用于癌癥治療的檢查點抑制劑和分枝桿菌全細胞的制作方法
【專利摘要】一種免疫調節劑，用于治療、減輕、抑制或控制腫瘤疾病，所述腫瘤疾病的患者將接受檢查點抑制治療和與之同時、分別或依次給予的該免疫調節劑。該免疫調節劑宜包含分枝桿菌全細胞，例如牝牛分枝桿菌或奧布分枝桿菌全細胞。
【專利說明】用于癌癥治療的檢查點抑制劑和分枝桿菌全細胞發明領域
[0001]本發明涉及癌癥治療領域。尤其，本發明涉及一種預防、治療或抑制腫瘤和/或轉移的方法。
[0002]發明背景
[0003]癌晚期人患者中，抗腫瘤免疫常因促炎、抗炎、免疫刺激、免疫抑制多種信號之間密切調控的相互作用而失效。例如，抗炎信號缺失導致慢性炎癥和持續的增殖信號轉導。有意思的是，腫瘤部位既有促進腫瘤細胞增殖的細胞因子又有抑制腫瘤細胞增殖的細胞因子產生。正是這多種過程之間的失衡導致了腫瘤誘發。
[0004]目前，研發有效抗癌免疫療法的主要障礙之一是無法破除癌癥部位的免疫抑制并恢復正常的免疫反應網絡。免疫療法的生理學手段是恢復正常的免疫反應性從而，作為舉例，內源性腫瘤抗原被識別并針對腫瘤細胞產生有效的溶胞反應。雖然曾一度不清楚是否存在腫瘤免疫監控，目前認為免疫系統持續監測并清除新轉化細胞。于是，癌細胞會改變其表型來應對免疫壓力，從而逃避攻擊(免疫編輯)并上調抑制性信號的表達。原發腫瘤和轉移通過免疫編輯及其他破壞性程序維持其自身生存。
[0005]抗瘤免疫破壞的主要機制之一是‘T細胞耗竭’，其緣于長期接觸抗原，其特征在于抑制性受體上調。這些抑制性受體起著避免非控免疫反應的檢查點的作用。
[0006]PD-1和協同抑制受體，例如細胞毒T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)，B淋巴細胞和T淋巴細胞衰減蛋白(811^，0)272)，1'細胞免疫球蛋白粘蛋白結構域-3(1^111-3)，淋巴細胞激活基因-3(Lag-3，CD223)等等，常被稱作檢查點調控者。它們就像分子“收費站”，讓胞外信息得以指示細胞周期進程及其他胞內信號轉導過程是否應該進行。
[0007]TCR的特異性抗原識別之外，T細胞激活還受控于協同刺激受體所發出正信號與負信號之間的平衡。這些表面蛋白通常是TNF受體或B7超家族的成員。針對激活性協同刺激分子的激動性抗體和針對負協同刺激的阻抑性抗體會增強T細胞刺激，從而誘發腫瘤消解。
[0008]細胞程序性死亡蛋白I(H)-1或⑶279)，是一種55-kD的I型跨膜蛋白，是T細胞協同刺激受體CD28家族中的一員，該家族成員包括免疫球蛋白超家族成員CD28、CTLA-4、誘導性協同刺激因子(ICOS)和BTLA13PD-1在活化的T細胞和B細胞上高表達。各亞組記憶T細胞上也可檢到不同水平的ro-Ι表達。已鑒定了兩個PD-1的特異性配體:程序性死亡配體1(PD-L1，亦稱B7-H1或CD274)和H)-L2(亦稱B7-DC或CD273)。已知I3D-Ll和H)-L2結合I3D-1后下調T細胞激活，在小鼠和人系統中皆然(Okazaki等，Int Immunol.，2007; 19:813-824) JD-1與抗原呈遞細胞(APC)和樹突細胞(DC)表達的其配體I3D-Ll和PD-L2之間相互作用，傳遞各種負調節刺激，從而下調活化τ細胞免疫反應。阻斷ro-1能抑制這一負信號從而增強T細胞反應。
[0009]大量研究提示:癌癥微環境操控著PD-L1-/PD-1信號轉導路徑;PD-Ll表達的誘導與抗癌免疫反應的抑制相關，并由此容許癌癥發展和轉移。PD-L1/PD-1信號轉導路徑是癌免疫逃逸的主要機制之一，理由有多項。首先且最重要的是，該路徑參與外周活化T效應細胞免疫反應的負調節。其次，癌癥微環境中PD-Ll上調，腫瘤浸潤性活化T細胞上PD-1也上調，因此可能加強了抑制作用的惡性循環。其三，該路徑通過雙向信號轉導同時參與先天免疫和獲得性免疫，錯綜復雜。這些因素使得ro-1/PD-Ll復合物成為一個中心點，癌癥通過該中心點操控免疫反應并促其發展。
[00?0]第一個進入臨床試驗的免疫檢查點抑制劑是易普利姆瑪(ipi limumab) (Yervoy，百時美施貴寶藥廠(Bristol-Myers Squibb))，一種CTLA-4單抗(mAb) <XTLA-4屬于免疫球蛋白受體超家族，該家族還包括PD-1、BTLA、IlM-3和T細胞活化的免疫球蛋白抑制V型結構域(VISTA)。抗CTLA-4單抗是高效檢查點抑制劑，既能去除原初細胞的又能從接觸過抗原的細胞的“故障”。治療增強CD8+T細胞的抗瘤功能，提高CD8+T細胞與Foxp3+調節性T細胞之比，抑制調節性T細胞的抑制功能。抗CTLA-4單抗療法的主要缺點是免疫系統喪失自我抑制能力而過度活躍時目標打擊效應所致的自身免疫毒性。據報道，接受易普利姆瑪治療的患者中發生嚴重的、3-4級不良反應/自身免疫型副作用的達25%，包括皮炎、腸結腸炎、肝炎、內分泌病(包括下垂體炎、甲狀腺炎和腎上腺炎)、關節炎、葡萄膜炎、腎炎和無菌性腦膜炎。相比抗CTLA-4，抗ro-1療法顯得耐受性好、自身免疫型副作用誘發率低。
[0011]??Μ-3被鑒定為另一種在耗竭⑶8+T細胞上表達的重要抑制性受體。小鼠癌癥模型中，大多數腫瘤浸潤性功能異常⑶8+T細胞實際上同時表達ro-1和T IM-3。
[0012]LAG-3是新近發現的另一抑制性受體，它限制效應T細胞功能并放大調節性T細胞的抑制活性。最近發現，小鼠腫瘤浸潤性T細胞廣泛共表達ro-Ι和LAG-3，并且，ro-Ι和LAG-3的聯合抑制在小鼠癌癥模型中激發強協同抗瘤免疫反應。
[0013]PD-1路徑的阻抑可與疫苗或其他免疫調節性抗體聯合用于改善治療效果(Hirano,F.等，Cancer Res.,65(3):1089-1096(2005);Li，B.等，Clin.Cancer Res ,15:1507-1509(2009);Curran，M.A.等，Proc.Natl.Acad.Set,107(9):4275-4280(2010))0
