專利名稱：硝基衍生物作為Ⅱ型血管緊張素受體拮抗劑的制作方法
專利說明硝基衍生物作為Ⅱ型血管緊張素受體拮抗劑
背景技術：
美國專利5138069一般性的以及具體的描述了2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基]咪唑鉀鹽以及2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基]咪唑羧酸鹽。美國專利5138069中描述了制備該專利中所述化合物的一般程序，包括膠囊，片劑，注射制劑，以及懸浮液。美國專利5153197描述了這些化合物單獨使用以及與利尿劑組合使用以治療高血壓患者的用途。
WO 2005011646描述了II型血管緊張素受體阻滯劑的亞硝基衍生物、含有所述硝基衍生物的藥物組合物以及它們用于治療心腦血管疾病、腎病以及慢性肝病、炎性病變以及代謝綜合癥的用途。上述公開物描述了各種不同的血管緊張素受體阻滯劑化合物，其中所述每一種血管緊張素受體阻滯劑化合物均以各種不同的方式與一氧化氮基團進行共價連接。具體的例子包括，帶有一個共價連接的一氧化氮基團的血管緊張素受體阻滯劑，以及帶有兩個分別共價連接的一氧化氮基團的血管緊張素受體阻滯劑。
WO 2005023182描述了亞硝基化以及亞硝酰基化心腦血管化合物，以及包括至少一種亞硝基化以及亞硝酰基化心腦血管化合物以及任選的至少一種一氧化氮供體的組合物。上述被亞硝基化或者被亞硝酰基化的心腦血管化合物可以是一種醛固酮拮抗劑，II型血管緊張素受體拮抗劑，鈣通道阻滯劑，內皮肽拮抗劑，肼苯噠嗪化合物，中性肽鏈內切酶抑制劑或者腎素抑制劑。所述的一氧化氮供體可以選自S-亞硝基硫醇，亞硝酸鹽，硝酸鹽，N-氧代-N-亞硝胺，呋咱，以及斯得酮亞胺。
WO 2005070868描述了在存在形成血栓的心腦血管事件的危險之下用于治療環氧化酶-2介導的疾病或者病癥的組合療法，所述組合療法包括將選擇性的環氧化酶-2抑制劑與一種一氧化氮供體化合物共同施用，所述的一氧化氮供體化合物是例如5，6-二(硝氧基)乙酸己酯，6-羥基己烷-1，2-二硝酸鹽，5-羥基戊烷-1，2-二硝酸鹽，(5R)-5，6-二(硝氧基)-4-硝基苯甲酸己酯，(5S)-5，6-二(硝氧基)-4-硝基苯甲酸己酯，(2R)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸鹽，(2S)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸鹽，(2S)-丙烷-1，2-二硝酸鹽，以及(2R)-丙烷-1，2-二硝酸鹽。


發明內容
本發明包括II型血管緊張素受體拮抗劑二(硝氧基)衍生物，包括2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四氮唑-5-)聯苯基-4-)甲基]咪唑-5-羧酸二(硝氧基)衍生物，包括這些形式的各種藥物可接受性鹽以及水合物，以及將這些形式通過控釋以及緩釋方式輸送給患者的藥物制劑。
上述鹽包括非毒性鹽類，例如那些來自于無機酸的鹽類，所述的無機酸是例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磺酸，磷酸，硝酸以及類似酸，或者是來自于例如無機或者有機酸或者堿的季胺鹽類。酸加成鹽的例子包括醋酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊烷丙酸鹽，雙葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙基磺酸鹽，延胡索酸鹽，葡萄糖庚酸鹽(glucoheptanoate)，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙基磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲基磺酸鹽，2-萘基磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，雙羥萘酸鹽，果膠酸鹽(pectinate)，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽，以及十一酸鹽。堿式鹽包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉鹽以及鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽以及鎂鹽，與有機堿形成的鹽例如二環己胺鹽，N-甲基-D-葡萄糖胺，以及與氨基酸形成的鹽例如精氨酸，賴氨酸，等等。同樣的，所述的堿性含氮基團可以被例如低級鹵代烷這樣的試劑季胺化，例如甲基、乙基、丙基、以及丁基氯、溴以及碘；二烷基硫酸鹽例如二甲基、二乙基、二丁基；以及二戊基硫酸鹽，長鏈鹵化物例如十一烷基、十二烷基、十四烷基以及十八烷基氯、溴以及碘，芳基烷基鹵化物例如苯甲基以及苯乙基溴以及其他。
本發明還包括治療下述疾病的方法高血壓，充血性心臟衰竭，肺動脈高壓，腎功能不全，腎缺血，腎功能衰退，腎纖維化，心臟機能不全，心臟肥大，心臟纖維化，心肌缺血，心肌病，腎小球腎炎，腎絞痛，由糖尿病引起的并發癥例如腎病，血管病變以及神經病變，青光眼，眼內壓升高，動脈粥樣硬化，血管形成術后的再狹窄，血管或者心臟外科手術后的并發癥，勃起功能障礙，醛固酮增多癥，肺臟纖維化，硬皮病，焦慮，認知障礙，由免疫抑制劑的治療所引起的并發癥，以及其他已知與所述的腎素-血管緊張素系統相關聯的疾病，所述方法通過為患有一種或者多種上述病癥的患者施用本發明所述的II型血管緊張素受體拮抗劑來完成。
發明的詳細描述以及優選的實施方式 本發明所述的化合物是II型血管緊張素受體拮抗劑二(硝氧基)衍生物，具有下述的通式結構
其中R選自由下述基團所組成的組



和
Y是-Y1，-Y2，-Y3，-Y4，-Y5； Y1是C(R1R2)； R1選自由氫以及C1-4烷基所組成的組； R2選自由氫、C1-4烷基、以及-OC(O)C1-4烷基所組成的組； Y2是O，C(O)，P(O)(OH)或者CH2，假定當Y3是P(O)(OH)時，則Y2是O； Y3是O，C(O)，P(O)(OH)或者CH2，假定當Y2是C(O)時，則Y3不是C(O)，并且進一步假定當Y2是O時，則Y3不是O，而當Y2是P(O)(OH)時，則Y3是O； Y4是O或者CH2或者是空鍵，假定當Y3是O時，則Y4不是O； Y5是-(CH2)1-2-(X)0-1-(CH2)0-1或者是空鍵； X是-O-或者是-CR3R4-；并且 R3以及R4分別獨立的選自由氫以及C1-C4烷基所組成的組； 或者是上述化合物的藥物可接受性鹽類。
在一個實施方式中，Y2是O或者是C(O)，并且其他所有變量如前述所定義。
在另外一個實施方式中，Y3是C(O)，Y2是O，并且其他所有變量如前述所定義。
在另外一個實施方式中，Y是-C(R1R2)-O-C(O)-Y4-Y5-，并且其他所有變量如前述所定義。
在另外一個實施方式中，所述化合物具有下述結構
并且所有變量如前述所定義。
在另外一個實施方式中，所述化合物具有下述結構
其中Y1是C(CH3)2，Y2是O，Y3是C(O)，Y4是O并且Y5是-(CH2)1-2-(X)0-1-(CH2)0-1， 其中X是-O-或者是-CR3R4-；并且R3以及R4分別獨立的選自由氫以及C1-C4烷基所組成的組； 或者是上述化合物的藥物可接受性鹽類或者水合物。
在另外一個實施方式中，所述化合物選自由下述物質所組成的組

和
或者是上述化合物的藥物可接受性鹽類。
在另外一個實施方式中，所述化合物選自由下述物質所組成的組
在另外一個實施方式中，所述化合物選自由如下所示的化合物(i)至(xix)所組成的組 表(i)-(xvi)
表(xvii)-(xxiv)
在另外一個實施方式中，本發明所述的化合物是II型血管緊張素受體拮抗劑2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四氮唑-5-)聯苯基-4-)甲基]咪唑-5-羧酸二(硝氧基)酯，具有下述結構
或者是上述化合物的藥物可接受性鹽類，其中Y1是CH(CH3)或者是CH2，Y2是O或者是CH2，Y3是C(O)或者是CH2，Y4是O或者是CH2，并且Y5是(CH2)2-4或者是空鍵。
在另外一個實施方式中，所述化合物具有下述結構
并且所有變量如前述所定義。
在另外一個實施方式中，所述化合物具有下述結構
并且所有變量如前述所定義。
在另外一個實施方式中，-Y1，-Y2，-Y3，-Y4-選自由下述基團所組成的組

和
并且所有變量如前述所定義。
在另外一個實施方式中，Y5是(CH2)2，(CH2)4，或者是空鍵。
在另外一個實施方式中，所述化合物選自由下述物質所組成的組


和
或者是上述化合物的藥物可接受性鹽類。
在另外一個實施方式中，所述化合物選自由下述物質所組成的組2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非對映異構體A，以及2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非對映異構體B。
在另外一個實施方式中，所述化合物是2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非對映異構體A。
本發明所述化合物可以具有一個或者兩個手性中心，提供共計兩個((R)以及(S))或者四個(R，R)，(S，S)，(R，S)，以及(S，R)立體異構體。本發明包括了上述所有立體異構體及其混合物。除非特別提出，對于一種立體異構體的評述可以應用于任意可能的立體異構體之上。只要未具體指明所述的立體異構組合物，則所有可能的立體異構體均被包括在內。所述的結構標記“*”表示的是作為手性中心的碳原子的位置。
除非注明，這里所使用的“烷基”意在包括具有指定的碳原子數目的支鏈以及直鏈的飽和脂肪烴基團。在本說明書中始終使用通常用來表示烷基基團的縮略語，例如，甲基可以使用常規的縮略語來表示，包括“Me”或者CH3或者使用延伸的鍵的符號表示所述端點基團，例如

乙基可以通過“Et”或者CH2CH3來表示，丙基可以通過“Pr”或者CH2CH2CH3來表示，丁基可以通過“Bu”或者CH2CH2CH2CH3來表示，等等。例如，“C1-4烷基”(或者“C1-C4烷基”)表示具有指定碳原子數目的線性或者支鏈的烷基基團，包括所有的異構體。C1-4烷基包括正丁基，異丁基，仲丁基以及叔丁基，正丙基以及異丙基，乙基以及甲基。如果沒有指定數目，線性或者支鏈的烷基基團意在表示具有1-4個碳原子。
本發明所述的二硝酸鹽化合物比單硝酸鹽類似物提供更多的一氧化氮釋放。以口服劑量為大鼠施用單硝酸鹽化合物，其在血漿中形成的活性亞硝酸鹽自由基循環的最高濃度在0.5至2.8微摩的范圍內，而類似劑量的本發明所述化合物將導致循環性亞硝酸鹽的濃度發生意想不到的大量的增加。出于化學計量學的考慮，產生了雙倍亞硝酸鹽水平的期望值。然而，本發明所述化合物提供的亞硝酸鹽的增加水平多于兩倍。同樣的，在兔大動脈切片中進行的血管擴張的離體組織測定表明，與單硝酸鹽相比，EC50(能夠引發針對所述化合物而產生的的50％最大限度應答的所述化合物的摩爾濃度)發生了大的提高，這種提高高于基于化學計量關系而預期的增加。
從針對Sprague-Dawley(SD)大鼠進行的研究中獲得了生物化學證據，該證據證明在體內生成一氧化氮，從而對所施用的受試化合物產生應答。通過利用二氨基萘(DAN)derivitization(使用阻斷團體，保護/脫，臨時改性的物理/化學工序)檢測進行評價，發現為禁食SD大鼠施用受試化合物(40mpk，PO)會導致活性氮自由基(RNS)的出現。對下述數據表1中編號并且確認的化合物1-3進行了測試，化合物2以及化合物3在血管擴張檢測中表現出了升高的活性氮自由基(RNS)水平以及提高的EC50值。
數據表1
化合物2以及化合物3是非對映異構體。所述受試化合物的活性氮自由基(RNS)水平在下述表2中有所表示。受試化合物的CYP抑制性數據在表3中有所表示。
NMR(核磁共振) 化合物2 2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非對映異構體A(通過高效液相色譜在硅膠柱上洗脫出的第二類非對映異構體——參見實施例1)。
1H-NMR(500MHz，氘代乙胺)δ 7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，2H)，6.80(q，J＝5.5Hz，IH)，5.50(dd，J＝27.2，16.7Hz，2H)，5.32(ddd，J＝13.0，6.5，2.5Hz，1H)，4.79(dd，J＝13.0，2.5Hz，1H)，4.54(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，4.09(t，J＝6.5Hz，2H)，2.60(t，J＝7.7Hz，2H)，1.73(hex，J＝7.5Hz，2H)，1.64(p，J＝7.5Hz，2H)，1.58(p，J＝7.5Hz，2H)，1.49(d，J＝5.5Hz，3H)，1.44(hex，J＝7.5Hz，2H)，1.31(hex，J＝7.5Hz，2H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)。
