獻中已知的，既可以商購得到，也可以參照本文所述方法，或者通過常規合成步驟，按照標準技術由可方便獲得起始物質使用適宜的試劑和反應條件制備得到。
本發明化合物可以由其反應混合物中使用常規技術分離處理。
本領域普通技術人員應該理解，在上文和下文描述的方法中，中間體化合物的官能團可能需要使用保護基團進行保護。
需要保護的官能基團包括氨磺酰基(sulphonamido)、酰氨基、氨基和醛基。氨磺酰基、酰氨基和氨基的適宜保護基團包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)或叔丁基。醛基的適宜保護基團包括醇例如甲醇或乙醇及二醇例如1，3-丙二醇，或者優選1，2-乙二醇(因此形成環狀縮醛)。
官能基團的保護和脫保護可以在上述流程圖中的反應之前或之后進行。
保護基團可以按照本領域普通技術人員熟知的以及下文所述的技術除去。例如，本文所述的保護化合物/中間體可以使用標準脫保護技術(例如使用質子酸或路易斯酸如三氟乙酸、硫酸、甲苯磺酸、三氯化硼或Sc(OTf)3)，通過化學方法轉化為未保護化合物。
本領域普通技術人員應該理解，為了替代性以及在某些情形下為了以更方便的方式得到本發明化合物，上述各方法步驟可以按照不同的順序進行，和/或各反應可以在整個路線的不同階段進行(即可以將取代基添加到與特定反應相關的不同中間體上，和/或對后者進行適當的化學轉化)。這將決定需要還是不需要保護基。
所涉及的化學類型將表明是否需要保護基團及其種類以及完成合成的順序。
保護基團的應用詳細描述在“Protective Groups in Organic Chemistry”，JW F McOmie著，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。
醫學和藥學應用 本發明化合物因具有藥理活性而有用。本發明化合物因此可作為藥物。
因此，根據本發明另一方面，提供了本發明化合物用作藥物。
特別地，本發明化合物是AngII激動劑，更特別地是AT2受體激動劑，具體是亞型受體的選擇性激動劑，例如可以在下面的測試中證實。
因此，預期本發明化合物可用于其中AngII內源性產生不足和/或希望或需要增強AngII作用的病癥。
另外，預期本發明化合物可用于其中表達AT2受體且希望或需要所述受體的興奮的疾病。
本發明化合物可用于治療以血管收縮、細胞生長和/或分化增加、心肌收縮增加、心血管增生(cardiovascular hypertrophy)增加和/或液體和電解質保持能力增加為特征的疾病。
本發明化合物進一步可用于治療應激(stress)相關疾病和/或改善微循環和/或粘膜保護機制。
因此，預期本發明化合物可用于治療其特征可如上所述的疾病，它們屬于例如胃腸道、心血管系統、呼吸道、腎臟、眼、女性生殖(排卵)系統和中樞神經系統(CNS)疾病。
可以提及的胃腸道疾病包括食管炎、巴雷特氏食道(Barrett’soesophagus)、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良(包括非潰瘍性消化不良)、胃-食道反流、過敏性腸綜合征(IBS)、炎性腸疾病(IBD)、胰腺炎、肝病(如肝炎)、膽囊病、多器官衰竭(MOF)和膿毒病。可以提及的其它胃腸道疾病包括口干燥癥、胃炎、胃輕癱、胃酸過多癥、膽道疾病、腹部疾病(coelicia)、局限性回腸炎(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、腹瀉、便秘、絞痛、吞咽困難、嘔吐、惡心、消化不良及舍格倫綜合征(Sjogren’s syndrome)。
可以提及的呼吸道疾病包括炎性疾病例如哮喘、阻塞性肺疾病(如慢性阻塞性肺疾病)、肺炎、肺動脈高壓(pulmonary hypertension)及成人呼吸窘迫綜合征。
可以提及的腎臟疾病包括腎衰、腎炎及腎高血壓。
可以提及的眼疾病包括糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變及視網膜微血管病變(retinal microvascularisation)。
可以提及的女性生殖系統疾病包括排卵機能障礙。
可以提及的心血管疾病包括高血壓、心臟肥大、心力衰竭、動脈粥樣硬化、動脈血栓、靜脈血栓、內皮功能障礙、內皮損害(endothelial lesions)、氣囊擴張術后狹窄(post-ballon dilatation stenosis)、血管生成、糖尿病并發癥、微脈管功能障礙(microvascular dysfunction)、心絞痛、心律不齊、間歇性跛行(claudicatio intermittens)、先兆子癇、心肌梗塞、再梗死(reinfarction)、缺血性損害、勃起功能障礙及新內膜增生(neointima proliferation)。
可以提及的CNS疾病包括認知功能障礙、攝食(饑餓/過飽)及口渴功能障礙、中風、腦出血、腦栓塞和腦梗塞。
本發明化合物還可以用于調節生長代謝和增殖，例如用于治療肥大病(hypertrophic disorder)、前列腺增生、自身免疫疾病、牛皮癬、肥胖、神經再生、潰瘍愈合、抑制脂肪組織過度增生(inhibition of adipose tissuehyperplasia)、干細胞分化和增殖、癌癥(例如胃腸道癌、肺癌等)、細胞凋亡、腫瘤(一般性的(generally))和增生(hypertrophy)、糖尿病、神經損害及器官排斥。
本發明化合物適合用于上述疾病的治療性和/或預防性治療。
本發明另一方面提供了治療其中AngII內源性產生不足的病癥、和/或其中希望或需要增強AngII作用的病癥、和/或其中表達AT2受體且希望或需要所述受體的興奮的病癥的方法，所述方法包括向正在患有或易感染上述病癥的人給藥治療有效量的本發明化合物。
本發明化合物通常通過口服、靜脈內、皮下、面頰、直腸、皮膚、鼻、氣管、支氣管、及其它任何非腸道途徑或通過吸入，以可藥用劑型給藥。
當待治療的疾病為多器官衰竭時，優選的給藥途徑為非腸道(如通過注射)途徑。否則，本發明化合物的優選給藥途徑為口服給藥。
本發明化合物可以單獨給藥，但優選使用已知的藥物制劑給藥，包括用于口服給藥的片劑、膠囊劑或酏劑，用于直腸給藥的栓劑，用于非腸道或肌內給藥的無菌溶液劑或混懸劑。
這些劑型可以按照標準和/或公認的制藥規范制備。
因此，本發明另一方面提供了藥物制劑，其中含有本發明化合物和可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
本發明化合物也可以與本領域已知的其它AT2激動劑、以及本領域已知的AT1受體拮抗劑例如氯沙坦、或者血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑組合給藥。
根據本發明另一方面，提供了組合產品，其中含有 (A)本發明化合物；和 (B)AT1受體拮抗劑或ACE抑制劑， 其中將(A)和(B)各組分與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合進行配制。
所述組合產品提供了本發明化合物與AT1受體拮抗劑或ACE抑制劑的組合給藥方式，因此可以為單獨制劑的形式提供，其中至少一種上述制劑中含有本發明化合物，且至少一種含有AT1受體拮抗劑或ACE抑制劑，或者也可以以組合制劑形式(即以含有本發明化合物和AT1受體拮抗劑或ACE抑制劑的單一制劑形式)提供(即配制)。
因此，本發明進一步提供了 (1)藥物制劑，其中含有與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合的本發明化合物及AT1受體拮抗劑或ACE抑制劑；以及 (2)多部分組成的試劑盒(a kit of parts)，其中含有下述組分 (a)藥物制劑，其中含有與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合的本發明化合物；和 (b)藥物制劑，其中含有與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合的AT1受體拮抗劑或ACE抑制劑， 所述組分(a)和(b)各自以適合與另一種組分組合給藥的形式提供。
根據待治療的疾病和患者及給藥途徑，本發明化合物可以按照不同的劑量給藥。
盡管劑量隨病人不同而不同，但是適宜的日劑量為約1-1000mg/患者，以一個或多個劑量給藥。更優選的日劑量為2.5-250mg/患者。
本發明化合物的個體劑量(individual dose)可以為1-100mg。
在任何情形下，醫師或本領域技術人員能夠確定最適合患者個體的實際使用劑量，該劑量可能隨待治療疾病及特定患者的年齡、性別及應答情況變化而變化。上述劑量是一般病例的范例；當然也會存在其中需要更高或更低劑量范圍的個別情形，這些劑量范圍都落入本發明范圍內。
本發明化合物具有選擇性與AT2受體結合并顯示出激動活性的優勢。化合物“選擇性結合”AT2受體，發明人認為是指對相關化合物的親和力比例(AT2∶AT1)為至少5∶1，優選至少10∶1，更優選至少20∶1。
本發明化合物還可能具有下述優點它們可能比本領域已知的化合物更有效、毒性更低、作用時間更長、更強效(potent)、副作用產生更少、更易吸收和/或藥代動力學性質更好(如口服生物利用度更好和/或清除率更低)，和/或其它有益的藥理學、物理或化學性質。
生物學試驗 可以使用下面的試驗步驟。
試驗A 使用大鼠肝膜AT1受體進行受體結合分析 按照Dudley等人(Mol.Pharmacol.(1990)38，370)的方法制備大鼠肝膜。[125I]Ang II與膜的結合以0.5mL的終體積中進行，其中含有50mM Tris-HCl(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.025％桿菌肽、0.2％BSA(牛血清白蛋白)、相當于5mg原始組織重量的肝組織勻漿、[125I]Ang II(70000cpm，0.03nM)及不同濃度的待測物質。將樣品在25℃下培養1h，利用Brandel細胞收集器(harvester)，通過用Whatman GF/B玻璃纖維濾膜片(filter sheet)過濾終止結合。濾膜用4×2mL Tris-HCl(pH7.4)洗滌并轉移至試管中。用γ計數器測定放射性。通過使用6種不同濃度(0.03-5nmol/L)的標記[125I]AngII測定Ang II結合AT1受體的特性。非特異性結合在1μM Ang II存在下測定。由總結合[125I]AngII減去非特異性結合即為特異性結合。利用GraFit(Erithacus Software，UK)對使用Ang II得到的數據進行Scatchard分析，計算出解離常數(Kd＝1.7±0.1nM，[L]＝0.057nM)。結合數據完全符合單點擬合(one-site fit)。所有實驗至少重復三次。
試驗B 利用豬子宮肌層膜AT2受體進行受體結合分析 按照Nielsen等人(Clin.Exp.Pharm.Phys.(1997)24，309)的方法由豬子宮制備子宮肌層膜。通過加入1μM選擇性AT1抑制劑，可以阻斷所有可以由于化合物與AT1受體結合而產生的可能干擾。[125I]Ang II與膜的結合在0.5mL的終體積中進行，其中含有50mM Tris-HCl(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.025％桿菌肽、0.2％BSA、相當于10mg原始組織重量的勻漿、[125I]Ang II(70000cpm，0.03nM)及不同濃度的試驗物質。樣品在25C下培養1h，利用Brandel細胞收集器，通過用Whatman GF/B玻璃纖維濾膜片過濾終止結合。濾膜用3×3mL Tris-HCl(pH7.4)洗滌并轉移至試管中。用γ計數器測定放射性。通過使用6種不同濃度(0.03-5nmol/L)的標記[125I]Ang II測定Ang II結合AT2受體的特性。非特異性結合在1μM AngII存在下測定。由總結合[125I]AngII減去非特異性結合即為特異性結合。利用GraFit(Erithacus Software，UK)對使用Ang II得到的數據進行Scatchard分析，計算出解離常數(Kd＝0.7±0.1nM，[L]＝0.057nM)。結合數據完全符合單點擬合。所有實驗至少重復三次。
試驗C 十二指腸粘膜堿性分泌分析 按照Flemstrm等人在Am.J.Physiol.(1982)243，G348中描述的方法，將化合物與使用巴比妥酸鹽麻醉的大鼠的十二指腸粘膜接觸，后者準備用于十二指腸粘膜堿性分泌原位滴定(titration)。
本發明通過下面的實施例進行示例性說明。
實施例1 N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 在N2氣氛下，將噻吩-2-磺酰氯(15g，0.082mol)溶解于CHCl3(200mL)中，然后冷卻至0℃。然后向反應混合物中逐滴加入溶解于CHCl3(50mL)中的叔丁胺(25.9mL，0.246mol)。反應混合物在室溫下攪拌1h，然后回流10min。加入甲苯(700mL)，有機相用水洗滌(3×50mL)，干燥并真空濃縮。副標題產物在接下來的步驟中直接使用，不再進一步純化。
1H NMRδ(CDCl3)7.60(1H，dd，J＝1.3，3.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝1.3，5.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝5.0，3.8Hz)，5.13(1H，m)，1.24(9H，m)。
13C NMRδ(CDCl3)145.0，131.7，131.2，127.0，55.1，29.9。
(b)5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 在N2下，將N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(10g，0.046mol，參見前面步驟(a))溶解于THF(85mL)中，然后冷卻至-78℃。通過注射器加入n-BuLi(1.6M，76.9mL，0.12mol)。反應混合物在-78℃下攪拌30min.，然后在-40℃下攪拌2h。向反應混合物中逐滴加入碘-2-甲基丙烷(10.5mL，0.09mol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應用NH4Cl(aq.)猝滅，EtOAc萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。粗產物柱色譜法純化(己烷∶EtOAc(10∶1))得到副標題化合物，55％收率(7.0g，0.025mol)。
1H NMRδ(CDCl3)7.43(1H，d，J＝3.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.8Hz)，4.83(1H，m)，2.67(2H，d，J＝7Hz)，1.88(1H，m)，1.26(9H，m)，0.93(6H，J＝6.6Hz)。
13C NMRδ(CDCl3)145.0，131.7，131.2，127.0，55.1，29.9。
(c)5-異丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸 在N2下，將5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(10.6g，0.039mol，參見前面步驟(b))溶解于THF(165mL)中，然后冷卻至-78℃。通過注射器加入n-BuLi(1.6M，60.19mL，0.096mol)。反應混合物在-20℃下攪拌4h。然后通過注射器加入硼酸三異丙酯(13.3mL，0.058mol)，反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應用2M HCl(20mL)猝滅。有機相分離后，水相用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的有機相用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。產物直接使用不再進一步純化。
MS(ESI+)m/z236.8 (d)3-(3-羥甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 將間溴芐醇(1.05g，5.80mmol)、5-異丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸(2.41g，7.55mmol；參見步驟(c))、Pd(PPh3)4(270mg，0.235mmol)、NaOH(19.1mL，1.5M aq，28.6mmol)、EtOH(5.0mL)和甲苯(30mL)在N2和90℃下攪拌大約4h。冷卻后，向反應混合物中加入水(10mL)，隨后用乙酸乙酯萃取。合并的有機相干燥并真空濃縮。粗產物柱色譜法純化(EtOAc/己烷，30∶70)得到副標題化合物，為無色漿狀物，57％收率(1.26g，3.31mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，0.98(s，9H)，1.82-2.00(m，1H)，2.66(d，J＝7.1Hz，2H)，3.28(br s，1H)，4.67(s，2H)，4.81(br s，1H)，6.76(s，1H)，7.30-7.50(m，3H)，7.64(s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，29.4，30.4，39.1，54.4，64.6，127.1，127.8，128.5，129.0，134.9，136.2，141.2，143.2，148.2。