[0014]目前，針對PD-1及其配體PD-Ll的拮抗劑單抗用于癌癥治療的研發各自處于不同階段，近期的人體試驗顯示在患有晚期、難治性疾病的癌癥患者中結果喜人。
[0015]第一個進入I期臨床試驗的Β7-Η1/Η)-1路徑阻抑劑是納武單抗(Nivolumab) (MDX-1 106/BMS-936558/0N0-4538)，百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)研發的全人lgG4型抗PD-1單抗。另一正處于臨床評價期的PD-1單抗是CT-Ol I，治療技術有限公司(CureTechLtd)研發的I3D-1特異性人源化IgGl單抗。其他還包括LambroIizumab(MK-3475-Merck)，一種人源化單克隆lgG4型I3D-1抗體;BMS-936559，全人lgG4型I3D-Ll抗體和羅氏(Roche ’ s)的MPDL3280A，靶向I3D-Ll路徑的人單克隆抗體。
[0016]于是，本發明的目標是治療癌癥的聯合療法，包括免疫調節劑和檢查點抑制劑阻抑，能夠激發強而持久的免疫反應。
發明概要
[0017]本發明提供一種通過給予檢查點抑制劑與全細胞分枝桿菌(Mycobacterium)協同作用來治療和/或預防癌癥和/或轉移的方法。
[0018]本
【發明內容】
之一，用于治療、減輕、抑制或控制患者的腫瘤疾病的免疫調節劑，其中，腫瘤患者將接受檢查點抑制治療和與之同時、分別或依次給予的免疫調節劑。
[0019]本
【發明內容】
之二，治療、減輕、抑制或控制對象中腫瘤形成、腫瘤或癌癥的方法，所述方法包括同時、分別或依次給予對象(i)檢查點抑制劑和(ii)免疫調節劑，該方法療效高于單獨給予所述檢查點抑制劑或免疫調節劑。
[0020]本
【發明內容】
之三，治療、減輕、抑制或控制對象中腫瘤形成、腫瘤或癌癥的方法，該方法包括同時、分別或依次給予對象(i)亞治療量和/或亞療程的檢查點抑制劑和(ii)免疫調節劑，該方法療效高于單獨給予所述檢查點抑制劑或免疫調節劑。
[0021 ]所以，本發明提供一種檢查點抑制劑療法結合給予免疫調節劑的特定免疫療法的聯合療法。本發明的發明人發現:這兩種療法聯合具有協同作用，超過各自單用效果的疊加。
【附圖說明】
[0022]本發明的說明將結合以下附圖，其中:
[0023]圖1:胰腺癌異種移植模型(皮下注射KPC細胞)中，熱滅活奧布分枝桿菌(NCTC13365)制劑聯合或不聯合檢查點抑制劑(抗ro-Ll單抗)的效果。
[0024]詳細說明
[0025]本發明提供一種治療、減輕、抑制或控制對象中腫瘤形成、腫瘤或癌癥的方法，包括給予免疫調節劑和檢查點抑制劑。該方法是基于以下發現:免疫調節劑(全細胞熱滅活分枝桿菌)聯合抗ro-Ll抗體(檢查點抑制劑)產生協同性抗瘤活性和/或優于單用免疫調節劑或抗ro-Li抗體的抗瘤活性。
[0026]為便于理解本發明，首先給出某些術語的定義。其他定義可見于詳細說明各處。
[0027]“檢查點抑制劑”是這樣一種物質:它作用于類屬TNF受體或B7超家族成員的表面蛋白，包括結合負協同刺激分子(選自0'1^-4、？0-1、1'頂-3、81'1^、￥13了六、1^6-3)和/或它們各自的配體(包括F1D-Ll)的物質。(MeI Iman等，同上)。
[0028]免疫調節劑，按照本發明中定義，是這樣一種組分:它刺激先天免疫和I型免疫，包括Thl和巨噬細胞激活及細胞毒細胞活性，并通過免疫調節機制獨立下調過度的抗Th2反應。
[0029]“腫瘤”、“癌癥”和“腫瘤形成”同義，指這樣的細胞或細胞群:其生長、增殖或生存超出了相應正常細胞的生長、增殖或生存，例如，細胞增殖紊亂或分化紊亂。典型地，此類生長是失控的。“惡性”指侵潤鄰近組織。“轉移”指腫瘤、癌癥或腫瘤擴展或擴散到患者非原發腫瘤或癌癥所在的其他部位、位置或區域。
[0030]“程序性死亡I”、“細胞程序性死亡I”、“蛋白PD-1”、“PD-1”和“PD1”同義，包括人ro-1的變體、異構體、異種同源蛋白以及與ro-1至少有一個共同表位的類似物。PD-1全序列可見GenBank登錄號U64863。
[0031 ] “細胞毒T淋巴細胞-相關抗原-4”、“CTLA-4”、“CTLA4”和“CTLA-4抗原”(見，例如，Murata，Am.J.Pathol.(1999)155: 453-460)同義，包括人 CTLA-4 的變體、異構體、異種同源蛋白以及與CTLA-4至少有一個共同表位的類似物。(見，例如Balzano (1992) Int.J.CancerSuppl.7: 28-32)。全長CTLA-4核酸序列可見GenBank登錄號LI5006。
[0032]“亞治療量”在此表示治療用化合物(如抗體)的劑量低于其單獨用于治療癌癥時的常用或典型劑量或療程較短。例如，CTLA-4抗體的一個亞治療量是抗體一次給藥低于3mg/kg (此為抗CTLA-4抗體的已知劑量)。
[0033]“治療有效量”即與免疫調節劑聯用時優選能產生以下效果的檢查點抑制劑的量:癥狀的嚴重程度減輕，無癥狀期延長或頻率增加，或避免了疾病致傷或致殘。“有效量”或“藥學有效量”指提供所需生物學效果或治療效果的量。所述效果可以是一項或多項疾病表征、癥狀或病因的減少、改善、緩和、減輕、推遲和/或緩解，或生物系統其他各種如人所愿的變化。就癌癥而言，有效量可包含足以引起以下效果的量:腫瘤收縮和/或腫瘤生長減慢(如抑制腫瘤生長)或避免或推遲了其他人所不欲的細胞增殖。某些實施方式中，有效量是足以令癌癥或腫瘤進展延遲、生存期延長或病情穩定的量。
