專利名稱：新穎的三環血管緊張素Ⅱ激動劑的制作方法
專利說明新穎的三環血管緊張素Ⅱ激動劑 發明領域 本發明涉及新穎的藥用化合物，特別是作為血管緊張素II(AngII)激動劑、更特別是作為AngII 2型受體激動劑(下文稱作AT2受體)、尤其是作為選擇性結合該受體的激動劑的化合物。本發明進一步涉及這些化合物作為藥物的用途，包含這些化合物的藥物組合物，以及制備這些化合物的合成路線。
背景和現有技術 內源性激素AngII是線性的八肽(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8)，是腎素-血管緊張素系統(RAS)的活性成分。它通過腎素和血管緊張素轉化酶(ACE)對激素原血管緊張素原的依序加工而產生。
腎素-血管緊張素系統(RAS)在血壓、體液以及電解質體內平衡的調節中發揮重要作用。AngII在許多器官中顯示出上述生理作用，包括腎臟、腎上腺、心臟、血管、腦、胃腸道以及生殖器官(de Gasparo等人，Pharmacol.Rev.(2000)52，415-472)。
已經鑒定出兩類主要的AngII受體，并命名為1型受體(下文稱作AT1受體)和AT2受體。AT1受體在絕大多數器官中表達，據信控制了AngII的大部分生理作用。AT2受體比AT1受體在胎兒組織、成人卵巢、腎上腺髓質以及胰腺中分布更廣。據報道兩者在腦和子宮中有均等分布(Ardaillou，J.Am.Soc.Nephrol.，10，S30-39(1999))。
在成人個體中的多項研究似乎證實在AngII刺激后應答的調節中，AT2受體激活具有與由AT1受體調節相反的效果。
另外還表明AT2受體參與細胞凋亡和細胞增殖的抑制(參見de Gasparo等人，同上)。此外，它似乎在血壓控制中也發揮作用。例如在缺失AT2受體的轉基因小鼠中，發現它們的血壓升高。此外，還推斷AT2受體參與探索性行為、疼痛敏感性及體溫調節。
已表明AT2受體的表達在病理情況下會升高，例如脈管損傷、傷口愈合及心力衰竭(參見de Gasparo等人，同上)。
激動AT2受體的預期藥理作用在de Gasparo等人的上述文獻中進行了一般性描述。
最近，已經表明AT2受體激動劑可以潛在地用于治療和/或預防消化道疾病例如消化不良和過敏性腸綜合征、以及多器官衰竭(參見國際專利申請WO 99/43339)。
AngII拮抗劑(與AT1和/或AT2受體結合)已經公開在特別是國際申請WO 93/04045、WO 93/04046、WO 94/11379和WO 94/28896，美國專利號5,312,820和5,512,681，歐洲專利申請EP 0 499 415、EP 399 731和EP 399 732，Pandya等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry，9，291-300(2001)及Chang等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，4，2787-2792(1994)中。但是并未預期這些文獻中公開的化合物可用作AngII、特別是AT2受體的激動劑。
美國專利號5,444,067公開了作為AngII激動劑的化合物，其含有通過亞甲基橋與苯基噻吩部分相連的咪唑基團。這些分子中苯基噻吩部分的苯基環被噻吩和咪唑基團1，4-二取代(通過亞甲基橋相連)。
最近，國際專利申請WO 02/96883、WO 03/064414、WO 2004/085420、WO 2004/046128、WO 2004/046141和WO 2004/046137公開了各種作為AngII激動劑、特別是選擇性AT2受體激動劑的多環化合物。在這些文獻所公開的化合物中，中心芳基環以1，4(對位)結構形式被二取代。沒有任何文獻提及或表明其中芳基以1，3(間位)結構形式被二取代的化合物。
我們業已發現這類化合物是有效的和/或選擇性AT2受體激動劑，因而預期可用于特別是上述病癥。


發明內容
根據本發明，提供了式I化合物或其可藥用鹽
其中 X1表示-C(R1a)(R1b)-、-N(R1a)-或-O-； 虛線表示任選的雙鍵；以及 在當虛線不表示雙鍵時的情形中，X2和X3獨立地表示-C(R1c)(R1d)-、-N(R1e)-，-O-、-C(O)-或-C(R1f)(R1g)-C(R1h)(R1j)-，條件是 (i)當X1表示-N(R1a)-時，X2和X3不都表示-N(R1e)-； (ii)當X1表示-O-時，X2和X3不都表示-O-； (iii)當X1表示-O-以及X2表示-N(R1e)-時，X3表示-C(O)-；以及 (iv)當X1表示-O-以及X3表示-N(R1e)-時，X2不表示-C(R1c)(R1d)-；或者 在當虛線表示雙鍵時的情形中，X2和X3獨立地表示-N-或-C(R1c)-； R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h和R1j獨立地表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、Ar1、Het1、C1-3烷基-Ar2、C1-3烷基-Het2、C1-3烷氧基-Ar3、C1-3烷氧基-Het3、鹵素、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-Ar4或-C(O)-Het4； Ar1、Ar2、Ar3和Ar4各自獨立地表示C6-10芳基，所述基團任選被一個或多個選自下述的基團取代＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選以-N(H)C(O)OR11a終止)、C1-6烷氧基、苯基、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)pR11c、-OS(O)2R11d和-S(O)2N(R12n)R12p； Het1、Het2、Het3和Het4各自獨立地表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫中的雜原子的4-至12-元雜環基團，所述雜環基團任選被一個或多個選自下述的基團取代＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選以-N(H)C(O)OR11a終止)、C1-6烷氧基、苯基、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)pR11c、-OS(O)2R11d和-S(O)2N(R12n)R12p； R11a-R11d當每次出現在本文中時獨立地表示C1-6烷基； R12a-R12p當每次出現在本文中時獨立地表示H或C1-6烷基； p表示0、1或2； A表示-C(O)或-CH2-； Y1、Y2、Y3和Y4獨立地表示-CH-或-CF-； Z1表示-CH-、-O-、-S-、-N-或-CH＝CH-； Z2表示-CH-、-O-、-S-或-N-； 條件是 (a)Z1和Z2不同； (b)當Z1表示-CH＝CH-時，Z2僅可以表示-CH-或-N-；以及 (c)除了在其中Z1表示-CH＝CH-，以及Z2表示-CH-的情形以外，當Z1和Z2之一表示-CH-時，另一個表示-O-或-S-； R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4、-C(O)N(H)S(O)2R4，或者當Z1表示-CH＝CH-時，R2可以表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5或-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5； R3表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基或二-C1-3-烷基氨基-C1-4-烷基； R4表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基、C1-3烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；以及 R5表示C1-6烷基。
所述化合物及鹽在下文中一起稱作“本發明化合物”。
可藥用鹽包括酸加成鹽和堿加成鹽。這些鹽可通過常規方法形成，例如通過將本發明化合物的游離酸或游離堿形式與一當量或更多當量的適宜酸或堿任選在不溶解所述鹽的溶劑或溶媒中反應，然后利用標準技術(例如真空或通過凍干)除去所述溶劑或所述溶媒。鹽還可以通過交換以另一種抗衡離子的鹽形式的本發明化合物中的抗衡離子制備得到，例如使用適宜的離子交換樹脂。
除非另有說明，本文中使用的烷基及烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基-芳基、烷基-雜環基團、烷氧基-芳基和烷氧基-雜環基團中的烷基部分可以為直鏈，或者當有足夠數目的碳原子(即適合的話，最少2個或3個)時，也可以為支鏈和/或環狀。此外，當有足夠數目的碳原子(即最少4個)時，這些基團也可以為部分環狀/非環狀的。這些烷基及烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基-芳基、烷基-雜環基團、烷氧基-芳基和烷氧基-雜環基團中的烷基部分可以為飽和的，或者當有足夠數目的碳原子(即最少2個)時，也可以為不飽和的。除非另有說明，這些基團可以被一個或多個鹵素、特別是氟原子取代。
為了避免疑問，烷氧基和烷氧基烷氧基通過該基團中的氧原子與分子其余部分相連，烷基氨基通過該基團中氨基部分的氮原子與分子其余部分相連，烷氧基烷基、烷基氨基烷基、烷基-芳基和烷基-雜環基團通過該基團中的烷基部分與分子其余部分相連，以及烷氧基-芳基和烷氧基-雜環基團通過該基團中的烷氧基部分的烷基部分與分子其余部分相連。
術語“鹵素”在本文中使用時，包括氟、氯、溴和碘。
為了避免疑問，當本發明化合物中的兩個或多個取代基(例如R1a-R1j中的任意兩個或多個)可能相同時，各個取代基的實際意義彼此獨立。例如，在其中R1a-R1j中的兩個或多個表示C1-6烷基的情形中，這兩個烷基可以相同或不同。類似地，當芳基和雜環基團被不止一個本文所述的取代基取代時，不能認為各個取代基是互相依賴的。
C6-10芳基包括苯基、萘基等(優選苯基)。芳香基團上優選的任選取代基包括鹵素、-OH、氰基、硝基、C1-6(例如C1-3)烷氧基，特別是C1-6(例如C1-3)烷基(例如甲基)。