化合物3 2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非對映異構體B(通過高效液相色譜在硅膠柱上洗脫出的第一類非對映異構體——參見實施例1)。
1H-NMR(500MHz，氘代乙胺)δ 7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H)，6.81(q，J＝5.5Hz，1H)，5.50(dd，J＝28.5，16.5Hz，2H)，5.33(ddd，J＝13.0，6.5，2.5Hz，1H)，4.79(dd，J＝13.0，2.5Hz，1H)，4.55(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，4.09(t，J＝6.5Hz，2H)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H)，1.74(hex，J＝7.5Hz，2H)，1.64(p，J＝7.5Hz，2H)，1.55(p，J＝7.5Hz，2H)，1.49(d，J＝5.5Hz，3H)，1.44(hex，J＝7.5Hz，2H)，1.27(hex，J＝7.5Hz，2H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)。
活性氮自由基(RNS)檢測(二氨基萘檢測) 依照Kostka以及Park提出的方法(參見Methods Enzymol.《酶學方法》1999年，301，227-235)，利用高效液相色譜(HPLC)熒光檢測法，在經過乙二胺四乙酸(EDTA)處理的大鼠的血漿中探測S-亞硝基硫醇形式的活性氮自由基(RNS)。所述方法以熒光性2，3-萘酚三唑(NAT)的探測為基礎，所述的熒光性2，3-萘酚三唑是通過酸化的2，3-二氨基萘(DAN)以及所述亞硝基硫醇(RSNOs)的亞硝(nitrosonium)半族之間發生的反應而產生的，其中所述的亞硝基硫醇的亞硝半族是由氯化汞介導的S-NO鍵的斷裂而釋放出的。利用反相高效液相色譜對所述反應混合液進行色譜化，并且對解析出的萘酚三唑(NAT)峰的熒光信號進行量化。
首先在未經處理的黑聚丙烯微滴定板中以1:1的比例用水(20微升)對血漿(20微升)進行稀釋。加入二氨基萘(DAN)試劑(每孔100微升，存在于0.1N鹽酸、4毫摩氯化汞中的100微摩二氨基萘)，并且立即使用不透明的墊板對所述微滴定板進行密封，旋轉，并且在黑暗中培養10分鐘。對所述板進行離心(2000 xg，5分鐘)并且冷卻至4℃，之后進行高效液相色譜(HPLC)分析。在Agilent 1200系統中利用冷卻的自動進樣器(4℃)進行高效液相色譜(HPLC)。樣本在C8柱(Zorbax EclipseXDB-C8，4.6 x 150毫米，5微米)中進行色譜反應，利用67％的甲醇、0.1％的醋酸銨作為流動相，以2毫升/分鐘的流速進行無梯度洗脫。利用360納米的激發波長在450納米處監測萘酚三唑的熒光性。在對照血漿中利用亞硝酸鈉制備校準曲線。量化的通常范圍是0.1微摩至30微摩的二氧化氮。
數據表2 活性氮自由基水平——化合物1，化合物2，和化合物3以及實施例3 CYP3A4時間依賴性抑制性檢測 在37℃下，在含有1毫摩乙二胺四乙酸(EDTA)、6毫摩氯化鎂、以及還原型輔酶II(NADPH)生成系統的100毫摩磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中，利用10微摩以及50微摩的化合物2或者化合物3對合并的人類肝臟微粒(1毫克/毫升)進行5至30分鐘時間段的預培養。利用含有250微摩睪丸激素以及還原型輔酶II(NADPH)生成系統的同樣的緩沖液將所述培養混合液稀釋10倍。繼續進行10分鐘的培養，用以監測睪丸激素發生6β-羥基化反應的程度。利用KaleidaGraph Synergy軟件(Reading，PA)，通過對所述殘留活性的自然對數的線性回歸分析，從所述曲線的負斜率中計算出在10微摩以及50微摩時滅活的一級速率常數(kobs)，所述的一級速率常數是時間的函數。
化合物2在10微摩以及50微摩水平下引起了CYP3A4活性的時間依賴性抑制，其速率常數分別為0.026以及0.037/分鐘。與之相比，化合物3是一種更加有效的CYP3A4時間依賴性抑制劑，其在10微摩以及50微摩水平下的速率常數大約是0.077/分鐘。
數據表3 CYP抑制性——化合物2以及化合物3 化合物 在10微摩水平下的在50微摩水平下的速率常數(kobs)(分鐘-1) 速率常數(kobs)(分鐘-1) 化合物2 0.026 0.037 化合物3 0.077 0.076 米非司酮 0.077 0.070 溶劑對照組的速率常數＝0.006/0.007分鐘-1 本發明所述的II型血管緊張素受體拮抗劑能夠被有效的用于治療和/或預防與下述相關的疾病高血壓，充血性心臟衰竭，肺動脈高壓，腎功能不全，腎缺血，腎功能衰退，腎纖維化，心臟機能不全，心臟肥大，心臟纖維化，心肌缺血，心肌病，腎小球腎炎，腎絞痛，由糖尿病引起的并發癥例如腎病，血管病變以及神經病變，青光眼，眼內壓升高，動脈粥樣硬化，血管形成術后的再狹窄，血管或者心臟外科手術后的并發癥，勃起功能障礙，醛固酮增多癥，肺臟纖維化，硬皮病，焦慮，認知障礙，由免疫抑制劑的治療所引起的并發癥，以及其他已知與所述的腎素-血管緊張素系統相關聯的疾病。
本發明所述的II型血管緊張素受體拮抗劑能夠被特別有效的用于治療和/或預防與下述相關的疾病高血壓，充血性心臟衰竭，肺動脈高壓，腎功能不全，腎缺血，腎功能衰退，腎纖維化，心臟機能不全，心臟肥大，心臟纖維化，心肌缺血，心肌病，由糖尿病引起的并發癥例如腎病，血管病變以及神經病變。
在一個實施方式中，本發明涉及治療和/或預防疾病的方法，所述的疾病是與所述腎素-血管緊張素系統的調節異常相關聯的，特別涉及了用于治療和/或預防上述提及的疾病的方法，所述的方法包括為患者施用藥物學活性劑量的本發明所述的II型血管緊張素受體拮抗劑。
本發明還涉及利用本發明所述的II型血管緊張素受體拮抗劑制備藥劑，用于治療和/或預防上述提及的疾病。
如上所提及的本發明所述的II型血管緊張素受體拮抗劑還可以用來與其他藥物學活性化合物組合使用，所述的其他藥物學活性化合物包括血管緊張素轉化酶抑制劑(例如，阿拉普利，內那普利，卡托普利，西羅普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，依那普利拉，福新普利，易咪達普利，賴諾普利，莫維普利，派哚普利，喹那普利，雷米普利，螺普利，替莫普利，或者群多普利)，中性肽鏈內切酶抑制劑(例如，腦啡肽酶抑制劑以及磷酰二肽)，醛固酮拮抗劑，腎素抑制劑(例如，尿素的二肽衍生物以及三肽衍生物(參見美國專利No.5116835)，氨基酸及其衍生物(美國專利5095119以及5104869)，通過非肽鍵連接的氨基酸鏈(美國專利5114937)，二肽以及三肽衍生物(美國專利5106835)，肽基氨基二醇(peptidyl amino diols)(美國專利5063208以及4845079)以及肽基β-氨基酰基氨基二醇氨基甲酸鹽(美國專利5089471)；同樣的，還包括各種其他的肽類似物以及小分子腎素抑制劑(包括磺胺二醇以及亞硫酰基二醇(美國專利5098924)，N-嗎啉基衍生物(美國專利5055466)，N-雜環醇(美國專利4885292)以及pyrolimidazolones(美國專利5075451)，其中所述的肽類似物在下述美國專利5071837、5064965、5063207、5036054、5036053、5034512以及4894437中有所描述；同樣的，還包括胃蛋白酶衍生物(美國專利4980283)以及含有statone的肽的氟衍生物以及氯衍生物(美國專利5066643)，依那克林(enalkiren)，RO 42-5892，A 65317，CP 80794，ES 1005，ES 8891，SQ 34017，阿利克侖((2S，4S，5S，7S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羥基-2，7-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺半延胡索酸鹽)SPP600，SPP630以及SPP635)，內皮素受體拮抗劑，血管擴張劑，鈣通道阻滯劑(例如，安洛地平，硝苯地平，維拉帕米，地爾硫卓，戈洛帕米，尼魯地平，尼莫地平，尼卡地平)，鉀通道激活劑(例如，尼可地爾，吡那地爾，色滿卡琳，米諾地爾，阿普卡琳(aprikalim)，氯普唑侖)，利尿劑(例如，二氫氯噻)，交感神經阻滯劑(sympatholytics)，β-腎上腺素阻滯藥物(例如，普萘洛爾，阿替洛爾，比索洛爾，卡維地洛，美托洛爾，或者美托洛爾的酒石酸鹽)，α腎上腺素阻滯藥物(例如，多沙唑嗪，哌唑嗪或者α甲基多巴)，中樞α腎上腺素拮抗劑，外周血管擴張劑(例如，肼苯噠嗪)，降脂劑(例如，辛伐他汀，洛伐他汀，ezetamibe，阿伐他汀，普伐他汀)，代謝改變劑包括胰島素增敏劑以及相關的化合物(例如，莫格列他，格列吡嗪，美福明，羅格列酮)或者對于上述提及的疾病的預防或者治療有所幫助的其他藥物，包括硝普鹽以及二氮嗪。
利用所述II型血管緊張素受體拮抗劑的給藥方案將依據各種因素進行選擇，所述的因素包括所述患者的類型，種群，年齡，體重，性別以及醫學狀況；需要接受治療的病癥的嚴重性；給藥路徑；所述患者的腎功能以及肝功能；以及所使用的具體的化合物或其鹽。普通的熟練醫師或者獸醫可以容易的確定并且規定出用以預防、抵抗、或者阻止所述病癥進行發展所需的藥物的有效劑量。
當用于達到上述指定的功效時，所述II型血管緊張素受體拮抗劑的口服劑量將在每天每千克體重大約0.0125毫克(毫克/千克/天)至大約7.5毫克/千克/天的范圍之內，優選0.0125毫克/千克/天至3.75毫克/千克/天，并且更加優選0.3125毫克/千克/天至1.875毫克/千克/天。例如，一名80千克的患者將接受大約1毫克/天至600毫克/天范圍的劑量，優選1毫克/天至300毫克/天，并且更加優選25毫克/天至150毫克/天。為適合一天一次的給藥方式而制備的藥劑因而將含有在1毫克至600毫克的范圍之內的劑量，優選在1毫克至300毫克的范圍之內，并且更加優選在25毫克至300毫克的范圍之內，例如，25毫克，50毫克，100毫克，150毫克，200毫克，250毫克以及300毫克。更有利的，所述的II型血管緊張素受體拮抗劑可以以每天兩次、每天三次、或者每天四次的分散劑量進行施用。為適合每天兩次的給藥方式，所制備的藥劑可以在0.5毫克至300毫克的范圍之內，優選在0.5毫克至150毫克的范圍之內，更加優選在12.5毫克至150毫克的范圍之內，例如，12.5毫克，25毫克，50毫克，75毫克，100毫克，125毫克以及150毫克。
本發明所述的II型血管緊張素受體拮抗劑可以以這樣的口服形式進行施用片劑，膠囊劑以及顆粒劑。所述的II型血管緊張素受體拮抗劑通常作為活性成分與下文所述的適當的藥物粘合劑以混合物的形式進行施用。％重量/重量表示的是所指定的組合物組分占所述整個組合物的重量百分含量。在這些藥劑形式中所使用的適當的填充劑包括微晶纖維素，硅酸化的微晶纖維素，磷酸氫鈣，乳糖或者上述物質的混合物。適當的粘合劑包括羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，淀粉，明膠，天然糖類例如葡萄糖或者β-乳糖，玉米甜味劑，天然以及合成樹膠例如阿拉伯樹膠，黃芪膠或者藻酸鈉，羧甲基纖維素，以及聚乙烯吡咯烷酮。在這些藥劑形式中所使用的潤滑劑包括油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，醋酸鈉，氯化鈉，硬脂延胡索酸鈉，硬脂酸以及類似物，優選硬脂酸鎂。適當的涂層組合物包括不溶性聚合物的水性分散液或者有機溶液，所述的不溶性聚合物是例如乙基纖維素，醋酸纖維素，醋酸丁酸纖維素以及醋酸丙烯酸纖維素共聚物，其為已知的市售產品Eudragit

。增塑劑包括檸檬酸三乙酯，癸二酸二丁酯，鄰苯二甲酸二丁酯，乙酸甘油酯以及蓖麻油。防粘劑包括滑石，高嶺土，膠體氧化硅或者上述物質的混合物。
2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四氮唑-5-)聯苯基-4-)甲基]-咪唑-5-羧酸是2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基]咪唑的活性代謝產物，其可以以單鉀鹽的形式獲得(也被稱為洛沙坦鉀鹽)。洛沙坦鉀鹽作為COZAAR

(Merck&Co.，Inc.(Whitehouse Station，NJ))中的活性成分，是可以商購獲得的。所述的洛沙坦鉀鹽的制備方法在美國專利5138069、5130439以及5310928中有所描述。在洛沙坦鉀鹽的合成過程中使用到的四氮唑苯基硼酸中間體在美國專利5206374中有所描述。描述了用于制備洛沙坦的方法的其他專利包括美國專利4820843、4870186、4874867、5039814、以及5859258。