[0034]某些實施方式中，治療有效量是足以避免或推遲復發的量。治療有效量可一次或分多次給予。藥物或聯合療法的治療有效量會獲得以下一項或多項效果:(i)癌細胞數量減少；(ii)腫瘤尺寸縮減；(iii)癌細胞向周圍器官的浸潤被抑制、阻滯或減緩到一定程度，最好是停止；(iv)抑制(即減緩到一定程度，最好是停止)腫瘤轉移；(V)抑制腫瘤生長；(Vi)避免或推遲腫瘤的發生和/或復發;和/或(vii) —項或多項癌癥相關癥狀緩解到一定程度。
[0035]例如，就腫瘤治療而言，“治療有效劑量”可使得腫瘤相比基線測量值收縮至少約5%，如至少約10%、或約20%、或約60%或更多。所述基線測量值可采自無治療患者。
[0036]治療用化合物的治療有效量可減小腫瘤尺寸，或者緩解癥狀。本領域技術人員懂得如何根據多種因素一如患者身量、癥狀嚴重程度、選定配方或給藥途徑一來確定這樣的量。
[0037]“免疫反應”指例如淋巴細胞、抗原呈遞細胞、吞噬細胞、粒細胞和這些細胞或肝臟所產生的可溶性大分子(包括抗體、細胞因子和補體)所起的導致以下結果的反應:癌細胞破壞、摧毀、或從人體清除。
[0038]“抗體”在此包括全抗體及其各種抗原結合片段(S卩“抗原結合部分”)或單鏈。
[0039]抗體的“抗原結合部分”(或簡稱“抗體部分”)在此指一種或多種保留了特異性結合受體和其配體(如ro-Ι)的能力的抗體片段，包括:(i)Fab片段；(ii)F(ab’)2片段；(iii)VH和CHI結構域構成的Fd片段；(iv)Fv片段，(V)VH結構域構成的dAb片段(Ward等，Nature，341: 544-546(1989))；和(vi)分離的互補性決定區(CDR)。單鏈抗體也涵蓋于抗體的“抗原結合部分”。這些抗體片段可用本領域技術人員所知的常規方法獲得，這些片段經篩選其應用與完整抗體相同。
[0040]“單克隆抗體”或“單克隆抗體組合物”在此指單一分子組成的抗體分子所構成的制備物。單克隆抗體組合物表現出對特定表位單一的結合特異性和親和力。
[0041]“人抗體”在此包括可變區中框架區和CDR區都來自人免疫球蛋白序列的抗體。
[0042]“人源化抗體”指其他哺乳動物物種系例如小鼠的CDR序列植入人框架區序列所得的抗體。人框架區序列內還可作其他框架區修飾和改變。
[0043]抗體之外還有其他生物分子可作為檢查點抑制劑，包括具有定靶結合親合力的肽。
[0044]“處理(treatment)”或“治療”指為以下目的給予活性物質:治療、治愈、緩解、減輕、改變、修復、緩和、改善或影響某種狀態(如疾病)、該狀態的癥狀，或避免或推遲某疾病癥狀、并發癥、生化表征的發生或出現，或阻止或抑制疾病、狀態或紊亂的進一步發展，以統計學顯著的程度。
[0045]“對象”在此包括人和非人動物。優選對象包括需要增強免疫反應的人患者。此處所述方法特別適合其疾病能通過增強T細胞介導的免疫反應來治療的人患者。實施方式之一中，所述方法特別適合體內癌細胞處理。
[0046]“并行施用(給藥)”或“并行(地)”或“同時”在此表示同日施用或給藥。“依次施用(給藥)”或“依次”或“分別”表示給藥或施用不在同一天。
[0047]“同時”施用或給藥在此包括:2小時或更短時間內、或I小時或更短時間內施用免疫調節劑和包含檢查點抑制劑的物質或程序、更好的是同時施用。
[0048]“分別”施用或給藥在此包括:免疫調節劑的施用與包含檢查點抑制劑的物質或程序的施用間隔大于約12小時、或約8小時、或約6小時、或約4小時、或約2小時。
[0049]“依次”施用或給藥在此包括:多份和/或多劑次和/或非同一場合地各自給予免疫調節劑和化療藥。給予患者免疫調節劑可在給予檢查點抑制劑之前和/或之后。或者，在檢查點抑制劑治療之后繼續對患者施用免疫調節劑。
[0050]或選性表示(如“或”)應理解為選項之一、其二或選項間的任意組合。當提到或列舉某些事項時的“一”、“一個”、“一種”等不定冠詞以及單數形式涵蓋單數和復數含義。
[0051]“約”在此表示就某特定數值而言本領域技術人員可以確定的可接受的誤差范圍，這部分地取決于該值的測量和確定方式，即，檢測系統的限度。例如，“約”可以表示本領域常規實踐中的I個單位或大于I個單位的標準偏差。或者，“約”表示的范圍可達20%。當說明書和權利要求中給出特定數值，除非另作說明，應推定其涵蓋圍繞該特定數值可接受誤差范圍內“約”的意思。
[0052]本
【發明內容】
之一中，所述免疫調節劑包含熱滅活的分枝桿菌，優選全細胞分枝桿菌。本發明可用的分枝桿菌種類有例如:祀牛分枝桿菌(M.vaccae )、抗熱分枝桿菌(M.thermoresistibiIe)、微黃分枝桿菌(M.f Iavescens)、杜氏分支桿菌(M.duvalii)、草分枝桿菌(M.phlei)、奧布分枝桿菌(M.0buense)、副偶發分枝桿菌(M.parafortuitum)、泥炭蘚分枝桿菌(M.sphagni)、愛知分枝桿菌(M.aichiense)、羅氏分枝桿菌(M.rhodesiae)、新金色分枝桿菌(M.neoaurum)、楚布分枝桿菌(M.chubuense)、托凱分支桿菌(M.tokaiense)、科莫斯分枝桿菌(M.komossense)、金色分枝桿菌(M.aurum)、《^分枝桿菌(M.w)、結核分枝桿菌(M.tuberculosis)、田鼠分枝桿菌(M.microti )、非洲分枝桿菌(M.africanum)、堪薩斯分枝桿菌(M.kansasii)、海洋分枝桿菌(M.marinum)、猿分枝桿菌(M.simiae)、胃分枝桿菌(M.gastri)、無色分枝桿菌(M.nonchromogenicum)、土分枝桿菌(M.terrae)、次要分枝桿菌(M.triviale)、戈登分枝桿菌(M.gordonae)、瘰病分枝桿菌(M.scrofulaceum)、石錯分枝桿菌(M.paraffinicum)、胞內分枝桿菌(M.1ntrace I Iulare )、鳥分枝桿菌(M.avium)、蟾分枝桿菌(M.xenopi)、潰瘍分枝桿菌(M.ulcerans)、迪爾諾弗分枝桿菌(M.diernhof eri)、恥垢分支桿菌(M.smegmatis)、蛇分枝桿菌(M.thamnopheos)、微黃分枝桿菌(M.flavescens)、偶發分枝桿菌(M.fortuitum)、外來分枝桿菌(M.peregrinum)、龜分枝桿菌(M.chelonei)、副結核分枝桿菌(M.paratuberculosis)、麻風分枝桿菌(M.leprae)、鼠麻風分枝桿菌(M.1epraemurium)，及其各種組合。