可以提及的Het(Het1、Het2、Het3和Het4)包括含有1-4個雜原子(選自氧、氮和/或硫)且環系中原子的總數為5-12的雜環。Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基團可以是完全飽和、完全芳香性、部分芳香性和/或合適的二環。可以提及的雜環基團包括苯并二氧雜環己烷基(benzodioxanyl)、苯并二氧雜環庚烷基(benzodioxepanyl)、苯并二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃咱基、苯并咪唑基、苯并嗎啉基、苯并噻吩基、色滿基(Chromanyl)、肉啉基、二氧雜環己烷基(dioxanyl)、呋喃基、乙內酰脲基(hydantoinyl)、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、異喹啉基、異唑基、馬來酰亞胺基(maleimido)、嗎啉基、唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、3-二氧噻吩烯基(sulfolenyl)、四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻唑基、噻吩基、二氫苯并噻喃基(thiochromanyl)、三唑基、四唑基等。可以提及的Het1取值包括噻吩基、呋喃基、吡啶基和噻唑基。可以提及的Het2取值包括吡啶基、呋喃基、噻吩基和噻唑基。可以提及的Het3和Het4取值包括吡啶基。
如果適宜的話，Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基團上的取代基可以位于環系中的任意原子上，包括雜原子。Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基團的連接點可以通過環系中的任意原子包括(如果適宜的話)雜原子，或者位于任意稠合碳環(可以作為環系一部分出現)上的原子。Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基團還可以是N-或S-氧化形式。
含有取代基Y1、Y2、Y3和Y4的優選環系包括苯基。為了避免疑問，式I化合物中含有基團Z1和Z2的環系本身具有芳香性。在某些情形下，例如如果Z1和Z2之一表示-N-，則本領域技術人員應該理解另外的H原子可以視需要與N原子結合，以保證滿足所連價鍵規則。含有Z1和Z2的優選環系包括唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基，更尤其是噻吩基和苯基。
本發明化合物可以存在互變現象。所有的互變異構形式及其混合物包括在本發明范圍內。
本發明化合物還含有一或多個不對稱碳原子，因而具有光學活性和/或非對映異構現象。非對映異構體可以使用常規技術分離，例如色譜或分步結晶。使用常規技術，例如分步結晶或HPLC技術分離化合物的外消旋或其它混合物，可以得到各種立體異構體。或者，希望的光學異構體可以通過將適宜的光學活性起始物質在不引起外消旋化或差向異構化的條件下反應獲得，或者通過例如借助純手性酸(homochiral acid)衍生化，然后通過常規方法(例如HPLC、硅膠色譜法)分離非對映異構衍生物而獲得。所有的立體異構體包括在本發明范圍內。
可以提及的本發明化合物包括下述化合物其中當Z1表示-CH＝CH-，Z2表示-CH-，R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4，R3表示正丙基，Y1、Y2和Y3均表示-CH-，A表示-CH2-，虛線表示雙鍵，X1表示-N(R1a)-，X2表示-N-，X3表示-C(R1c)-以及R1c表示正丁基時，則 (a)當Y4表示-CF-以及R1a表示2-氯，5-乙酰氨基苯基時，R4不表示叔丁氧基或乙氧基；以及 (b)當Y4表示-CH-以及R1a表示2-三氟甲基苯基時，R4不表示叔丁氧基。
可以提及的其它本發明化合物包括下述化合物，其中 (i)R1c表示C1-3烷基、C5-6烷基，或者更優選是H、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、Ar1、Het1、C1-3烷基-Ar2、C1-3烷基-Het2、C1-3烷氧基-Ar3、C1-3烷氧基-Het3、鹵素、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-Ar4或-C(O)-Het4； (ii)R1c不表示正丁基；或者 (iii)R1c表示H。
優選的本發明化合物包括下述化合物，其中 虛線不表示雙鍵； X1表示-C(R1a)(R1b)-或-N(R1a)-； X2表示-O-、-N(R1e)-，或者更優選是-C(R1c)(R1d)-； X3表示-O-、-C(R1f)(R1g)-C(R1h)(R1j)-，或者更優選是-C(R1c)(R1d)-或-C(O)-； R1a表示H或C1-3烷基，例如甲基； R1b表示C1-3烷基，例如甲基，或者特別是H； R1c表示C1-3烷基，例如甲基，或者特別是H； R1d表示C1-3烷基，例如甲基，或者特別是H。
更優選的本發明化合物包括下述化合物，其中 X1表示-CH2-或-N(CH3)-； X2表示-CH2-； X3表示-CH2-或-C(O)-； A表示-CH2-； Y1、Y2、Y3和Y4均表示-CH-； Z1表示-CH＝CH-，或者特別是-S-； Z2表示-CH-； R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4； R3表示C1-4烷基，例如正丁基或者特別是異丁基； R4表示C1-4烷氧基-C1-3烷基或C1-4烷氧基(例如正丁氧甲基、異丁氧基，特別是正丁氧基)。
當R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4或-C(O)N(H)S(O)2R4時，優選的R4取值包括正丁氧甲基、異丁氧基，特別是正丁氧基。
優選的含有基團X1、X2和X3的環系包括任選被取代的2-吡咯烷酮-1-基、2，5-吡咯烷二酮(pyrrolidindion)-1-基和乙內酰脲-3-基。優選的任選取代基包括C1-3烷基(例如甲基)。
更優選的本發明化合物包括下文所述的實施例化合物。
式I化合物可以按照本領域普通技術人員熟知的技術制備，例如下文所述的方法。
根據本發明另一方面，提供了制備式I化合物的方法，所述方法包括 (i)對于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4或-S(O)2N(H)S(O)2R4以及R4如上文定義的式I化合物，將式II化合物
其中虛線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定義，與式III化合物 R4GL1III 其中G表示-C(O)-或-S(O)2-(如果適宜的話)，L1表示適宜的離去基團例如鹵素(例如氯或溴)，以及R4如上文定義，例如在室溫左右或高于室溫(例如至多60-70℃)下，在適宜堿(例如吡咯烷基吡啶(pyrrolidinopyridine)、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二-異丙胺、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、氫氧化鈉、碳酸鈉或其混合物)和適宜溶劑(例如吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、三乙胺、水或其混合物)存在下反應。對于其中G是-C(O)-的式III化合物而言，優選的堿/溶劑體系包括吡咯烷基吡啶/吡啶、吡咯烷基吡啶/三乙胺、二甲氨基吡啶/吡啶、二甲氨基吡啶/三乙胺、碳酸鈉/二氯甲烷/水或吡咯烷基吡啶/三乙胺/二氯甲烷。對于其中G是-S(O)2-的式III化合物而言，優選的堿/溶劑體系包括NaOH/THF； (ii)對于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基的式I化合物，將本文所述式II化合物與式IV化合物 R4aCO2HIV 其中R4a表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基，例如在與上述方法步驟(i)類似的條件下，在適宜偶聯試劑(例如1，1’-羰基-二咪唑、 N，N’-二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷六氟磷酸鹽(phosphoniumhexafluorophosphate)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(tetramethyluronium)六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基(pyrrolidino)-磷六氟磷酸鹽、溴代-三-吡咯烷基磷六氟磷酸鹽或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟碳酸鹽)、適宜堿(如上述方法步驟(i)中所述)和適宜溶劑(如上述方法步驟(i)中所述)存在下偶聯； (iii)對于其中R2表示-C(O)N(H)S(O)2R4以及R4如上文定義的式I化合物，將式V化合物
其中虛線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定義，與式VI化合物 R4S(O)2NH2VI 其中R4如上文定義，例如在適宜的偶聯試劑(如上述方法步驟(ii)中所述)存在下，在與上述制備其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基的式I化合物(即方法步驟(ii))所述類似的條件下偶聯； (iv)對于其中R2表示-C(O)N(H)S(O)2R4以及R4如上文定義的式I化合物，將式VII化合物
其中虛線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定義，與式VIII化合物 R4S(O)2ClVIII 其中R4如上文定義，例如在50℃左右，在適宜堿(例如氫化鈉)和適宜有機溶劑(例如THF)存在下偶聯； (v)對于其中R2表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5以及R5如上文定義的式I化合物，將式IX化合物