可以以洛沙坦鉀鹽作為起始物質制備本發明所述的化合物，在步驟A中生成相應的羧酸鹽，在步驟B中對其中的四氮唑環進行保護，制備一種二硝氧基化合物，使其適于與步驟B中生成的所述化合物發生連接，在步驟C中使用所述的二硝氧基化合物生成酯并且去保護，從而生成所述的目標鹽(例如，步驟D中的所述鉀鹽)。或者，可以以洛沙坦鉀作為所述的起始物質制備化合物，在步驟A中生成相應的羧酸鹽，制備一種二硝氧基化合物，使其適于與步驟A中生成的所述化合物發生連接，利用所述的二硝氧基化合物生成酯，從而生成所述的目標鹽(例如，步驟D中的所述鉀鹽)。
或者，可以利用2-乙氧基-1-[[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)[1，1，-二苯基]-4-]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸作為所述的起始物質制備化合物，制備一種二硝氧基化合物，使其適于與所述的起始化合物發生連接，利用所述的二硝氧基化合物生成酯，從而生成所述的目標鹽(例如，步驟D中的所述鉀鹽)。
實施例1
步驟A2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸(E3174)
向一個22升的四頸圓底燒瓶中加入水(10升)。將所述的水冷卻至0℃。在0℃下，向其中加入氫氧化鉀(855克，15.24摩)，隨后加入洛沙坦鉀(500克，1.09摩)，高碘酸鈉(554克，2.59摩)以及一水合氯化釕(III)(12克，0.05摩)并且將所述反應混合液在0℃下攪拌過夜。對所述反應混合液進行過濾。在攪拌狀態下向所述濾液中加入異丙醇(IPA)(90毫升)。將所述溶液升溫至25℃并且攪拌2.5小時。2.5小時過后，向其中加入磷酸(1200毫升)，保持所述溫度低于+30℃。將所述混合液攪拌30分鐘并且過濾得到的產物，用水進行洗滌。將得到的殘余物在真空爐中于55℃下干燥過夜。將得到的固體溶解于甲醇(4升)以及醋酸異丙酯(12升)中，并且向其中加入木炭(活性炭)(100克)。在室溫下將所述混合液攪拌3.5小時，過濾并且濃縮。將得到的產物重新溶解于二氯甲烷/甲醇(DCM/MeOH)中并且利用庚烷進行沉淀，從而獲得綠色/褐色泡沫形式的所述標題化合物，所述化合物無需進行進一步的純化即可在隨后的步驟中進行使用。
步驟B2-丁基-4-氯-1-{[2’-(2-三苯甲基-2H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸
向E3174(234.58克，0.54摩)的二氯甲烷(DCM)(4500毫升)溶液中加入三乙胺(85毫升，0.59摩)，隨后加入三苯甲基氯(159克，0.56摩)的二氯甲烷(800毫升)溶液并且在室溫下對得到的反應混合液進行攪拌。用水對所述反應混合液進行洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，并且真空濃縮。利用20-80％的丙酮/庚烷進行洗脫，通過硅石中進行色譜反應，從而獲得橙色固體形式的所述標題化合物。
(2R)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸的制備
所述標題化合物是按照WO2005070868(A1)中的描述進行制備的。
1-氯乙基碳酸(5R)-5，6-二(硝氧基)己酯的制備
在0℃下，向處于攪拌狀態下的(2R)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸(12克，53.5毫摩)以及三乙胺(8.95毫升，64.2毫摩)的二氯甲烷(268毫升)溶液中逐滴加入1-氯乙基氯甲酸酯(6.42毫升，58.9毫摩)。2小時過后，將所述溶液用水進行洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并且真空濃縮。將得到的殘余物在柱層析的硅膠柱上進行純化，使用5-40％的乙酸乙酯(EtOAc)/己烷進行洗脫，從而獲得無色油形式的所述標題化合物。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 6.40(q，J＝6.0Hz，1H)，5.28(ddd，J＝13.0，6.2，3.0Hz，1H)，4.74(dd，J＝13.0，3.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，4.25-4.16(m，2H)，1.82(d，J＝6.0Hz，3H)，1.82-1.71(m，4H)，1.63-1.46(m，2H)。
步驟C2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯
向處于攪拌狀態下的2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸(6.30克，9.3毫摩)以及碳酸銫(3.02克，9.3毫摩)的二甲基甲酰胺(DMF)(186毫升)溶液中加入1-氯乙基碳酸-(5R)-5，6-二(硝氧基)己酯(7.67克，23.2毫摩)。將所述溶液在70℃下攪拌2小時。向其中加入水(50毫升)并且利用乙酸乙酯(3 x 100毫升)對所述溶液進行提取。將得到的合并有機層進行干燥(硫酸鎂)，過濾，并且真空濃縮。將所述殘余物重新溶解于甲醇(186毫升)中。在70℃下攪拌2小時之后，將所述溶液進行真空濃縮。利用高效液相色譜法(HPLC)(50 x 100毫米C-18)對所述殘余物進行純化，其中使用40-100％的乙腈(MeCN)/水+0.05％三氟乙酸(TFA)進行洗脫。隨后利用高效液相色譜法在硅膠柱上(ChiralPakAD-H)將得到的非對映異構體進行分離，其中使用存在于超臨界二氧化碳中的20％的甲醇進行洗脫，從而獲得白色固體形式的所述標題化合物。1H NMR(500MHz，氘代甲醇)δ 8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.56(td，J＝6.5，1.0Hz，1H)，7.44(d，J＝6.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，2H)，6.87(q，J＝5.5Hz，1H)，5.54(d，J＝6.0Hz，2H)，5.24(ddd，J＝13.0，6.2，3.0Hz，1H)，4.73(dq，J＝12.5，1.5Hz，1H)，4.46(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，4.14-4.04(m，1H)，2.76(t，J＝7.7Hz，2H)，1.76-1.59(m，6H)，1.61(d，J＝5.5Hz，3H)1.55-1.40(m，2H)，1.38(hex，J＝7.5Hz，2H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)；LCMS(M+H)為731.1。
所述的兩種非對映異構體被分離，并且被評價為非對映異構體A以及非對映異構體B。
步驟D5-(4’-{[5-({1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}-羰基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-1-]甲基}聯苯基-2-)四氮唑-1-鉀
向處于攪拌狀態下的2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯(250毫克，0.34毫摩)的異丙醇(IPA)(6.8毫升)溶液中加入碳酸鉀(945毫克，6.84毫摩)。將所述溶液在25℃下攪拌3小時。將所述反應混合液過濾并且對濾液進行真空濃縮。將所述殘余物重新溶解于二氯甲烷(6毫升)中。向其中加入庚烷直至所述化合物開始沉淀。將所述溶液進行真空濃縮，從而獲得白色固體形式的所述標題化合物。1H NMR(500MHz，氘代乙腈)δ 7.72-7.68(m，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.33-7.28(m，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88-6.82(m，1H)，5.47(s，2H)，5.32(ddd，J＝13.0，6.5，2.5Hz，1H)，4.79(dd，J＝13.0，2.5Hz，1H)，4.55(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，4.08(td，J＝6.5，3.0Hz，2H)，1.71(q，J＝13.0，7.7Hz，2H)，1.61(hex，J＝22.0，14.5，7.0Hz，4H)，1.50(d，J＝5.5Hz，3H)1.49-1.37(m，2H)，1.35-1.26(m，2H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)；LCMS(M+H)為731.1。
利用高效液相色譜法在硅膠柱上(ChiralPak AD-H)同樣將步驟C中生成的2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯分離成兩種非對映異構體，其中使用存在于超臨界二氧化碳之中的25％的甲醇(4.6 x 250毫米，20％甲醇/80％二氧化碳，2.1nml/分鐘，100bar，40℃)，首先洗脫出的是非對映異構體B，第二次洗脫出的是非對映異構體A時間 面積 非對映異構體B 7.80分鐘142.9mV.Min(47.526％) 非對映異構體A 9.52分鐘155.0mV.Min(51.568％) 中間體1
6-羥基己烷-1，2-二硝酸 步驟A4-硝基苯甲酸-5，6-二(硝氧基)己酯 在-20℃下，向4-硝基苯甲酸-5-己烯-1-醇酯(按照WO2005070868(A1)中的描述進行制備)(5.00克，20.06毫摩)的乙腈(100毫升)溶液中加入硝酸銀(4.09克，24.07毫摩)以及碘(6.11克，24.07毫摩)。將所述混合液在-20℃下攪拌10分鐘。向其中加入硝酸銀(8.52克，50.15毫摩)，并且將所述混合液在微波裝置中進行加熱(40分鐘，120℃)。過濾除去所述的銀鹽，并且對得到的溶液進行濃縮。利用快速色譜法(Biotage SP1，65i柱，薄層層析法，正己烷/乙酸乙酯＝7/3，Rf0.30)對得到的殘余物進行純化，從而獲得所述的標題化合物。
步驟B6-羥基己烷-1，2-二硝酸 在0℃下，向4-硝基苯甲酸-5，6-二(硝氧基)己酯(2.5克，6.70毫摩)的四氫呋喃/乙醇1:1(12毫升)溶液中逐滴加入2.5N的氫氧化鈉(6.5毫升)。將所述溶液在室溫下攪拌3小時。利用碳酸氫鈉溶液(10毫升)對所述溶液進行稀釋并且利用乙酸乙酯(3 x 25毫升)進行提取。利用鹽水對得到的有機層進行洗滌，通過硫酸鈉進行干燥，并且進行真空濃縮，從而獲得所述的標題化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ5.45-5.38(m，1H)，4.94(dd，1H)，4.73-4.67(m，1H)，4.43(t，1H)，3.40-3.36(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.43-1.36(m，4H)。
中間體2
(2R)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸 所述的標題化合物是按照WO2005070868(A1)中描述的方法進行制備的。
中間體3
(2S)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸 所述的標題化合物是按照WO2005070868(A1)中描述的方法進行制備的。
中間體4
3-(2-羥基乙氧基)丙烷-1，2-二硝酸 所述的標題化合物是按照中間體1的制備方法制備的，不同之處在于所述試劑4-硝基苯甲酸-5-己烯-1-醇酯被4-硝基苯甲酸-2-烯丙氧基乙酯所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ5.50-5.38(m，1H)，4.85(dd，1H)，4.68(dd，1H)，3.85-3.72(m，4H)，3.70-3.58(m，2H)。
中間體5
(2R)-3-(2-羥基乙氧基)丙烷-1，2-二硝酸 所述的標題化合物是按照WO2005070868(A1)中的實施例4以及實施例6的制備方法制備得到的，不同之處在于所述試劑5-己烯-1-醇被2-(烯丙氧基)乙醇所代替。
中間體6
6-羥基-4，4-二甲基己烷-1，2-二硝酸 步驟A2，2-二甲基戊-4-烯醛 在一個2升的圓底燒瓶中裝入對異丙基苯(p-cymene)(800毫升)，烯丙醇(290毫升，4.27摩)，異丁醛(588毫升，6.40摩)，以及對甲苯磺酸(2克)。所述燒瓶上裝配有Dean-Stark裝置，并且將所述混合液回流36小時，用以在恒沸狀態下除去水。除去所述的Dean-Stark裝置，并且利用Rashig-ring(雷氏環)填充柱對其進行替代。將所述混合液進行蒸餾，從而收集93-135℃下的餾分。用水對得到的蒸餾餾分進行洗滌以除去烯丙醇，通過硫酸鈉進行干燥，過濾并且進行復餾。丟棄在180℃以下蒸餾出的餾分，并且收集180-205℃下的蒸餾物，從而獲得黃色油形式的所述標題化合物。
