專利名稱：一種治療慢性心力衰竭的中藥制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及中藥領域，具體涉及一種治療慢性心力衰竭的中藥制劑和制備方法。
背景技術：
慢性心力衰竭亦稱慢性充血性心力衰竭，是臨床常見的綜合征，其發病率高，死亡率亦高。根據臨床癥狀可分為左心、右心和全心衰竭。
隨著對心力衰竭認識過程的不斷深化，慢性心衰的治療模式不斷完善。20世紀40～60年代，心衰治療主要采用心腎模式，常用藥物為洋地黃類和利尿劑；70～80年代轉為心循環模式，主要治療為在強心、利尿基礎上，使用血管擴張劑，減輕心臟前、后負荷，改善血流動力學，同時試用兒茶酚胺類和非兒茶酚胺、非洋地黃類強心藥；90年代以來，隨著循證醫學發展，產生了心衰治療的最新模式，即神經內分泌綜合調控模式，所用代表性藥物有血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑等，但均不能達到令人滿意的治療效果。
慢性心衰治療的新近基本共識基于循證醫學和基礎研究進展，美國心臟病學會及歐洲動脈粥樣硬化學會在1999年底組織全世界頂尖級心臟病學專家，回顧了現有的較為可靠的循證醫學結果，新近基本共識，其要點如下1、全部慢性左心功能不全的患者包括無癥狀患者，均需應用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類藥物，并且終生服用。同時應注意監測血鉀、腎功能等。
2、所有有癥狀的心衰患者，均應長期使用利尿劑，且根據病情適當調整劑量和品種，并輔以足量ACEI類藥物。可聯合用藥(如螺內酯與噻嗪類利尿劑)或靜脈短期加強用藥。
3、除非合并心絞痛或高血壓，對慢性心衰患者一般不主張應用鈣拮抗劑。
4、β受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑，僅限于應用在終末期心衰和準備行心臟移植的患者；低劑量多巴酚丁胺或米力農靜脈滴注，可短期用于難治性心衰患者。
5、所有的病情穩定的心衰患者，均需應用β受體阻滯劑。
6、鼓勵適量運動，注意限鹽、限液量。
7、不能耐受ACEI者，可使用沙坦類或者肼苯達嗪加硝酸酯類藥物。
8、合理使用非藥物療法、介入或手術治療。
總之，在慢性心衰治療中，綜合了較多的治療手段，但各種化學藥物及非藥物療法均難達到滿意的臨床療效。但卻為評價治療慢性心力衰竭的治療效果，提供了較為可靠的參考指標。

發明內容
本發明提供了一種治療慢性心力衰竭的中藥組合物及其制劑，該組合物由以下藥物組成葶藶子、旋覆花、黃芪、桂枝、茯苓、白術(炒)、淫羊藿、薤白、炙甘草、附子(制)、丹參、益母草、法半夏，經處理制成藥材提取物，與藥學上所稱的輔料制成膠囊、片劑、軟膠囊、滴丸、微丸、酒劑等各種口服藥用劑型。
本發明藥材按中國藥典國家藥品標準記載使用。
該組合物優選以下重量份配比葶藶子15～21份、旋覆花4～8份、黃芪6～14份、桂枝6～10份、 茯苓15～25份、白術(炒)6～10份、淫羊藿6～10份、 薤白4～8份、 炙甘草3～5份、附子(制)4～8份、丹參4～8份、 益母草12～16份、法半夏2～4份。
或更優選為以下重量份葶藶子18份、 旋覆花6份、黃芪10份、桂枝8份、茯苓20份、 白術(炒)8份、淫羊藿8份、 薤白6份、 炙甘草4份、附子(制)6份、丹參6份、 益母草14份、法半夏3份。
