治療慢性心力衰竭的方法
【專利說明】治療慢性心力衰竭的方法
[0001] 本申請為2009年5月15日提交的、發明名稱為"治療慢性心力衰竭的方法"的PCT 申請PCT/US2009/044247的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2010年11 月16日，申請號為200980117651. 6。
[0002] 相關申請
[0003] 本申請要求于2008年12月8日提交的美國臨時專利申請號61/201，240 ;2008年 8月28日提交的61/190, 545 ;和2008年5月16日提交的61/127, 889的優先權，出于任何 目的，上述文件均通過引用全文整合到本文中。
[0004] 領域
[0005] 本公開文本涉及治療患有慢性心力衰竭的人類對象的方法。本文描述的方法實施 了施用松弛素（relaxin)。
[0006] 背景
[0007] 心力衰竭是65歲以上患者的主要健康問題和住院的最頻發的病因（Krumholz等 人，Am. Heart J.，139:72 - 7, 2000)。心力衰竭的基礎癥狀是呼吸困難、疲勞和液體潴留， 可以導致肺充血和外周性水腫。心力衰竭一般是進行性疾病，并易于加重導致急性代償失 調性心力衰竭（Hunt等人，Circulation, 112:154-235, 2005)。根據醫保和醫療幫助管理 中心近期的報告，急性心力衰竭（AHF)是單個最昂貴的住院診斷。實際上，AHF每年產生超 過一百萬次的住院治療，且幾乎50%在6個月內發生再次住院（Koelling等人，Am Heart J，147:74-8, 2004)〇
[0008] 雖然慢性心力衰竭（HF)控制領域已經取得了重大進展，但是仍與顯著的發病率 和死亡率相關。癥狀患者的中值預期壽命低于5年，且據報道具有最加劇疾病的患者一年 死亡率高達 90% (Stewart 等人，Eur J Heart Fail, 3:315-322, 2001 ;Hershberger 等人， J Card Fail, 9:180-187, 2003 ;和 Rose 等人，N Eng J Med, 345:1435-1443, 2001)。因此， 心力衰竭的臨床控制目標是延長代償（穩定）期，盡可能的阻止疾病進展。目前，對心力衰 竭患者的心臟和腎臟之間發生的復雜相互作用具有日益增加的認識。照此而論，許多用于 治療該患者群體的可以顯著改變腎功能的傳統療法，已不再認為是最佳的治療選項。此外， 目前用于管理慢性心力衰竭患者的藥療法具有有限的療效或嚴重的副作用，例如低血壓、 心動過速、心律失常和加劇腎衰竭。因此，需要開發能夠穩定具有慢性HF的患者和伴隨較 少不良副作用的新藥物和治療方案。
[0009] 優詵實施方案的概沐
[0010] 本發明涉及治療患有慢性心力衰竭的人類對象的方法。本文描述的方法實施了施 用松弛素。本發明提供了通過施用松弛素治療患有充血性心力衰竭（CHF)的患者的方法。 由于CHF惡化導致住院的數量增加，與照顧這類患者相關的花費是驚人的。因此，需要新的 治療方法，而本發明滿足了這類需要。本發明的一個優點是施用松弛素導致平衡的血管舒 張，阻止代償性心力衰竭發展成急性代償失調性心力衰竭。由此，可以將對象維持在不需要 住院的穩態水平，顯著降低住院的數量或持續時間。本發明的另一個優點是松弛素，當向患 者施用時，表現出具有極少或沒有不良的藥物反應（ADR)的療效。在本文中，松弛素通過穩 定患者不導致ADR，表現出對減少急性代償失調具有有益的影響。因此，本發明提供了在患 有慢性HF的特定患者群體中導致平衡的血管舒張的治療。