步驟B1-甲氧基-3，3-二甲基-1，5-己二烯 在氮氣環境下，于0℃下在30分鐘之內向新鮮制備的二異丙氨基鋰(0.19摩)的四氫呋喃(300毫升)溶液中逐滴加入二苯基(甲氧基甲基)氧化磷(49.5克，0.2摩)的四氫呋喃(200毫升)溶液。在0℃下攪拌15分鐘之后，在20分鐘時間內向得到的櫻桃色的混合液中逐滴加入2，2-二甲基戊-4-烯醛(24.5克，0.22摩)的四氫呋喃(100毫升)溶液。15分鐘過后，將所述混合液升溫至室溫并且之后回流5小時。將所述混合液冷卻至室溫，加入水(20毫升)，并且在劇烈攪拌狀態下在0℃下進行冷卻。將得到的固體進行過濾，用己烷進行洗滌，并且丟棄。收集得到的濾液并且在101-102℃(155毫米汞柱)下進行蒸餾，從而獲得無色油形式的所述標題化合物。
步驟C3，3-二甲基-5-己烯醛 在500毫升的圓底燒瓶中，向處于攪拌狀態下的1-甲氧基-3，3-二甲基-1，5-己二烯(15.89克，0.113摩)的四氫呋喃(150毫升)溶液中加入硫酸(48毫升，30％)。將所述混合液攪拌1小時之后，將其逐漸倒入飽和的碳酸氫鈉(大約500毫升)中，并且隨后利用二乙醚(4 x 200毫升)進行提取。利用鹽水對合并的提取物進行洗滌，通過硫酸鈉進行干燥，并且過濾。蒸發所述溶劑，從而獲得灰黃色液體形式的所述標題化合物。
步驟D3，3-二甲基-5-己烯-1-醇 在一個1升的四頸圓底燒瓶中，將3，3-二甲基-5-己烯醛(14.20克；0.113摩)溶解于無水乙醇(420毫升)中。隨后在冰浴中將所述混合液冷卻至5℃，并且在氮氣環境下，在10分鐘的時間內小心的加入硼氫化鈉(3.3克；0.087摩)。將所述混合液攪拌1小時之后，將其倒入5％的氯化銨之中，用水進行稀釋，并且利用二氯甲烷進行提取。將提取物通過硫酸鈉進行干燥并且進行蒸發，隨后過濾除去所述的白色固體，而將得到的灰黃色的油在55-56℃(4毫米汞柱)下進行蒸餾，從而獲得具有腐敗氣味的無色液體形式的所述標題化合物。
步驟E4-硝基苯甲酸-3，3-二甲基-5-己烯酯 在一個500毫升的雙頸圓底燒瓶中，將3，3-二甲基-5-己烯-1-醇(5.30克，0.041摩)以及三乙胺(16毫升，0.057摩)溶解于二氯甲烷(110毫升)中，并且隨后對所述混合液進行冷卻，在氮氣環境下，在冰浴中將其冷卻至5℃。在20分鐘的時間內，向其中逐滴加入4-硝基苯甲酰氯(9.1克，0.049摩)的二氯甲烷(10毫升)溶液。在5-10℃下將所述混合液攪拌1小時之后，加入水。將所述有機層用酸、水、鹽水進行洗滌，通過硫酸鈉進行干燥，并且進行過濾。在蒸發所述溶劑之后，利用柱層析(硅膠；乙酸乙酯/己烷＝1/9作為洗脫劑)對得到的粗產物進行純化，從而獲得黃色液體形式的所述標題化合物。
步驟F6-羥基-4，4-二甲基己烷-1，2-二硝酸 所述的標題化合物是按照中間體1的制備方法制備得到的，不同之處在于所述試劑4-硝基苯甲酸-5-己烯-1-醇酯被4-硝基苯甲酸-3，3-二甲基己烯酯所代替。
中間體7
(2R)-5-羥基戊烷-1，2-二硝酸 步驟A3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧環戊烷-4-基]丙酸乙酯 向(2E)-3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧環戊烷-4-基]丙烯酸乙酯(15.3克，76.7毫摩)的甲醇(200毫升)溶液中加入10％的碳鈀加氫催化劑(1.5克)。將所述的反應混合液在氫氣環境下攪拌過夜。通過過濾除去所述的催化劑，并且在真空下除去所述溶劑。通過硅石進行色譜反應，從而獲得所述標題化合物。1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ 4.05-4.15(m，2H)，4.02-4.04(m，2H)，3.52-3.55(m，1H)，2.30-2.47(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，1.33(s，3H)，1.26(s，3H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H)。
步驟B3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧環戊烷-4-基]丙-1-醇 在0℃下于氮氣環境中，向氫化鋁鋰(1.40克，35.6毫摩)的無水四氫呋喃(100毫升)懸浮液中逐滴加入3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧環戊烷-4-基]丙酸乙酯(6.00克，29.7毫摩)的四氫呋喃(30毫升)溶液。將所述反應混合液在室溫下攪拌過夜，之后通過加入水(1.4毫升)以及10％的氫氧化鈉水溶液(1.4毫升)進行抑制。通過過濾除去所述的白色固體，并且將濾液進行真空濃縮。用水(50毫升)以及乙酸乙酯(50毫升)對所述殘余物進行分離。將得到的有機相用鹽水進行洗滌，干燥(硫酸鈉)，并且真空濃縮，從而獲得所述的標題化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 4.03-4.13(m，2H)，3.65-3.69(m，2H)，3.50-3.55(m，1H)，1.61-1.69(m，4H)，1.32(s，3H)，1.24(s，3H)。
步驟C4-硝基苯甲酸-3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧環戊烷-4-基]丙酯 所述的標題化合物是按照所述中間體6的合成方法中的步驟E制備得到的，不同之處在于所述試劑3，3-二甲基-5-己烯-1-醇被3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧環戊烷-4-基]丙-1-醇所代替。1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ 8.30(d，J＝8.4Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40-4.43(m，2H)，4.05-4.17(m，2H)，3.54-3.57(m，1H)，1.82-1.95(m，2H)，1.62-1.82(m，2H)，1.41(s，3H)，1.35(s，3H)。
步驟D4-硝基苯甲酸-(4R)-4，5-二(硝氧基)戊酯 在0℃下，向硝酸(3.30毫升，51.7毫摩)的氯仿溶液(25毫升)中加入4-硝基苯甲酸-3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧環戊烷-4-基]丙酯(1.60克，5.17毫摩)。1小時之后，通過將所述溶液緩慢加入到碳酸氫鈉的冰混合液中來抑制所述反應。利用乙酸乙酯對其進行提取，并且將得到的合并的有機提取物利用鹽水進行洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，并且進行真空濃縮。所述的粗產物無需進行進一步的純化即可在下一步驟中進行使用。1HNMR(500MHz，氘代乙腈)δ 8.30(d，J＝8.9Hz，2H)，8.20(d，J＝8.9Hz，2H)，5.48-5.56(m，1H)，4.84(dd，J＝3.2，13.0Hz，1H)，4.71(dd，J＝6.8，13.0Hz，1H)，4.48(t，J＝4.5Hz，2H)，3.80-3.92(m，4H)。
步驟E(2R)-5-羥基戊烷-1，2-二硝酸 所述的標題化合物是按照WO 2005070868(A1)的實施例6中描述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑4-硝基苯甲酸-(5R)-5，6-二(硝氧基)己酯被4-硝基苯甲酸-(4R)-4，5-二(硝氧基)戊酯所代替。1H NMR(500MHz，氘代乙腈)δ 5.42(dq，J＝2.6，6.6Hz，1H)，4.84(dd，J＝2.6，12.9Hz，1H)，4.48(dd，J＝6.2，13.0Hz，1H)，3.54(t，J＝6.3Hz，2H)，1.82(q，J＝7.4Hz，2H)，1.54-1.68(m，2H)。
中間體8
(2S)-4-羥基丁烷-1，2-二硝酸 步驟A[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧環戊烷-2-乙基]-4-硝基苯甲酸酯 所述的標題化合物是按照所述中間體6的合成方法中的步驟E制備得到的，不同之處在于所述試劑3，3-二甲基-5-己烯-1-醇被(4S)-4-(2-羥基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧環戊烷所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.31(d，J＝8.9Hz，2H)，8.22(d，J＝8.9Hz，2H)，4.52(m，2H)，4.29(q，J＝6.2Hz，1H)，4.14(dd，J＝6.0，8.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝7.0，8.0Hz，1H)，2.07(m，2H)，1.44(s，3H)，1.38(s，3H)。
步驟B4-硝基苯甲酸-(3S)-3，4-二羥基丁酯 將含有[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧環戊烷-2-乙基]-4-硝基苯甲酸酯(4.40克，15.1毫摩)的醋酸(70毫升，70％體積/體積)水溶液在60℃下加熱3小時。隨后將所述反應液冷卻至室溫。向其中加入乙酸乙酯(100毫升)，并且利用碳酸氫鈉對所述溶液小心的進行堿化。分離所述的有機層，并且利用乙酸乙酯(100毫升)對所述水層提取兩次。將所述合并的有機層利用水以及鹽水進行洗滌，通過硫酸鈉進行干燥，過濾，并且蒸發。將所述的粗醇從二乙醚/正己烷中重結晶出來，從而獲得白色固體。1HNMR(300MHz，氘代氯仿)δ 8.31(d，J＝8.9Hz，2H)，8.21(d，J＝8.9Hz，2H)，4.65(ddd，J＝5.7，8.4，11.2Hz，1H)，4.52(dt，J＝5.7，11.2Hz，1H)，3.92(tt，J＝3.5，7.4Hz，1H)，3.74(dd，J＝3.5，11.1Hz，1H)，3.56(dd，J＝7.4，11.1Hz，1H)，2.36(bs，2H)，1.94(m，2H)。
步驟C4-硝基苯甲酸-(3S)-3，4-二(硝氧基)丁酯 在-78℃下，向處于攪拌狀態下的發煙硝酸(6.4毫升)的二氯甲烷(30毫升)溶液中加入濃硫酸(1.6毫升)。5分鐘過后，向其中逐滴加入4-硝基苯甲酸-(3S)-3，4-二羥基丁酯(1.8克，7.1毫摩)的二氯甲烷/乙酸乙酯(4/6，20毫升)溶液。將所述反應液在0℃下保持2小時，之后將其倒入冰(300克)上。隨后加入水，并且分離所述有機層，利用水、鹽水進行洗滌，通過硫酸鈉進行干燥，過濾并且濃縮。利用柱層析法在硅膠柱上(存在于正己烷中的20％至40％的乙酸乙酯)對所述殘余物進行純化，從而獲得油形式的所述標題化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 8.34(d，J＝8.8Hz，2H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，5.53(qd，J＝3.3，6.5Hz，1H)，4.86(dd，J＝3.3，12.9Hz，1H)，4.57(m，3H)，2.29(dd，J＝6.2，12.3Hz，2H)。
步驟D(2S)-4-羥基丁烷-1，2-二硝酸 所述的標題化合物是按照所述的中間體1的合成方法中的步驟B來制備得到的，不同之處在于所述試劑4-硝基苯甲酸-5，6-二(硝氧基)己酯被4-硝基苯甲酸-(3S)-3，4-二(硝氧基)丁酯所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 5.56(ddd，J＝2.8，6.4，13.0Hz，1H)，4.89(dd，J＝2.8，13.0Hz，1H)，4.56(dd，J＝6.4，13.0Hz，1H)，3.84(td，J＝2.7，5.7Hz，2H)，2.02(dd，J＝5.7，6.4Hz，2H)，1.73(bs，1H)。
中間體9