其中虛線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定義，與式X化合物 R5C(O)N(H)S(O)2ClX 其中R5如上文定義，例如在室溫及其附近的溫度下，在適宜堿(例如氫氧化鈉或三乙胺)和適宜有機溶劑(例如苯或二氯甲烷)存在下偶聯； (vi)對于其中R2表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5以及R5如上文定義的式I化合物，將上述式IX化合物與式XI化合物 R5S(O)2N(H)C(O)RxXI 其中Rx表示適宜的離去基團例如鹵素(例如氯或溴)或烷氧基(例如-O-C1-2烷基)以及R5如上文定義，例如在室溫及其附近的溫度下，在適宜有機溶劑(例如二氯甲烷)存在下反應。或者，當Rx可以表示-OH時，所述偶聯反應可以在例如上述方法(ii)中所述的條件下進行； (vii)對于其中R2表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5以及R5如上文定義的式I化合物，將上述式IX化合物與式XII的異氰酸酯化合物 R5S(O)2NCOXII 其中R5如上文定義，例如在室溫及其附近的溫度下，在適宜有機溶劑(例如二氯甲烷)存在下反應； (viii)對于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷基氨基的式I化合物，將上述式II化合物與式XIII的異氰酸酯化合物 R4bNCOXIII 其中R4b是C1-6烷基，例如在室溫及其附近的溫度下，在適宜堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)和適宜有機溶劑(例如丙酮或乙腈)存在下反應；或 (ix)對于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示二-C1-6烷基氨基的式I化合物，將其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷氧基的相應式I化合物與式XIV化合物 R4cN(H)R4dXIV 其中R4c和R4d獨立地表示C1-6烷基，例如在室溫附近的溫度(例如70℃-100℃)下，在適宜有機溶劑(例如甲苯)存在下反應。
式V化合物可以通過將式XV化合物
其中虛線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定義，例如在標準氧化條件下，在適宜氧化劑例如高錳酸鉀或氧化鉻(VI)存在下氧化制備得到。
式II、VII、IX和XV化合物可以通過將式XVI化合物或其保護衍生物
其中Ry表示-SO2NH2(對于式II化合物)、-CONH2(對于式VII化合物)、-NH2(對于式IX化合物)或-CHO(對于式XV化合物)，以及R3、Z1和Z2如上文定義，與式XVII化合物
其中L2表示適宜的離去基團例如甲磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯)或鹵素例如碘或溴，以及虛線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3和Y4如上文定義，例如在適宜的偶聯催化劑體系(例如鈀催化劑如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2/配體(其中所述配體可以是例如PPh3、P(o-Tol)3或1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵))和適宜堿(例如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化銫、三乙胺或二-異丙胺))以及適宜溶劑體系(例如甲苯、乙醇、二甲氧甲烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、水、二烷或其混合物)存在下反應制備得到。上述反應可以在高于室溫的溫度(例如在高溫下，如所使用溶劑體系的回流溫度)下進行。優選將式XVI化合物在Ry位置上保護，然后再與式XVII化合物反應。適合Ry不同取值的保護基團如下文所述。如果使用式XVI化合物的保護形式，則上述反應可以接著在標準條件例如下文所述條件下脫保護Ry基團。
式II、VII、IX和XV化合物還可以通過將式XVIII化合物
其中虛線、X1、X2和X3如上文定義，與式XIX化合物或其保護(在Ry部分)衍生物
其中A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、Ry、R3和L1如上文定義(L1尤其可以表示溴)，例如在室溫左右或低于室溫或者優選高于室溫(例如80℃)下，任選在適宜堿(例如叔丁氧化鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺或二-異丙基乙基胺)和適宜有機溶劑(例如DMSO、二烷、DMF、THF或CH2Cl2)存在下反應制備得到。在不使用堿的情形中，本領域技術人員應該理解可能需要使用至少2當量的式XVIII化合物。當A表示-CH2-時，適宜的堿包括氫氧化鉀和叔丁氧化鉀，適宜的溶劑包括DMSO、THF、DMF、二烷或CH2Cl2。當A表示-C(O)-時，適宜的堿包括三乙胺和二-異丙基乙基胺，適宜的溶劑包括DMSO、DMF、THF和CH2Cl2。適合Ry不同取值的保護基團如后文所述。如果使用式XIX化合物的保護形式，則上述反應隨后可以在標準條件例如下文所述條件下脫保護Ry基團。
式XVI化合物及其保護衍生物可以通過將相應的式XX化合物或其適宜的保護衍生物
其中Ry、R3、Z1和Z2如上文定義，與能夠將-B(OH)2引入適宜的環系中的試劑體系反應而制備得到。適宜的試劑體系包括三烷基硼酸酯(例如三異丙基硼酸酯)。這類反應可以在低溫(例如-100℃至0℃，如-80℃(例如-78℃)至-10℃(例如-20℃))下，在適宜堿(例如正丁基鋰)和適宜有機溶劑(例如THF)存在下進行，然后酸水解(例如在稀HCl存在下)。
式XVII化合物可以通過標準技術制備，例如通過將上述式XVIII化合物與式XXI化合物
其中A、Y1、Y2、Y3、Y4、L1和L2如上文定義，例如在與制備式II、VII、IX和XV所述(第二種方法)類似的條件下反應。
式XIX化合物可以參照特別是US專利號5,312,820、UK專利申請GB2281298中描述的方法制備，和/或通過將上述式XVI化合物與式XXII化合物
其中A、Y1、Y2、Y3、Y4和L2如上文定義，例如在與上述制備式II、VII、IX和XV化合物(第一種方法)類似的條件下反應，接著將所得中間體中的OH基團轉化為適宜的離去基團L1而制備得到(例如在其中A是-CH2-以及L1是溴的情形中，上述轉化可以通過與CBr4在例如室溫或室溫左右的溫度下、在堿(例如三苯基膦)和適宜有機溶劑(例如DMF)存在下反應進行)。或者，羥基可以通過使用適宜試劑(例如磺酰鹵如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐(triflic anhydride))處理轉化為磺酸酯離去基團(例如甲苯磺酸酯(mesylate)或三氟甲磺酸酯(triflate))；類似地，當A表示-C(O)-以及L1表示Cl時，可以將中間體酸與SOCl2在苯或甲苯中、或者與草酰氯在DCM中反應)。
式XX化合物可以使用已知技術獲得。例如 (a)其中Ry表示-S(O)2NH2、-C(O)NH2或-CHO的的式XX化合物及其保護衍生物可以通過將式XXIII化合物或其保護衍生物
其中Rya表示-S(O)2NH2、-C(O)NH2或-CHO以及Z1和Z2如上文定義，與式XXIV化合物 R3L3XXIV 其中L3表示適宜的離去基團(例如甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、甲磺酸酯或鹵素例如溴或碘)以及R3如上文定義，例如在低于室溫的溫度(例如大約-35℃至大約-85℃)下，在適宜堿(例如正丁基鋰)和適宜溶劑(例如THF)存在下反應制備得到。
(b)其中Ry是-S(O)2NH2的式XX化合物及其N-保護衍生物可以通過將適宜的式XXV化合物
其中R3、Z1和Z2如上文定義，與用于將-S(O)2NH2基團轉化為適宜環系的適宜試劑(例如在適宜強堿(例如丁基鋰)存在下的氯磺酸或亞硫酰二氯)反應，接著所得到的中間體與氨或其保護衍生物(例如叔丁胺)在本領域技術人員熟知的條件下反應而制備得到。
(c)其中Ry表示-C(O)NH2的式XX化合物的某些保護衍生物(例如烷基如C1-6烷基，如叔丁基保護衍生物)可以通過將上述式XXV化合物與式XXVI化合物 RZN＝C＝OXXVI 其中RZ表示適宜的保護基團例如烷基包括C1-6烷基如叔丁基，例如在低溫下(例如-78℃至0℃左右)，在適宜堿(例如正丁基鋰)和適宜溶劑(例如THF)存在下反應制備得到。
(d)其中Ry表示-C(O)NH2的式XX化合物的某些保護衍生物(例如烷基如C1-6烷基，如叔丁基保護衍生物)也可以通過將式XXVII化合物
其中R3、Z1和Z2如上文定義，與保護的(例如(如C1-6)烷基如叔丁基保護)氨衍生物(例如叔丁胺)在標準偶聯條件(參見例如上述制備式I化合物所述條件(方法步驟(iii)))下反應制備得到。式XXVII化合物是本領域已知的，也可以借助于標準技術制備，例如將其中Ry是-CHO的相應式XX化合物，例如在上述制備式V化合物所述的條件下氧化。
(e)其中Ry是-CHO，Z1表示-CH＝CH-以及Z2表示-CH-的式XX化合物及其保護衍生物可以通過將其中Z1表示-CH＝CH-以及Z2表示-CH-的式XXV化合物與用于將醛基引入苯環中的適宜試劑體系(例如Zn(CN)2和HCl或者優選TiCl4/CHCl3、SnCl4/CH2Cl2或1，3，5，7-氮雜金剛烷/TFA)在標準反應條件下反應，然后(如果適宜的話)所得到的苯甲醛在標準條件下保護而制備得到。
(f)其中Ry是-NH2，Z1表示-CH＝CH-以及Z2表示-CH-的式XX化合物及其N-保護衍生物可以通過將其中Z1表示-CH＝CH-以及Z2表示-CH-的式XXV化合物硝化，然后還原所得到的硝基苯以及(如果適宜的話)保護所得到的氨基苯而制備得到，上述所有步驟可以在標準條件下進行。