[0053]較好的是，熱滅活的分枝桿菌無病原性。非病原性熱滅活分枝桿菌優選牝牛分枝桿菌、奧布分枝桿菌、副偶發分枝桿菌、金色分枝桿菌、潘氏印度分枝桿菌(M.1ndicuspranii)、草分枝桿菌以及它們的各種組合。更好的是，非病原性熱滅活分枝桿菌是粗糙型變體。給予患者的分枝桿菌的量足以激發患者體內保護性免疫反應，從而使患者免疫系統能夠產生有效的抗癌癥或抗腫瘤免疫反應。本發明某些實施方式中有一容納機構(containment means)，其中包含用于本發明有效量的熱滅活分枝桿菌，一般可以是13至111個微生物，優選14至101()，更優選16至101()，更優選16至19個微生物。用于本發明的熱滅活分枝桿菌有效量可以是13至111個微生物，優選14至101()，更優選16至101()，更優選16至19個微生物。用于本發明的熱滅活分枝桿菌最佳量是17至19個細胞或微生物。典型地，本發明組合物的人用或動物用給藥量可以是18至19個細胞。或者，劑量為0.0lmg至Img或0.1mg至Img懸浮劑或干制劑形式的微生物。
[0054 ]特別優選祀牛分枝桿菌和奧布分枝桿菌。
[0055]牝牛分枝桿菌和奧布分枝桿菌在宿主中誘導復雜的免疫反應。用此類制劑處理將激發先天免疫和I型免疫，包括Thl和巨噬細胞激活和細胞毒細胞活性。它們還獨立地通過免疫調節機制下調過度Th2反應。這恢復了免疫系統的健康平衡。
[0056]本發明可用來治療腫瘤疾病，例如實體或非實體癌癥。“處理”或“治療”在此包括預防、減少/輕、控制和/或抑制腫瘤疾病。此類疾病包括:肉瘤、癌、腺癌、黑素瘤、骨髓瘤、胚細胞瘤、神經膠質瘤、淋巴瘤或白血病。癌癥的例子包括(例如):癌瘤、肉瘤、腺癌、黑素瘤、神經系統癌癥(胚細胞瘤、神經膠質瘤)、間皮瘤和網狀內皮系統、淋巴系統或造血系統瘤腫瘤性疾病(如骨髓瘤、淋巴瘤或白血病)。尤其，腫瘤體(neoplasm)、腫瘤或癌癥包括:肺腺癌、肺癌、彌漫型胃癌或間質性胃癌、結腸腺癌、前列腺腺癌、食管癌、乳腺癌、胰腺腺癌、卵巢腺癌、腎上腺腺癌、子宮內膜腺癌或子宮腺癌。
[0057]腫瘤形成、腫瘤和癌癥包括它們的良性、惡性、轉移和非轉移型，以及各階段(1、I1、II1、IV或V)或各等級(G1、G2、G3等)，或者，發展中、惡化中、已穩定或緩解(remiss1n)狀態的腫瘤形成、腫瘤、癌癥或轉移。可用本發明治療的癌癥包括但不限于:膀胱、血液、骨、骨髓、腦、乳房、結腸、食道、胃腸、膠、頭、腎、肝、肺、鼻咽、頸、卵巢、前列腺、皮膚、胃、睪丸、舌或子宮的細胞或腫瘤體。此外，還可以是以下組織學分型的癌癥，包括但不限于:腫瘤體，惡性;癌;癌，未分化的；巨細胞和梭形細胞癌；小細胞癌;乳頭狀癌;鱗狀細胞癌;淋巴上皮癌；基底細胞癌；毛基質癌(pilomatrix carcinoma);移行細胞癌；乳頭狀移行細胞癌；腺癌；胃泌素瘤，惡性;膽管癌;肝細胞癌;合并肝細胞癌和膽管癌;小梁腺癌;腺樣囊性癌;腺瘤性息肉的腺癌;腺癌，家族性結腸息肉病;實體癌;類癌腫瘤，惡性;細支氣管肺泡癌;乳頭狀腺癌;嫌色細胞癌;嗜酸細胞癌;嗜酸性腺癌;嗜堿粒細胞癌;透明細胞腺癌;顆粒細胞癌；濾泡狀腺癌;乳頭和濾泡狀腺癌;無包膜形成的硬化性癌;腎上腺皮質癌;子宮內膜樣癌;皮膚附屬器癌;大汗腺腺癌;皮脂腺腺癌;訂貯腺癌(ceruminous adenocarcinoma)；粘液表皮樣癌;囊腺癌;乳頭狀囊腺癌;乳頭狀漿液性囊腺癌;粘液性囊腺癌;粘液腺癌；印戒細胞癌；浸潤性導管癌;髓樣癌;小葉癌;炎性癌;佩吉特病(Paget ’ s disease)，乳腺;腺泡細胞癌；腺鱗癌;腺癌伴鱗狀上皮化生;胸腺瘤，惡性;卵巢間質腫瘤，惡性;卵泡膜細胞瘤，惡性;顆粒細胞腫瘤，惡性；男性母細胞瘤(androblastoma)，惡性；支持細胞癌(Sertol i cellcarcinoma)；間質細胞腫瘤(Leydig cell tumour)，惡性；脂質細胞腫瘤，惡性；副神經節瘤，惡性;乳房外副神經節瘤，惡性;嗜鉻細胞瘤;血管球肉瘤;惡性黑色素瘤;非黑色素性黑色素瘤；淺表擴散性黑色素瘤；巨大色素痣內惡性黑素瘤；上皮樣細胞黑色素瘤；藍痣，惡性；肉瘤;纖維肉瘤;纖維組織細胞瘤，惡性;粘液肉瘤;脂肪肉瘤;平滑肌肉瘤;橫紋肌肉瘤；胚胎性橫紋肌肉瘤;肺泡橫紋肌肉瘤；間質肉瘤;混合瘤;苗勒氏混合瘤(Mullerian mixedtumor);腎母細胞瘤;肝母細胞瘤;癌肉瘤;間葉瘤，惡性;布倫納瘤(Brenner tumor)，惡性；葉狀瘤，惡性;滑膜肉瘤；間皮瘤，惡性;無性細胞瘤;胚胎癌;畸胎瘤，惡性;卵巢甲狀腺腫樣瘤，惡性;絨膜癌；中腎瘤，惡性;血管肉瘤;血管內皮細胞瘤，惡性;卡波濟氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma);血管外皮細胞瘤，惡性;淋巴管肉瘤;骨肉瘤;近皮層骨肉瘤;軟骨肉瘤;軟骨母細胞瘤，惡性；間質軟骨肉瘤;骨頭巨細胞腫瘤;尤文氏肉瘤(Ewing’ s sarcoma)；牙源性腫瘤，惡性;成釉細胞牙肉瘤;成釉細胞瘤，惡性;成釉細胞纖維肉瘤;松果體瘤，惡性;脊索瘤;神經膠質瘤，惡性;室管膜瘤;星形細胞瘤;原漿星形細胞瘤;纖維星形細胞瘤;星形母細胞瘤；膠質母細胞瘤;少突膠質細胞瘤;少突神經膠質母細胞瘤;原始神經外胚層腫瘤;小腦肉瘤；神經節母細胞瘤;神經母細胞瘤;視網膜母細胞瘤;嗅神經源性腫瘤;腦脊膜瘤，惡性;神經纖維肉瘤；神經鞘瘤，惡性；顆粒細胞腫瘤，惡性；惡性淋巴瘤；霍奇金病(Hodgkin ’ sdisease);霍奇金氏(Hodgkin’ s);類肉芽腫;惡性小淋巴細胞淋巴瘤;惡性彌散性大淋巴細胞淋巴瘤;濾泡性惡性淋巴瘤;蕈樣真菌病;其他指定非霍奇金淋巴瘤;惡性組織細胞增生癥；多發性骨髓瘤;肥大細胞肉瘤;免疫增殖性小腸病；白血病;淋巴樣白血病;漿細胞白血病;紅白血病;淋巴肉瘤細胞白血病；髓性白血病；嗜堿性白血病；嗜酸性粒細胞白血病；單核細胞白血病;肥大細胞白血病；巨核細胞白血病;髓樣肉瘤和毛細胞白血病。