[0011] 本發明的一個方面提供了降低急性心代償失調事件的方法，包括選擇具有慢性HF 的人類對象，其中所述對象具有脈管系統且脈管系統具有松弛素受體。方法還包括向對象 施用藥物制劑，包括有效降低對象中急性心代償失調事件的頻率的量的藥學上有活性的松 弛素，所述降低通過與對象的脈管系統中的松弛素受體結合，獲得平衡的血管舒張。心代償 失調可以是由于任何一種或多種原因，包括但不限于神經激素失衡、液體過剩、心律紊亂和 心肌缺血。在一個實施方案中，人類對象患有急性心力衰竭。
[0012] 在本發明的藥物制劑中使用的松弛素可以是例如，合成的或重組的松弛素，或者 藥學有效的松弛素激動劑。在本發明的一個實施方案中，松弛素是Hl人松弛素。在另一個 實施方案中，松弛素是H2人松弛素。在另一個實施方案中，松弛素是H3人松弛素。在其他 實施方案中，松弛素是合成的或重組的人松弛素，或者藥學有效的松弛素激動劑。因此，可 以用合成的或重組的人松弛素或松弛素激動劑的藥物制劑治療對象。在本發明的一個實施 方案中，用合成的人松弛素治療對象。在另一個實施方案中，用重組的人松弛素治療對象。 在另一個實施方案中，用藥學有效的松弛素激動劑治療對象。可以通過多種不同途徑向對 象施用松弛素，包括但不限于靜脈內、皮下、肌肉內、舌下和通過吸入。更特定的，可以向對 象施用的松弛素或松弛素激動劑的藥物制劑的量的范圍在每天約10至1000 μ g/kg對象體 重。由此，向對象施用的松弛素維持約1至500ng/ml的松弛素血清濃度。
[0013] 可以從本發明的方法受益的人類對象在施用松弛素之前約1年或更久被診斷患 有心力衰竭。通過松弛素治療可以降低其頻率的急性心代償失調事件包括但不限于，呼吸 困難、高血壓、心律失常、減少的腎血流和腎功能不全。這類事件通常與住院或重復住院相 關。在本發明的一個實施方案中，這類急性心代償失調事件本質上是病理生理學的。更常 見的，此類事件是與急性代償失調性心力衰竭（AHF)相關的。在一個實施方案中，人類對象 患有血管衰竭。在另一個實施方案中，急性心代償失調是間歇的。
[0014] 本發明的另一個方面提供了降低急性心代償失調事件的方法。在一些實施方案 中，方法包括選擇患有代償性CHF的人類對象，其中對象具有脈管系統，且脈管系統具有松 弛素受體；以及向對象施用包含藥學上有活性的松弛素的藥物制劑，所述松弛素的量有效 降低對象經歷的急性心代償失調事件的頻率，這是通過與對象的脈管系統中的松弛素受體 結合。在該方法中，松弛素治療導致急性心代償失調事件的頻率降低，且該影響從松弛素治 療開始持續至少約1至14天。急性心代償失調事件包括但不限于呼吸困難、由于液體潴留 導致額外的體重、住院長度、重復住院的可能性、對袢利尿藥的需求、對靜脈注射（IV)硝酸 甘油的需求，和心力衰竭惡化的發生率。在一個實施方案中，用松弛素治療患者48小時。在 另一個實施方案中，用松弛素治療患者24小時。在另一個實施方案中，用松弛素治療患者 12小時。在另一個實施方案中，用松弛素治療患者6小時。可以在任何時間點測量松弛素 的影響，例如在施用松弛素后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、 12天、13天、14天或更久。