或更加優選為葶藶子540克、 旋覆花180克、 黃芪300克、 桂枝240克茯苓600克、 白術(炒)240克、淫羊藿240克、薤白180克炙甘草120克、 附子(制)180克、丹參180克、 益母草420克法半夏90克經提取制成膠囊1000個制劑單位，每次服用1～3個制劑單位，即相當于服用原生藥3.5克～10.5克。
所述的一種治療慢性心力衰竭的復方制劑的制備方法，其制備步驟如下(1)按以下重量配比準備原料葶藶子18份、旋覆花6份、黃芪10份、桂枝8份、茯苓20份、白術(炒)8份、淫羊藿8份、薤白6份、炙甘草4份、附子(制)6份、丹參6份、益母草14份、法半夏3份，(2)取旋覆花、淫羊藿、丹參、薤白用乙醇回流提取，回流液濾過，減壓回收乙醇濃縮后備用；(3)其余藥材加水煎煮合并煎液，濾過，濃縮，(4)與水提液與乙醇回流所得提取部分合并，加入輔料、制粒，干燥、分裝膠囊、或顆粒、或壓制成片劑、或制成微丸。
上述步驟(2)所用的乙醇可為50～95％，用量為旋覆花、淫羊藿、丹參、薤白等藥材重量的6～10倍，回流提取1.0～2.0小時；上述步驟(3)加水2次、每次1小時，水用量為各藥材重量的8～12倍。
一種治療慢性心力衰竭的復方制劑酒劑的制備方法，其步驟包括(1)按以下重量配比準備原料葶藶子18份、旋覆花6份、黃芪10份、桂枝8份、茯苓20份、白術(炒)8份、淫羊藿8份、薤白6份、炙甘草4份、附子(制)6份、丹參6份、益母草14份、法半夏3份；(2)取上述藥材、凈選后，粉碎成粗粉，用食用白酒或60％乙醇浸漬或滲漉，過濾、分裝即得。
優選為按以下重量配比準備原料葶藶子180g、旋覆花60g、黃芪100g、桂枝80g、茯苓200g、白術(炒)80g、淫羊藿80g、薤白60g、炙甘草40g、附子(制)60g、丹參60g、益母草140g、法半夏30g，取上述藥材、凈選后，粉碎成粗粉，取適量，用4000ml食用白酒或60％乙醇浸漬或滲漉，過濾、分裝即得。
本發明還公開了本發明組合物用于制備治療心原性水腫、冠心病、心絞痛藥物的用途。
本發明的效果本發明制劑(以下為敘述方便，將本發明方案制成的制劑稱為復方葶附強心制劑；)對慢心衰大鼠神經內分泌系統的影響本發明制劑(復方葶附強心制劑)由真武湯、苓桂術甘湯、瓜簍薤白半夏湯等方化裁而來，具有益氣溫陽、活血利水之功效，治療中、重度充血性心力衰竭(CHF)療效明顯。
為證實其確切作用機理，發明人進行了本發明制劑(復方葶附強心制劑)對心衰大鼠(陽氣不足類)神經內分泌系統影響的實驗研究。
1實驗材料1.1動物雄性大鼠40只，體重(250±30)g，西安醫科大學實驗動物中心提供，動物許可證號(陜)2003-0002。
1.2藥品和試劑本發明制劑(復方葶附強心制劑)，由葶藶子、旋覆花、黃芪、桂枝、茯苓、白術(炒)、淫羊藿、薤白、炙甘草、附子(制)、丹參、益母草、法半夏等制成。
制法取旋覆花、淫羊藿、丹參、薤白用乙醇回流提取，回流液濾過，減壓回收乙醇濃縮后備用；其余藥材加水煎煮合并煎液，濾過，濃縮，與水提液與乙醇回流所得提取部分合并，加入輔料、制粒，干燥、分裝膠囊，每粒0.40g，即得。
取為分裝的膠囊內容物，加水混懸溶解，制成成清膏(1mL含3.5g原藥材)，放入無菌容器中4℃保存備用。
鹽酸阿霉素、每支10mg，卡托普利，每片12.5mg，血管緊張素II(Ang II)試劑盒；內皮素(ET)試劑盒，；一氧化氮(NO)試劑盒，等均使用市售產品。
1.3主要儀器和設備低速冷凍離心機，放射免疫計數器。低溫冰箱。
2實驗方法2.1造模、分組及給藥大鼠飼養1周后，采用持續腹腔注射鹽酸阿霉素，按2mg/kg劑量，溶于1mL生理鹽水，每周1次，共6周。第5周起每日灌服1次寒涼藥2mL；共7天。該寒涼藥由石膏∶知母為40g∶30g，加水煎成100％藥液，1mL含1g原藥材，將40只大鼠隨機分為空白組、模型組、復方葶附強心制劑治療組、卡托普利對照組，每組10只。