MS(ESI)m/z382(M+1)+。
IR v(純，cm-1)3498，3286，2958，2870，1465，1313。
對C19H27NO3S2的分析計算值C，59.81；H，7.13；N，3.67。實測值C，60.05；H，7.31；N，3.90。
(e)3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 將3-(3-羥甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(246mg，0.644mmol；參見步驟(d))、CBr4(534mg，1.61mmol)和PPh3(422mg，1.61mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入水(10mL)，反應混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水洗滌，干燥并真空濃縮。粗產物柱色譜法純化(Hex/EtOAc 9∶1)得到副標題化合物，為白色固體，95％收率(273mg，0.612mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.97(d，J＝6.3Hz，6H)，0.98(s，12H)，1.84-2.00(m，1H)，2.69(d，J＝7.1Hz，2H)，4.18(br s，1H)，4.54(s，2H)，6.78(s，1H)，7.37-7.44(2H，m)，7.50-7.56(m，1H)，7.69(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.2，29.5，30.5，33.3，39.2，54.4，128.6，128.8，128.97，129.02，129.7，135.5，136.8，138.3，142.1，148.5。
MS(ESI)m/z444(M+H)+，446((M+H)++2)。
IR v(純，cm-1)3296，2969，2870，1586，1452，1303。
對C19H26BrNO2S2的分析計算值C，51.34；H，5.90；N，3.15。實測值C，51.44；H，6.02；N，3.22。
(f)3-(3-咪唑-1-基甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(58mg，0.13mmol；參見步驟(e))的二烷(2.0mL)溶液中加入咪唑(22mg，0.33mmol)，反應混合物在80℃下攪拌1h。反應混合物真空濃縮后，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95)作為洗脫劑，得到副標題化合物，68％收率，為無色漿狀物(38.4mg，0.088mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.85-1.05(m，15H)，1.80-2.00(m，1H)，2.66(d，J＝7.1Hz，2H)，4.38(s，1H)，5.19(s，2H)，6.72(s，1H)，6.99(s，1H)，7.10(s，1H)，7.22(近似d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(近似t，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.82(s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，29.5，30.5，39.1，51.0，54.5，119.3，127.4，128.4，128.9，128.7，129.1，135.6，136.2，136.7，137.1，142.3，148.6。
MS(ESI)m/z432(M+H)+。
IR v(純，cm-1)3287，3063，2961，1439，1311。
對C22H29N3O2S2的分析計算值C，61.22；H，6.77；N，9.74。實測值C，61.04；H，6.60；N，9.82。
(g)N-丁氧羰基-3-(3-咪唑-1-基甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-(3-咪唑-1-基甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(68.8mg，0.159mmol；參見步驟(f))的CH2Cl2(2mL)溶液中加入BCl3(0.6mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，真空濃縮。向溶解于吡啶(1.5mL)中的粗產物中加入吡咯烷基吡啶(pyrrolidinopyridine)(69.8mg，0.471mmol)和氯甲酸丁酯(202.8μL，1.59mmol)，反應混合物攪拌過夜。向反應混合物中加入檸檬酸(3mL，10％aq)，用EtOAc萃取，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(6∶94)作為洗脫劑，得到標題化合物，59％收率(兩步)(44.4mg，0.093mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H)，1.18-1.34(m，2H)，1.44-1.58(m，2H)，1.84-2.00(m，1H)，2.67(d，J＝7.1Hz，2H)，4.01(t，J＝6.6Hz，2H)，4.93(s，2H)，6.69(s，1H)，6.76-7.10(m，3H)，7.17(近似t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.61(br s，1H)，12.9(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.7，18.9，22.2，30.4，30.7，39.2，51.1，65.7，119.6，125.6，126.5，128.5，128.8，129.0，129.3，134.1，134.7，135.6，136.2，143.6，149.7，153.5。
IR v(純，cm-1)3130，3057，2958，1740，1656，1450，1344。
MS(ESI)m/z476(M+H)+。
對C23H29N3O4S2的分析計算值C，58.08；H，6.15；N，8.83。實測值C，57.87；H，6.14；N，8.74。
實施例2 N-丁氧羰基-3-[3-(2-甲基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)3-[3-(2-甲基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(105mg，0.236mmol；參見實施例1(e))的二烷(2.0mL)溶液中加入2-甲基咪唑(58mg，0.71mmol)，反應混合物在80℃下攪拌1.5h。反應混合物真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(6∶94)作為洗脫劑，得到副標題化合物，77％收率，為無色漿狀物(81mg，0.182mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)δ0.90-1.10(m，15H)，1.80-2.00(m，1H)，2.41(s，3H)，2.66(d，J＝7.1Hz，2H)，4.27(br s，1H)，5.10(s，2H)，6.71(s，1H)，6.94(br s，1H)，6.97(br s，1H)，7.10(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(近似t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.50(m，1H)。
13C NMR δ(CDCl3)12.8，22.1，29.5，30.5，39.1，49.8，54.5，119.9，126.3，126.8，127.9，128.6，128.8，129.0，135.7，136.2，136.6，142.3，144.7，148.6。
IR v(純，cm-1)3262，3060，2960，2869，1603，1433，1391，1310。
MS(ESI)m/z446(M+H)+。
對C23H31N3O2S2的分析計算值C，61.99；H，7.01；N，9.43。實測值C，61.77；H，7.18；N，9.34。
(b)N-丁氧羰基-3-[3-(2-甲基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(2-甲基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(46.5mg，0.104mmol；參見步驟(a))的CH2Cl2(1mL)溶液中加入BCl3(0.5mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。向溶解于CH2Cl2(5mL)中的粗產物中加入Na2CO3(49.6mg，0.467mmol)、水(2mL)和氯甲酸丁酯(14.5μL，0.114mmol)，反應混合物在環境溫度下攪拌2h。反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，檸檬酸(10％aq)、鹽水、水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過LCMS純化(液相色譜法-質譜；20-100％CH3CN的水溶液)，得到標題化合物，65％收率(兩步)(33.2mg，0.0678mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)，1.16-1.33(m，2H)，1.42-1.55(m，2H)，1.80-1.98(m，1H)，2.40(s，3H)，2.62(d，J＝6.9Hz，2H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，4.98(s，2H)，6.64(s，1H)，6.86(d，J＝1.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.01(d，J＝1.6Hz，1H)，7.14(近似t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(s，1H)，12.04(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)10.9，13.8，19.0，22.3，30.4，31.0，39.2，50.6，64.9，120.5，120.7，126.6，128.4，129.46，129.49，133.1，136.7，137.7，141.4，143.7，147.3，157.1。
IR v(純，cm-1)3145，3058，2958，2871，1664，1611，1455，1386。
MS(ESI)m/z490(M+H)+。
對C24H31N3O4S2的分析計算值C，58.87；H，6.38；N，8.58。實測值C，58.70；H，6.58；N，8.45。
實施例3 N-丁氧羰基-3-(3-苯并咪唑-1-基甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)3-(3-苯并咪唑-1-基甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(71.8mg，0.162mmol；參見實施例1(e))的二烷(2.0mL)溶液中加入苯并咪唑(57.3mg，0.485mmol)，反應混合物在80℃下攪拌5.5h。反應混合物真空濃縮后，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(3∶97)作為洗脫劑，得到副標題化合物，93％收率，為無色漿狀物(72.3mg，0.151mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.85(s，9H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)，1.80-2.00(m，1H)，2.64(d，J＝6.9Hz，2H)，4.39(brs，1H)，5.46(s，2H)，6.70(s，1H)，7.20-7.34(m，3H)，7.34-7.54(m，3H)，7.60(s，1H)，7.76-7.90(m，1H)，8.42(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，29.3，30.4，39.1，49.0，54.4，110.4，119.8，123.0，123.7，127.2，128.2，128.76，128.83，129.1，133.1，135.5，135.6，136.7，142.0，142.2，142.9，148.5。
IR v(純，cm-1)3275，3059，2971，2869，1496，1459，1367。
MS(ESI)m/z482(M+H)+。
對C26H31N3O2S2·1/2H2O的分析計算值C，63.64；H，6.57；N，8.56。實測值C，63.66；H，6.30；N，8.72。
(b)N-丁氧羰基-3-(3-苯并咪唑-1-基甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-(3-苯并咪唑-1-基甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(67.6mg，0.14mmol；參見步驟(a))的CH2Cl2(2mL)溶液中加入BCl3(0.6mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。向溶解于吡啶(1.5mL)中的粗產物中加入吡咯烷基吡啶(41.6mg，0.28mmol)和氯甲酸丁酯(178.4μL，1.40mmol)，反應混合物攪拌過夜。向反應混合物中加入檸檬酸(3mL，10％aq.)，隨后用EtOAc萃取，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95)作為洗脫劑，得到標題化合物，70％收率(兩步)(51.6mg，0.098mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)，1.15-1.35(m，2H)，1.45-1.60(m，2H)，1.85-2.00(m，1H)，2.68(d，J＝6.8Hz，2H)，4.06(t，J＝6.7Hz，2H)，5.34(s，2H)，6.72(s，1H)，7.02(d，J＝7.4Hz，1H)，7.19(近似t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32-7.50(m，3H)，7.59(s，1H)，7.87(br s，1H)，8.79(br s，1H)，9.00(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.7，18.8，22.2，30.47，30.54，39.3，49.5，66.3，111.5，118.1，124.7，125.0，126.9，128.6，128.8，129.0，132.0，132.3，134.1，135.1，136.8，142.4，144.5，150.9，151.4。
IR(CM-1)2959，1740，1459，1343。
MS(ESI)m/z526(M+H)+。
對C27H31N3O4S2的分析計算值C，61.69；H，5.94；N，7.99。實測值C，61.51；H，6.07；N，7.78。
實施例4 N-丁氧羰基-3-(3-吡唑-1-基甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)3-(3-吡唑-1-基甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(90.4mg，0.203mmol；參見實施例1(e))的二烷(2.0mL)溶液中加入吡唑(41.5mg，0.609mmol)，反應混合物在80℃下攪拌18h，隨后加入另一部分吡唑(60.4mg，0.887mmol)，反應混合物繼續攪拌3h。反應混合物真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用EtOAc∶石油醚(2∶8)作為洗脫劑，得到副標題化合物，98％收率，為無色漿狀物(86mg，0.199mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.87(s，9H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，1.82-2.00(m，1H)，2.67(d，J＝7.1Hz，2H)，5.04(br s，1H)，5.30(s，2H)，6.28(s，1H)，6.78(s，1 H)，7.27-7.34(m，1H)，7.39(近似t，J＝7.4Hz，1H)，7.45(近似dt，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.78(s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，29.3，30.4，39.1，54.1，55.7，105.9，127.9，128.2，128.3，128.8，129.6，135.2，136.5，137.2，140.0，141.8，148.1。