式III、IV、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XVIII、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI和XXVII化合物是文獻中已知的，既可以商購得到，也可以參照本文所述方法，或者通過常規合成步驟，按照標準技術由可方便獲得起始物質使用適宜的試劑和反應條件制備得到。
本發明化合物可以由其反應混合物中使用常規技術分離處理。
本領域普通技術人員應該理解，在上文和下文描述的方法中，中間體化合物的官能團可能需要使用保護基團進行保護。
需要保護的官能基團包括氨磺酰基(sulphonamido)、酰氨基、氨基和醛基。氨磺酰基、酰氨基和氨基的適宜保護基團包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)或叔丁基。醛基的適宜保護基團包括醇例如甲醇或乙醇及二醇例如1，3-丙二醇，或者優選1，2-乙二醇(因此形成環狀縮醛)。
官能基團的保護和脫保護可以在上述流程圖中的反應之前或之后進行。
保護基團可以按照本領域普通技術人員熟知的以及下文所述的技術除去。例如，本文所述的保護化合物/中間體可以使用標準脫保護技術(例如使用質子酸或路易斯酸如三氟乙酸、硫酸、甲苯磺酸、三氯化硼或Sc(OTf)3)，通過化學方法轉化為未保護化合物。
本領域普通技術人員應該理解，為了替代性以及在某些情形下為了以更方便的方式得到本發明化合物，上述各方法步驟可以按照不同的順序進行，和/或各反應可以在整個路線的不同階段進行(即可以將取代基添加到與特定反應相關的不同中間體上，和/或對后者進行適當的化學轉化)。這將決定需要還是不需要保護基。
所涉及的化學類型將表明是否需要保護基團及其種類以及完成合成的順序。
保護基團的應用詳細描述在“Protective Groups in Organic Chemistry”，JW F McOmie著，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。
醫學和藥學應用 本發明化合物因具有藥理活性而有用。本發明化合物因此可作為藥物。
因此，根據本發明另一方面，提供了本發明化合物用作藥物。
特別地，本發明化合物是AngII激動劑，更特別地是AT2受體激動劑，具體是亞型受體的選擇性激動劑，例如可以在下面的測試中證實。
因此，預期本發明化合物可用于其中AngII內源性產生不足和/或希望或需要增強AngII作用的病癥。
另外，預期本發明化合物可用于其中表達AT2受體且希望或需要所述受體的興奮的疾病。
本發明化合物可用于治療以血管收縮、細胞生長和/或分化增加、心肌收縮增加、心血管增生(cardiovascular hypertrophy)增加和/或液體和電解質保持能力增加為特征的疾病。
本發明化合物進一步可用于治療應激(stress)相關疾病和/或改善微循環和/或粘膜保護機制。
因此，預期本發明化合物可用于治療其特征可如上所述的疾病，它們屬于例如胃腸道、心血管系統、呼吸道、腎臟、眼、女性生殖(排卵)系統和中樞神經系統(CNS)疾病。
可以提及的胃腸道疾病包括食管炎、巴雷特氏食道(Barrett’soesophagus)、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良(包括非潰瘍性消化不良)、胃-食道反流、過敏性腸綜合征(IBS)、炎性腸疾病(IBD)、胰腺炎、肝病(如肝炎)、膽囊病、多器官衰竭(MOF)和膿毒病。可以提及的其它胃腸道疾病包括口干燥癥、胃炎、胃輕癱、胃酸過多癥、膽道疾病、腹部疾病(coelicia)、局限性回腸炎(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、腹瀉、便秘、絞痛、吞咽困難、嘔吐、惡心、消化不良及舍格倫綜合征(Sjogren’s syndrome)。
可以提及的呼吸道疾病包括炎性疾病例如哮喘、阻塞性肺疾病(如慢性阻塞性肺疾病)、肺炎、肺動脈高壓(pulmonary hypertension)及成人呼吸窘迫綜合征。
可以提及的腎臟疾病包括腎衰、腎炎及腎高血壓。
可以提及的眼疾病包括糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變及視網膜微血管病變(retinal microvascularisation)。
可以提及的女性生殖系統疾病包括排卵機能障礙。
可以提及的心血管疾病包括高血壓、心臟肥大、心力衰竭、動脈粥樣硬化、動脈血栓、靜脈血栓、內皮功能障礙、內皮損害(endothelial lesions)、氣囊擴張術后狹窄(post-ballon dilatation stenosis)、血管生成、糖尿病并發癥、微脈管功能障礙(microvascular dysfunction)、心絞痛、心律不齊、間歇性跛行(claudicatio intermittens)、先兆子癇、心肌梗塞、再梗死(reinfarction)、缺血性損害、勃起功能障礙及新內膜增生(neointima proliferation)。
可以提及的CNS疾病包括認知功能障礙、攝食(饑餓/過飽)及口渴功能障礙、中風、腦出血、腦栓塞和腦梗塞。
本發明化合物還可以用于調節生長代謝和增殖，例如用于治療肥大病(hypertrophic disorder)、前列腺增生、自身免疫疾病、牛皮癬、肥胖、神經再生、潰瘍愈合、抑制脂肪組織過度增生(inhibition of adipose tissuehyperplasia)、干細胞分化和增殖、癌癥(例如胃腸道癌、肺癌等)、細胞凋亡、腫瘤(一般性的(generally))和增生(hypertrophy)、糖尿病、神經損害及器官排斥。
本發明化合物適合用于上述疾病的治療性和/或預防性治療。
本發明另一方面提供了治療其中AngII內源性產生不足的病癥、和/或其中希望或需要增強AngII作用的病癥、和/或其中表達AT2受體且希望或需要所述受體的興奮的病癥的方法，所述方法包括向正在罹患或易感染上述病癥的人給藥治療有效量的本發明化合物。
本發明化合物通常通過口服、靜脈內、皮下、面頰、直腸、皮膚、鼻、氣管、支氣管、及其它任何非腸道途徑或通過吸入，以可藥用劑型給藥。
當待治療的疾病為多器官衰竭時，優選的給藥途徑為非腸道(如通過注射)途徑。否則，本發明化合物的優選給藥途徑為口服給藥。
本發明化合物可以單獨給藥，但優選使用已知的藥物制劑給藥，包括用于口服給藥的片劑、膠囊劑或酏劑，用于直腸給藥的栓劑，用于非腸道或肌內給藥的無菌溶液劑或混懸劑。
這些劑型可以按照標準和/或公認的制藥規范制備。
因此，本發明另一方面提供了藥物制劑，其中含有本發明化合物和可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
本發明化合物也可以與本領域已知的其它AT2激動劑、以及本領域已知的AT1受體拮抗劑例如氯沙坦、或者血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑組合給藥。
根據本發明另一方面，提供了組合產品，其中含有 (A)本發明化合物；和 (B)AT1受體拮抗劑或ACE抑制劑， 其中將(A)和(B)各組分與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合進行配制。
所述組合產品提供了本發明化合物與AT1受體拮抗劑或ACE抑制劑的組合給藥方式，因此可以為單獨制劑的形式提供，其中至少一種上述制劑中含有本發明化合物，且至少一種含有AT1受體拮抗劑或ACE抑制劑，或者也可以以組合制劑形式(即以含有本發明化合物和AT1受體拮抗劑或ACE抑制劑的單一制劑形式)提供(即配制)。
因此，本發明進一步提供了 (1)藥物制劑，其中含有與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合的本發明化合物及AT1受體拮抗劑或ACE抑制劑；以及 (2)多部分組成的試劑盒(a kit of parts)，其中含有下述組分 (a)藥物制劑，其中含有與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合的本發明化合物；和 (b)藥物制劑，其中含有與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合的AT1受體拮抗劑或ACE抑制劑， 所述組分(a)和(b)各自以適合與另一種組分組合給藥的形式提供。
根據待治療的疾病和患者及給藥途徑，本發明化合物可以按照不同的劑量給藥。
盡管劑量隨病人不同而不同，但是適宜的日劑量為約1-1000mg/患者，以一個或多個劑量給藥。更優選的日劑量為2.5-250mg/患者。
本發明化合物的個體劑量(individual dose)可以為1-100mg。
在任何情形下，醫師或本領域技術人員能夠確定最適合患者個體的實際使用劑量，該劑量可能隨待治療疾病及特定患者的年齡、性別及應答情況變化而變化。上述劑量是一般病例的范例；當然也會存在其中需要更高或更低劑量范圍的個別情形，這些劑量范圍都落入本發明范圍內。
本發明化合物具有選擇性與AT2受體結合并顯示出激動活性的優勢。化合物“選擇性結合”AT2受體，發明人認為是指對相關化合物的親和力比例(AT2∶AT1)為至少5∶1，優選至少10∶1，更優選至少20∶1。
本發明化合物還可能具有下述優點它們可能比本領域已知的化合物更有效、毒性更低、作用時間更長、更強效(potent)、副作用產生更少、更易吸收和/或藥代動力學性質更好(如口服生物利用度更好和/或清除率更低)，和/或其它有益的藥理學、物理或化學性質。
生物學試驗 可以使用下面的試驗步驟。
試驗A 使用大鼠肝膜AT1受體進行受體結合分析 按照Dudley等人(Mol.Pharmacol.(1990)38，370)的方法制備大鼠肝膜。[125I]Ang II與膜的結合以0.5mL的終體積中進行，其中含有50mM Tris-HCl(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.025％桿菌肽、0.2％BSA(牛血清白蛋白)、相當于5mg原始組織重量的肝組織勻漿、[125I]Ang II(70000cpm，0.03nM)及不同濃度的待測物質。將樣品在25℃下培養1h，利用Brandel細胞收集器(harvester)，通過用Whatman GF/B玻璃纖維濾膜片(filter sheet)過濾終止結合。濾膜用4×2mL Tris-HCl(pH7.4)洗滌并轉移至試管中。用γ計數器測定放射性。通過使用6種不同濃度(0.03-5nmol/L)的標記[125I]AngII測定Ang II結合AT1受體的特性。非特異性結合在1μM Ang II存在下測定。由總結合[125I]AngII減去非特異性結合即為特異性結合。利用GraFit(Erithacus Software，UK)對使用Ang II得到的數據進行Scatchard分析，計算出解離常數(Kd＝1.7±0.1nM，[L]＝0.057nM)。結合數據完全符合單點擬合(one-site fit)。所有實驗至少重復三次。
