治療心力衰竭的方法
【專利說明】治療心力衰竭的方法
[0001] 相關申請的引用
[0002] 本申請要求享有2013年2月7日提交的美國臨時申請序列號61/761,863的優先 權，該申請以其全部內容結合于本文中作為參考。
【背景技術】
[0003] 射血分數正常性心力衰竭（HF) (HFpEF)是一種重大的流行病。HF會影響~ 2% 的西方人群和 10 % 年齡 >75 歲的成年人（Lam et al.，2011，Eur. J. Heart Failure 13:18-28h HF是年齡>65歲的成年人住院的最常見原因（Lam et al.，2011，EunJ.Heart Failure 13:18-28) D 大約 54 % 的患有 HF 的患者（Lam et al.，2011，Eur. J. Heart Failure 13:18-28 ;Vasan et al.，1995,J. Am. College Cardiol. 26:1565-1547 ;Redfield et al.，2003，Jama289:194-202 ;Kitzman et al.，2001，Am. J. Cardiol. 87:413-419 ; Devereux et al.，2000，Am. J. Cardiol. 86:1090-1096 ;Ceia et al.，2002，Eur.J. Herat Failure4:531_539 ;Mosterd et al.，1999，Eur. Heart J. 20:447-455 ;Morgan et al.， 1999，BMJ 318:368-372 ;Cortina et al.，2001，Am. J. Cardiol. 87:1417-1419 ;Kupari et al.，1997, J. Intern. Med. 241:387-394)和46%~51%的因為急性HF而入院的患者都具 有HFpEF(Lam et al.，2011，Eur.J.Heart Failurel3:18_28;Fonarow et al.，2007，J.Am. College Cardiol. 50:768-777 ;Yancy et al.，2006，J. Am. College Cardiol. 47:76-84; Lenzen et al.，2004，Eur.Heart J.25:1214_1220)d 在一般人群中HFpEF 的流行度高達 I. 1% ~5. 5% (Lam et al.，2011，Eur.J. Heart Failure 13:18-28 ;0wan et al.，2005， Prog. Cardiofasc. Dis. 47:320-332) 〇
[0004] HFpEF的流行度將繼續增加。在美國新的HF病例數從2000年的348, 000增加 到 2007 年的 670,000 (Lam et al.，2011，Eur.J. Heart Failurel3:18-28 ;Lloyd_Jones et al.，2010, Circulation 121:586-613)(增長93%)，大大超出此前預期并且表明預期 在未來幾十年內應該還有進一步的急劇增加（Lam et al.，2011，Eur. J.Heart Failure 13:18-28 ;Lloyd-Jones et al.，2010，Circulation 121:586-613)。假設一半HF病例量由 HFpEF構成，則HFpEF負擔就可能表現出等量增加d卩使這些可能是保守估計，因為HFpEF的 相對患病率（作為HF病例總負擔量的比例）隨著人口年齡而升高（Lam et al.，2011，Eun J. Heart Failure 13:18-28 ;0wan et al.，2005, Prog. Cardiofasc. Dis. 47:320-332)。來 自明尼蘇達州奧姆斯特德縣（Olmsted County，MN)的研究表明，1987年中HFpEF占38%的 所有 HF 病例，在 2001 年升高至 54% (Lam et al.，2011，Eur.J.Heart Failure 13:18-28; Owan et al.，2005，Prog. Cardiofasc. Dis.47:320_332)D 在同一時間框架內，已經注意到 在患有射血分數降低的HF的患者中存活率得以改善，但是在患有HFpEF的那些患者中卻沒 有。因此，雖然已經是一種流行病，但預期HFpEF的患病率會進一步急劇增加（Lam et al.， 2011，Eur. J. Heart FaiIurel3:18-28)〇
