一種米屈肼注射液及其制備方法
【專利摘要】本發明屬藥物制劑領域，具體涉及一種米屈肼注射液及其制備方法，每1000ml該米屈肼注射液中包括如下重量的組分：米屈肼二水合物80～120g、金屬離子絡合劑0.1～0.3g和注射用水，并調節pH值至6.0?8.0，其中金屬離子絡合劑包括依地酸二鈉、依地酸鈣鈉一種或兩種；其制備工藝為：稱取處方量金屬離子絡合劑，攪勻溶解，加入處方量米屈肼二水合物，攪拌溶解，調節pH在適宜范圍，活性炭吸附除熱原后，脫炭，精濾，灌裝于安瓿瓶中，充氮熔封，滅菌即得。本發明所制備的米屈肼注射液無菌保證水平較高，長期穩定性好，用藥安全性高，適于規模化大生產。
【專利說明】
一種米屈肼注射液及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬藥物制劑領域，具體涉及一種米屈肼注射液及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 米屈肼注射液由拉脫維亞JSC Grindeks公司研究開發，為新型氧化抑制劑，其 注射液的主要適應癥有:心血管疾病-穩定性心絞痛，慢性心力衰竭，心肌病，功能性心血管 系統故障；急性和慢性局部缺血發作；高負荷生理和心理情緒下工作能力降低；腦血管疾 病、腦部損傷和腦炎后的恢復期;酒精戒斷癥狀。
[0003] 米屈肼注射液目前在國內暫無上市，有文獻報道的其主要制備工藝有以下幾種：
[0004] (1)專利CN 101152171A公開的一種米屈肼注射液的制備方法為:稱取處方量的米 屈肼二水合物及注射用水，攪拌溶解后，經〇. 22um微孔濾膜過濾除菌，再經末端過濾后，灌 裝，密封即得；
[0005] (2)專利CN 101530388A公開的一種米屈肼注射液的制備方法為:稱取處方量的米 屈肼二水合物、磷酸鹽緩沖液及注射用水，攪拌溶解，以活性炭吸附除熱原，調節藥液的pH 在7 ? 0-8 ? 5之間，分別依次以0 ? 45um、0 ? 22um微孔濾膜脫炭、精濾，灌裝于5ml西林瓶中，加 塞、乳蓋密封，以121°C滅菌20min即得。
[0006] 以上制備方法中存在如下問題:①使用活性炭除熱原后，以酸或堿調節料液的pH， 無法保證酸堿pH調節劑中攜帶的熱原對最終成品的影響;②經本研究人員大量實驗發現， 藥液中存在的一些金屬離子可催化米屈肼的水解反應，致使滅菌過程及長期放置過程中， 藥物極易分解，雜質升高，嚴重影響藥物用藥的安全性及有效性，現有技術均未解決該問 題，本研究針對此問題進行了創新性研究。

【發明內容】

[0007] 針對現有技術的不足，本發明所采用的技術方案為：
[0008] 每1000ml米屈肼注射液中包括如下重量的組分： 米屈肼二水合物 80~1:2% 金屬離子絡合劑 ：0.1~0.3.g
[0009] pH調節劑 適量調節_值至6.0-8.0 注射用水 加至lOOOnal
[0010] 其中，金屬離子絡合劑包括依地酸二鈉、依地酸鈣鈉一種或兩種。
[0011] pH調節劑為鹽酸、枸櫞酸、蘋果酸或氫氧化鈉中的一種或幾種。
[0012] 該米屈肼注射液的制備方法具體為：
[0013] ①稱取處方量金屬離子絡合劑加至80%處方量注射用水中攪勻，調節藥液的pH于 適宜范圍，加入米屈肼二水合物，攪拌溶解得藥液A;
[0014] ②藥液A中加注射用水定容至全量，混合均勻，以活性炭吸附除熱原，得藥液B;
[0015] ③藥液B分別依次經微孔濾膜脫炭、精濾，得中間體；
[0016] ④所得上述中間體檢測合格后，灌裝于無色安瓿瓶中，充氮熔封，高壓蒸汽滅菌即 得。
[0017] 步驟②中活性炭用量為配液量的0.06 %~0.1 %，優選為0.1 % ;吸附時間為 20min〇
[0018] 步驟①中金屬離子絡合劑在米屈肼二水合物加入之前投料。
[0019] 優選的，一種米屈肼注射液包括如下重量的組分組成： 米屈肼二水合物 100g 依地酸二鈉 〇.2g
[0020] 10%鹽酸 適量調節pll至7.0 注射用水 加至1000m]
[0021] 制備方法包括以下步驟：