試驗B 利用豬子宮肌層膜AT2受體進行受體結合分析 按照Nielsen等人(Clin.Exp.Pharm.Phys.(1997)24，309)的方法由豬子宮制備子宮肌層膜。通過加入1μM選擇性AT1抑制劑，可以阻斷所有可以通過化合物與AT1受體結合而產生的可能干擾。[125I]Ang II與膜的結合在0.5mL的終體積中進行，其中含有50mM Tris-HCl(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.025％桿菌肽、0.2％BSA、相當于10mg原始組織重量的勻漿、[125I]Ang II(70000cpm，0.03nM)及不同濃度的試驗物質。樣品在25℃下培養1h，利用Brandel細胞收集器，通過用Whatman GF/B玻璃纖維濾膜片過濾終止結合。濾膜用3×3mL Tris-HCl(pH7.4)洗滌并轉移至試管中。用γ計數器測定放射性。通過使用6種不同濃度(0.03-5nmol/L)的標記[125I]Ang II測定Ang II結合AT2受體的特性。非特異性結合在1μM AngII存在下測定。由總結合[125I]AngII減去非特異性結合即為特異性結合。利用GraFit(Erithacus Software，UK)對使用Ang II得到的數據進行Scatchard分析，計算出解離常數(Kd＝0.7±0.1nM，[L]＝0.057nM)。結合數據完全符合單點擬合。所有實驗至少重復三次。
試驗C 十二指腸粘膜堿性分泌分析 按照Flemstrm等人在Am.J.Physiol.(1982)243，G348中描述的方法，將化合物與使用巴比妥酸鹽麻醉的大鼠的十二指腸粘膜接觸，后者準備用于十二指腸粘膜堿性分泌原位滴定(titration)。
本發明通過下面的實施例進行示例性說明。
實施例1 N-丁氧羰基-3-(3-吡咯烷-2，5-二酮-1-基甲基苯基)-5-異丁基-噻吩-2-磺酰胺 (a)N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 在N2氣氛下，將噻吩-2-磺酰氯(15g，0.082mol)溶解于CHCl3(200mL)中，然后冷卻至0℃。然后向反應混合物中逐滴加入溶解于CHCl3(50mL)中的叔丁胺(25.9mL，0.246mol)。反應混合物在室溫下攪拌1h，然后在回流下攪拌10min。加入甲苯(700mL)，有機相用水洗滌(3×50mL)，干燥并真空濃縮。副標題產物在接下來的步驟中直接使用，不再進一步純化。
1H NMRδ(CDCl3)7.60(1H，dd，J＝1.3，3.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝1.3，5.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝5.0，3.8Hz)，5.13(1H，m)，1.24(9H，m)。
13C NMRδ(CDCl3)145.0，131.7，131.2，127.0，55.1，29.9。
(b)5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 在N2下，將N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(10g，0.046mol，參見前面步驟(a))溶解于THF(85mL)中，然后冷卻至-78℃。通過注射器加入n-BuLi(1.6M，76.9mL，0.12mol)。反應混合物在-78℃下攪拌30min.，然后在-40℃下攪拌2h。向反應混合物中逐滴加入碘-2-甲基丙烷(10.5mL，0.09mol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應用NH4Cl(aq.)猝滅，EtOAc萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。粗產物經柱色譜法純化(己烷∶EtOAc(10∶1))得到副標題化合物，55％收率(7.0g，0.025mol)。
1H NMRδ(CDCl3)7.43(1H，d，J＝3.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.8Hz)，4.83(1H，m)，2.67(2H，d，J＝7Hz)，1.88(1H，m)，1.26(9H，m)，0.93(6H，J＝6.6Hz)。
13C NMRδ(CDCl3)145.0，131.7，131.2，127.0，55.1，29.9。
(c)5-異丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸 在N2下，將5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(10.6g，0.039mol，參見前面步驟(b))溶解于THF(165mL)中，然后冷卻至-78℃。通過注射器加入n-BuLi(1.6M，60.19mL，0.096mol)。反應混合物在-20℃下攪拌4h。然后通過注射器加入硼酸三異丙酯(13.3mL，0.058mol)，反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應用2M HCl(20mL)猝滅。有機相分離后，水相用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的有機相用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。產物直接使用不再進一步純化。
MS(ESI+)m/z236.8 (d)3-(3-羥甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 將間溴芐醇(1.05g，5.80mmol)、5-異丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸(2.41g，7.55mmol；參見步驟(c))、Pd(PPh3)4(270mg，0.235mmol)、NaOH(19.1mL，1.5M aq，28.6mmol)、EtOH(5.0mL)和甲苯(30mL)的混合物在N2和90℃下攪拌大約4h。冷卻后，向反應混合物中加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相干燥并真空濃縮。粗產物經柱色譜法純化(EtOAc/己烷，30∶70)得到副標題化合物，為無色漿狀物，57％收率(1.26g，3.31mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，0.98(s，9H)，1.82-2.00(m，1H)，2.66(d，J＝7.1Hz，2H)，3.28(br s，1H)，4.67(s，2H)，4.81(br s，1H)，6.76(s，1H)，7.30-7.50(m，3H)，7.64(s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，29.4，30.4，39.1，54.4，64.6，127.1，127.8，128.5，129.0，134.9，136.2，141.2，143.2，148.2。
MS(ESI)m/z382(M+1)+。
IR v(純(neat)，cm-1)3498，3286，2958，2870，1465，1313。
對C19H27NO3S2的分析計算值C，59.81；H，7.13；N，3.67。實測值C，60.05；H，7.31；N，3.90。
(e)3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 將3-(3-羥甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(246mg，0.644mmol；參見步驟(d))、CBr4(534mg，1.61mmol)和PPh3(422mg，1.61mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入水(10mL)，反應混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水洗滌，干燥并真空濃縮。粗產物經柱色譜法純化(Hex/EtOAc 9∶1)得到副標題化合物，為白色固體，95％收率(273mg，0.612mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.97(d，J＝6.3Hz，6H)，0.98(s，12H)，1.84-2.00(m，1H)，2.69(d，J＝7.1Hz，2H)，4.18(br s，1H)，4.54(s，2H)，6.78(s，1H)，7.37-7.44(2H，m)，7.50-7.56(m，1H)，7.69(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.2，29.5，30.5，33.3，39.2，54.4，128.6，128.8，128.97，129.02，129.7，135.5，136.8，138.3，142.1，148.5。
MS(ESI)m/z444(M+H)+，446((M+H)++2)。
IRv(純，cm-1)3296，2969，2870，1586，1452，1303。
對C19H26BrNO2S2的分析計算值C，51.34；H，5.90；N，3.15。實測值C，51.44；H，6.02；N，3.22。