較好的，腫瘤疾病是以下癌癥相關腫瘤:前列腺癌、肝癌、腎癌、肺癌、乳癌、結直腸癌、胰腺癌、腦癌、肝細胞癌、淋巴瘤、白血病、胃癌、子宮頸癌、卵巢癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、頭頸部癌、皮膚癌和軟組織肉瘤和/或其他形式癌癥。腫瘤可以是轉移性或惡性腫瘤。
[0058]更好的是，待治療的腫瘤疾病是膜腺癌、乳癌、肺癌、前列腺癌和皮膚癌癥，最好是胰腺癌。
[0059]本發明實施方式之一中，檢查點抑制劑治療在與免疫調節劑(最好是全細胞熱滅活分枝桿菌)的聯合療法中用于降低或抑制原發腫瘤或癌癥向其他部位轉移、或在離開原發腫瘤或癌癥的其他部位形成或建立起轉移性腫瘤或癌癥，由此抑制或降低腫瘤或癌癥復發或腫瘤或癌癥惡化。
[0060]本發明另一實施方式中，提供的是一種治療癌癥的聯合療法，包括檢查點抑制劑阻抑和免疫調節劑，能夠激發強而持久的免疫反應，增強的治療效果和更為可控的毒性。
[0061]本發明另一實施方式中，提供的是一種治療癌癥的聯合療法，包括檢查點抑制劑阻抑和免疫調節劑，所述免疫調節劑(i)激發先天免疫和I型免疫，包括Thl和巨噬細胞激活和細胞毒細胞活性，并且(i i)通過免疫調節機制獨立下調過度的抗Th2反應;所述免疫調節劑可以是全細胞分枝桿菌，可選祀牛分枝桿菌或奧布分枝桿菌。
[0062]本發明實施方式之一中，提供的是一種治療癌癥和/或避免轉移確立的方法，該方法采用檢查點抑制劑與全細胞分枝桿菌發生協同作用。
[0063]其他實施方式中，本發明方法包括以下一項或多項:I)降低或抑制可能或的確發生轉移的腫瘤或癌細胞的生長、增殖、可動性(mobility)或侵潤性，2)減少或抑制原發腫瘤或癌癥向一個或多個其他部位、位置或區域轉移的形成或確立，3)降低或抑制原發腫瘤或癌癥之外一個或多個其他部位、位置或區域已形成或已確立的轉移腫瘤或癌癥的生長或增殖，4)減少或抑制轉移形成或確立后的進一步轉移，5)延長總體生存期，6)延長無惡化生存期，或7)穩定病情。
[0064]本發明實施方式之一中，給予檢查點抑制劑治療在與免疫調節劑(最好是全細胞熱滅活分枝桿菌)的聯合療法中令對象的病情產生可測或可量的改善，例如減輕或緩解一項或多項與存在細胞增殖或細胞增生性病癥、腫瘤形成、腫瘤或癌癥或轉移相關的不良(身體)癥狀或結果，即有療效或良效。
[0065]療效或良效是各種客觀或主觀、瞬時、短期或長期的狀態或病情改善，或是細胞增殖或細胞增生性病癥如腫瘤形成、腫瘤或癌癥或轉移相關或所致不良癥狀發生、程度、持續時間或頻次的降低。這可使生存得到改善。例如以下情形時認為本發明方法獲得了令人滿意的臨床終點:一種或多種相關異常、不良癥狀或并發癥的嚴重程度、持續時間或頻率越來越低或部分降低;細胞增殖或細胞增生性病癥如腫瘤形成、腫瘤或癌癥或轉移的一種或多種生理學、生物化學或細胞性表現或特征被抑制或逆轉。所以，療效或改善可以是但不限于:目標增殖性細胞(如腫瘤形成、腫瘤或癌癥或轉移)被摧毀，或細胞增殖或細胞增生性病癥如腫瘤形成、腫瘤或癌癥或轉移相關或所致一種、多種、大部分或全部異常、不良癥狀或并發癥消減。然而，療效或改善不必是痊愈或所有目標增殖性細胞(如腫瘤形成、腫瘤或癌癥或轉移)的完全消滅，也不必是細胞增殖或細胞增生性病癥如腫瘤形成、腫瘤或癌癥或轉移相關或所致的所有異常、不良癥狀或并發癥的完全消除。例如，抑制腫瘤或癌癥發展或惡化所致腫瘤或癌細胞團塊的部分消滅，或腫瘤或癌癥質量、尺寸或細胞數量的穩定就能夠降低死亡率，延長生存期，哪怕是數天、數周或數月，即便腫瘤或癌癥的質量、尺寸或細胞數量仍有部分或大部分留存。
[0066]療效的具體非限制性例子有:腫瘤形成、腫瘤或癌癥或轉移的量(尺寸或細胞質量)或細胞數量減少，抑制或避免腫瘤形成、腫瘤或癌癥的量的增加(如實現穩定)，減緩或抑制腫瘤形成、腫瘤或癌癥發展、惡化或轉移，或抑制腫瘤形成、腫瘤或癌癥的增殖、生長或轉移。
[0067]本發明實施方式之一中，檢查點抑制劑治療在與免疫調節劑(最好是全細胞熱滅活分枝桿菌)的聯合療法中，根據irRC(由不同時間的效果評價和腫瘤負荷得出)，產生可測或可量的改善或整體效果，這包括以下之一或多項:(i)irCR_所有病灶完全消失，不論可測或非可測，且無新的病灶(以有記錄首日起至少4周的重復、連續評價來確認)，(ii)irPR-月中瘤負荷相比基線降低>50% (以有記錄首日起至少4周的連續評價來確認)。
[0068]本發明方法可能不是即時起效。例如，治療開始后可能出現腫瘤形成、腫瘤或癌細胞數量或質量上升，但經一段時間后最終會令對象的腫瘤細胞質量、尺寸或數量被穩定或減少。
[0069]能得到抑制、減輕、減少、推遲或避免的其他腫瘤形成、腫瘤、癌癥和轉移相關不良癥狀或并發癥包括例如:惡心，食欲不振、嗜睡、疼痛和不適。所以，細胞增殖性疾病相關或所致不良癥狀或并發癥程度、持續時間或頻率的部分或完全消減，對象生活質量和/或幸福感的改善，例如體能、食欲、精神狀態的改善，這些都是療效的具體非限定性例子。
[0070]所以，療效或改善包括接受治療的對象生活質量的主觀改善。其他實施方式中，本發明方法延長對象的生存期(存活)。另一實施方式中，本發明方法改善對象的生活質量。
[0071]最佳實施方式中，給予檢查點抑制劑治療在與免疫調節劑(最好是全細胞熱滅活分枝桿菌)的聯合療法中在以下一項或多項疾病狀態和發展標志上獲得臨床相關性改善:
(i):總生存期，(ii):無惡化生存期，(iii):總響應率，(iv):轉移性疾病下降，(V):腫瘤抗原循環水平，所述腫瘤抗原例如糖抗原19.9(CA19.9)和癌胚抗原(CEA)或基于腫瘤的其他抗原，(vii):營養狀況(體重、食欲、血清白蛋白)，(viii):疼痛的控制或鎮痛藥的使用，(ix):CRP/白蛋白比例。
[0072]熱滅活全細胞牝牛分枝桿菌和奧布分枝桿菌治療引發較為復雜的免疫，不僅包括先天免疫和I型免疫還包括免疫調節，后者更有效地恢復正常免疫功能。
[0073]按照本發明，免疫調節劑與檢查點抑制劑聯用。
[0074]優選實施方式之一中，檢查點抑制治療包括給予選自以下所述的阻抑劑:針對(:1'1^-4、？0-1、1^-1^1、1'頂-3、81'1^、￥13了厶和/或1^6-3的抗體或其抗原結合片段、肽、蛋白質、細胞，及其各種組合。
[0075]另一優選實施方式之一中，檢查點抑制治療包括給予亞治療量和/或亞療程的選自以下所述的阻抑劑:針對0'1^-4、？0-1、^)-1^、1'頂-3、81'1^、￥13了4和/或1^6-3的抗體或其抗原結合片段、肽、蛋白質、細胞，及其各種組合。
[0076]另一優選實施方式之一中，檢查點抑制治療包括給予選自以下所述的阻抑劑:針對ro-1和/或ro-Ll的抗體或其抗原結合片段、肽、蛋白質、細胞。
[0077]另一優選實施方式之一中，檢查點抑制治療包括給予選自以下所述的阻抑劑:針對ro-1和/或ro-Ll的抗體或其抗原結合片段、肽、蛋白質、細胞，同時、分別或依次給予針對CTLA-4的阻抑性抗體或其抗原結合片段。
[0078]“聯合”或“聯用”在此表示包括與分枝桿菌同時、分別或依次給予檢查點抑制劑。因此，檢查點抑制劑與分枝桿菌可以共存于同一藥物制劑或分處不同藥物制劑，同時或在不同時刻給予。
[0079]這樣，分枝桿菌和檢查點抑制劑可以是彼此分開、用來同時或者不同時刻給藥的藥物。
[0080]較好的是，分枝桿菌和檢查點抑制劑是用來不同時刻給藥的彼此分開的藥物。分別且在不同時刻給藥時，可以先給分枝桿菌也可先給檢查點抑制劑;然而，先給檢查點抑制劑然后給分枝桿菌為宜。此外，這兩者可以同日也可以非同日給予，并且，治療周期內，它們的給藥計劃可以相同也可以不同。
[0081]本發明實施方式之一中，治療周期的構成為:每日、每周、隔周或每月給予分枝桿菌，同時每周給予檢查點抑制劑。或者，檢查點抑制劑給藥之前和/或之后給予分枝桿菌。
[0082]本發明另一實施方式中，檢查點抑制劑給藥之前和之后都給患者施用分枝桿菌。即，實施方式之一中，檢查點抑制劑給藥之前和之后都給患者施用該免疫調節劑。
[0083]根據患者個體對治療的耐受性，可進行推遲給藥和/或減量和調整給藥計劃。
[0084]或者，可在給予有效量分枝桿菌的同時給予檢查點抑制劑。
[0085]免疫調節劑(優選全細胞熱滅活分枝桿菌)可經以下途徑給予患者:腸胃外、經口、舌下、經鼻或經肺途徑。優選實施方式之一中，免疫調節劑經選自以下所述的腸胃外途徑給予:皮下、皮內、真皮下(subdermal)、腹膜內、靜脈和囊內注射。更好的是，腸胃外途徑給藥不包括瘤內注射分枝桿菌胞壁提取物。
[0086]按本發明接受檢查點抑制治療的對象可同時、分別或依次接受免疫調節劑(優選全細胞熱滅活分枝桿菌)給藥。
[0087]本
【發明內容】
之一中，有效量的免疫調節劑可單劑給出，或者分多個(重復)劑次，例如兩次或更多次、三次或更多次、四次或更多次、五次或更多次、十次或更多次、或二十次或更多次。免疫調節劑給藥可比檢查點抑制治療早約4周至I日，如約4周至I周、或約3周至I周、或約3周至2周。給藥可以是單劑次或是多劑次。
[0088]本發明優選實施方式之一中，提供了用于與檢查點抑制劑聯合治療腫瘤疾病的分枝桿菌，其在給予檢查點抑制劑之前、并行和/或之后給予對象。
[0089]本發明另一優選實施方式之一是治療、減輕、抑制或控制對象體內腫瘤形成、腫瘤或癌癥的方法，該方法包括同時、分別或依次給予對象(i)檢查點抑制劑和(ii)免疫調節劑，優選全細胞熱滅活分枝桿菌，所述方法的療效高于單用該檢查點抑制劑或免疫調節劑。
[0090]本發明另一優選實施方式之一是治療、減輕、抑制或控制對象體內腫瘤形成、腫瘤或癌癥的方法，該方法包括同時、分別或依次給予對象(i)檢查點抑制劑和(ii)免疫調節劑，優選全細胞熱滅活分枝桿菌;其中，所述檢查點抑制治療包括給予選自以下所述的阻抑齊IJ:針對(:1'1^-4、？0-1、^)-1^、1'頂-3、81'1^、￥13了4和/或1^6-3的抗體或其抗原結合片段、肽、蛋白質、細胞，及其各種組合。
[0091]本發明另一優選實施方式之一是治療、減輕、抑制或控制對象體內腫瘤形成、腫瘤或癌癥的方法，該方法包括同時、分別或依次給予對象(i)檢查點抑制劑和(ii)免疫調節劑，優選全細胞熱滅活分枝桿菌;其中，所述檢查點抑制治療包括給予選自以下所述的阻抑劑:針對ro-1和/或ro-Li的抗體或其抗原結合片段、肽、蛋白質、細胞。
[0092]本發明另一優選實施方式之一是治療、減輕、抑制或控制對象體內腫瘤形成、腫瘤或癌癥的方法，該方法包括同時、分別或依次給予對象(i)檢查點抑制劑和(ii)免疫調節劑，優選全細胞熱滅活分枝桿菌;其中，所述檢查點抑制治療包括給予選自以下所述的阻抑齊IJ:針對(:1'1^-4、？0-1、^)-1^、1'頂-3、81'1^、￥13了4和/或1^6-3的抗體或其抗原結合片段、肽、蛋白質、細胞，及其各種組合;其中，所述檢查點抑制治療包括給予亞治療量和/或亞療程的所述阻抑性抗體或其抗原結合片段。
[0093]本發明另一優選實施方式之一是治療、減輕、抑制或控制對象體內腫瘤形成、腫瘤或癌癥的方法，該方法包括同時、分別或依次給予對象(i)兩種或更多種檢查點抑制劑和