IR v(純，cm-1)3253，3150，2961，2871，1320。
MS(ESI)m/z432(M+H)+。
對C22H29N3O2S2的分析計算值C，61.22；H，6.77；N，9.74。實測值C，61.11；H，6.59；N，9.86。
(b)N-丁氧羰基-3-(3-吡唑-1-基甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-(3-吡唑-1-基甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(82.4mg，0.191mmol；參見步驟(a))的CH2Cl2(2mL)溶液中加入BCl3(0.6mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。向溶解于吡啶(1.5mL)中的粗產物中加入吡咯烷基吡啶(42.7mg，0.288mmol)和氯甲酸丁酯(192.6μL，1.91mmol)，反應混合物攪拌過夜。向反應混合物中加入檸檬酸(5mL，10％aq)，隨后用EtOAc萃取，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過LCMS純化(30-100％CH3CN的水溶液)，得到標題化合物，69％收率(兩步)(62.7mg，0.132mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.78(t，J＝7.1Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.02-1.16(m，2H)，1.28-1.44(m，2H)，1.86-2.04(m，1H)，2.71(d，J＝7.1Hz，2H)，3.88(t，J＝6.5Hz，2H)，5.25(s，2H)，6.26(s，1H)，6.87(s，1H)，7.22-7.42(3H，m)，7.51(s，1H)，7.55(s，1H)，7.95(s，1H)，10.42(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.5，18.6，22.2，30.2，30.5，39.3，55.7，66.1，105.5，128.0，128.04，128.3，128.9，129.8，130.6，132.3，134.2，135.6，140.2，144.1，150.7，150.8。
IRv(純，cm-1)2959，2931，2872，1746，1346。
MS(ESI)m/z476(M+H)+。
對C23H29N3O4S2的分析計算值C，58.08；H，6.15；N，8.83。實測值C，58.03；H，6.41；N，8.65。
實施例5 N-丁氧羰基-3-[3-(2-乙基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)3-[3-(2-乙基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(70mg，0.158mmol；參見實施例1(e))的二烷(2.0mL)溶液中加入2-乙基咪唑(45.4mg，0.473mmol)，反應混合物在80℃下攪拌1h。反應混合物真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(6∶94)作為洗脫劑，得到副標題化合物，85％收率，為無色漿狀物(61.2mg，0.134mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.95(s，9H)，0.96(d，J＝6.5Hz，6H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，1.80-1.98(m，1H)，2.58-2.72(m，4H)，4.11(br s，1H)，5.08(s，2H)，6.70(s，1H)，6.88(s，1H)，6.98(s，1H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(近似t，J＝7.7Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)11.9，20.2，22.1，29.4，30.5，39.1，49.1，54.5，119.6，126.7，127.5，127.7，128.5，128.7，129.0，135.5，136.6，136.9，142.3，148.5，149.4。
IRv(純，cm-1)3283，3053，2966，2870，1493，1465，1430，1313。
MS(ESI)m/z460(M+H)+。
對C24H33N3O2S2·1/2H2O的分析計算值C，61.50；H，7.31；N，8.97。實測值C，61.53；H，7.36；N，8.99。
(b)N-丁氧羰基-3-[3-(2-乙基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(2-乙基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(55.1mg，0.120mmol；參見步驟(a))的CH2Cl2(2mL)溶液中加入BCl3(0.6mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，真空濃縮。向溶解于吡啶(1.5mL)中的粗產物中加入吡咯烷基吡啶(35.5mg，0.240mmol)和氯甲酸丁酯(152.5μL，1.20mmol)，反應混合物攪拌過夜。向反應混合物中加入檸檬酸(3 mL，10％aq)，用EtOAc萃取，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95～8∶92)作為洗脫劑，得到標題化合物，73％收率(兩步)(44.3mg，0.088mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H)，1.19-1.35(m，2H)，1.40-1.55(m，2H)，1.80-1.98(m，1H)，2.63(d，J＝6.9Hz，2H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，3.94(t，J＝6.8Hz，2H)，5.02(s，2H)，6.64(s，1H)，6.81(d，J＝1.6Hz，1H)，6.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.16(近似t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，12.4(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)12.2，13.7，18.5，19.0，22.3，30.4，30.9，39.2，50.3，65.0，120.6，121.2，126.6，128.3，128.4，129.5，129.6，133.3，136.7，137.6，141.4，147.4，148.0，157.1。
IR v(純，cm-1)3139，3054，2959，2871，1664，1608，1464，1386，1266。
MS(ESI)m/z504(M+H)+。
對C25H33N3O4S2的分析計算值C，59.61；H，6.60；N，8.34。實測值C，59.30；H，6.59；N，8.15。
實施例6 N-丁氧羰基-3-[3-(2-丁基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)2-丁基-1H-咪唑 標題化合物按照文獻方法制備(Journal of Organic Chemistry 1980，45，4038-4040)。
(b)3-[3-(2-丁基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(70mg，0.158mmol；參見實施例1(e))的二烷(2.0mL)溶液中加入2-丁基咪唑(58.7mg，0.473mmol)，反應混合物在80℃下攪拌1h。反應混合物真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95)作為洗脫劑，得到副標題化合物，55％收率，為無色漿狀物(42.1mg，0.087mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，0.95(d，J＝6.4Hz，6H)，0.96(s，9H)，1.30-1.46(m，2H)，1.64-1.78(m，2H)，1.82-1.98(m，1H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H)，2.66(d，J＝7.1Hz，2H)，4.06(br s，1H)，5.08(s，2H)，6.70(s，1H)，6.87(d，J＝1.2Hz，1H)，6.98(d，J＝1.2Hz，1H)，7.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31-7.48(m，2H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.8，22.1，22.5，26.6，29.5，30.0，30.5，39.1，49.2，54.5，119.5，126.7，127.6，127.7，128.5，128.8，129.0，135.6，136.6，137.0，142.3，148.6。
IRv(純，cm-1)3283，3056，2958，2871，1490 1464，1428，1314。
MS(ESI)m/z488(M+H)+。
對C26H37N3O2S2的分析計算值C，64.03；H，7.65；N，8.62。實測值C，63.87；H，7.80；N，8.43。
(c)N-丁氧羰基-3-[3-(2-丁基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(2-丁基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(18.4mg，0.038mmol；參見步驟(b))的CH2Cl2(1mL)溶液中加入BCl3(0.25mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。向溶解于CH2C12(5mL)中的粗產物中加入Na2CO3(18.0mg，0.17mmol)、水(2mL)和氯甲酸丁酯(5.8μL，0.045mmol)，反應混合物在環境溫度下攪拌2h。反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，檸檬酸(10％aq)、鹽水和水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(7∶93)作為洗脫劑，得到標題化合物，為白色固體，72％收率(兩步)(14.5mg，0.027mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.70-0.91(m，6H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，1.14-1.42(m，4H)，1.44-1.56(m，2H)，1.57-1.71(m，2H)，1.82-1.98(m，1H)，2.65(d，J＝7.1 Hz)，2.87(t，J＝7.7Hz，2H)，3.98(t，J＝7.0Hz)，5.01(s，2H)，6.66(s，1H)，6.71s，1H)，6.93(s，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz)，7.24(近似t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz)，7.58(s，1H)，8.61(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.7，13.8，19.0，22.3，24.9，30.1，30.5，30.9，39.2，50.3，65.2，120.3，121.8，126.6，128.3，128.5，129.5，129.9，133.4，136.7，137.0，141.8，147.3，147.9，156.3。
IR v(純，cm-1)3138，3054，2958，2871，1663，1608，1464，1272。
MS(ESI)m/z532(M+H)+。
對C27H37N3O4S2的分析計算值C，60.99；H，7.01；N，7.90。實測值C，60.91；H，6.95；N，7.80。
實施例7 N-丁氧羰基-3-[3-(3-三氟甲基吡唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)3-[3-(3-三氟甲基吡唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基-噻吩-2-磺酰胺 向預先攪拌后的(在環境溫度下持續40分鐘)2-三氟甲基吡唑(116.8mg，0.858mmol)的DMSO(1mL)和t-BuOK(40.5mg，0.361mmol)溶液中逐滴加入3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(76.3mg，0.172mmol；參見實施例1(e))的DMSO(1mL)溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1h，然后用CH2Cl2(15mL)稀釋。有機層用水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過使用EtOAc∶石油醚(15∶85)作為洗脫劑的快速色譜法和LCMS(40-100％CH3CN的水溶液)純化，得到副標題化合物，55％收率，為無色漿狀物(47mg，0.095mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.90(s，9H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，1.85-2.00(m，1H)，2.67(d，J＝7.1Hz，2H)，4.12(s，1H)，5.36(s，2H)，6.55(d，J＝2.1Hz，1H)，6.75(s，1H)，7.32(m，1H)，7.44(近似t，J＝7.7Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.62(m，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，29.3，30.5，39.1，54.4，56.4，104.9，121.2(q，J＝267.0Hz，CF3)，128.0，128.5，129.0，129.1，131.1，135.59，135.61，136.9，142.1(q，J＝38.3Hz，C-CF3)，143.0，148.5。
IR v(純，cm-1)3295，3 125，2961，2934，1491，1320。
MS(ESI)m/z500(M+H)+。
對C23H28F3N3O2S2的分析計算值C，55.29；H，5.65；N，8.41。實測值C，55.38；H，5.83；N，8.26。
(b)N-丁氧羰基-3-[3-(3-三氟甲基吡唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(3-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(43.5mg，0.087mmol；參見步驟(a))的CH2Cl2(2mL)溶液中加入BCl3(0.6mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。向溶解于吡啶(1.5mL)中的粗產物中加入吡咯烷基吡啶(25.8mg，0.174mmol)和氯甲酸丁酯(110.7μL，0.87mmol)，反應混合物攪拌過夜。向反應混合物中加入檸檬酸(3mL，10％aq)。隨后用EtOAc萃取，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過LCMS純化(40-100％CH3CN的水溶液)，得到標題化合物，88％收率(兩步)(41.6mg，0.076mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.05-1.25(m，2H)，1.35-1.50(m，2H)，1.85-2.05(m，1H)，2.71(d，J＝6.9Hz，2H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，5.34(s，2H)，6.54(d，J＝2.3Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.54(d，J＝1.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.08(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.5，18.6，22.2，30.3，30.5，39.3，56.4，66.6，104.7，121.1(q，J＝269.6Hz，CF3)，128.4，128.6，128.7，129.1，129.6，131.2，131.5，134.6，134.9，143.1(q，J＝37.8Hz，C-CF3)，145.0，150.1，151.5。