復方葶附強心制劑治療組及卡托普利對照組于造模7周后給藥。根據大鼠折算系數，將復方葶附強心制劑溶液灌胃，每只2mL，每日1次，共12天。將卡托普利按12.5mg/kg劑量溶于2mL的0.9％生理鹽水進行灌胃，每日1次，共12天。空白組、造模對照組給以同體積0.9％氯化鈉水溶液進行灌胃，每日1次，共12天。所有大鼠從股動脈取血，采血前1天禁食，自由飲水。
2.2檢測指標采用放射免疫法測定ET、Ang II、NO的含量。
2.3統計學方法所有數據用X±s表示，組間應用t檢驗，采用SPSS統計軟件包分析。
3結果3.1各組大鼠一般狀態比較在造模過程中，除空白組外，各組大鼠均出現不同程度的倦臥、脫毛、消瘦、厭食、便溏等癥狀。其一般狀態差，具備重度充血性心力衰竭的臨床表現，即活動度明顯下降，進食飲水量明顯減少，出現氣急、肢體水腫。
本發明中藥治療組和卡托普利對照組治療后狀態普遍有所改善，活動較多，一般狀態尚可。
3.2本發明制劑(復方葶附強心制劑)對大鼠血漿Ang II和ET、NO水平的影響(見表1)表1復方葶附強心制劑對大鼠血漿Ang II和ET、NO水平的影響(X±s)

注與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.02本實驗結果表明，本發明制劑(復方葶附強心制劑)能抑制CHF大鼠的神經內分泌激活，降低CHF大鼠血漿NO、Ang II和ET水平。其作用優于卡托普利對照組。結論復方葶附強心制劑是防治心衰的有效藥物。
本發明制劑(復方葶附強心制劑)的安全性試驗急性毒性試驗表明，復方葶附強心制劑以20％濃度混懸液以及小鼠最大胃內容積于一日內灌胃2次，每次1ml/20g體重，給藥后連續觀察7天。結果顯示無動物死亡，且動物一切活動正常、毛色無改變。
另用復方葶附強心制劑以上述方法配制成30％濃度，以同樣體積和同樣給藥途徑給藥，給藥后連續觀察7天，結果無動物死亡。因而小鼠口服復方葶附強心制劑的LD50大于45.0g/kg。約為臨床用藥劑量的400倍。說明復方葶附強心制劑片劑與膠囊安全范圍極大。臨床應用有較大安全性。
本發明制劑(復方葶附強心制劑)提取干浸膏給予大鼠長期(90天)口服灌胃的毒性試驗表明，劑量分別為8.0g/kg、4.0g/kg、2.0g/kg體重，分別相當于生藥量的40g/kg和20g/kg、10/kg體重。結果表明，與生理鹽水對照組比，40.0g/kg組使大鼠進食量減少而對體重有明顯下降影響；20.0g/kg、10.0g/kg組使紅細胞、血紅蛋白、血小板計數有下降。但停藥兩周后上述改變基本恢復正常，表明本發明制劑(復方葶附強心制劑)的膠囊對上述影響屬功能性影響且可逆。在40.0g/kg體重范圍引起大鼠口服灌胃的長期(90天)毒性；但不造成病理學毒性，其影響可逆。由此可知，復方葶附強心制劑具有較大安全性，臨床應用是相當安全的。
臨床試驗例一般資料兩組60例均為確診的慢性肺心病、冠心病、先天性心臟病、心肌病的住院患者，且心功能均為3～4級。治療組30例中，男18例，女12例；年齡30-81歲；病程15～32年；心功能3級13例，4級17例。對照組30例中，男17例，女13例；年齡30-82歲；病程14～32年；心功能3級12例，4級18例。
中醫辯證屬陽虛水泛、或心腎陽虛證者，辨證參考鄭筱萸主編的2002年版《中藥新藥治療心力衰竭指導原則》。