[0015] 在一個優選的實施方案中，施用松弛素約30mcg/kg/天。在一個優選的實施方案 中，施用松弛素約30mcg/kg/天。在另一個優選的實施方案中，施用松弛素約35mcg/kg/天。 在另一個優選的實施方案中，施用松弛素約40mcg/kg/天。在另一個優選的實施方案中，施 用松弛素約45mcg/kg/天。在另一個優選的實施方案中，施用松弛素約50mcg/kg/天。在 另一個優選的實施方案中，施用松弛素約55mcg/kg/天。在另一個優選的實施方案中，施用 松弛素約60mcg/kg/天。在另一個優選的實施方案中，施用松弛素約65mcg/kg/天。在另 一個優選的實施方案中，施用松弛素約70mcg/kg/天。在另一個優選的實施方案中，施用松 弛素約75mcg/kg/天。在另一個優選的實施方案中，施用松弛素約80mcg/kg/天。在另一 個優選的實施方案中，施用松弛素約85mcg/kg/天。在另一個優選的實施方案中，施用松弛 素約100mcg/kg/天。松弛素還可以施用90至200mcg/kg/天的劑量。藥學有效的松弛素 包括重組的或合成的Hl人松弛素、H2人松弛素或H3人松弛素或其激動劑或變體。在一個 優選的實施方案中，向對象施用松弛素使血清濃度維持在約l〇ng/ml。松弛素的藥物制劑可 以靜脈內、皮下、肌肉內、舌下或通過吸入來施用。在一個優選的實施方案中，靜脈內施用松 弛素的藥物制劑。松弛素受體通過與松弛素的結合而被激活，且包括但不限于LRG7、LRG8、 GPCR135和GPCR142。松弛素與松弛素受體的結合觸發一氧化氮（NO)的產生，導致平衡的 血管舒張。松弛素受體位于例如脈管系統的平滑肌組織上。
[0016] 此外，本發明提供了治療心力衰竭的方法，包括向人類對象施用藥學上有活性的 松弛素，其中與不用松弛素的治療相比，所述松弛素的量治療上有效的降低對象住院治 療的頻率或持續時間，其中在開始施用時，對象具有根據紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA)心力衰竭分類的II類或III類心力衰竭。在一個實施方案中，方法包 括與不用松弛素的治療相比，降低代償失調的頻率。在另一個實施方案中，代償失調包括 需要不定期醫療護理的癥狀，所述癥狀選自呼吸困難、水腫和疲勞。在另一個實施方案中， 代償失調包括一種或多種增加的液體潴留、低血壓、高血壓、心律失常、降低的腎血流、升高 的腦利尿鈉肽（BNP)水平、升高的N-端原B-型利尿鈉肽（NT-proBNP)水平、升高的血尿 素氮（BUN)水平和升高的肌酸酐水平。在另一個實施方案中，代償失調需要施用靜脈內的 利尿藥。在另一個實施方案中，代償失調包括降低由于心力衰竭造成的死亡風險，其中對 象具有根據美國心臟協會指導規范的階段B或階段C的結構性心臟病，而在開始施用時沒 有心力衰竭的現有癥狀。在另一個實施方案中，對象具有根據美國心臟協會指導規范的階 段C的結構性心臟病，在開始施用時具有心力衰竭的現有癥狀。在另一個實施方案中，在開 始施用時，對象具有約35%或更少的左心室射血分數（LVEF)。在另一個實施方案中，在開 始施用時，對象具有約85mm Hg或更高的收縮壓。在另一個實施方案中，在開始施用時，對 象具有在約85mm Hg和125mm Hg之間的收縮壓。在一個實施方案中，松弛素（例如，重組 的、純化的或合成的）是H2人松弛素（或者在替代的實施方案中，是Hl人松弛素或H3人 松弛素）。在另一個實施方案中，松弛素是松弛素激動劑。在一個實施方案中，松弛素以在 約10和960(例如，約10、30、100、240、480或940)11?^/1^/天（沒有事先滴定）之間的固 定劑量施用。在另一個實施方案中，使用選自靜脈內、肌肉內和皮下（或者通過皮內、舌下、 吸入或可穿戴的輸液泵）的遞送途徑施用松弛素。在另一個實施方案中，通過輸液來施用 松弛素，輸液時間選自至少約4、8、12、24和48小時。在另一個實施方案中，施用包括連續 施用松弛素。在另一個實施方案中，通過注射施用松弛素，注射的頻率選自每天三次、每天 兩次、每天一次、每周三次、每周兩次、每周一次、兩周一次和每月一次。在一個實施方案中， 施用包括間歇的施用松弛素。