2-乙氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-甲基-1-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}乙酯 在室溫下，將氧化汞(1.17克，5.39毫摩)以及2-乙氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(7.36克，10.8毫摩)的無水四氫呋喃(95毫升)溶液所組成的橙色懸浮液進行24小時的攪拌。隨后向其中加入對硝基苯基碳酸-2-氯異丙酯(按照US 5684018中的描述制備得到)(1.40克，5.39毫摩)，并且在室溫下將所述反應液攪拌大約7天并且利用薄層層析(TLC)(己烷/乙酸乙酯＝6/4)進行監測。利用二氯甲烷對所述混合液進行稀釋，用水進行洗滌，并且將所述有機層通過硫酸鈉進行干燥并在減壓條件下濃縮。利用快速色譜法對所述殘余物進行純化(Biotage SP1；65i柱；薄層層析方法正己烷/乙酸乙酯＝7/3；Rf＝0.20)，從而獲得所述標題產物。
實施例2
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5S)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯 所述的標題化合物是按照實施例1所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑(2R)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸被(2S)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸(中間體3)所代替。
實施例3
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({2-[2，3-二(硝氧基)丙氧基]乙氧基}羰基)氧基]乙酯 所述的標題化合物是按照實施例1中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑(2R)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸被3-(2-羥基乙氧基)丙烷-1，2-二硝酸(中間體4)所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 8.10(d，1H)，7.60(m，2H)，7.45(d，1H)，7.20(d，2H)，7.01(d，2H)，6.95(dd，1H)，5.54(s，2H)，5.35(m，1H)，4.80(dd，1H)，4.61(dd，1H)，4.26(t，2H)，3.77-3.65(m，4H)，2.69(t，2H)，1.80-1.66(m，2H)1.63(d，3H)，1.47-1.32(m，2H)，0.92(t，3H)。
實施例4
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[3，3-二甲基-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯 所述的標題化合物是按照實施例1中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑(2R)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸被6-羥基-4，4-二甲基己烷-1，2-二硝酸(中間體6)所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 8.10(d，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.19(d，2H)，7.00(d，2H)，6.87(q，1H)，6.87(q，1H)，5.53(s，2H)，5.47-5.37(m，1H)，4.73(dq，1H)，4.40(dd，1H)，4.19-4.12(m，2H)，2.66(t，2H)，1.73-1.27(m，11H)，1.05-0.76(m，9H)。
實施例5
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]甲酯 所述的標題化合物是按照實施例1中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑氯甲酸-1-氯乙酯被氯甲酸氯甲酯所代替。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.51(dt，J＝1.1，7.7Hz)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，5.85(s，2H)，5.48(s，2H)，5.25(dq，J＝2.9，6.6Hz，1H)，4.73(dd，J＝3.0，12.8Hz，1H)，4.45(dd，J＝6.5，12.9Hz，1H)，4.13(t，J＝6.3Hz，2H)，2.58(t，J＝7.8Hz，2H)，1.40-1.80(m，6H)，1.61(quintet，J＝7.7Hz，2H)，1.36(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)；LC-MSm/z 717(M+H)。
實施例6
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5S)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]-2-甲基丙酯 所述的標題化合物是按照實施例2中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑氯甲酸-1-氯乙酯被氯甲酸-1-氯-2-甲基丙酯所代替。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 7.97-7.91(m，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H)，6.92(d，J＝7.5Hz，2H)，6.60(d，J＝4.5Hz，2H)，5.54-5.46(m，2H)，5.28-5.21(m，1H)，4.76-4.70(m，1H)，4.45(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，4.24-4.13(m，1H)，4.13-4.03(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.21-2.08(m，1H)，1.77-1.68(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.58-1.39(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，1.02(d，J＝7.0Hz，6H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)；LC-MSm/z 759(M+H)。
實施例7
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯 所述的標題化合物是按照實施例1中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸被2-乙氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸所代替。1H NMR(500MHz，氘代乙腈)δ 7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，6.80(q，J＝5.4Hz，1H)，5.62(d，J＝16.5Hz，1H)，5.57(d，J＝16.5Hz，1H)，4.78(dd，J＝2.8，13.1Hz，1H)，4.64(q，J＝7.1Hz，2H，D1)，4.64(q，J＝7.0Hz，2H，D2)，4.53(dd，J＝6.1，12.9Hz，1H)，4.11(t，J＝6.5Hz，2H，D1)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H，D2)，1.72(q，J＝7.6Hz，2H)，1.63(quintet，J＝7.0Hz，2H)，1.38-1.50(m，8H)；LC-MSm/z735(M+H)。
實施例8
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({[5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]-1-甲基乙酯 步驟A2-乙氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({[5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]-1-甲基乙酯 向處于攪拌狀態下的2-乙氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-甲基-1-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}乙酯(中間體9，0.220克，0.24毫摩)的二氯甲烷(3.5毫升)溶液中加入6-羥基己烷-1，2-二硝酸(中間體1，0.082克，0.36毫摩)以及N，N-二甲基氨基吡啶(0.029克，0.11毫摩)。將所述溶液在室溫下攪拌18小時。之后利用5％的磷酸二氫鈉溶液(2 x 10毫升)以及鹽水(10毫升)對其進行洗滌。將所述有機層通過硫酸鈉進行干燥，濃縮并且利用快速色譜法(Biotage SP1，25+M柱，薄層層析法正己烷/乙酸乙酯＝6/4，Rf 0.4)進行純化，從而獲得白色固體形式的所述標題化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 8.04-8.01(m，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.46-7.18(m，12H)，6.98-6.90(m，8H)，6.91(t，1H)，6.81(d，3H)，6.68(d，2H)，5.62(s，2H)，5.25-5.23(m，1H)，4.72(dd，1H)，4.28-4.26(m，2H)，4.05(t，2H)，1.78-1.52(m，10H)，1.49-1.42(m，6H)。
步驟B2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({[5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]-1-甲基乙酯 在微波裝置中對2-乙氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({[5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]-1-甲基乙酯(0.190克，0.192毫摩)的二氯甲烷/甲醇(3.5毫升，17)溶液進行加熱(90℃，20分鐘)。之后將所述溶液進行濃縮并且利用快速色譜法(BiotageSP1，25+M柱，二氯甲烷/甲醇＝98/2)對所述殘余物進行純化，從而獲得所述的標題化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ8.04-8.01(m，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.32-7.28(m，1H)，6.91(t，1H)，6.81(d，3H)，6.68(d，2H)，5.62(s，2H)，5.25-5.23(m，1H)，4.72(dd，1H)，4.28-1.26(m，2H)，4.05(t，2H)，1.78-1.52(m，10H)，1.49-1.42(m，6H)。
實施例9
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]-1-甲基乙酯 所述的標題化合物是按照實施例8中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑6-羥基己烷-1，2-二硝酸被(2R)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸(中間體2)所代替。
實施例10
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({2-[2，3-二(硝氧基)丙氧基]乙氧基}羰基)氧基]-1-甲基乙酯 所述的標題化合物是按照實施例8中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑6-羥基己烷-1，2-二硝酸被3-(2-羥基乙氧基)丙烷-1，2-二硝酸(中間體4)所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ8.02(d，1H)，7.61(m，2H)，7.53(d，1H)，7.31(d，1H)，6.99(t，1H)，6.84(d，2H)，6.70(d，2H)，5.61(d，2H)，5.33(m，1H)，4.76(dd，1H)，4.59(dd，1H)，4.40-4.13(m，4H)，3.76-3.61(m，4H)，1.50(s，6H)，1.28(t，3H)。