兩組性別、年齡、病程及心功能分級等資料經統計學處理無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。
對照組采用低流量持續吸氧，應用強心甙，利尿，控制呼吸道感染，解除支氣管痙攣，擴張心血管等西醫常規治療。
治療組在對照組治療的基礎上加服復方葶附強心膠囊、每次2粒一日3次，每粒相當于生藥3.5g。
兩組療程均為14天3治療結果3、1療效標準 參照紐約心臟病協會制定的心功能分級療效標準擬定。
顯效心功能提高≥2級，心悸、氣促緩解，水腫消失，發紺明顯減輕，心率＜100次/分鐘，肝臟縮小1.5cm者；有效心功能改善＜2級，臨床癥狀及體征減輕，肝臟縮小0.5～1cm者；無效臨床癥狀及體征較治療前無改善，心衰末得到糾正者。
3、2治療結果治療組顯效13粒、有效15例，無效2例，總有效率93.3％；對照組顯效2例、有效11例，無效17例，總有效率43.3％。
具體實施例實施例1復方葶附強心膠囊的制備葶藶子540g、旋覆花180g、 黃芪300g、 桂枝240g茯苓600g、 白術(炒)240g、淫羊藿240g、薤白180g炙甘草120g、附子(制)180g、丹參180g、 益母草420g法半夏90g取旋覆花、淫羊藿、丹參、薤白用60％乙醇8倍量回流提取1.5小時，回流液濾過，減壓回收乙醇濃縮至25℃條件下相對密度1.15后備用；其余藥材加水10倍量煎煮兩次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濃縮，與水提液與乙醇回流所得提取部分合并，加入淀粉85g、制粒，干燥、分裝膠囊，即得。每次服用1～3粒。一日3次。大棗3枚煎湯送服。
實施例2復方葶附強心酒劑的制備葶藶子210g、 旋覆花40g、黃芪60g、桂枝60g、茯苓150g、 白術(炒)60g、淫羊藿60g、 薤白40g、 炙甘草30g、附子(制)40g、丹參40g、 益母草120g、法半夏20g。
取上述藥材、凈選后，粉碎成粗粉，取適量，用8000ml食用白酒滲漉，收集滲濾液5000ml，過濾、分裝即得。每次飲用5～10ml，一日2次實施例3復方葶附強心酒劑的制備葶藶子180g、旋覆花60g、 黃芪100g、 桂枝80g、茯苓200g、 白術(炒)80g、淫羊藿80g、薤白60g、炙甘草40g、 附子(制)60g、丹參60g、 益母草140g、法半夏30g取上述藥材、凈選后，粉碎成粗粉，取適量，用4000ml食用白酒滲漉，收集滲濾液3500ml，過濾、分裝即得。每次飲用5～10ml，一日2次實施例4一種治療心原性水腫、冠心病、心絞痛的復方葶附強心片葶藶子540g、旋覆花180g、 黃芪300g、 桂枝240g茯苓600g、 白術(炒)240g、淫羊藿240g、薤白180g炙甘草120g、附子(制)180g、丹參180g、 益母草420g法半夏90g取旋覆花、淫羊藿、丹參、薤白用60％乙醇8倍量回流提取1.5小時，回流液濾過，減壓回收乙醇濃縮至25℃條件下相對密度1.15后備用；其余藥材加水10倍量煎煮兩次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濃縮，與水提液與乙醇回流所得提取部分合并，加入淀粉55g、微晶纖維素75g、制粒，干燥，加入潤滑劑硬脂酸鎂3g，混合均勻，壓片、包衣，即得。
適用于慢性心力衰竭、心原性水腫、冠心病、心絞痛而見的陽虛水停證，證見心悸、短氣乏力、動則氣喘，身寒肢冷，面肢浮腫、胸脘痞悶，咳白痰，舌淡胖具齒痕，脈沉細、或脈結代等癥。每次服用1～3片。一日3次。大棗3枚煎湯送服。