IR v(純，cm-1)3219，3128，2961，2934，2873，1751，1718，1491，1449，1345。
MS(ESI)m/z544(M+H)+。
對C24H28F3N3O4S2的分析計算值C，53.03；H，5.19；N，7.73。實測值C，53.07；H，5.35；N，7.62。
實施例8 N-丁氧羰基-3-(3-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)3-(3-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺；以及 (b)3-(3-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向已在環境溫度下攪拌40分鐘后的偶氮苯并咪唑(20.6mg，0.173mmol)的DMSO(1mL)和KOH(18.5mg，0.331mmol)溶液中逐滴加入3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(70.0mg，0.158mmol；參見實施例1(e))的DMSO(1mL)溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1h，隨后用CH2Cl2(15mL)稀釋。有機層用水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95-6∶94)作為洗脫劑，得到兩種副標題化合物(a)和(b)，49％(實施例8(a)，37.2mg，0.077mmol)和19％(實施例8(b)，14.8mg，0.030mmol)收率。
實施例8(a)1H NMRδ(CDCl3)0.83(s，9H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)，1.81-2.00(m，1H)，2.65(d，J＝7.1Hz，2H)，4.69(brs，1H)，5.48(s，2H)，6.73(s，1H)，7.25(ddd，J＝7.9，4.8，1.0Hz，1H)，7.29-7.43(m，2H)，7.47(d，J＝7.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.07(近似d，J＝7.9Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.41(m，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，29.3，30.5，39.1，47.4，54.2，118.5，127.5，128.2，128.5，128.6，128.98，129.01，135.54，135.57，136.1，137.1，142.1，143.9，144.5，146.8，148.3。
IR v(純，cm-1)3278，3093，3057，2960，2926，2870，1600，1498，1410，1318。
MS(ESI)m/z483(M+H)+。
對C25H30N4O2S2的分析計算值C，62.21；H，6.26；N，11.61。實測值C，62.05；H，6.45；N，11.41。
實施例8(b)1H NMRδ(CDCl3)0.91(s，9H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，1.80-2.00(m，1H)，2.66(d，J＝7.1Hz，2H)，4.04(br s，1H)，5.40(s，2H)，6.69(s，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.40(近似t，J＝7.7Hz，1H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.66-7.76(m，1H)，8.25(s，1H)，8.52-8.62(m，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，29.5，30.5，39.1，49.4，54.6，118.3，118.4，125.9，127.2，128.4，128.8，129.18，129.24，135.1，135.8，136.7，142.2，145.2，148.8，156.5。
IR(cm-1)3077，3053，2959，2928，2870，1610，1493，1315。
MS(ESI)m/z483(M+H)+。
對C25H30N4O2S2的分析計算值C，62.21；H，6.26；N，11.61。實測值C，62.36；H，6.39；N，11.73。
(c)N-丁氧羰基-3-(3-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-(3-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(53.6mg，0.111mmol；參見實施例8(a))的CH2Cl2(2mL)溶液中加入BCl3(0.6mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。向溶解于吡啶(1.5mL)中的粗產物中加入吡咯烷基吡啶(32.9mg，0.222mmol)和氯甲酸丁酯(141.3μL，1.11mmol)，反應混合物攪拌過夜。向反應混合物中加入檸檬酸(3mL，10％aq)，隨后用EtOAc萃取，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過LCMS純化(20-100％CH3CN水溶液)，得到標題化合物，70％收率(兩步)(41mg，0.078mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.75(t，J＝7.3Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.02-1.14(m，2H)，1.30-1.43(m，2H)，1.85-2.04(m，1H)，2.71(d，J＝6.9Hz，2H)，3.94(t，J＝6.5Hz，2H)，5.34(s，2H)，6.81(s，1H)，7.10-7.33(m，4H)，7.87(s，1H)，8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.37(dd，J＝4.9，1.3Hz，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.5，18.6，22.2，30.3，30.5，39.3，48.2，66.3，118.5，127.5，128.2，128.4，128.6，129.1，129.9，132.3，134.7，135.2，135.7，144.2，144.3，144.7，146.1，151.1。
IR v(純，cm-1)3057，2959，2871，1740，1600，1502，1465，1411，1344。
MS(ESI)m/z527(M+H)+。
對的分析計算值C26H30N4O4S2C，59.29；H，5.74；N，10.64。實測值C，59.16；H，5.83；N，10.48。
實施例9 N-丁氧羰基-3-(3-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基苯基)-5-異丁基-噻吩-2-磺酰胺 向3-(3-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(35.7mg，0.074mmol；參見實施例8(b))的CH2Cl2(2mL)溶液中加入BCl3(0.6mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。向溶解于吡啶(1.5mL)中的粗產物中加入吡咯烷基吡啶(21.9mg，0.148mmol)和氯甲酸丁酯(94.1μL，0.74mmol)，反應混合物攪拌過夜。向反應混合物中加入檸檬酸(3mL，10％aq)，隨后用EtOAc萃取，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95)作為洗脫劑，得到標題化合物，58％收率(兩步)(22.8mg，0.043mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.82(t，J＝7.3Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H)，1.14-1.32(m，2H)，1.40-1.56(m，2H)，1.84-2.00(m，1H)，2.67(d，J＝7.1Hz，2H)，4.01(t，J＝6.5Hz，2H)，5.17(s，2H)，6.70(s，1H)，6.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，7.21(近似t，J＝7.7Hz，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，8.03(s，1H)，8.36-8.46(m，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.6，18.8，22.3，30.46，30.50，39.2，49.2，66.6，118.2，118.9，126.0，126.9，128.9，129.0，132.4，134.4，135.3，144.9，145.7，150.9，152.0，155.6。
IR v(純，cm-1)3052，2959，2871，1740，1611，1493，1347。
MS(ESI)m/z527(M+H)+。
對C26H30N4O4S2·×1/2 H2O的分析計算值C，58.30；H，5.83；N，10.46。實測值C，58.46；H，5.73；N，10.81。
實施例10 N-丁氧羰基-3-[3-(2-乙酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)1-(1H-咪唑-2-基)乙酮 標題化合物按照文獻方法制備(Journal of Organic Chemistry 1980，45，4038-4040)。
1H NMRδ(CDCl3)2.67(s，3H)，7.28(s，2H)，11.70(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)190.0，145.3，131.3，120.7，25.6；IR(CM-1)1672。
(b)3-[3-(2-乙酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向已在環境溫度下攪拌40min后的2-乙酰咪唑(59.5mg，0.54mmol；參見步驟(a))的DMSO(1mL)和NaOH(15.1mg，0.378mmol)溶液中逐滴加入3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(80mg，0.18mmol；參見實施例1(e))的DMSO(1mL)溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1h，隨后用CH2Cl2(15mL)稀釋。有機層用水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(3∶97)作為洗脫劑，得到副標題化合物，96％收率，為無色漿狀物(81.0mg，0.171mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.92(s，9H)，0.96(d，J＝6.6Hz)，1.80-2.00(m，1H)，2.55-2.75(m，5H)，4.74(s，1H)，5.61(s，2H)，6.75(s，1H)，7.02-7.13(m，1H)，7.23(s，1H)，7.24(s，1H)，7.30-7.43(m，2H)，7.67(s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，27.3，29.4，30.5，39.1，51.9，54.1，126.3，126.7，128.0，128.2，128.5，128.7，129.7，135.3，136.9，137.0，142.0，142.6，148.2，190.8。
IR v(純，cm-1)3304，3106，2961，2870，1672，1464，1408，1320。
MS(ESI)m/z474(M+H)+。
對C24H31N3O3S2的分析計算值C，60.86；H，6.60；N，8.87。實測值C，60.87；H，6.59；N，8.77。
(c)N-丁氧羰基-3-[3-(2-乙酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(2-乙酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(62.4mg，0.132mmol；參見步驟(b))的TFA(2mL)溶液中加入苯甲醚(150μL)，反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。反應混合物真空濃縮，真空干燥過夜。向溶解于CH2Cl2(2mL)中的粗產物中加入Na2CO3(302mg，2.85mmol)、水(0.8mL)和氯甲酸丁酯(83.8μL，0.659mmol)，反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，檸檬酸(10％aq)、鹽水和水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95)作為洗脫劑，得到標題化合物，為白色固體，34％收率(兩步)(23mg，0.0045mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.82(t，J＝7.2Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.08-1.22(m，2H)，1.36-1.50(m，2H)，1.86-2.02(m，1H)，2.60(s，3H)，2.70(d，J＝6.9Hz，2H)，3.96(t，J＝6.5Hz，2H)，5.52(s，2H)，6.80(s，1H)，6.90-6.98(m，1H)，7.18-7.36(m，4H)，7.77-7.83(m，1H)，9.54(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.6，18.7，22.2，26.9，30.4，30.5，39.3，52.5，66.3，126.3，127.4，127.8，128.7，128.8，129.4，129.8，131.6，134.3，136.6，142.5，144.4，150.5，151.1，191.9。
IR v(純，cm-1)3118，2960，2871，1748，1665，1464，1408，1346。
MS(ESI)m/z518(M+H)+。
對C25H31N3O5S2的分析計算值C，58.00；H，6.04；N，8.12。實測值C，57.82；H，6.11；N，7.95。
實施例11 N-丁氧羰基-3-[3-(2-氯咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)2-溴-1H-咪唑 標題化合物按照文獻方法制備(Journal of Organic Chemistry 1978，43，381-4833)。
1H NMRδ(含15％CD3OD的CDCl3)6.91(s，1H)，6.92(s，1H)。
13C NMRδ(含15％CD3OD的CDCl3)116.5，124.7。
(b)3-[3-(2-溴咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向已在環境溫度下攪拌40min后的2-溴咪唑(68.9mg，0.469mmol；參見步驟(a))的DMSO(1mL)和NaOH(32.8mg，0.82mmol)溶液中逐滴加入3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(173.6mg，0.391mmol；參見實施例1(e))的DMSO(1mL)溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1h，隨后用CH2Cl2(15mL)稀釋。有機層用水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(3∶97)作為洗脫劑，得到副標題化合物，99％收率，為無色漿狀物(197.3mg，0.387mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.94(s，9H)，0.96(d，J＝6.8Hz，6H)，1.82-2.00(m，1H)，2.67(d，J＝7.1Hz，2H)，4.03(br s，1H)，5.14(s，2H)，6.73(s，1H)，7.05(s，1H)，7.08(s，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(近似t，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.57(m，2H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，29.5，30.5，39.1，51.1，54.5，119.6，122.3，127.4，128.2，128.7，128.9，129.1，130.4，135.7，135.9，136.7，142.2，148.6。