實施例11
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-{[(2-{[(2R)-2，3-二(硝氧基)丙基]氧基}乙氧基)羰基]氧基}-1-甲基乙酯 所述的標題化合物是按照實施例8中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑6-羥基己烷-1，2-二硝酸被(2R)-3-(2-羥基乙氧基)丙烷-1，2-二硝酸(中間體5)所代替。
實施例12
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({[(3S)-3，4-二(硝氧基)丁基]氧基}羰基)氧基]-1-甲基乙酯 所述的標題化合物是按照實施例8中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑6-羥基己烷-1，2-二硝酸被(2S)-4-羥基丁烷-1，2-二硝酸(中間體8)所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 8.03(d，J＝6.7Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(t，J＝7.5Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H)，6.68(d，J＝7.8Hz，2H)，5.61(s，2H)，5.37(m，1H)，4.80(dd，J＝13.0，3.1Hz，1H)，4.50(dd，7＝13.0，5.9Hz，1H)，4.23(m，4H)，2.08(dd，J＝12.5，5.9Hz，2H)，1.63(s，6H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)。
實施例13
4’-[(1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-2，5’-雙苯并咪唑-3’-)甲基]聯苯基-2-羧酸-1-{[(2-{[(2R)-2，3-二(硝氧基)丙基]氧基}乙氧基)羰基]氧基}乙酯 所述的標題化合物是按照實施例1中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑(2R)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸被(2R)-3-(2-羥基乙氧基)丙烷-1，2-二硝酸(中間體5)所代替，并且2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸被4’-[(1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-2，5’-雙苯并咪唑-3’-)甲基]聯苯基-2-羧酸所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 7.85(m，2H)，7.60-7.20(m，12H)，6.74(q，1H)，5.48(s，2H)，5.35(m，1H)，4.77(m，1H)，4.58(m，1H)，4.24(t，2H)，3.84(s，3H)，3.72(m，4H)，2.96(t，2H)，2.79(s，3H)，1.91(m，2H)，1.27(d，3H)1.08(t，3H)。
實施例14
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯 步驟A(5R)-5，6-二(硝氧基)己酸 將(2R)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸(中間體2，13.5克，60.2毫摩)以及高碘酸鈉(38.74克，181毫摩)的混合物懸浮于水(250毫升)/乙腈(250毫升)/氯仿(250毫升)中。之后向其中加入一水合氧化釕(0.813克，6.11毫摩)，將所述反應液變為亮黃色。16小時過后，將所述反應混合液進行真空濃縮以除去所述的有機溶劑。利用二氯甲烷(3 x 200毫升)對其進行提取，并且將所述的合并的有機提取物利用鹽水進行洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，并且真空濃縮，從而獲得所述粗產物。通過硅石進行色譜反應，其中利用甲醇/二氯甲烷進行洗脫，從而獲得黃色液體形式的(5R)-5，6-二(硝氧基)己酸。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ5.25-5.35(m，1H)，4.76(dd，J＝3.1，12.9Hz，1H)，4.49(dd，J＝6.4，13.0Hz，1H)，2.4-2.5(m，2H)，1.7-1.9(m，4H)。
步驟B(5R)-5，6-二(硝氧基)己酸-1-氯乙酯 向(5R)-5，6-二(硝氧基)己酸(292毫克，1.22毫摩)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入乙二酰氯(0.54毫升，6.12毫摩)，之后加入幾滴N，N-二甲基甲酰胺。當起泡現象停止時，將所述反應混合液進行真空濃縮，從而獲得黃色的漿液，將所述漿液重新溶解于二氯甲烷(5毫升)中。在0℃下，將這一溶液加入到氯化鋅(166毫克，1.22毫摩)以及乙醛(0.15毫升，2.66毫摩)的二氯甲烷(5毫升)混合液中。所述的反應混合液立即變得渾濁。將其升溫至室溫，攪拌1小時，并且進行真空濃縮，從而獲得所述的粗產物。通過硅石進行色譜反應，其中利用乙酸乙酯/己烷進行洗脫，從而獲得無色液體形式的所述非對映異構體(5R)-5，6-二(硝氧基)己酸-1-氯乙酯。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 6.54(q，J＝5.8Hz，1H，D1)，6.54(q，J＝5.8Hz，1H，D2)，5.25-5.35(m，1H)，4.76(dd，J＝3.1，13.0Hz，1H，D1)，4.76(dd，J＝3.0，12.8Hz，1H，D2)，4.49(dd，J＝6.5，12.9Hz，1H，D1)，4.49(dd，J＝6.4，13.1Hz，1H，D2)，2.4-2.5(m，2H)，1.7-1.9(m，7H)。
步驟C2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯 向2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸(中間體9，815毫克，1.20毫摩)以及碳酸銫(450毫克，1.38毫摩)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)懸浮液中加入(5R)-5，6-二(硝氧基)己酸-1-氯乙酯(361毫克，1.20毫摩)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液。之后將所述溶液在70℃下攪拌2小時。通過硅石進行色譜反應，其中利用乙酸乙酯/己烷進行洗脫，從而獲得白色固體形式的所述非對映異構體2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.3Hz，1H)，7.45(t，J＝7.3Hz，1H)，7.32-7.36(m，4H)，7.22-7.30(m，6H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，6.96(q，J＝5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，6H)，6.79(d，J＝6.8Hz，2H)，5.52(d，J＝16.3Hz，1H，D1)，5.52(d，J＝16.3Hz，1H，D2)，5.37(d，J＝16.0Hz，1H，D1)，5.36(d，J＝16.2Hz，1H，D2)，5.18-5.25(m，1H)，4.66(dd，J＝2.3，12.8Hz，1H，D1)，4.66(dd，J＝2.5，12.8Hz，1H，D2)，4.38(dd，J＝6.1，12.5Hz，1H，D1)，4.37(dd，J＝6.3，12.7Hz，1H，D2)，2.50(t，J＝7.8Hz，2H)，2.28-2.32(m，2H)，1.58-1.78(m，6H)，1.51(d，J＝5.2Hz，3H)，1.27(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.85(t，J＝13Hz，3H)；LC-MSm/z 943(M+H)。
步驟D2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯 利用微波照射(120℃，10分鐘)對2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯(713毫克，0.756毫摩)的甲醇(5毫升)/二氯甲烷(5毫升)溶液進行加熱。利用反相定向質譜(mass-directed)高效液相色譜法對所述反應混合液進行純化，從而獲得所述的標題化合物。將所述的非對映異構體混合液通過Chiralpak AD-H進行色譜反應，利用甲醇/二氧化碳進行洗脫，從而獲得所述分離的非對映異構體。
非對映異構體1(D1)1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(q，J＝5.5Hz，1H)，5.54(d，J＝16.4Hz，1H)，5.47(d，J＝16.3Hz，1H)，5.18-5.24(m，1H)，4.70(dd，J＝3.0，13.1Hz，1H)，4.42(dd，J＝6.4，12.8Hz，IH)，2.65(t，J＝7.8Hz，2H)，2.32-2.42(m，2H)，1.66-1.80(m，6H)，1.56(d，J＝5.5Hz，3H)，1.36(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)；LC-MSm/z701(M+H)。
非對映異構體2(D2)1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ8.00(d，J＝7.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(q，J＝5.5Hz，1H)，5.52(d，J＝16.5Hz，1H)，5.47(d，J＝16.5Hz，1H)，5.18-5.24(m，1H)，4.70(dd，J＝2.9，13.0Hz，1H)，4.41(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，2.65(t，J＝7.8Hz，2H)，2.32-2.42(m，2H)，1.66-1.80(m，6H)，1.55(d，J＝5.5Hz，3H)，1.35(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)；LC-MSm/z 701(M+H)。
實施例15
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯 步驟A2-丁氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯 所述的標題化合物是按照實施例14的步驟C中的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸被2-乙氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸所代替。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(t，J＝7.3Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.36(m，10H)，7.20(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，2H)，6.97(q，J＝5.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，6H)，6.80(d，J＝7.8Hz，2H)，5.62(d，J＝16.2Hz，1H)，5.55(d，J＝16.2Hz，1H)，5.18-5.24(m，1H)，4.60-4.68(m，3H)，4.36(dd，J＝6.5，13.1Hz，1H)，2.26-2.34(m，2H)，1.66-1.78(m，4H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，1.42(d，J＝5.5Hz，3H)；LC-MSm/z 969(M+Na)。將所述的非對映異構體混合液通過Chiralcel OD進行色譜反應，利用異丙醇/庚烷進行洗脫，從而獲得所述分離的非對映異構體。