[0022] ①稱取處方量依地酸二鈉加至80 %處方量注射用水中，攪拌溶解，以10 %鹽酸調 節pH值，加入米屈肼二水合物，攪拌溶解得藥液A;
[0023] ②藥液A加注射用水定容至全量，混合均勻，以配液量0.1 % (g/100ml)活性炭吸附 20min除熱原，得藥液B;
[0024] ③藥液B分別經微孔濾膜脫炭、精濾，即得中間體；
[0025]④中間體檢測合格后，灌裝于5ml無色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高壓蒸汽滅菌 15min即得。
[0026] 優選的，一種米屈肼注射液包括如下重量的組分組成： 米屈肼二水合物 80g 依地酸鈣鈉 ：〇.lg
[0027] 10%枸櫞酸 適量調節pH至6.0 注射用水 加至1000ml
[0028]制備方法包括以下步驟：
[0029]①稱取處方量依地酸鈣鈉加至80 %處方量注射用水中，攪拌溶解，以10 %枸櫞酸 調節pH值，加入米屈肼二水合物，攪拌溶解得藥液A;
[0030]②藥液A加注射用水定容至全量，混合均勻，以配液量0.6% (g/100ml)活性炭吸附 20min除熱原，得藥液B;
[0031 ]③藥液B分別經微孔濾膜脫炭、精濾，即得中間體；
[0032]④中間體檢測合格后，灌裝于5ml無色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高壓蒸汽滅菌 15min〇
[0033]優選的，一種米屈肼注射液包括如下重量的組分組成： 米屈肼二水合物 l2〇g 依地酸二鈉、依地酸鈣鈉 0.3g
[0034] 10%蘋果酸、氫氧化鈉 適量調節pH至8.0 注射用水 加至lOOOral
[0035]制備方法包括以下步驟：
[0036]①稱取處方量依地酸二鈉、依地酸鈣鈉加至80%處方量注射用水中，攪拌溶解，以 10 %鹽酸調節pH值，加入米屈肼二水合物，攪拌溶解得藥液A;
[0037]②藥液A加注射用水定容至全量，混合均勻，以配液量0.08% (g/100ml)活性炭吸 附20min除熱原，得藥液B;
[0038] ③藥液B分別經微孔濾膜脫炭、精濾，即得中間體；
[0039] ④中間體檢測合格后，灌裝于10ml無色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高壓蒸汽滅 菌15min即得。
[0040] 本發明的有益效果有:①處方中使用金屬離子絡合劑絡合藥液中的金屬離子，避 免了金屬離子對主藥的分解催化作用，減少了主藥米屈肼的水解，降低雜質水平，用藥安全 性極高，適于臨床用藥;②制備過程中，金屬離子絡合劑加入注射用水中溶解后，先絡合水 及pH調節劑中攜帶的金屬離子，隨后再加入米屈肼原料，攪拌溶解，此措施可有效避免水及 pH調節劑中攜帶的金屬離子對米屈肼水解的催化作用，減少其水解，降低雜質水平。
【具體實施方式】
[0041] 下面結合實施例和對比例對本發明進行詳細的描述。以下實施例均是對本發明的 一種詳細說明而非是對本發明的限制。
[0042] 實施例1
[0043] (1)處方 米屈肼二水合物 100g 依地酸二鈉 0.2g
[0044] 10%鹽酸 適量調節pi-I至7.0 注射用水 加至1000ml
[0045] (2)制備工藝
[0046] ①稱取處方量依地酸二鈉加至80 %處方量注射用水中，攪拌溶解，以10 %鹽酸調 節pH值，加入米屈肼二水合物，攪拌溶解得藥液A;
[0047] ②藥液A加注射用水定容至全量，混合均勻，以配液量0.1 % (g/100ml)活性炭吸附 20min除熱原，得藥液B;
[0048] ③藥液B分別經微孔濾膜脫炭、精濾，即得中間體；
[0049] ④中間體檢測合格后，灌裝于5ml無色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高壓蒸汽滅菌 15min即得。
[0050] 實施例2
[0051] ⑴處方 米屈肼二水含物8% 依地酸鈣鈉 （H
[0052] 10%枸櫞酸 適量調節pH'至C0 注射用水 加至1000ml
[0053] (2)制備工藝