IRv(純，cm-1)3287，3113，2961，2870，1465，1433，1387，1318。
MS(ESI)m/z510(M+H)+，512(M+H)++2。
對C22H28BrN3O2S2的分析計算值C，51.76；H，5.53；N，8.23。實測值C，51.68；H，5.61；N，8.08。
(c)N-丁氧羰基-3-[3-(2-氯咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(2-溴咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(44.1mg，0.086mmol；參見步驟(b))的TFA(3mL)溶液中加入苯甲醚(150μL)，反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。反應混合物真空濃縮，真空干燥過夜。向溶解于吡啶(1.5mL)中的粗產物中加入吡咯烷基吡啶(25.6mg，0.173mmol)和氯甲酸丁酯(109.9μL，0.846mmol)，反應混合物攪拌36h。向反應混合物中加入檸檬酸(3mL，10％aq)，隨后用EtOAc萃取，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95)作為洗脫劑，得到標題化合物，57％收率(兩步)(25mg，0.049mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.15-1.33(m，2H)，1.45-1.60(m，2H)，1.85-2.02(m，1H)，2.70(d，J＝7.1Hz，2H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，5.08(s，2H)，6.73(s，1H)，6.87(d，J＝1.5Hz，1H)，6.90(d，J＝1.5Hz，1H)，7.14(m，1H)，7.27-7.45(m，3H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.6，18.7，22.2，30.4，30.5，39.2，49.9，66.8，121.2，127.4，128.2，128.4，128.9，129.2，131.4，131.9，134.9，135.3，145.4，150.7，151.5。
MS(ESI)m/z512(M+H)++2，510(M+H)+。
IR v(純，cm-1)3126，3043，2959，2871，1740，1608，1587，1474，1389，1344。
對C23H28ClN3O4S2的分析計算值C，54.16；H，5.53；N，8.24。實測值C，53.88；H，5.70；N，8.12。
實施例12 N-丁氧羰基-3-[3-(2-吡啶-2-基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)2-(1H-咪唑-2-基)-吡啶 標題化合物按照文獻方法制備(Tetrahedron Lett.1988，29(39)，5013-5016)。
(b)3-[3-(2-吡啶-2-基-咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向已在環境溫度下攪拌40min后的2-(2’-吡啶基)咪唑(32.9mg，0.227mmol；參見步驟(a))的DMSO(1mL)和NaOH(18.6mg，0.465mmol)溶液中逐滴加入3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(120.9mg，0.272mmol；參見實施例1(e))的DMSO(1mL)溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1h，隨后用CH2Cl2(15mL)稀釋。有機層用水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(3∶97)作為洗脫劑，得到副標題化合物，51％收率，為白色固體(58.3mg，0.116mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.81(s，9H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)，1.80-2.00(m，1H)，2.65(d，J＝7.1Hz，2H)，4.03(br s，1H)，5.97(s，2H)，6.69(s，1H)，7.10(s，1H)，7.14-7.26(m，3H)，7.34(近似t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.64-7.80(m，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，8.59(d，J＝4.3Hz，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，29.3，30.5，39.1，51.2，54.2，122.6，122.8，123.5，127.3，128.1，128.6，128.8，128.9，135.3，136.6，136.7，138.4，142.4，144.4，148.3，150.6。
IR v(純，cm-1)3290，3 108，2959，2870，1589，1567，1488，1460，1321。
MS(ESI)m/z509(M+H)+。
對C27H32N4O2S2的分析計算值C，63.75；H，6.34；N，11.01。實測值C，63.44；H，6.44；N，10.79。
(c)N-丁氧羰基-3-[3-(2-吡啶-2-基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(2-吡啶-2-基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(46.7mg，0.0918mmol；參見步驟(b))的CH2Cl2(1mL)溶液中加入BCl3(0.18mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。向溶解于CH2Cl2(5mL)中的粗產物中加入Na2CO3(43.8mg，0.413mmol)、水(2mL)和氯甲酸丁酯(16.3μL，0.0129mmol)，反應混合物在環境溫度下攪拌23h。反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，檸檬酸(10％aq)、鹽水和水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(6∶94)作為洗脫劑，得到標題化合物，為白色固體，63％收率(兩步)(32mg，0.058mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.82(t，J＝7.3Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H)，1.05-1.22(m，2H)，1.30-1.50(m，2H)，1.82-2.00(m，1H)，2.68(d，J＝6.9Hz，2H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，5.74(s，2H)，5.89(br s，1H)，6.73(s，1H)，6.95(s，1H)，7.04(s，1H)，7.10-7.35(m，4H)，7.43(s，1H)，7.77(m，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，8.55(d，J＝4.1Hz，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.6，18.7，22.2，30.3，30.5，39.2，50.9，66.4，123.0，123.8，127.2，127.8，127.9，128.5，128.8，131.5，134.5，137.0，137.7，144.9，145.2，148.4，150.0，150.6，151.1。
IR v(純，cm-1)3047，2959，2871，1741，1589，1489，1465，1344，1280，1226。
MS(ESI)m/z553(M+H)+。
對C28H32N4O4S2的分析計算值C，60.85；H，5.84；N，10.14。實測值C，60.72；H，5.86；N，10.20。
實施例13 N-丁氧羰基-3-[3-(2-苯基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-噻吩-2-磺酰胺 (a)3-[3-(2-苯基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(2-溴咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(58.5mg，0.115mmol；參見實施例11(b))的甲苯(5mL)和乙醇(0.5mL)溶液中加入苯基硼酸(55.9mg，0.458mmol)、Pd(PPh3)4(7.9mg，6.88μmol)、NaOH(0.46mL，0.688mmol，1.5M aq)，反應混合物在90℃下攪拌4h。加入另一部分苯基硼酸(20.0mg，0.164mmol)和Pd(PPh3)4(2.0mg，1.7μmol)，反應在90℃下攪拌過夜。反應混合物用EtOAc(30mL)稀釋，水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用EtOAc∶己烷(8∶2)作為洗脫劑，得到副標題化合物，49％收率(28.4mg，0.056mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.80-1.10(m，15H)，1.91(m，1H)，2.67(d，J＝7.1Hz，2H)，4.01(br s，1H)，5.27(s，2H)，6.69(s，1H)，6.97-7.07(m，2H)，7.19(s，1H)，7.32-7.46(m 5H)，7.49-7.60(m，3H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，29.5，30.5，39.1，50.3，54.5，121.2，126.7，127.6，128.6，128.8，128.9，129.06，129.13，130.4，135.6，136.6，137.2，142.4，148.2，148.6。
IR v(純，cm-1)3287，3058，2960，2870，1606，1543，1472，1416，1317。
MS(ESI)m/z508(M+H)+。
對C28H33N3O2S2×11/2H2O的分析計算值C，62.89；H，6.79；N，7.86。實測值C，63.07；H，6.56；N，7.60。
(b)N-丁氧羰基-3-[3-(2-苯基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(2-苯基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(31.2mg，0.0615mmol；參見步驟(a))的CH2Cl2(1mL)溶液中加入BCl3(0.2mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。向溶解于CH2Cl2(5mL)中的粗產物中加入Na2CO3(29.3mg，0.277mmol)、水(2mL)和氯甲酸丁酯(15.6μL，0.123mmol)，反應混合物在環境溫度下攪拌11h。反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，檸檬酸(10％aq)、鹽水和水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95)作為洗脫劑，得到標題化合物，為白色固體，87％收率(兩步)(29.4mg，0.0533mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.82(t，J＝7.1Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)，1.10-1.28(m，2H)，1.32-1.48(m，2H)，1.82-2.00(m，1H)，2.67(d，J＝6.9Hz，2H)，3.93(t，J＝6.7Hz，2H)，5.12(s，2H)，6.68(s，1H)，6.92(d，J＝1.2Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.43(m，5H)，7.44-7.56(m，2H)，8.46(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.6，18.7，22.2，30.5，39.2，50.3，66.2，121.3，126.7，127.5，128.2，128.7，129.0，129.1，129.3，132.8，135.2，136.1，144.6，147.4，150.5，152.2。
IR v(純，cm-1)3117，3059，2958，2870，1741，1662，1610，1490，1466，1343。
MS(ESI)m/z552(M+H)+。
對C29H33N3O4S2的分析計算值C，63.13；H，6.03；N，7.62。實測值C，62.98；H，6.11；N，7.50。
實施例14 N-丁氧羰基-3-[3-(2-噻吩-3-基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)3-[3-(2-噻吩-3-基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-5-異丁基-N-叔丁基-噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(2-溴咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(61.7mg，0.121mmol；參見實施例11(b))的甲苯(5mL)和乙醇(0.5mL)溶液中加入3-噻吩基硼酸(77.3mg，0.604mmol)、Pd(PPh3)4(8.4mg，7.25μmol)和NaOH(0.48mL，0.725mmol，1.5M aq)，反應混合物在90℃下攪拌4h。加入另一部分3-噻吩基硼酸(60.0mg，0.469mmol)和Pd(PPh3)4(5.0mg，4.3μmol)，反應在90℃下攪拌過夜。反應混合物用EtOAc(30mL)稀釋，水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用EtOAc∶己烷(8∶2-9∶1)作為洗脫劑，得到副標題化合物，71％收率(44.3mg，0.0862mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.95(d，J＝6.4Hz，6H)，0.96(s，9H)，1.82-2.00(m，1H)，2.65(d，J＝6.9Hz，2H)，4.08(br s，1H)，5.32(s，2H)，6.69(s，1H)，6.97(s，1H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，29.5，30.5，39.1，50.2，54.6，121.2，124.1，126.1，126.4，127.3，127.9，128.6，128.8，128.9，129.1，131.1，135.7，136.6，137.0，142.4，143.9，148.6。
IR v(純，cm-1)3276，3107，2960，2869，1464，1439，1388，1315。
MS(ESI)m/z514(M+H)+。
對C26H31N3O2S3的分析計算值C，60.79；H，6.08；N，8.18。實測值C，60.41；H，6.04；N，7.95。
(b)N-丁氧羰基-3-[3-(2-噻吩-3-基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(2-噻吩-3-基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(38.2mg，0.0744mmol；參見步驟(a))的CH2Cl2(1mL)溶液中加入BCl3(0.2mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。向溶解于CH2Cl2(5mL)中的粗產物中加入Na2CO3(35.5mg，0.335mmol)、水(2mL)和氯甲酸丁酯(11.4μL，0.0893mmol)，反應混合物在環境溫度下攪拌5h。反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，檸檬酸(10％aq)、鹽水和水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95)作為洗脫劑，得到標題化合物，為白色固體，67％收率(兩步)(28mg，0.050mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.82(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，1.10-1.30(m，2H)，1.35-1.60(m，2H)，1.80-2.00(m，1H)，2.65(d，J＝6.9Hz，2H)，3.91(t，J＝5.5Hz，2H)，5.19(s，2H)，6.69(s，1H)，6.92(s，1H)，6.94-7.04(m2H)，7.27-7.35(m，4H)，7.35-7.44(m，2H)，7.44-7.50(m，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.7，18.8，22.3，30.47，30.56，39.2，50.3，66.4，121.4，125.6，126.2，126.3，127.2，127.9，128.0，128.7，128.8，128.9，129.4，133.6，135.5，136.0，143.3，143.9，149.7。