步驟B2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯 所述的標題化合物是按照實施例14中的步驟D中的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯被所述單獨分離的純的2-丁氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯所代替。
非對映異構體11H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 8.05(dd，J＝2.0，6.7Hz，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝6.6Hz，1H)，6.93-7.03(m，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，6.77(d，J＝7.6Hz，2H)，6.75(q，J＝5.5Hz，1H)，5.66(d，J＝16.9Hz，1H)，5.60(d，J＝16.9Hz，1H)，5.18-5.24(m，1H)，4.68(dd，J＝3.0，13.1Hz，1H)，4.49(qd，J＝7.0，9.8Hz，1H)，4.40(dd，J＝6.4，13.0Hz，1H)，4.14-4.24(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，1.60-1.74(m，4H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30(d，J＝5.5Hz，3H)；LC-MSm/z705(M+H)。
非對映異構體21H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 8.04(dd，J＝1.8，6.9Hz，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(d，J＝6.8Hz，1H)，6.93-7.03(m，2H)，6.87(d，J＝7.7Hz，2H)，6.76(d，J＝9.1Hz，2H)，6.74(q，J＝5.0Hz，1H)，5.65(d，J＝17.0Hz，1H)，5.60(d，J＝16.9Hz，1H)，5.17-5.21(m，1H)，4.67(dd，J＝3.0，13.1Hz，1H)，4.48(qd，J＝7.3，9.9Hz，1H)，4.40(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，4.14-4.24(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，1.60-1.74(m，4H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29(d，J＝5.0Hz，3H)；LC-MSm/z705(M+H)。
實施例16
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(5R)-5，6-二(硝氧基)-1-(丙酰氧基)己酯 步驟A(2R)-6-氧代己烷-1，2-二硝酸 向(2R)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸(中間體2，105毫克，0.49毫摩)以及4-甲基嗎啉基-N-氧化物(137毫克，1.17毫摩)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入高釕酸四丙胺(16毫克，0.05毫摩)。將所述溶液在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入水并且利用二氯甲烷對所述溶液進行提取。將所述合并的有機層進行干燥(硫酸鎂)，過濾，并且真空濃縮。通過硅石進行色譜反應，其中利用乙酸乙酯/己烷進行洗脫，從而獲得無色油形式的所述標題化合物。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 9.79(s，1H)，5.25-5.32(m，1H)，4.76(dd，J＝13.0，3.5Hz，1H)，4.49(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，2.59-2.54(m，2H)，1.83-1.73(m，4H)。
步驟B(5R)-1-氯-5，6-二(硝氧基)丙酸己酯 在0℃下，向(2R)-6-氧代己烷-1，2-二硝酸(530毫克，2.39毫摩)以及丙酰氯(0.23毫升，2.62毫摩)的二氯乙烷(11.9毫升)溶液中加入氯化鋅(1.3克，9.54毫摩)。將所述混合液升溫至室溫并且攪拌2小時。向其中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并且利用二氯甲烷對所述溶液進行提取。將所述合并的有機層進行干燥(硫酸鎂)，過濾，并且真空濃縮。通過硅石進行色譜反應，其中利用乙酸乙酯/己烷進行洗脫，從而獲得無色油形式的所述標題化合物。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 6.47(d，J＝5.0Hz，1H)，5.34-5.28(m，1H)，4.77(dd，J＝13.0，3.5Hz，1H)，4.51(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，2.41(q，J＝7.5Hz，2H)，2.08(q，J＝7.5Hz，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.78-1.60(m，2H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)。
步驟C2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(5R)-5，6-二(硝氧基)-1-(丙酰氧基)己酯 所述的標題化合物是按照實施例14中的步驟C以及步驟D的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑(5R)-5，6-二(硝氧基)己酸-1-氯乙酯被(5R)-1-氯-5，6-二(硝氧基)丙酸己酯所代替。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 8.09-8.03(m，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.96(d，J＝7.5Hz，2H)，6.91(t，J＝5.0Hz，1H)，5.51(q，J＝16.5Hz，2H)，5.29(ddd，J＝13.0，6.5，3.0Hz，1H)，4.76(dt，J＝13.0，3.5Hz，1H)，4.49(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，2.71(t，J＝8.5Hz，2H)，2.31(q，J＝7.5Hz，2H)，1.95-1.88(m，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.76-1.68(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)，1.44-1.35(m，2H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)；LC-MSmJz 716(M+H)。
實施例17
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(5S)-5，6-二(硝氧基)己酯 向2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸(1.76克，3.72毫摩)、(2S)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸(中間體3，0.83克，3.72毫摩)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)鹽酸碳二亞胺(0.85克，4.46毫摩)、以及1-羥基苯并三唑(0.68克，4.46毫摩)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入N-甲基嗎啉(1.84毫升，16.7毫摩)，之后加入N，N-二甲基氨基吡啶(4.5毫克，0.04毫摩)。12小時過后，利用飽和的碳酸氫鈉溶液以及鹽水對所述反應混合液進行洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，并且真空濃縮。利用反相定向質譜(mass-directed)高效液相色譜法對所述反應混合液進行純化，從而獲得所述的標題化合物。1H NMR(500MHz，氘代乙腈)δ 7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，5.63(s，2H)，5.34-5.41(m，1H)，4.83(dd，J＝2.5，12.8Hz，1H)，4.58(dd，J＝6.2，13.0Hz，1H)，4.25(t，J＝6.2Hz，2H)，2.78(t，J＝7.8Hz，2H)，1.79(q，J＝7.5Hz，2H)，1.71(quintet，J＝6.8Hz，2H)，1.48-1.60(m，4H)，1.28(sextet，J＝7.4Hz，2H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)；LC-MSm/z643(M+H)。
實施例18
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(5R)-5，6-二(硝氧基)己酯 所述的標題化合物是按照實施例17中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑(2S)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸被(2R)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸(中間體2)所代替。
實施例19
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-2-{[(2R)-2，3-二(硝氧基)丙基]氧基}乙酯 所述的標題化合物是按照實施例17中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑(2S)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸被(2R)-3-(2-羥基乙氧基)丙烷-1，2-二硝酸(中間體5)所代替。1H NMR(500MHz，氘代乙腈)δ 7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(dt，J＝1.1，7.6Hz，1H)，7.55(dt，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，2H)，5.54(s，2H)，5.44-5.52(m，1H)，4.82(dd，J＝3.1，12.9Hz，1H)，4.68(dd，J＝6.8，13.0Hz，IH)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，3.66-3.84(m，4H)，2.59(t，J＝7.7Hz，2H)，1.58(quintet，J＝7.6Hz，2H)，1.31(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；LC-MSm/z 645(M+H)。
實施例20
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(4R)-4，5-二(硝氧基)戊酯 所述的標題化合物是按照實施例17中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑(2S)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸被(2R)-5-羥基戊烷-1，2-二硝酸(中間體7)所代替。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝7.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，5.50(s，2H)，5.28-5.40(m，1H)，4.74(dd，J＝2.9，13.0Hz，1H)，4.48(dd，J＝6.2，12.8Hz，1H)，4.22(t，J＝4.8Hz，2H)，2.53(t，J＝7.7Hz，2H)，1.74-1.96(m，4H)，1.58(quintet，J＝7.6Hz，2H)，1.28(sextet，J＝7.4Hz，2H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)；LC-MSm/z 629(M+H)。