[0054]①稱取處方量依地酸鈣鈉加至80 %處方量注射用水中，攪拌溶解，以10 %枸櫞酸 調節pH值，加入米屈肼二水合物，攪拌溶解得藥液A;
[0055] ②藥液A加注射用水定容至全量，混合均勻，以配液量0.6% (g/100ml)活性炭吸附 20min除熱原，得藥液B;
[0056] ③藥液B分別經微孔濾膜脫炭、精濾，即得中間體；
[0057]④中間體檢測合格后，灌裝于5ml無色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高壓蒸汽滅菌 15min即得。
[0058] 實施例3
[0059] (1)處方 米屈肼二水合物 120g 依地酸二鈉、依地酸鈣鈉 0.3:g
[0060] 10%蘋果酸、氫氧化鈉 適量調節pH至8.0 注射用水 加至1000ml
[0061 ] (2)制備工藝
[0062]①稱取處方量依地酸二鈉、依地酸鈣鈉加至80%處方量注射用水中，攪拌溶解，以 10 %鹽酸調節pH值，加入米屈肼二水合物，攪拌溶解得藥液A;
[0063]②藥液A加注射用水定容至全量，混合均勻，以配液量0.08% (g/100ml)活性炭吸 附20min除熱原，得藥液B;
[0064] ③藥液B分別經微孔濾膜脫炭、精濾，即得中間體；
[0065] ④中間體檢測合格后，灌裝于10ml無色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高壓蒸汽滅 菌15min即得。
[0066] 對比例1(該試驗處方中未使用金屬離子絡合劑）
[0067] (1)處方
[0068] 米屈肼二水合物 100g
[0069] 10 %鹽酸 適量調節pH至7.0
[0070] 注射用水 加至1000ml
[0071] (2)制備工藝
[0072]①稱取處方量80 %注射用水，以10 %鹽酸調節pH值，加入米屈肼二水合物，攪拌溶 解得藥液A;
[0073] ②藥液A加注射用水定容至全量，混合均勻，以配液量0.1 % (g/100ml)活性炭吸附 20min除熱原，得藥液B;
[0074] ③藥液B分別經微孔濾膜脫炭、精濾，即得中間體；
[0075] ④中間體檢測合格后，灌裝于5ml無色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高壓蒸汽滅菌 15min即得。
[0076] 對比例2(該實驗中金屬離子絡合劑的加入順序與本專利保護的順序不一致）
[0077] (1)處方 米屈肼二水合物 l〇〇g 依地酸二鈉 0.2g
[0078] 10%鹽酸 適量調節pH至7,0 注射用水 加 :至1000ml
[0079] (2)制備工藝
[0080]①稱取處方量米屈肼二水合物加至80 %處方量注射用水中，攪拌溶解，以10%鹽 酸調節pH值，加入依地酸二鈉，攪拌溶解得藥液A;
[0081 ]②藥液A加注射用水定容至全量，混合均勻，以配液量0.1 % (g/100ml)活性炭吸附 20min除熱原，得藥液B;
[0082]③藥液B分別經微孔濾膜脫炭、精濾，即得中間體；
[0083]④中間體檢測合格后，灌裝于5ml無色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高壓蒸汽滅菌 15min即得
[0084] 實施例1-3及對比例1-20月及長期18月檢測結果對比表
[0086] 試驗結果討論：
[0087]①由實施例1-3試驗樣品0月、長期18月檢測結果可知，本發明參數范圍內的樣品 各項指標均符合規定，且無體外紅細胞溶血性及豚鼠致敏性，長期放置穩定性高，有關物質 無明顯變化；
[0088]②由實施例1與對比例1-2試驗樣品0月、長期18月檢測結果可知，處方中使用金屬 離子絡合劑可絡合藥液中的金屬離子，避免金屬離子對主藥米屈肼水解的催化作用，降低 一些溶血及致敏性雜質的產生，用藥安全性提高、風險降低;如金屬離子絡合劑的投料順序 不恰當，則注射用水及pH調節劑中攜帶的一些金屬離子會催化米屈肼的水解，導致雜質增 多，用藥安全性及有效性降低。
【主權項】