實施例5一種治療心原性水腫、冠心病、心絞痛的復方葶附強心軟膠囊葶藶子540g、旋覆花180g、 黃芪300g、 桂枝240g茯苓600g、 白術(炒)240g、淫羊藿240g、薤白180g炙甘草120g、附子(制)180g、丹參180g、 益母草420g法半夏90g取旋覆花、淫羊藿、丹參、薤白用60％乙醇8倍量回流提取1.5小時，回流液濾過，減壓回收乙醇濃縮至25℃條件下相對密度1.15后備用；其余藥材加水10倍量煎煮兩次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濃縮，低溫干燥，粉碎成1目以上的細粉；將上述乙醇提取所得稠膏與細粉混合，加入40g聚乙二醇400，調制混合均勻，壓制成軟膠囊即得。
適用于慢性心力衰竭、心原性水腫、冠心病、心絞痛而見的陽虛水停證，證見心悸、短氣乏力、動則氣喘，身寒肢冷，面肢浮腫、胸脘痞悶，咳白痰，舌淡胖具齒痕，脈沉細、或脈結代等癥。每次服用1～3粒。一日3次。大棗3枚煎湯送服。
實施例6一種治療心原性水腫、冠心病、心絞痛的復方葶附強心軟微丸葶藶子150g、 旋覆花40g、黃芪60g、 桂枝60g、茯苓150g、白術(炒)60g、淫羊藿60g、薤白40g、 炙甘草30g、附子(制)40g、丹參40g、 益母草120g、法半夏20g。
取旋覆花、淫羊藿、丹參、薤白用60％乙醇8倍量回流提取1.5小時，回流液濾過，減壓回收乙醇濃縮至25℃條件下相對密度1.15后備用；其余藥材加水10倍量煎煮兩次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濃縮，低溫干燥，粉碎成1目以上的細粉；將上述乙醇提取所得稠膏與細粉混合，加入40g羥丙基纖維素、60g微晶纖維素，制成每粒重30～50mg的微丸，即得。
適用于慢性心力衰竭、心原性水腫、冠心病、心絞痛而見的陽虛水停證，證見心悸、短氣乏力、動則氣喘，身寒肢冷，面肢浮腫、胸脘痞悶，咳白痰，舌淡胖具齒痕，脈沉細、或脈結代等癥。每次服用5～15粒。一日3次。大棗3枚煎湯送服。
實施例7一種治療心原性水腫、冠心病、心絞痛的復方葶附強心軟微丸葶藶子540g、旋覆花180g、 黃芪300g、 桂枝240g茯苓600g、 白術(炒)240g、淫羊藿240g、薤白180g炙甘草120g、附子(制)180g、丹參180g、 益母草420g法半夏90g取旋覆花、淫羊藿、丹參、薤白用60％乙醇8倍量回流提取1.5小時，回流液濾過，減壓回收乙醇濃縮至25℃條件下相對密度1.15后備用；其余藥材加水10倍量煎煮兩次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濃縮，低溫干燥，粉碎成1目以上的細粉；將上述乙醇提取所得稠膏與細粉混合，加入40g羥丙基纖維素、60g微晶纖維素，制成每粒重30～50mg的微丸，即得。
適用于慢性心力衰竭、心原性水腫、冠心病、心絞痛而見的陽虛水停證，證見心悸、短氣乏力、動則氣喘，身寒肢冷，面肢浮腫、胸脘痞悶，咳白痰，舌淡胖具齒痕，脈沉細、或脈結代等癥。每次服用5～15粒。一日3次。大棗3枚煎湯送服。
權利要求
1.一種治療慢性心力衰竭的復方制劑，其特征在于所用藥材為葶藶子、旋覆花、黃芪、桂枝、茯苓、白術(炒)、淫羊藿、薤白、炙甘草、附子(制)、丹參、益母草、法半夏等經提取，與藥學上所稱的輔料制成膠囊、片劑、軟膠囊、微丸、酒劑等各種口服藥用劑型。
2.根據權利要求1所述的一種治療慢性心力衰竭的復方制劑，其特征在于所用藥材按以下重量份配比葶藶子15～21份、旋覆花4～8份、黃芪6～14份、桂枝6～10份、 茯苓15～25份、白術(炒)6～10份、淫羊藿6～10份、 薤白4～8份、 炙甘草3～5份、附子(制)4～8份、丹參4～8份、 益母草12～16份、法半夏2～4份。