實施例21
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-(5R)-5，6-二(硝氧基)己酯 所述的標題化合物是按照實施例18中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸被2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸所代替。1H NMR(500MHz，氘代乙腈)δ 7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(t，J＝7.9Hz，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，2H)，6.85(d，J＝7.7Hz，2H)，5.53(s，2H)，5.28-5.34(m，1H)，4.77(dd，J＝1.4，12.9Hz，1H)，4.53(dd，J＝6.0，12.8Hz，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，4.08(t，J＝6.2Hz，2H)，1.72(q，J＝7.4Hz，2H)，1.60(quintet，J＝7.1Hz，2H)，1.46(quintet，J＝7.4Hz，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；LC-MSm/z 647(M+H)。
實施例22
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(1R)-2-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}-1-甲基-2-氧代乙酯 步驟A2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(1R)-2-(苯甲氧基)-1-甲基-2-氧代乙酯 所述的標題化合物是按照實施例17中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑(2S)-6-羥基己烷-1，2-二硝酸被D-乳酸苯甲酯所代替。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.0Hz，1H)，7.32-7.24(m，5H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，5.47(dd，J＝26.0，16.0Hz，2H)，5.19(q，J＝7.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，2.69(t，J＝8.0Hz，2H)，1.72(quintet，J＝7.5Hz，2H)，1.55(d，J＝7.0Hz，3H)1.39(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)；LCMS(M+H)為599.2。
步驟B(2R)-2-{[(2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-)羰基]氧基}丙酸 向處于攪拌狀態下的2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(1R)-2-(苯甲氧基)-1-甲基-2-氧代乙酯的乙醇(5.5毫升)溶液中加入10％的碳鈀加氫催化劑(59毫克，0.55毫摩)。將所述的混合液在氫氣環境下攪拌2小時。將所述混合液通過硅藻土進行過濾，并且將所述濾液真空濃縮，從而獲得白色固體形式的所述標題化合物。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 7.67-7.62(m，2H)，7.56-7.50(m，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.87(q，J＝5.5Hz，1H)，5.67(d，J＝16.5Hz，1H)，5.57(d，J＝16.5Hz，1H)，5.15(q，J＝6.5Hz，1H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，1.56(quintet，J＝7.5Hz，6H)，1.49(d，J＝1.0Hz，3H)，1.31(sextet，J＝1.5Hz，2H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)；LCMS(M+H)為509.2。
步驟C2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(1R)-2-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}-1-甲基-2-氧代乙酯 所述的標題化合物是按照實施例17中所述的方法制備得到的，不同之處在于所述試劑2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸被(2R)-2-{[(2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-)羰基]氧基}丙酸所代替。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 7.68-7.63(m，2H)，7.57-7.51(m，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，5.66(d，J＝16.5Hz，1H)，5.57(d，J＝16.5Hz，1H)，5.34(ddd，J＝13.5，6.0，2.5Hz，1H)，5.16(q，J＝7.0Hz，1H)，4.85-4.82(m，1H)，4.53(dd，J＝13.0，6.5，Hz，1H)，4.22-4.10(m，2H)，2.66(t，J＝7.7Hz，2H)，1.76-1.70(m，2H)，1.67(quintet，J＝7.0Hz，2H)，1.57(p，J＝1.1Hz，2H)，1.48(d，7＝7.0Hz，3H)，1.32(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)；LCMS(M+H)為715.2。
下述實施例可以按照實施例22中所述的方法制備得到，其中在步驟B中使用適當的α-羥基羧酸苯甲酯，并且在步驟C中使用適當的二硝酸醇 表1

數據表1(續)



權利要求
1.一種化合物，或者是該化合物的藥物可接受性鹽類，其具有下述的通式結構
其中R選自由下述基團所組成的組中
和
并且
Y是-Y1，-Y2，-Y3，-Y4，-Y5-；
Y1是C(R1R2)；
R1選自由氫以及C1-4烷基所組成的組；
R2選自由氫、C1-4烷基、以及-OC(O)C1-4烷基所組成的組；
Y2是O，C(O)，P(O)(OH)或者CH2；
Y3是O，C(O)或者CH2，假定當Y2是C(O)時，則Y3不是C(O)，并且進一步假定當Y2是O時，則Y3不是O，而當Y2是P(O)(OH)時，則Y3是O；
Y4是O或者CH2或者是空鍵，假定當Y3是O時，則Y4不是O；
Y5是-(CH2)1-2-(X)0-1-(CH2)0-1或者是空鍵；
X是-O-或者是-CR3R4-；并且
R3以及R4分別獨立的選自由氫以及C1-C4烷基所組成的組。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中Y2是O或者是C(O)。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中Y3是C(O)并且Y2是O。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中Y是-C(R1R2)-O-C(O)-Y4-Y5-。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如下所示的結構
6.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如下所示的結構
其中Y1是C(CH3)2，Y2是O，Y3是C(O)，Y4是O并且Y5是-(CH2)1-2-(X)0-1-(CH2)0-1，其中X是-O-或者是CR3R4-；并且R3以及R4分別獨立的選自由氫以及C1-C4烷基所組成的組；或者是上述化合物的藥物可接受性鹽類或者水合物。
7.根據權利要求1所述的化合物，其選自由下述物質所組成的組中
和
或者是上述化合物的藥物可接受性鹽類。
8.一種化合物，或者是該化合物的藥物可接受性鹽類或者水合物，所述化合物具有下述結構
其中Y1是CH(CH3)或者CH2，Y2是O或者是CH2，Y3是C(O)或者是CH2，Y4是O或者是CH2，并且Y5是(CH2)2-4或者是空鍵。
9.根據權利要求8所述的化合物，或者是該化合物的藥物可接受性鹽類，其具有下述結構
10.根據權利要求8所述的化合物，或者是該化合物的藥物可接受性鹽類，其具有下述結構
11.根據權利要求8所述的化合物，或者是該化合物的藥物可接受性鹽類，其中-Y1，-Y2，-Y3，-Y4選自由下列基團所組成的組中
和
12.根據權利要求8所述的化合物，或者是該化合物的藥物可接受性鹽類，其中Y5是(CH2)2，(CH2)4，或者是空鍵。
13.根據權利要求8所述的化合物，或者是該化合物的藥物可接受性鹽類，其中所述化合物選自由下述物質所組成的組中
14.根據權利要求13所述的化合物，或者是該化合物的藥物可接受性鹽類，所述化合物是
15.根據權利要求14所述的化合物，或者是該化合物的藥物可接受性鹽類，所述化合物選自由下述物質所組成的組中
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非對映異構體A，以及
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非對映異構體B。
16.根據權利要求15所述的化合物，或者是該化合物的藥物可接受性鹽類，其中所述的化合物是
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非對映異構體A。
17.根據權利要求1所述的化合物，其具有下述通式
其中Z選自由下列基團所組成的組中
18.根據權利要求1所述的化合物，其具有下述通式
其中Z選自由下列基團所組成的組中
和
19.根據權利要求1所述的化合物，其具有下述通式
20.一種藥物組合物，其包括權利要求1所述的化合物以及藥物可接受性載體。
21.一種藥物組合物，其包括權利要求1所述的化合物，利尿劑，以及藥物可接受性載體。
22.為患者治療高血壓的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效劑量的權利要求20所述的組合物。
23.一種藥物組合物，其包括權利要求13所述的化合物以及藥物可接受性載體。
24.一種藥物組合物，其包括權利要求13所述的化合物，利尿劑，以及藥物可接受性載體。
25.為患者治療高血壓的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效劑量的權利要求23所述的組合物。
26.一種藥物組合物，其包括權利要求16所述的化合物以及藥物可接受性載體。
27.一種藥物組合物，其包括權利要求16所述的化合物，利尿劑，以及藥物可接受性載體。
28.為患者治療高血壓的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效劑量的權利要求26所述的組合物。
全文摘要
一種具有右述結構(式I)的化合物，其中R是血管緊張素受體拮抗劑活性基團，Y是-Y1，-Y2，-Y3，-Y4，-Y5；Y1是C(R1R2)；R1選自由氫以及C1-4烷基所組成的組；R2選自由氫、C1-4烷基、以及-OC(O)C1-4烷基所組成的組；Y2是O或者CH2；Y3是C(O)或者CH2；Y4是O或者CH2；Y5是-(CH2)1-2-(X)0-1-(CH2)0-1或者是空鍵；X是-O-或者是-CR3R4-；并且R3以及R4分別獨立的選自由氫以及C1-C4烷基所組成的組；或者是上述化合物的藥物可接受性鹽或者水合物，其可以被用于治療高血壓。
文檔編號C07D403/10GK101547918SQ200780045199
公開日2009年9月30日 申請日期2007年12月11日 優先權日2006年12月13日
發明者I·K·塞哈特, M·M·洛, R·P·納貢德, A·阿利, C·弗蘭克林, N·阿爾米蘭特, L·斯托羅尼, S·斯蒂法尼尼 申請人:默克公司, 尼科克斯公司