IR v(純，cm-1)3102，2957，2870，1740，1639，1607，1464，1280。
MS(ESI)m/z558(M+H)+。
對C27H31N3O4S3的分析計算值C，56.92；H，5.72；N，7.38。實測值C，56.76；H，5.74；N，7.28。
實施例15 N-丁氧羰基-3-[3-(2-噻吩-2-基-咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)3-[3-(2-噻吩-2-基-咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基-噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(2-溴咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(22mg，0.0431mmol；參見實施例11(b))的甲苯(5mL)和乙醇(0.5mL)溶液中加入2-噻吩基硼酸(27.6mg，0.216mmol)、Pd(PPh3)4(3.0mg，2.59μmol)和NaOH(0.17mL，0.26mmol，1.5M aq)，反應混合物在90℃下攪拌4h。加入另一部分2-噻吩基硼酸(27.6mg，0.216mmol)和Pd(PPh3)4(3.0mg，2.6μmol)，反應在90℃下攪拌過夜。反應混合物用EtOAc(30mL)稀釋，水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用EtOAc∶己烷(7∶3)作為洗脫劑，得到副標題化合物，90％收率(20mg，0.039mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.95(s，9H)，0.96(d，J＝6.5Hz，9H)，1.82-2.00(m，1H)，2.67(d，J＝6.9Hz，2H)，3.98(br s，1H)，5.39(s，2H)，6.69(s，1H)，6.97-7.11(m，3H)，7.12-7.21(m，2H)，7.31-7.45(m，3H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)。
13CNMRδ.(CDCl3)22.1，29.5，30.5，39.1，50.3，54.5，121.9，125.8，126.4，126.8，127.4，127.6，128.6，128.8，129.1，129.3，132.6，135.7，136.6，136.7，142.2，142.4，148.6。
IR v(純，cm-1)3280，3106，2960，2868，1465，1429，1314。
MS(ESI)m/z514(M+H)+。
對C26H31N3O2S3的分析計算值C，60.79；H，6.08；N，8.18。實測值C，60.58；H，6.10；N，8.34。
(b)N-丁氧羰基-3-[3-(2-噻吩-2-基-咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(2-噻吩-2-基-咪唑-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(42mg，0.082mmol；參見步驟(a))的CH2Cl2(1mL)溶液中加入BCl3(0.3mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。向溶解于CH2Cl2(5mL)中的粗產物中加入Na2CO3(39.0mg，0.377mmol)、水(2mL)和氯甲酸丁酯(15.6μL，0.0123mmol)，反應混合物在環境溫度下攪拌9h。反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，檸檬酸(10％aq)、鹽水和水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過LCMS純化(20-100％CH3CN的水溶液)，得到標題化合物，為白色固體，55％收率(兩步)(25mg，0.045mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)，1.15-1.30(m，2H)，1.40-1.55(m，2H)，1.85-2.05(m，1H)，2.69(d，J＝6.9Hz，2H)，4.01(t，J＝6.6Hz，2H)，5.32(s，2H)，5.57(br s，1H)，6.71(s，1H)，6.96(br s，1H)，7.02(dd，J＝5.1，3.6Hz，1H)，7.04-7.11(m，2H)，7.13(dd，J＝3.6，0.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.28-7.42(m，3H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.6，18.7，22.2，30.4，30.5，39.3，50.2，66.7，121.8，126.5，126.7，127.0，127.4，127.6，128.5，128.9，129.2，131.3，131.9，134.9，136.4，142.1，145.5，150.5，151.5。
IR v(純，cm-1)3113，3060，2959，2871，1740，1608，1465，1429，1344，1285，1156。
MS(ESI)m/z558(M+H)+。
對C27H31N3O4S3的分析計算值C，58.14；H，5.60；N，7.53。實測值C，57.97；H，5.74；N，7.59。
實施例16 N-丁氧羰基-3-[3-(2-咪唑-1-基-乙酰基)-苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)1-(3-溴苯基)-2-咪唑-1-基乙酮 向2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(120mg，0.432mmol)的二烷(2mL)溶液中加入咪唑(58.8mg，0.864mmol)，反應混合物在80℃下攪拌1h。反應混合物真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(6∶94)作為洗脫劑，得到副標題化合物，68％收率(77.9mg，0.293mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)5.36(s，2H)，6.91(s，1H)，7.10(s，1H)，7.40(近似t，J＝7.9Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，8.07(s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)52.4，120.2，123.3，126.4，129.5，130.6，130.9，135.7，137.1，138.0，190.5。
IR v(純，cm-1)3151，3115，3082，2970，1707，1565，1515，1415。
MS(ESI)m/z265((M+H)+，100％)，267.0((M+H)++2，100％)。
對C11H9BrN2O的分析計算值C，49.84；H，3.42；N，10.57。實測值C，49.53；H，3.59；N，10.40。
(b)3-[3-(2-咪唑-1-基乙酰基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向1-(3-溴苯基)-2-咪唑-1-基乙酮(102mg，0.385mmol；參見步驟(a))的甲苯(10mL)和乙醇(1mL)溶液中加入5-異丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸(209mg，0.654mmol；參見實施例1(c))、Pd(PPh3)4(26.7mg，0.023mmol)和Na2CO3(769μL，1.54mmol，2.0M aq)，反應混合物在80℃下攪拌4h。反應混合物用水(10mL)稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機相干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(6∶94)作為洗脫劑，得到副標題化合物，為無色漿狀物，95％收率(168mg，0，366mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.98(d，J＝6.8Hz，6H)，1.05(s，9H)，1.82-2.02(m，1H)，2.70(d，J＝7.1Hz，2H)，5.04(br s，1H)，5.40(s，2H)，6.79(s，1H)，6.91(d，J＝1.2Hz，1H)，7.06(br s，1H)，7.43(br s，1H)，7.58(近似t，J＝7.7Hz，1H)，7.80(近似d，J＝7.7Hz，1H)，8.00(近似d，J＝7.7Hz，1H)，8.33(s，1H)。
13C NMR δ(CDCl3)22.1，29.6，30.5，39.1，52.5，54.8，120.3，127.6，128.8，129.1，129.3，134.0，134.3，135.7，137.3，138.1，141.8，149.0，191.7。
IR v(純，cm-1)3272，3073，2959，2869，1701，1603，1580，1510，1428，1304。
MS(ESI)m/z460(M+H)+。
對C23H29N3O3S2的分析計算值C，60.10；H，6.36；N，9.14。實測值C，59.78；H，6.28；N，9.02。
(c)N-丁氧羰基-3-[3-(2-咪唑-1-基乙酰基)苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(2-咪唑-1-基乙酰基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(50.5mg，0.110mmol；參見步驟(b))的CH2Cl2(1mL)溶液中加入BCl3(0.22mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入CH2Cl2(30mL)，用水洗滌。有機相干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。向溶解于CH2Cl2(5mL)中的粗產物中加入Na2CO3(52.4mg，0.495mmol)、水(2mL)和氯甲酸丁酯(34.3μL，0.270mmol)，反應混合物在環境溫度下攪拌2h。反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，檸檬酸(10％aq)、鹽水和水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過LCMS純化(20-100％CH3CN的水溶液)，得到標題化合物，為白色固體，32％收率(兩步)(18mg，0.036mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.85(t，J＝7.3Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)，1.15-1.32(m，2H)，1.35-1.55(m，2H)，1.82-2.00(m，1H)，2.67(d，J＝6.9Hz，2H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，5.40(s，2H)，6.70(s，1H)，6.82(s，1H)，6.93(s，1H)，7.42(近似t，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(s，1 H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，8.29(s，1H)，9.71(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.7，18.9，22.3，30.5，30.8，39.2，53.2，65.4，121.2，124.2，127.5，128.5，128.7，129.6，133.3，134.4，135.6，135.7，137.1，142.0，149.3，154.5，191.0。
IR v(純，cm-1)3140，3064，2957，2870，1701，1662，1581，1464，1261。
MS(ESI)m/z504(M+H)+。
對C24H29N3O5S2的分析計算值C，57.24；H，5.80；N，8.34。實測值C，57.05；H，5.98；N，8.28。
實施例17 N-丁氧羰基-3-{3-[2-(2-乙基咪唑-1-基)乙酰基]苯基}-5-異丁基-噻吩-2-磺酰胺 (a)1-(3-溴苯基)-2-(2-乙基咪唑-1-基)乙酮 向2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(120mg，0.432mmol)的二烷(2mL)溶液中加入2-乙基咪唑(83.0mg，0.864mmol)，反應混合物在80℃下攪拌1h。反應混合物真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(6∶94)作為洗脫劑，得到副標題化合物，51％收率(65mg，0.22mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.52(q，J＝7.5Hz，2H)，5.27(s，2H)，6.77(s，1H)，6.99(s，1H)，7.40(近似t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，8.07(s，1H)。
13C NMR δ(CDCl3)11.7，19.8，51.6，120.2，123.3，126.3，127.5，130.6，130.9，135.8，137.1，149.8，190.6。
IRv(純，cm-1)3126，3096，3064，2965，1700，1588，1568，1496，1419。
MS(ESI)m/z293((M+H)+，100)，295((M+H)++2，100)。
對C13H13BrN2O的分析計算值C，53.26；H，4.47；N，9.56。實測值C，53.18；H，4.49；N，9.55。
(b)3-{3-[2-(2-乙基咪唑-1-基)乙酰基]苯基}-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向1-(3-溴苯基)-2-(2-乙基咪唑-1-基)乙酮(54.6mg，0.186mmol；參見步驟(a))的甲苯(10mL)和乙醇(1mL)溶液中加入5-異丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸(101mg，0.317mmol；參見實施例1(c))、Pd(PPh3)4(12.9mg，0.0112mmol)、Na2CO3(373μL，0.745mmol，2.0M aq)，反應混合物在80℃下攪拌4h。反應混合物用水(10mL)稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機相干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95)作為洗脫劑，得到副標題化合物，為無色漿狀物，94％收率(85.5mg，0.175mmol)。
1H NMR δ(CDCl3)0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.08(s，9H)，1.31(t，J＝7.4Hz，3H)，1.83-2.00(m，1H)，2.57(q，J＝7.4Hz，2H)，2.71(d，J＝7.1Hz，2H)，4.21(s，1H)，5.34(s，2H)，6.79(s，1H)，6.82(d，J＝1.1Hz，1H)，7.01(d，J＝1.1Hz，1H)，7.61(近似t，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.84(近似dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，8.01(近似dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，8.30(近似t，J＝1.3Hz，1H)。