(f)3-(3-吡咯烷-2，5-二酮-1-基甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向已在環境溫度下攪拌40min后的琥珀酰亞胺(66.6mg，0.672mmol)的DMSO(1mL)和t-BuOK(52.8mg，0.470mmol)溶液中逐滴加入3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(99.5mg，0.224mmol；參見步驟(e))的DMSO(1mL)溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1h，然后用CH2Cl2(15mL)稀釋。有機層用水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(3∶97)作為洗脫劑，得到副標題化合物，94％收率，為無色漿狀物(97.1mg，0.210mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.90(s，9H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)，1.80-2.00(m，1H)，2.65(d，J＝7.1Hz，2H)，2.83(s，4H)，4.59(s，1H)，4.75(s，2H)，6.79(s，1H)，7.26-7.44(m，3H)，7.58(m，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，28.4，29.2，30.4，39.1，41.7，54.0，126.6，127.1，127.2，128.2，128.7，135.0，135.5，136.7，142.1，148.3，178.1。
IR v(純，cm-1)3306，3058，2960，1708，1702，1428，1400，1321。
MS(ESI)m/z463(M+H)+。
對C23H30N2O4S2的分析計算值C，59.71；H，6.54；N，6.06。實測值C，59.91；H，6.74；N，5.94。
(g)N-丁氧羰基-3-(3-吡咯烷-2，5-二酮-1-基甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-(3-吡咯烷-2，5-二酮-1-基甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(95.0mg，0.205mmol；參見步驟(f))的CH2Cl2(2mL)溶液中加入BCl3(0.6mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。向溶解于吡啶(1.5mL)中的粗產物中加入吡咯烷基吡啶(91.3mg，0.616mmol)和氯甲酸丁酯(261.1μL，2.05mmol)，反應混合物攪拌過夜。向反應混合物中加入檸檬酸(3mL，10％aq)，隨后用EtOAc萃取，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過LCMS純化(液相色譜法-質譜；25-100％CH3CN的水溶液)，得到標題化合物，76％收率(兩步)(79.1mg，0.156mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.16-1.34(m，2H)，1.46-1.58(m，2H)，1.86-2.04(m，1H)，2.71(d，J＝7.1Hz，2H)，2.77(s，4H)，4.04(t，J＝6.7Hz，2H)，4.73(s，2H)，6.83(s，1H)，7.24-7.42(m，3H)，7.67(s，1H)，8.74(s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.6，18.7，22.2，28.4，30.4，30.5，39.3，42.3，66.6，127.8，128.5，128.6，128.9，129.0，131.1，134.1，135.2，144.9，150.4，151.6，178.2。
IR v(純，cm-1)3202，2960，2934，2872，1749，1701，1433，1402，1345，1159。
MS(ESI)m/z507(M+H)+。
對C24H30N2O6S2的分析計算值C，56.90；H，5.97；N，5.53。實測值C，56.76；H，5.89；N，5.51。
實施例2 N-丁氧羰基-3-(3-吡咯烷-2-酮-1-基甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)3-(3-吡咯烷-2-酮-1-基甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向已在環境溫度下攪拌40min后的2-吡咯烷酮(26.5mg，0.312mmol)的DMSO(1mL)和t-BuOK(48.9mg，0.436mmol)溶液中逐滴加入3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(92.3mg，0.208mmol；參見實施例1(e))的DMSO(1mL)溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1h，然后用CH2Cl2(15mL)稀釋。有機層用水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(2∶98)作為洗脫劑，得到副標題化合物，77％收率，為無色漿狀物(72.3mg，0.161mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.95(d，J＝6.6Hz，6H)，0.96(s，9H)，1.82-1.98(m，1H)，2.00-2.14(m，2H)，2.51(t，J＝8.1Hz，2H)，2.66(d，J＝7.1Hz，2H)，3.44(t，J＝7.1Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.96(s，1H)，6.80(s，1H)，7.19-7.27(m，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.60(s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)17.9，22.1，29.4，30.5，30.8，39.1，46.5，47.9，54.1，127.1，127.40，127.45，128.4，128.6，135.0，136.7，136.9，142.1，148.0，176.2。
IR v(純，cm-1)3206，3058，2960，2871，1671，1465，1434，1313。
MS(ESI)m/z449(M+H)+。
對C23H32N2O3S2的分析計算值C，61.57；H，7.19；N，6.24。實測值C，61.56；H，7.31；N，6.20。
(b)N-丁氧羰基-3-(3-吡咯烷-2-酮-1-基甲基苯基)-5-異丁基-噻吩-2-磺酰胺 向3-(3-吡咯烷-2-酮-1-基甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(66.7mg，0.149mmol；參見步驟(a))的CH2Cl2(2mL)溶液中加入BCl3(0.6mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。向溶解于吡啶(1.5mL)中的粗產物中加入吡咯烷基吡啶(pyrrolidinopyridine)(44.1mg，0.297mmol)和氯甲酸丁酯(189.1μL，1.49mmol)，反應混合物攪拌過夜。向反應混合物中加入檸檬酸(3mL，10％aq)，隨后用EtOAc萃取，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過LCMS純化(20-100％CH3CN的水溶液)，得到標題化合物，74％收率(兩步)(54mg，0.110mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)，1.20-1.40(m，2H)，1.50-1-65(m，2H)，1.85-2.10(m，3H)，2.47(t，J＝8.0Hz，2H)，2.70(d，J＝7.1Hz，2H)，3.44(t，J＝7.1Hz，2H)，4.08(t，J＝6.8Hz，2H)，4.44(s，2H)，6.86(s，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.29-7.40(m，2H)，7.80(s，1H)，10.04(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.6，17.8，18.8，22.2，30.4，30.5，31.2，39.3，47.2，47.9，66.4，127.6，127.8，128.2，128.3，129.7，131.4，134.3，136.3，144.6，151.0，151.3，177.2。
IR v(純，cm-1)3051，2959，2871，1747，1662，1466，1347。
MS(ESI)m/z493(M+H)+。
對C24H32N2O5S2的分析計算值C，58.51；H，6.55；N，5.69。實測值C，58.35；H，6.63；N，5.75。
實施例3 N-丁氧羰基-3-[3-(3-甲基咪唑烷-2，5-二酮-1-基甲基)苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 (a)3-[3-(3-甲基咪唑烷-2，5-二酮-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 向已在環境溫度下攪拌40min后的1-甲基乙內酰脲(33.9mg，0.297mmol)的DMSO(1mL)和t-BuOK(46.6mg，0.415mmol)溶液中逐滴加入3-(3-溴甲基苯基)-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(87.9mg，0.198mmol；參見實施例1(e))的DMSO(1mL)溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1h，然后用CH2Cl2(15mL)稀釋。有機層用水洗滌，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用EtOAc∶石油醚(35∶65)作為洗脫劑，得到副標題化合物，54％收率，為無色漿狀物(51.5mg，0.107mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.90(s，9H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)，1.82-1.98(m，1H)，2.66(d，J＝6.8Hz，2H)，3.03(s，3H)，4.02(s，2H)，4.77(s，2H)，4.99(s，1H)，6.81(s，1H)，7.26-7.44(m，3H)，7.69(m，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)22.1，29.3，29.8，30.5，39.2，41.9，52.0，53.9，126.7，126.9，127.2，128.2，128.7，135.0，135.9，136.9，142.1，148.2，157.0，170.5。