在另一個實施方案中，施用不導致選自低血壓、心動過速、心 律失常和腎功能惡化的不良效應。在另一個實施方案中，施用還導致降低一種或多種體血 管（systemic vascular)阻力、肺毛細血管楔壓、肺血管阻力、血尿素氮、肌酸酐和循環型 N-端激素原腦利尿鈉肽。在另一個實施方案中，在開始施用時，對象接受一種或多種的抗 血小板、β -阻斷劑、利尿藥和抗血管緊張素療法（血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素 受體阻斷劑）。在另一個實施方案中，在開始施用時，對象沒有需要住院治療的急性心力衰 竭。
[0017] 本發明還提供了治療心力衰竭的方法，包括向人類對象施用藥學上有活性的松弛 素，所述松弛素的量治療上有效的改善了對象的功能能力（functional capacity)，其中對 象具有根據紐約心臟協會（NYHA)心力衰竭分類的III類或IV類心力衰竭。在一個實施 方案中，改善的功能能力對應在明尼蘇達心力衰竭患者調查問卷（Minnesota Living With Heart failure? Questionnaire)(或者對生活質量或生理性心力衰竭癥狀對社會、心智和 /或情感功能的影響的相似評估）中的較高分數。在另一個實施方案中，改善的功能能力對 應在6分鐘步行測試中增加的行程距離（或者相似的運動耐受測量）。在一個實施方案中， 改善的功能能力對應增加的最大氧消耗（V0 2max)。在另一個實施方案中，改善的功能能力 對應向根據NYHA心力衰竭分類的更溫和的心力衰竭類型的改變。在另一個實施方案中，根 據美國心臟協會指導條例，對象具有階段C的結構性心臟病，在開始施用時，具有心力衰竭 的現有癥狀。在另一個實施方案中，根據美國心臟協會指導條例，對象具有階段D的頑固性 心力衰竭，特征是在開始施用時，即使進行最優的醫學治療，仍在靜止時具有明顯的心力衰 竭癥狀。在另一個實施方案中，對象具有階段D的心力衰竭，對機械循環支持（mechanical circulatory support)和心臟移植的一種或二者是適格的。在另一個實施方案中，對象具 有階段D的心力衰竭，對生命終期護理是適格的。在另一個實施方案中，在開始施用前，對 象已診斷患有心力衰竭至少1年。在一個實施方案中，松弛素（例如，重組的、純化的或合 成的）是H2人松弛素（或者在替代的實施方案中，是Hl人松弛素或H3人松弛素）。在另 一個實施方案中，松弛素是松弛素激動劑。在一個實施方案中，松弛素以在約10和960 (例 如，約10、30、100、240、480或940)11?^/1^/天（沒有事先滴定）之間的固定劑量施用。在 另一個實施方案中，松弛素以在約240和960 (例如，約240、480或940) mcg/kg/天（沒有事 先滴定）之間的固定劑量施用。在一個實施方案中，使用選自靜脈內、肌肉內和皮下（或者 通過皮內、舌下、吸入或可穿戴的輸液泵）的遞送途徑施用松弛素。在另一個實施方案中， 通過輸液來施用松弛素，輸液時間選自至少約4、8、12、24和48小時。在另一個實施方案中， 施用包括連續施用松弛素。在另一個實施方案中，通過注射施用松弛素，注射的頻率選自每 天三次、每天兩次、每天一次、每周三次、每周兩次、每周一次、兩周一次和每月一次。在一個 實施方案中，施用包括間歇的施用松弛素。在另一個實施方案中，施用不導致選自低血壓、 心動過速、心律失常和腎功能惡化的不良效應。在另一個實施方案中，施用還導致降低一種 或多種體血管阻力、肺毛細血管楔壓、肺血管阻力、血尿素氮、肌酸酐和循環型N-端激素原 腦利尿鈉肽。在另一個實施方案中，在開始施用時，對象接受一種或多種的抗血小板、β