(ii)免疫調節劑，優選全細胞熱滅活分枝桿菌;其中，所述檢查點抑制治療包括給予選自以下所述的阻抑劑:針對0'1^-4、？0-1、^)-1^、1'頂-3、81'1^、￥13了4和/或1^6-3的抗體或其抗原結合片段、肽、蛋白質、細胞，及其各種組合;所述檢查點抑制治療可選性地包括給予亞治療量和/或亞療程的選自細胞、蛋白質、肽、抗體或其抗原結合片段的所述阻抑劑。
[0094]本發明實施方式之一中，分枝桿菌可以是以一定劑型給予患者的藥物的形式。
[0095]本發明某些情形中的容器可以是小瓶、安瓿、注射器、膠囊、片劑或管。某些情形中，分枝桿菌被凍干并配制成供臨用前重懸。而其他一些情形中，分枝桿菌懸溶于一定體積的藥學上可接受的液體中。某些最佳實施方式中，有一容器，其中包含單個劑量單位的懸溶于藥學上可接受載體中的分枝桿菌，所述單位劑量含約IxlO6至約IxlO1t3個微生物。一些非常特定的實施方式中，分枝桿菌懸溶液的體積是約0.1ml至10ml、或約0.3ml至2ml、或約
0.5ml至2ml。上述組合物能提供對本文所述免疫治療應用來說理想的單位劑量。
[0096]就本發明方法和/或組合物而言的實施方式也可用于本文所述的其他方法或組合物。因此，就一種方法或組合物而言的實施方式也可用于本發明的其他方法和組合物。
[0097]某些情形中，將非病原性熱滅活分枝桿菌給到對象的特定部位上或特定部位中。例如，可將本發明分枝桿菌組合物例如包含奧布分枝桿菌的組合物給到腫瘤附近或淋巴結附近，例如腫瘤周圍的排出組織(drain tissue)。這樣，某些情形中，分枝桿菌組合物定點給藥可以是靠近頸后、扁桃體、腋窩、腹股溝、頸前、下頌下、頦下或鎖骨上路(superclavicular)淋巴結。
[0098]免疫調節劑給藥的持續時間可以是患者體內有癌癥或腫瘤存在期間，或直至癌癥消減或穩定。也可以在患者癌癥或腫瘤消減或穩定之后繼續使用免疫調節劑。
[0099]本發明分枝桿菌組合物包含有效量的分枝桿菌，通常是分散于藥學上可接受載體中的分枝桿菌。“藥學上可接受的或藥理學上可接受的”指適當給予動物(例如人)不會產生不良、過敏或其他不期望的反應的分子或組合物。結合本文所揭示的內容，本領域技術人員知道如何制備含分枝桿菌的藥物組合物，例如可參考Remington ’ s PharmaceuticalSciences(《雷明頓藥物科學》)，第18版，Mack Printing Company(麥克印刷公司),1990。并且，就動物(如人)給藥而言，制劑應符合無菌、無熱源、常規安全和純度標準。藥理學上可接受的載體的例子之一在此是硼酸鹽緩沖液或無菌鹽水溶液(0.9%NaCl)。
[0100]“藥學上可接受的載體”在此包括各種即所有溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(如抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、凝膠、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料之類物質，及它們的各種組合，正如本領域技術人員可知(見，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(《雷明頓藥物科學》)，第18版，Mack Printing Company(麥克印刷公司)，1990，第1289-1329頁)。[0101 ]優選實施方式之一中，免疫調節劑經選自以下所述的腸胃外途徑給予:皮下、皮內、真皮下、腹膜內、靜脈和囊內注射。皮內注射能夠將整份分枝桿菌組合物遞送到真皮層，真皮層受到免疫監控因而能夠激發抗癌癥免疫反應并促進局部淋巴結處的免疫細胞增殖。
[0102]雖然本發明分枝桿菌組合物在非常優選的實施方式中為直接皮內注射，某些情況中也可用其他給藥方法。因此，某些情境中，本發明熱滅活分枝桿菌可以以下所述方式給予:注射、輸液、連續輸液、靜脈注射、皮內、動脈內、腹腔內、病灶內、玻璃體內、陰道內、直腸內、局部、瘤內、肌肉內、腹腔內、皮下、結膜下、囊內、粘膜、心包內、臍內、眼內、口服、顱內、關節內、前列腺內、胸膜內、氣管內、鼻內、局部(topicalIy)、區域(localIy)、吸入(例如氣霧劑吸入)、通過導管、通過灌洗或用其他方法，或以上所述的各種組合，正如本領域技術人員可知(見，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(《雷明頓藥物科學》)，第18版，Mack Printing Company(麥克印刷公司)，1990)。更好的是，腸胃外途徑給藥不包括瘤內注射分枝桿菌胞壁提取物。
[0103]以上提到的出版物均通過引用納入本文。以上所述本發明方法和系統的各種修改和變化形式對本領域技術人員來說是顯而易見的，且顯然屬于本發明構思和范圍之內。盡管以上結合優選實施方式對本發明進行了說明，應當認為，權利要求要求保護的本發明不限于這些具體的實施方式。事實上，對于生物化學、免疫學及相關領域的技術人員而言，本發明實施方式除以上所述之外的各種改變和變化形式是顯而易見的，應納入權利要求保護范圍之內。
[0104]進一步通過以下非限定性實施例來說明本發明。
[0105]實施例1
[0106]成年C5 7 B L / 6小鼠側腹皮下注射15個源自K P C小鼠胰腺癌細胞系的細胞(Hingorani等，Cancer Cell ,2005,7:469-48)。這些鼠膜腺癌細胞帶有Kras、p53和Pdx-Cre內突變(Hingorani等，Cancer Cell, 2005,7:469-48)。
[0107]當注射的腫瘤細胞長成可觸及腫瘤(第O日)，小鼠接受無治療或以下治療:
[0108]1)0.1mg奧布分枝桿菌NTCT 13365八氧，整個研究過程中，按日輪換地在頸后和尾根皮下注射，5日注射、2日暫歇；