13C NMR δ(CDCl3)11.8，19.9，22.1，29.6，30.5，39.1，51.7，54.9，120.3，127.3，127.6，128.8，129.08，129.13，134.1，134.4，135.7，137.1，141.9，149.0，149.8，191.8。
IR v(純，cm-1)3272，3074，2964，2872，1702，1579，1497，1311。
MS(ESI)m/z488(M+H)+。
對C25H33N3O3S2的分析計算值C，61.57；H，6.82；N，8.62。實測值C，61.27；H，6.67；N，8.44。
(c)N-丁氧羰基-3-{3-[2-(2-乙基咪唑-1-基)乙酰基]苯基}-5-異丁基-噻吩-2-磺酰胺 向3-{3-[2-(2-乙基咪唑-1-基)乙酰基]苯基}-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(74.5mg，0.153mmol；參見步驟(b))的TFA(3mL)溶液中加入苯甲醚(150μL)，反應混合物在環境溫度下攪拌28h。反應混合物真空濃縮，真空干燥過夜。向溶解于CH2Cl2(7mL)中的粗產物中加入Na2CO3(72.9mg，0.688mmol)、水(2mL)和氯甲酸丁酯(33.0μL，0.260mmol)，反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，檸檬酸(10％aq)、鹽水和水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(8∶92)作為洗脫劑，得到副標題化合物，47％收率(兩步)(38.5mg，0.0724mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.80(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)，1.05-1.30(m，5H)，1.30-1.50(m，2H)，1.75-1.95(m，1H)，2.50-2.90(m，4H)，3.87(t，J＝6.7Hz，2H)，5.67(s，2H)，6.73(s，1H)，7.01(s，1H)，7.09(s，1H)，7.38(m，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.91(d，J＝7.4Hz，1H)，8.63(s，1H)，10.57(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)11.9，13.7，18.3，19.0，22.2，30.4，31.0，39.1，53.2，64.8，120.0，122.2，127.3，128.1，128.6，130.4，132.8，134.8，136.2，138.7，140.1，147.0，149.2，158.7。
IR v(純，cm-1)3145，2957，2872，1700，1654，1609，1463，1260。
MS(ESI)m/z532(M+H)+。
對C26H33N3O5S2的分析計算值C，58.73；H，6.26；N，7.90。實測值C，58.50；H，6.27；N，7.74。
實施例18 N-丁氧羰基-3-[3-(2-苯并咪唑-1-基-乙酰基)-苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)2-苯并咪唑-1-基-1-(3-溴苯基)乙酮 向2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(120mg，0.432mmol)的二烷(2mL)溶液中加入苯并咪唑(102.0mg，0.864mmol)，反應混合物在80℃下攪拌1h。反應混合物真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(4∶96)作為洗脫劑，得到副標題化合物，53％收率(71.8mg，0.227mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)5.38(s，2H)，7.02-7.12(m，1H)，7.12-7.26(m，2H)，7.33(近似t，J＝7.9Hz，1H)，7.60-7.86(m，4H)，8.04(m，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)50.3，109.2，120.5，122.4，123.3，123.4，126.4，130.7，131.0，134.0，135.7，137.2，143.4，143.6，190.1。
IR v(純，cm-1)3090，3056，2926，1708，1615，1566，1501，1417，1351。
MS(ESI)m/z315((M+H)+，100)，317((M+H)++2，100)。
對C15H11BrN2O的分析計算值C，57.16；H，3.52；N，8.89。實測值C，56.90；H，3.56；N，8.75。
(b)3-[3-(2-苯并咪唑-1-基乙酰基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向2-苯并咪唑-1-基-1-(3-溴苯基)乙酮(42.7mg，0.136mmol；參見步驟(a))的甲苯(7mL)和乙醇(1mL)溶液中加入5-異丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸(73.5mg，0.230mmol；參見實施例1(c))、Pd(PPh3)4(9.4mg，8.1μmol)和Na2CO3(271μL，0.542mmol，2.0M aq)，反應混合物在80℃下攪拌3h。反應混合物用水(10mL)稀釋，EtOAc萃取。合并的有機相干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95)作為洗脫劑，得到副標題化合物，為無色漿狀物，90％收率(62mg，0.122mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.08(s，9H)，1.86-2.02(m，1H)，2.71(d，J＝6.9Hz，2H)，4.22(br s，1H)，5.63(s，2H)，6.80(s，1H)，7.18-7.34(m，3H)，7.62(近似d，J＝7.7Hz，1H)，7.76-7.90(m，2H)，7.97(d，J＝4.3Hz，1H)，8.05(m，1H)，8.39(m，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，29.7，30.5，39.1，50.4，54.8，109.4，120.3，122.3，123.2，127.7，128.8，129.1，129.3，134.0，134.1，134.4，135.7，137.3，141.9，143.1，143.9，149.0，191.4。
IR v(純，cm-1)3277，3065，2961，2869，1702，1616，1580，1498，1461，1312。
MS(ESI)m/z510(M+H)+。
對C27H31N3O3S2的分析計算值C，63.63；H，6.13；N，8.24。實測值C，63.42；H，6.05；N，8.22。
(c)N-丁氧羰基-3-[3-(2-苯并咪唑-1-基乙酰基)苯基]-5-異丁基-噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(2-苯并咪唑-1-基乙酰基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(54.4mg，0.107mmol；參見步驟(b))的TFA(3mL)溶液中加入苯甲醚(150μL)，反應混合物在環境溫度下攪拌28h。反應混合物真空濃縮，真空干燥過夜。向溶解于吡啶(1.5mL)中的粗產物中加入吡咯烷基吡啶(31.6mg，0.214mmol)和氯甲酸丁酯(135.7μL，1.07mmol)，反應混合物攪拌過夜。加入另一部分吡咯烷基吡啶(31.6mg，0.214mmol)和氯甲酸丁酯(135.7μL，1.07mmol)，反應混合物攪拌過夜。向反應混合物中加入檸檬酸(10mL，10％aq)，反應混合物隨后用EtOAc萃取，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(5∶95)作為洗脫劑，得到標題化合物，36％收率(兩步)(21mg，0.038mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，6H)，1.14-1.34(m，2H)，1.42-1.60(m，2H)，1.86-2.02(m，1H)，2.72(d，J＝6.9Hz，2H)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H)，6.78(s，1H)，7.04-7.30(m，3H)，7.37(近似t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52-7.70(m，2H)，7.81(s，1H)，8.33(s，1H)，8.89(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.6，18.8，22.3，30.5，30.6，39.3，49.9，66.1，109.7，119.6，122.8，123.7，127.6，128.9，129.5，133.4，133.6，133.9，134.2，135.3，140.4，143.4，143.8，150.7，152.5，190.7。
IR v(純，cm-1)2500-3500(br)，3061，2959，2871，1739，1702，1604，1580，1499，1462，1343，1289。
MS(ESI)m/z554(M+H)+。
對C28H31N3O5S2的分析計算值C，60.74；H，5.64；N，7.59。實測值C，60.51；H，5.64；N，7.55。
實施例19 N-丁氧羰基-3-[3-(2-苯并咪唑-1-基-乙酰基)-苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)1-[2-(3-溴苯基)乙基]-1H-咪唑 向1-(3-溴苯基)-2-咪唑-1-基乙酮(100mg，0.377mmol；參見實施例16(a))的MeOH(5mL)溶液中加入NaBH4(14.2mg，0.377mmol)，反應混合物攪拌30min。反應混合物真空濃縮，隨后加入水(3mL)和CH2Cl2(10mL)。溶液用HCl(2M aq)中和，CH2Cl2萃取。合并的有機相干燥(無水MgSO4)并真空濃縮得到相應的醇，86％收率(86.2mg，0.323mmol)。將粗產物(55.4mg，0.207mmol)溶解于THF(10mL)中，加入NaH(55％，10.0mg，0.415mmol，用己烷洗滌2次)，混合物在環境溫度下攪拌2h。加入CS2(80.9mg，1.04mmol)，反應混合物15分鐘后變為透明，然后加入MeI(147.2mg，1.04mmol)。30min后，反應混合物傾入水，用EtOAc萃取。合并的有機相干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(4∶96)作為洗脫劑，得到硫代酸酯，為無色漿狀物，99％收率(73.4mg，0.205mmol)。向溶解于THF(10mL)中的硫代酸酯(73.4mg，0.205mmol)中加入Bu3SnH(59.8mg，0.205mmol)和AIBN(2mg，0.012mmol)。反應混合物回流3h，然后加入第二份Bu3SnH(11.2mg，0.0385mmol)和AIBN(1mg，0.006mmol)，反應繼續回流40min。真空除去溶劑，殘余物溶解于CH3CN(20mL)中，用己烷萃取。真空除去溶劑，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(6∶94)作為洗脫劑，得到副標題化合物，為無色漿狀物，74％收率(38.2mg，0.152mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)3.00(t，J＝7.1Hz，2H)，4.15(t，J＝7.1Hz，2H)，6.84(br s，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.04(br s，1H)，7.13(近似t，J＝7.7Hz，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.33(br s，1H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)37.4，48.1，118.7，122.7，127.2，129.7，130.1，130.3，131.5，137.1，139.6。
IR v(純，cm-1)3109，3059，2934，1596，1567，1506，1475。
MS(ESI)m/z253((M+H)++2，100％)，251((M+H)+，100％)。
對C11H11BrN2·×1/8 H2O的分析計算值C，52.1；H，4.5；N，11.1。實測值C，51.7；H，4.6；N，11.5。
(b)3-[3-(2-苯并咪唑-1-基乙酰基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向1-[2-(3-溴苯基)乙基]-1H-咪唑(51.5mg，0.205mmol；參見步驟(a))的甲苯(10mL)和乙醇(1mL)溶液中加入5-異丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸(111.3mg，0.349mmol；參見實施例1(c))、Pd(PPh3)4(14.2mg，23.4μmol)和Na2CO3(410μL，0.820mmol，2.0M aq)，反應混合物在90℃下攪拌4h。反應混合物用水(10mL)稀釋，EtOAc萃取。合并的有機相干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用EtOAc∶己烷(3∶7)作為洗脫劑，得到副標題化合物，91％收率(83.3mg，0.187mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.96(d，J＝7.1Hz，6H)，0.98(s，9H)，1.82-2.00(m，1H)，2.66(d，J＝7.1Hz，2H)，3.08(t，J＝6.8Hz，2H)，4.22(t，J＝6.8Hz，2H)，4.32(br s，1H)，6.69(s，1H)，6.89(s，1H)，7.00(s，1H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20-7.43(m，4H)。
13C NMR δ(CDCl3)22.1，29.4，30.4，37.2，39.1，48.0，54.4，118.7，127.3，128.5，128.7，129.0，129.4，129.6，135.3，136.4，137.2，137.5，142.9，148.3。
IR v(純，cm-1)3285，3066，2959，2870，1606，1510，1463，1390，1311。
MS(ESI)m/z446(M+H)+。
對C23H31N3O2S2的分析計算值C，61.99；H，7.01；N，9.43。實測值C，61.85；H，6.93；N，9.47。
(c)N-丁氧羰基-3-[3-(2-苯并咪唑-1-基乙酰基)苯基]-5-異丁基-噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(2-苯并咪唑-1-基乙酰基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(67.3mg，0.151mmol；參見步驟(b))的CH2Cl2(1mL)溶液中加入BCl3(0.3mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入CH2Cl2(30mL)，隨后用水洗滌。有機相干燥(無水MgSO4)，真空濃縮。向溶解于CH2Cl2(5mL)中的粗產物中加入Na2CO3(72mg，0.680mmol)、水(2mL)和氯甲酸丁酯(24.9μL，0.196mmol)，反應混合物在環境溫度下攪拌2h。反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，檸檬酸(10％aq)、鹽水和水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(6∶94)作為洗脫劑，得到標題化合物，90％收率(兩步)(66.2mg，0.135mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H)，1.22-1.40(m，2H)，1.50-1.64(m，2H)，1.84-2.00(m，1H)，2.66(d，J＝7.1Hz，2H)，2.87(t，J＝6.4Hz，2H)，4.06(t，J＝6.6Hz，2H)，4.18(t，J＝6.4Hz，2H)，6.61(s，1H)，6.89(s，1H)，6.91-7.08(m，3H)，7.16-7.34(m，3H)，8.80(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.7，18.9，22.3，30.4，30.7，37.5，39.2，49.1，65.8，119.0，126.8，127.96，128.0，128.4，128.8，129.4，133.6，135.6，136.6，137.4，144.4，149.6，153.2。