1. 一種米屈肼注射液，其特征在于，每1000ml所述注射液中包括如下重量組分： 米屈肼二水合物 80~120g 金屬離子絡合劑 0.1~0.3g 〇 pH調節劑 調節pH值至6.0-8.0 注射用水 加至ΙΟΟΟη?2. 根據權利要求1所述的一種米屈肼注射液，其特征在于，所述金屬離子絡合劑為依地 酸二鈉、依地酸鈣鈉中一種或兩種。3. 根據權利要求1所述的一種米屈肼注射液，其特征在于，所述pH調節劑為鹽酸、枸櫞 酸、蘋果酸或氫氧化鈉中的一種或幾種。4. 根據權利要求1所述的一種米屈肼注射液，其特征在于，制備方法包括以下步驟： ① 稱取處方量金屬離子絡合劑加至80%處方量注射用水中攪勻，調節藥液的pH于適宜 范圍，加入米屈肼二水合物，攪拌溶解得藥液A; ② 藥液A中加注射用水定容至全量，混合均勻，以活性炭吸附除熱原，得藥液B; ③ 藥液B分別依次經微孔濾膜脫炭、精濾，得中間體； ④ 所得上述中間體檢測合格后，灌裝于無色安瓿瓶中，充氮熔封，高壓蒸汽滅菌即得。5. 根據權利要求4所述的一種米屈肼注射液，其特征在于，所述活性炭用量為配液量的 0 · 06%~0 · 1 %，吸附時間為20min。6. 根據權利要求4所述的一種米屈肼注射液，其特征在于，所述金屬離子絡合劑在米屈 肼二水合物加入之前投料。7. 根據權利要求5所述的一種米屈肼注射液，其特征在于，優選活性炭用量為配液量的 0.1%〇8. 根據權利要求1所述的一種米屈肼注射液，其特征在于， 所述注射液包括如下重量的組分組成： 米屈肼二水合物 100g 依地酸二鈉 〇.2g 10%鹽酸 適量調節pH至7.0 注射用水 加至1000ml 制備方法包括以下步驟： ① 稱取處方量依地酸二鈉加至80 %處方量注射用水中，攪拌溶解，以10 %鹽酸調節pH 值，加入米屈肼二水合物，攪拌溶解得藥液A; ② 藥液A加注射用水定容至全量，混合均勻，以配液量0.1 % (g /10 0 m 1)活性炭吸附 20min除熱原，得藥液B; ③ 藥液B分別經微孔濾膜脫炭、精濾，即得中間體； ④ 中間體檢測合格后，灌裝于5ml無色安瓿瓶中，充氮熔封，以121 °C高壓蒸汽滅菌 15min即得。9. 根據權利要求1所述的一種米屈肼注射液，其特征在于，所述注射液包括如下重量的 組分組成： 米屈肼二水合物 ：80g 依地酸鈣鈉 O.lg 10%枸櫞酸 適量調節pH至6.0 注射用水 加至lOOOmi 制備方法包括以下步驟： ① 稱取處方量依地酸鈣鈉加至80%處方量注射用水中，攪拌溶解，以10 %枸櫞酸調節 pH值，加入米屈肼二水合物，攪拌溶解得藥液A; ② 藥液A加注射用水定容至全量，混合均勻，以配液量0.6 % (g/100ml)活性炭吸附 20min除熱原，得藥液B; ③ 藥液B分別經微孔濾膜脫炭、精濾，即得中間體； ④ 中間體檢測合格后，灌裝于5ml無色安瓿瓶中，充氮熔封，以121 °C高壓蒸汽滅菌 15min〇10.根據權利要求1所述的一種米屈肼注射液，其特征在于： 所述注射液包括如下重量的組分組成： 米屈肼二水合物 120g' 依地酸二鈉、依地酸鈣鈉 ：0.:3g 10%蘋果酸、氫氧化鈉 適量調節pH至8.0 注射用水 加至1,000ml 制備方法包括以下步驟： ① 稱取處方量依地酸二鈉、依地酸鈣鈉加至80%處方量注射用水中，攪拌溶解，以10% 鹽酸調節pH值，加入米屈肼二水合物，攪拌溶解得藥液A; ② 藥液A加注射用水定容至全量，混合均勻，以配液量0.08% (g/100ml)活性炭吸附 20min除熱原，得藥液B; ③ 藥液B分別經微孔濾膜脫炭、精濾，即得中間體； ④ 中間體檢測合格后，灌裝于l〇ml無色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高壓蒸汽滅菌 15min即得。
【文檔編號】A61K31/205GK105853349SQ201610283393
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月29日
【發明人】張穎, 楊春芬, 李鵬, 赫紅, 張作平
【申請人】濟南康和醫藥科技有限公司