[0109]2)1 Omg/kg抗TOL-1單抗，腹膜內注射，每周一次；
[0110]3)抗TOL-1聯合奧布分枝桿菌NTCT 13365，劑量和計劃與以上單用相同。
[0111]全程監測腫瘤生長以確定所施的治療對于縮小腫瘤和改善生存是否有效。
[0112]圖1數據顯示:接受抗I3DL-1與奧布分枝桿菌NTCT13365聯合治療的小鼠其腫瘤持續縮小，看起來控制住了腫瘤。與分別接受兩種治療單用的小鼠相比，腫瘤縮小更明顯。無治療小鼠腫瘤非控生長，很快病亡。
【主權項】
1.一種用于治療、減輕、抑制或控制患者腫瘤疾病的免疫調節劑，所述腫瘤疾病的患者將接受檢查點抑制治療和與之同時、分別或依次給予的所述免疫調節劑。2.如權利要求1所述的免疫調節劑，其中，所述檢查點抑制治療包括給予選自以下所述的阻抑劑:針對CTLA-4、PD-l、PD-Ll、HM-3、BTLA、VISTA、LAG-3的抗體或其抗原結合片段、肽、蛋白質、細胞，及其各種組合。3.如權利要求1或2所述的免疫調節劑，其中，所述檢查點抑制治療包括給予亞治療量和/或亞療程的所述選自細胞、蛋白質、肽、抗體或其抗原結合片段的阻抑劑。4.如權利要求1至3中任一項所述的免疫調節劑，其中，所述腫瘤疾病與選自以下所述的癌癥相關:前列腺癌，肝癌，腎臟癌，肺癌，乳房癌，結直腸癌，乳房癌，胰腺癌，腦癌，肝細胞癌，淋巴瘤，白血病，胃癌，宮頸癌，卵巢癌，甲狀腺癌，黑色素瘤，癌瘤，頭頸部癌，皮膚癌，軟組織肉瘤。5.如權利要求4所述的免疫調節劑，其中，所述腫瘤疾病與胰腺癌相關。6.如權利要求1至5中任一項所述的免疫調節劑，其中，所述腫瘤疾病是轉移性的。7.如權利要求1至6中任一項所述的免疫調節劑，其中，所述免疫調節劑包含全細胞分枝桿菌。8.如權利要求7所述的免疫調節劑，其中，所述分枝桿菌是非病原性熱滅活分枝桿菌。9.如權利要求8所述的免疫調節劑，其中，所述非病原性熱滅活分枝桿菌選自:牝牛分枝桿菌(M.vaccae)、奧布分枝桿菌(M.0buense)、副偶發分枝桿菌(M.parafortuitum)、金色分枝桿菌(M.aurum)、潘氏印度分枝桿菌(Μ.indicus pranii)以及它們的各種組合。10.如權利要求8或9所述的免疫調節劑，其中，所述非病原性熱滅活分枝桿菌優選粗糙型變體。11.如權利要求8至10中任一項所述的免疫調節劑，其中，所述非病原性熱滅活分枝桿菌用于經腸胃外、經口、舌下、經鼻或經肺途徑給藥。12.如權利要求11所述的免疫調節劑，其中，所述腸胃外途徑選自:皮下、皮內、真皮下、腹膜內或靜脈。13.如權利要求12所述的免疫調節劑，其中，所述腸胃外途徑不包括瘤內注射。14.如前述權利要求中任一項所述的免疫調節劑，其中，所述檢查點抑制治療包括給予選自以下所述的阻抑劑:針對ro-ι或ro-Li的抗體或其抗原結合片段、肽、蛋白質、細胞。15.如前述權利要求中任一項所述的免疫調節劑，其中，所述免疫調節劑的給藥在檢查點抑制治療之前和/或之后。16.治療、減輕、抑制或控制對象的腫瘤形成、腫瘤或癌癥的方法，所述方法包括同時、分別或依次給予對象(i)檢查點抑制劑和(ii)免疫調節劑，其中，所述方法的療效高于檢查點抑制劑或免疫調節劑各自單用。17.如權利要求16所述的方法，其中，所述檢查點抑制治療包括給予選自以下所述的阻抑劑:針對0'1^-4、？0-1、^)-1^、1'頂-3、81'1^、￥1314和/或1^6-3的抗體或其抗原結合片段、肽、蛋白質、細胞，及其各種組合。18.如權利要求16或17所述的方法，其中，所述檢查點抑制劑是選自以下所述的阻抑劑:針對ro-1或ro-Li的抗體或其抗原結合片段、肽、蛋白質、細胞。19.如權利要求16至18中任一項所述的方法，其中，所述檢查點抑制治療包括給予亞治療量的所述選自細胞、蛋白質、肽、抗體或其抗原結合片段的阻抑劑。20.如權利要求16至19中任一項所述的方法，其中，所述腫瘤形成、腫瘤或癌癥與選自以下所述的癌癥相關:前列腺癌，肝癌，腎臟癌，肺癌，乳房癌，結直腸癌，乳房癌，胰腺癌，腦癌，肝細胞癌，淋巴瘤，白血病，胃癌，宮頸癌，卵巢癌，甲狀腺癌，黑色素瘤，癌瘤，頭頸部癌，皮膚癌，軟組織肉瘤。21.如權利要求20所述的方法，其中，所述腫瘤形成、腫瘤或癌癥與胰腺癌相關。22.如權利要求16至21中任一項所述的方法，其中，所述腫瘤形成、腫瘤或癌癥是轉移性的。23.如權利要求16至22中任一項所述的方法，其中，所述免疫調節劑包含全細胞分枝桿菌。24.如權利要求23所述的方法，其中，所述分枝桿菌是非病原性熱滅活分枝桿菌。25.如權利要求24所述的方法，其中，所述非病原性熱滅活分枝桿菌選自:牝牛分枝桿菌、奧布分枝桿菌、副偶發分枝桿菌、金色分枝桿菌、潘氏印度分枝桿菌以及它們的各種組入口 ο26.如權利要求24或25所述的方法，其中，所述非病原性熱滅活分枝桿菌是粗糙型變體。27.如權利要求25所述的方法，其中，所述非病原性熱滅活分枝桿菌經腸胃外、經口、舌下、經鼻或經肺途徑給藥。28.如權利要求27所述的方法，其中，所述腸胃外途徑選自:皮下、皮內、真皮下、腹膜內或靜脈。29.如權利要求27或28所述的方法，其中，所述腸胃外途徑不包括瘤內注射。30.如權利要求24至29中任一項所述的方法，其中，所述非病原性熱滅活分枝桿菌的給藥量是17至19個細胞。31.如權利要求16所述的方法，其中，根據總生存期延長確定療效增強。32.如權利要求16所述的方法，其中，根據無惡化生存期增加確定療效增強。33.如權利要求16所述的方法，其中，根據腫瘤尺寸縮小或穩定確定療效增強。34.如權利要求16所述的方法，其中，根據生活質量改善確定療效增強。
【文檔編號】A61K39/04GK105979964SQ201480067986
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2014年12月16日
【發明人】C·阿科爾, J·格蘭奇, K·比亞德
【申請人】英摩杜倫治療學公司