IR v(純，cm-1)3138，3045，2956，2862，1650，1579，1487，1454，1293。
MS(ESI)m/z490(M+H)+。
對C24H31N3O4S2的分析計算值C，58.87；H，6.38；N，8.58。實測值C，58.71；H，6.52；N，8.57。
實施例20 實施例的標題化合物在前面測試A和B中進行了測試，發現對AT2受體的親和力小于Ki＝100nM(例如小于50nM)，對AT1受體的親和力大于Ki＝500nM(例如大于1μM)。
實施例21 實施例的標題化合物在前面測試C中進行了測試，發現明顯刺激了粘膜的堿化。通過聯合施用選擇性AT2受體拮抗劑PD123319(Sigma ChemicalCompany)，上述作用被阻斷。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
其中
A表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-CH2-或-CH2-CH2-；
X1和X2之一表示-N-，另一個表示-C(R1)-；
X3表示-N-或-C(R2)-；
X4表示-N-或-C(R3)-；
R1、R2和R3獨立地表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基、Ar1、Het1、C1-3烷基-Ar2、C1-3烷基-Het2、C1-3烷氧基-Ar3、C1-3烷氧基-Het3、鹵素、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-Ar4或-C(O)-Het4；或者
R2和R3可以連同與它們相連的碳原子連接形成5-或6-元任選含有1-3個雜原子的芳香環；
Ar1、Ar2、Ar3和Ar4各自獨立地表示C6-10芳基，所述基團任選被一個或多個選自下述的基團取代＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選以-N(H)C(O)OR11a終止)、C1-6烷氧基、苯基、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d和-S(O)2N(R12n)R12p；
Het1、Het2、Het3和Het4各自獨立地表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫中的雜原子的4-至12-元雜環基團，所述雜環基團任選被一個或多個選自下述的基團取代＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選以-N(H)C(O)OR11a終止)、C1-6烷氧基、苯基、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d和-S(O)2N(R12n)R12p；
R11a至R11d獨立地表示C1-6烷基；
R12a至R12p獨立地表示H或C1-6烷基；
n表示0、1或2；
Y1、Y2、Y3和Y4獨立地表示-CH-或-CF-；
Z1表示-CH-、-O-、-S-、-N-或-CH＝CH-；
Z2表示-CH-、-O-、-S-或-N-；
條件是
(a)Z1和Z2不同；
(b)當Z1表示-CH＝CH-時，Z2僅可以表示-CH-或-N-；以及
(c)除了在其中Z1表示-CH＝CH-，以及Z2表示-CH-的特定情形外，當Z1和Z2之一表示-CH-時，另一個表示-O-或-S-；
R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6、-C(O)N(H)S(O)2R6，或者當Z1表示-CH＝CH-時，R4可以表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7或-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7；
R5表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基或二-C1-3-烷基氨基-C1-4-烷基；
R6表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基、C1-3烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；以及
R7表示C1-6烷基。
2.如權利要求1所述的化合物，其中A表示-CH2-、-C(O)-CH2-或-CH2-CH2-。
3.如權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中X3表示-C(R2)-。
4.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中X4表示-C(R3)-。
5.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中R1表示氫、鹵素、C1-4烷基(任選被一個或多個氟原子取代)、Ar1、Het1或-C(O)-C1-3烷基。
6.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中R2表示H。
7.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中R3表示H。
8.如前述權利要求1-5中任意一項所述的化合物，其中R2和R3相連形成另一個苯環，任選含有1個或2個雜原子。
9.如前述權利要求8所述的化合物，其中R2和R3相連形成另一個苯或吡啶環。
10.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4均表示-CH-。
11.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中Z1表示-S-或-CH＝CH-。
12.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中Z1表示-S-。
13.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中Z2表示-CH-。
14.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中R5表示C1-4烷基。
15.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中R5表示異丁基。
16.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中當R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6或-C(O)N(H)S(O)2R6時，R6表示正丁氧甲基、異丁氧基或正丁氧基。
17.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6。
18.如前述權利要求17所述的化合物，其中R6表示正丁氧甲基、異丁氧基或正丁氧基。
19.如前述權利要求16-18中任意一項所述的化合物，其中R6表示正丁氧基。
20.藥物制劑，其中含有與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合的如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽。
21.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
22.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療其中希望和/或需要選擇性激動AT2受體的病癥。
23.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療其中AngII內源性產生不足的病癥。
24.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療其中希望或需要增強AngII作用的病癥。
25.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療其中表達AT2受體且所述受體興奮是希望或需要的病癥。
26.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療其中希望和/或需要選擇性激動AT2受體的病癥的藥物中的用途。
27.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療其中AngII內源性產生不足的病癥的藥物中的用途。
28.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療其中希望或需要增強AngII作用的病癥的藥物中的用途。
29.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療其中表達AT2受體且所述受體興奮是希望或需要的病癥的藥物中的用途。
30.如權利要求26-29中任意一項所述的用途，其中所述病癥屬于胃腸道、心血管系統、呼吸道、腎臟、眼、女性生殖(排卵)系統和中樞神經系統(CNS)病癥。
31.如權利要求30所述的用途，其中所述病癥是食管炎、巴雷特氏食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良(包括非潰瘍性消化不良)、胃-食道反流、過敏性腸綜合征、炎性腸疾病、胰腺炎、肝疾病(包括肝炎)、膽囊疾病、多器官衰竭、膿毒病、口干燥癥、胃炎、胃輕癱、胃酸過多癥、膽道疾病、腹部疾病、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、腹瀉、便秘、絞痛、吞咽困難、嘔吐、惡心、消化不良、舍格倫綜合征、炎性疾病、哮喘、阻塞性肺疾病(包括慢性阻塞性肺疾病)、肺炎、肺動脈高壓、成人呼吸窘迫綜合征、腎衰、腎炎、腎高血壓、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜微血管病變、排卵機能障礙、高血壓、心臟肥大、心力衰竭、動脈粥樣硬化、動脈血栓、靜脈血栓、內皮功能障礙、內皮損害、氣囊擴張術后狹窄、血管生成、糖尿病并發癥、微脈管功能障礙、心絞痛、心律不齊、間歇性跛行、先兆子癇、心肌梗塞、再梗死、缺血性損害、勃起功能障礙、新內膜增生、認知功能障礙、攝食功能障礙(饑餓/過飽)、口渴、中風、腦出血、腦栓塞、腦梗塞、肥大病、前列腺增生、自身免疫疾病、牛皮癬、肥胖、神經再生、潰瘍、脂肪組織過度增生、干細胞分化和增殖、癌癥、細胞凋亡、腫瘤、增生糖尿病、神經損害或者器官排斥。
32.如權利要求31所述的用途，其中所述病癥是非潰瘍性消化不良、過敏性腸綜合征、多器官衰竭、高血壓或心力衰竭。
33.治療其中希望和/或需要選擇性激動AT2受體的病癥的方法，所述方法包括向正在患有或易感染上述病癥的人給藥治療有效量的如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽。
34.藥物制劑，其中含有如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽和AT1受體拮抗劑以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
35.多部分組成的試劑盒，其中含有下述組分
(a)藥物制劑，其中含有如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體；和
(b)藥物制劑，其中含有AT1受體拮抗劑以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體，
所述組分(a)和(b)各自以適合與另一種組分組合給藥的形式提供。
36.藥物制劑，其中含有如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽和血管緊張素轉化酶抑制劑以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
37.多部分組成的試劑盒，其中含有下述組分
(a)藥物制劑，其中含有如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體；和
(b)藥物制劑，其中含有血管緊張素轉化酶抑制劑以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體，
所述組分(a)和(b)各自以適合與另一種組分組合給藥的形式提供。
38.制備如權利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括
(i)對于其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6或-S(O)2N(H)S(O)2R6以及R6如權利要求1中定義的式I化合物，將式II化合物
其中A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R5如權利要求1中定義，與式III化合物反應
R6GL1III
其中G表示-C(O)-或-S(O)2-(根據需要)，L1表示適宜的離去基團以及R6如權利要求1中定義；
(ii)對于其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6以及R6表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基的式I化合物，將上述式II化合物與式IV化合物偶聯
R6aCO2HIV
其中R6a表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基；
(iii)對于其中R4表示-C(O)N(H)S(O)2R6以及R6如權利要求1中定義的式I化合物，將式V化合物
其中A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R5如權利要求1中定義，與式VI化合物偶聯
R6S(O)2NH2VI
其中R6如權利要求1中定義；
(iv)對于其中R4表示-C(O)N(H)S(O)2R6以及R6如權利要求1中定義的式I化合物，將式VII化合物
其中A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R5如權利要求1中定義，與式VIII化合物偶聯
R6S(O)2ClVIII
其中R6如權利要求1中定義；
(v)對于其中R4表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7以及R7如權利要求1中定義的式I化合物，將式IX化合物
其中A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R5如權利要求1中定義，與式X化合物反應
R7C(O)N(H)S(O)2ClX
其中R7如權利要求1中定義；
(vi)對于其中R4表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7以及R7如權利要求1中定義的式I化合物，將上述式IX化合物與式XI化合物反應
R7S(O)2N(H)C(O)RxXI
其中Rx表示適宜的離去基團以及R7如權利要求1中定義；
(vii)對于其中R4表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7以及R7如權利要求1中定義的式I化合物，將上述式IX化合物與式XII的化合物反應
R5S(O)2NCOXII
其中R7如權利要求1中定義；
(viii)對于其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6以及R6表示C1-6烷基氨基的式I化合物，將上述式II化合物與式XIII的化合物反應
R6bNCOXIII
其中R4b是C1-6烷基；
(ix)對于其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6以及R6表示二-C1-6烷基氨基的式I化合物，將其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6以及R6表示C1-6烷氧基的相應式I化合物與式XIV化合物反應
R6cN(H)R6dXIV
其中R6c和R6d獨立地表示C1-6烷基；或者
(x)對于其中R1、R2或R3表示鹵素的式I化合物，將相應于其中R1、R2和/或R3(根據需要)表示適宜的離去基團的式I化合物的化合物與鹵化物離子源反應。
39.如權利要求38所述的式II化合物或其被保護的衍生物。
40.如權利要求38所述的式V化合物或其被保護的衍生物。
41.如權利要求38所述的式VII化合物或其被保護的衍生物。
42.如權利要求38所述的式IX化合物或其被保護的衍生物。
全文摘要
本發明提供了式(I)化合物及其可藥用鹽，其中A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R4和R5具有說明書中給出的含義，所述化合物可用作AT2受體的選擇性激動劑，因而具體可用于治療特別是胃腸道病癥例如消化不良、IBS和MOF以及心血管疾病。
文檔編號C07D409/10GK101193886SQ200680020921
公開日2008年6月4日 申請日期2006年4月12日 優先權日2005年4月12日
發明者馬賽厄斯·奧爾特曼, 安德斯·哈爾伯格, 吳雄宇 申請人:維科爾藥物公司