MS(ESI)m/z478(M+H)+。
IR v(純，cm-1)3276，3057，2960，2870，1771，1716，1488，1451，1317。
對C23H31N3O4S2的分析計算值C，57.84；H，6.54；N，8.80。實測值C，58.02；H，6.77；N，8.93。
(b)N-丁氧羰基-3-[3-(3-甲基咪唑烷-2，5-二酮-1-基甲基)-苯基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 向3-[3-(3-甲基咪唑烷-2，5-二酮-1-基甲基)苯基]-5-異丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(42.1mg，0.088mmol；參見步驟(a))的CH2Cl2(2mL)溶液中加入BCl3(0.6mL，1.0M己烷溶液)，反應混合物在環境溫度下攪拌1h。反應混合物真空濃縮。向殘余物中加入水(5mL)，隨后用EtOAc萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。向溶解于吡啶(1.5mL)中的粗產物中加入吡咯烷基吡啶(26.1mg，0.176mmol)和氯甲酸丁酯(112.0μL，0.88mmol)，反應混合物攪拌過夜。向反應混合物中加入檸檬酸(3mL，10％aq)，隨后用EtOAc萃取，干燥(無水MgSO4)，真空濃縮，殘余物通過快速色譜法純化，使用MeOH∶CH2Cl2(3∶97)作為洗脫劑，然后用LCMS(30-100％CH3CN的水溶液)純化，得到標題化合物，80％收率(兩步)(36.6mg，0.702mmol)。
1H NMRδ(CDCl3)0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6H)，1.15-1.30(m，2H)，1.42-1.58(m，2H)，1.88-2.04(m，1H)，2.70(d，J＝6.9Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.94(s，2H)，4.00(t，J＝6.6Hz，2H)，4.73(s，2H)，6.85(s，1H)，7.22-7.32(m，1H)，7.32-7.44(m，2H)，7.75(s，1H)，9.26(br s，1H)。
13C NMRδ(CDCl3)13.6，18.7，22.2，29.7，30.41，30.45，39.3，42.4，51.9，66.4，127.7，128.4，128.85，128.93，131.3，134.0，135.6，144.6，150.5，151.3，157.1，170.2。
IR v(純，cm-1)3 124，2959，2933，2872，1750，1702，1488，1452，1345。
MS(ESI)m/z522(M+H)+。
對C24H31N3O6S2×11/2H2O的分析計算值C，52.54；H，6.25；N，7.66。實測值C，52.25；H，6.05；N，7.91。
實施例4 實施例的標題化合物在前面試驗A和B中進行了試驗，發現對AT2受體的親和力小于Ki＝100nM(例如小于50nM)，對AT1受體的親和力大于Ki＝500nM(例如大于1μM)。
實施例5 實施例的標題化合物在前面試驗C中進行了試驗，發現明顯刺激了粘膜的堿化。通過共給藥選擇性AT2受體拮抗劑PD123319(Sigma ChemicalCompany)，上述作用被阻斷。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
其中
X1表示-C(R1a)(R1b)-、-N(R1a)-或-O-；
虛線表示任選的雙鍵；以及
在當虛線不表示雙鍵時的情形中，X2和X3獨立地表示-C(R1c)(R1d)-、-N(R1e)-，-O-、-C(O)-或-C(R1f)(R1g)-C(R1h)(R1j)-，條件是
(i)當X1表示-N(R1a)-時，X2和X3不都表示-N(R1e)-；
(ii)當X1表示-O-時，X2和X3不都表示-O-；
(iii)當X1表示-O-以及X2表示-N(R1e)-時，X3表示-C(O)-；以及
(iv)當X1表示-O-以及X3表示-N(R1e)-時，X2不表示-C(R1c)(R1d)-；或者
在當虛線表示雙鍵時的情形中，X2和X3獨立地表示-N-或-C(R1c)-；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h和R1j獨立地表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、Ar1、Het1、C1-3烷基-Ar2、C1-3烷基-Het2、C1-3烷氧基-Ar3、C1-3烷氧基-Het3、鹵素、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-Ar4或-C(O)-Het4；
Ar1、Ar2、Ar3和Ar4各自獨立地表示C6-10芳基，所述基團任選被一個或多個選自下述的基團取代＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選以-N(H)C(O)OR11a終止)、C1-6烷氧基、苯基、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)pR11c、-OS(O)2R11d和-S(O)2N(R12n)R12p；
Het1、Het2、Het3和Het4各自獨立地表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫中的雜原子的4-至12-元雜環基團，所述雜環基團任選被一個或多個選自下述的取代基取代＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選以-N(H)C(O)OR11a終止)、C1-6烷氧基、苯基、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)pR11c、-OS(O)2R11d和-S(O)2N(R12n)R12p；
R11a至R11d獨立地表示C1-6烷基；
R12a至R12p獨立地表示H或C1-6烷基；
p表示0、1或2；
A表示-C(O)或-CH2-；
Y1、Y2、Y3和Y4獨立地表示-CH-或-CF-；
Z1表示-CH-、-O-、-S-、-N-或-CH＝CH-；
Z2表示-CH-、-O-、-S-或-N-；
條件是
(a)Z1和Z2不同；
(b)當Z1表示-CH＝CH-時，Z2僅可以表示-CH-或-N-；以及
(c)除了在其中Z1表示-CH＝CH-，以及Z2表示-CH-的情形以外，當Z1和Z2之一表示-CH-時，另一個表示-O-或-S-；
R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4、-C(O)N(H)S(O)2R4，或者當Z1表示-CH＝CH-時，R2可以表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5或-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5；
R3表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基或二-C1-3-烷基氨基-C1-4-烷基；
R4表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基、C1-3烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；以及
R5表示C1-6烷基。
2.如權利要求1所述的化合物，其中虛線不表示雙鍵。
3.如權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中X1表示-C(R1a)(R1b)-或-N(R1a)-。
4.如權利要求3所述的化合物，其中X1表示-CH2-或-N(CH3)-。
5.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中X2表示-O-、-N(R1e)-或-C(R1c)(R1d)-。
6.如權利要求5所述的化合物，其中X2表示-CH2-。
7.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中X3表示-O-、-C(R1f)(R1g)-C(R1h)(R1j)-、-C(R1c)(R1d)-或-C(O)-。
8.如權利要求7所述的化合物，其中X3表示-CH2-或-C(O)-。
9.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中A表示-CH2-。
10.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4均表示-CH-。
11.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中Z1表示-S-或-CH＝CH-。
12.如權利要求11所述的化合物，其中Z1表示-S-。
13.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中Z2表示-CH-。
14.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中R3表示C1-4烷基。
15.如權利要求14所述的化合物，其中R3表示異丁基。