3.根據權利要求1所述的一種治療慢性心力衰竭的復方制劑，其特征在于所用藥材優選按以下重量份配比葶藶子18份、 旋覆花6份、黃芪10份、桂枝8份、茯苓20份、 白術(炒)8份、淫羊藿8份、 薤白6份、 炙甘草4份、附子(制)6份、丹參6份、 益母草14份、法半夏3份。
4.根據權利要求1所述的一種治療慢性心力衰竭的復方制劑，其特征在于所用藥材優選按以下重量份葶藶子540g、旋覆花180g、 黃芪300g、 桂枝240g茯苓600g、 白術(炒)240g、淫羊藿240g、薤白180g炙甘草120g、附子(制)180g、丹參180g、 益母草420g法半夏90g經提取制成膠囊1000個制劑單位，每次服用1～3個制劑單位，即相當于服用原生藥3.5克～10.5克。
5.根據權利要求1一種治療慢性心力衰竭的復方制劑的制備方法，其特征在于制備步驟如下(1)按以下重量配比準備原料葶藶子18份、旋覆花6份、黃芪10份、桂枝8份、茯苓20份、白術(炒)8份、淫羊藿8份、薤白6份、炙甘草4份、附子(制)6份、丹參6份、益母草14份、法半夏3份，(2)取旋覆花、淫羊藿、丹參、薤白用乙醇回流提取，回流液濾過，減壓回收乙醇濃縮后備用；(3)其余藥材加水煎煮合并煎液，濾過，濃縮，(4)與水提液與乙醇回流所得提取部分合并，加入輔料、制粒，干燥、分裝膠囊、或顆粒、或壓制成片劑、或制成微丸。
6.根據權利要求5一種治療慢性心力衰竭的復方制劑的制備方法，其特征在于提取旋覆花、淫羊藿、丹參、薤白所用的乙醇濃度為50～95％，用量為旋覆花、淫羊藿、丹參、薤白等藥材重量的6～10倍，回流提取1.0～2.0小時。
7.根據權利要求4一種治療慢性心力衰竭的復方制劑的制備方法，其特征在于除旋覆花、淫羊藿、丹參、薤白之外的藥材加水煎煮2次、每次1～2小時，水用量為各藥材重量的8～12倍。
8.根據權利要求1一種治療慢性心力衰竭的復方制劑酒劑的制備方法，其特征在于按以下重量配比準備原料葶藶子180g、旋覆花60g、黃芪100g、桂枝80g、茯苓200g、白術(炒)80g、淫羊藿80g、薤白60g、炙甘草40g、附子(制)60g、丹參60g、益母草140g、法半夏30g，取上述藥材、凈選后，粉碎成粗粉，取適量，用4000ml食用白酒或60％乙醇浸漬或滲漉，過濾、分裝即得。
9.根據權利要求1所述的一種治療慢性心力衰竭的復方制劑的組合物，其特征在于用于該組合物在制備治療心原性水腫、冠心病、心絞痛藥物中的應用。
10.根據權利要求1所述的一種治療慢性心力衰竭的復方制劑的組合物，其特征在于下列組分葶藶子、旋覆花、黃芪、桂枝、茯苓、白術(炒)、淫羊藿、薤白、炙甘草、附子(制)、丹參、益母草、法半夏等；經以下步驟提取后用于制備治療心原性水腫、冠心病、心絞痛藥物的應用(1)取旋覆花、淫羊藿、丹參、薤白用乙醇回流提取，回流液濾過，減壓回收乙醇濃縮后備用；(2)其余藥材加水煎煮合并煎液，濾過，濃縮；(3)與水提液與乙醇回流所得提取部分合并。
全文摘要
一種治療慢性心力衰竭的中藥，由葶藶子、附子、茯苓、丹參、白術等原料制成，具有溫陽利尿、強心復脈的功效；主要用于慢性心力衰竭，還可用于心絞痛、心原性水腫、冠心病等。
文檔編號A61K9/16GK1927331SQ200610041728
公開日2007年3月14日 申請日期2006年1月25日 優先權日2006年1月25日
發明者魏農農, 宋春光 申請人:宋春光