16.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中當R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4或-C(O)N(H)S(O)2R4時，R4表示正丁氧甲基、異丁氧基或正丁氧基。
17.如前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4。
18.如權利要求17所述的化合物，其中R4表示正丁氧甲基、異丁氧基或正丁氧基。
19.如權利要求16-18中任意一項所述的化合物，其中R4表示正丁氧基。
20.藥物制劑，其中含有如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
21.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
22.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療其中希望和/或需要選擇性激動AT2受體的病癥。
23.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療其中AngII內源性產生不足的病癥。
24.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療其中希望或需要增強AngII作用的病癥。
25.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療其中表達AT2受體且所述受體的興奮是希望或需要的病癥。
26.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療其中希望和/或需要選擇性激動AT2受體的病癥的藥物中的用途。
27.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療其中AngII內源性產生不足的病癥的藥物中的用途。
28.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療其中希望或需要增強AngII作用的病癥的藥物中的用途。
29.如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療病癥的藥物中的用途，在所述病癥中表達AT2受體且所述受體的興奮是希望或需要的。
30.如權利要求26-29中任意一項所述的用途，其中所述病癥是胃腸道、心血管系統、呼吸道、腎臟、眼、女性生殖(排卵)系統或中樞神經系統病癥。
31.如權利要求30所述的用途，其中所述病癥是食管炎、巴雷特氏食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良(包括非潰瘍性消化不良)、胃-食道反流、過敏性腸綜合征、炎性腸疾病、胰腺炎、肝疾病(包括肝炎)、膽囊疾病、多器官衰竭、膿毒病、口干燥癥、胃炎、胃輕癱、胃酸過多癥、膽道疾病、腹部疾病、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、腹瀉、便秘、絞痛、吞咽困難、嘔吐、惡心、消化不良、舍格倫綜合征、炎性疾病、哮喘、阻塞性肺疾病(包括慢性阻塞性肺疾病)、肺炎、肺動脈高壓、成人呼吸窘迫綜合征、腎衰、腎炎、腎高血壓、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜微血管病變、排卵機能障礙、高血壓、心臟肥大、心力衰竭、動脈粥樣硬化、動脈血栓、靜脈血栓、內皮功能障礙、內皮損害、氣囊擴張術后狹窄、血管生成、糖尿病并發癥、微脈管功能障礙、心絞痛、心律不齊、間歇性跛行、先兆子癇、心肌梗塞、再梗死、缺血性損害、勃起功能障礙、新內膜增生、認知功能障礙、攝食功能障礙(饑餓/過飽)、口渴、中風、腦出血、腦栓塞、腦梗塞、肥大病、前列腺增生、自身免疫疾病、牛皮癬、肥胖、神經再生、潰瘍、脂肪組織過度增生、干細胞分化和增殖、癌癥、細胞凋亡、腫瘤、增生糖尿病、神經損害或者器官排斥。
32.如權利要求31所述的用途，其中所述病癥是非潰瘍性消化不良、過敏性腸綜合征、多器官衰竭、高血壓或心力衰竭。
33.治療其中希望和/或需要選擇性激動AT2受體的病癥的方法，所述方法包括向正在罹患或易感染上述病癥的人給藥治療有效量的如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽。
34.藥物制劑，其中含有如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽和AT1受體拮抗劑以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
35.多部分組成的試劑盒，其中含有下述組分
(a)藥物制劑，其中含有如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體；和
(b)藥物制劑，其中含有AT1受體拮抗劑以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體，
所述組分(a)和(b)各自以適合與另一種組分組合給藥的形式提供。
36.藥物制劑，其中含有如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽和血管緊張素轉化酶抑制劑以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
37.多部分組成的試劑盒，其中含有下述組分
(a)藥物制劑，其中含有如權利要求1-19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體；和
(b)藥物制劑，其中含有血管緊張素轉化酶抑制劑以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體，
所述組分(a)和(b)各自以適合與另一種組分組合給藥的形式提供。
38.制備如權利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括
(i)對于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4或-S(O)2N(H)S(O)2R4以及R4如權利要求1中定義的式I化合物，將式II化合物與式III化合物反應
其中虛線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如權利要求1中定義，
R4GL1III
其中G表示-C(O)-或-S(O)2-(如果適宜的話)，L1表示適宜的離去基團以及R4如權利要求1中定義；
(ii)對于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基的式I化合物，將上述式II化合物與式IV化合物偶聯
R4aCO2HIV
其中R4a表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基；
(iii)對于其中R2表示-C(O)N(H)S(O)2R4以及R4如權利要求1中定義的式I化合物，將式V化合物與式VI化合物偶聯
其中虛線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如權利要求1中定義，
R4S(O)2NH2VI
其中R4如權利要求1中定義；
(iv)對于其中R2表示-C(O)N(H)S(O)2R4以及R4如權利要求1中定義的式I化合物，將式VII化合物與式VIII化合物偶聯
其中虛線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如權利要求1中定義，
R4S(O)2ClVIII
其中R4如權利要求1中定義；
(v)對于其中R2表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5以及R5如權利要求1中定義的式I化合物，將式IX化合物與式X化合物反應
其中虛線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如權利要求1中定義，
R5C(O)N(H)S(O)2ClX
其中R5如權利要求1中定義；
(vi)對于其中R2表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5以及R5如權利要求1中定義的式I化合物，將上述式IX化合物與式XI化合物反應
R5S(O)2N(H)C(O)RxXI
其中Rx表示適宜的離去基團以及R5如權利要求1中定義；
(vii)對于其中R2表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5以及R5如權利要求1中定義的式I化合物，將上述式IX化合物與式XII的化合物反應
R5S(O)2NCOXII
其中R5如權利要求1中定義；
(viii)對于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷基氨基的式I化合物，將上述式II化合物與式XIII的化合物反應
R4bNCOXIII
其中R4b是C1-6烷基；或
(ix)對于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示二-C1-6烷基氨基的式I化合物，將其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷氧基的相應式I化合物與式XIV化合物反應
R4cN(H)R4dXIV
其中R4c和R4d獨立地表示C1-6烷基。
39.如權利要求38所述的式II化合物或其保護衍生物。
40.如權利要求38所述的式V化合物或其保護衍生物。
41.如權利要求38所述的式VII化合物或其保護衍生物。
42.如權利要求38所述的式IX化合物或其保護衍生物。
全文摘要
本發明提供了式I化合物及其可藥用鹽，其中虛線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R2和R3具有說明書中給出的含義，所述化合物可用作AT2受體的選擇性激動劑，因而具體可用于治療特別是胃腸道病癥例如消化不良、IBS和MOF以及心血管疾病。
文檔編號C07D409/10GK101193887SQ200680020922
公開日2008年6月4日 申請日期2006年4月12日 優先權日2005年4月12日
發明者馬賽厄斯·奧爾特曼, 安德斯·哈爾伯格, 吳雄宇 申請人:維科爾藥物公司