[0005] HFpEF是具有高死亡率的惡性疾病。研究一致證實患有HFpEF的患者年死亡 率很高，在大型隨機試驗中范圍為~3.5%~6% (Cleland et al.，2006，Eur.Heart J. 27:2338-2345 ；Massie et al. , 2008, N. Eng. J. Med. 359: 2456-2467 ；Yusuf et al., 2003，Lancet 262:777-781)至弗拉明翰心臟研究（Framingham Heart Study)的~15% (Lee et al.，2009, Circulationl 19:3070-3077)。7, 688 例 HFpEF 患者隨訪~4 年的 苔萃分析報告年度死亡率~8% (Lam et al.，2011，Eur. J.Heart Failure 13:18-28)。 在代償不足期間，90-天死亡率和返院率分別為5%~9.5% (Fonarow et al.，2007， J. Am. College Cardiol. 50:768-777 ；Perez de Isla et al. , 2008, J. Cardiovasc. Med9:1011-1015 ；Tsuchihashi-Makaya et al. ,2009, Circ. J. 73:1893-1900 ；Bhatia et al.，2006，N. Engl. J. Med. 355:260-269)和~29% (Fonarow et al.，2007，J. Am. College Cardiol. 50:768-777, Lenzen et al.，2004, Eur. Heart J. 25:1214-1220)。心血管原因占 HFpEF 的 50%死亡率（Lam et al.，2011，Eur.J.Heart Failure 13:18-28)。可以獲得在 射血分數降低的HF中提供的大量的臨床獲益的多種療法。相比之下，目前還沒有有效的 飲食或藥劑干預，改善HFpEF患者的長期治療結果（Oghlakian et al.，2011，Mayo Clin Proc.86:531-539)〇
[0006]運動耐受性是HFpEF的標志并決定了生活質量差（Hoekstra et al.，2011， European J. Heart Fail. 13:1013-1018 ；Lewis et al.，2007，European J. Heart Fail. 9:83-91 ；Kitzman et al. ,2002, JAMA 288:2144-2150 ；Phan et al. ,2012, Int. J. Cardiol. 158:337-343)。因此，在這種人群中增強運動能力是直接臨床相關性的關鍵 目標。這一目標需要考慮HFpEF運動耐受性的病理生理學。所述早期病理生理學范式 是左心室（LV)在運動過程中增加填充壓力并不伴有舒張末期容積增大，導致未能吸納 補充所述 Frank-Starling 機制而增加了每搏量（Kitzman et al.，1991，J.Am. College Cardiol. 17:1065-1072)。然而，隨后的各種研究并未能夠證實鍛煉舒張末期LV量的異 常（Borlaug et al.，2006, Circulation 114:2138-2147 ;Ennezat et al.，2008, J. Card. Fail. 14:475-480 ;Maeder et al.，2010, J.Am. Coll. Cardiol. 56:855-863)和 HFpEF 的搏 量儲備（Borlaug et al.，2006，Circulationll4:2138_2147Maeder et al.，2010，J.Am. Coll. Cardiol. 56:855-863 ;Bhella et al.，2011，Eur.J. Heart Fail. 13:1296-1304)。隨 后的研究報道了變時功能不全的存在，導致心輸出量儲備異常（Borlaug et al.，2006， Circulationl14:2138-2147 ；Maeder et al. ,2010, J.Am. Coll. Cardiol. 56:855-863 ； Bhella et al.，2011，Eur.J. Heart Fail. 13:1296-1304)。然而，現有的數據有些矛盾， 因為無論是運動，變時功能不全（Ennezat et al.，2008，J. Card. Fail. 14:475-480)， 還是心輸出量儲備都不是一致的發現結果（Bhella et al.，2011，Eur. J. Heart Fail. 13:1296-1304)。因此，HFpEF并非唯一源自心臟異常，現在看來HFpEF是一種復雜的 多器官疾病，并非常需要理解和定標這種病癥中的外圍異常。
[0007] 運動動脈血管擴張劑（"后負荷"）儲量在HFpEF中異常。在運動期間，LV后負荷 (動脈阻力和阻抗）必須降低才能適應無壓力過量增益的流量增加。在幾項研究中，相對于 正常對照（Maeder et al.，2010，J.Am. Coll. Cardiol. 56:855-863 ;Borlaug et al.，2010， J.Am. Coll. Cardiol. 56:845-854，author reply 156-158)，年齡匹配的無 HF 高血壓受試 者（Ennezat et al.，2008, J. Card. Fail. 14:475-480 ;Borlaug et al.，2010, J.Am. Coll. Cardiol. 56:845_854，author reply 156-158)，或年齡-和同病-匹配的對照（Borlaug et al.，2006, Circulation 114:2138-2147)，患有HFpEF的患者證實在全身血管阻力方面存 在麻木的運動誘導性降低，這指示運動期間的受損血管舒張反應。
[0008] 骨骼肌流量和氧的輸送與提取是所述正常運動響應的重要組成部分（Poole et al.，2012, Am. J. Physiol. Hert Circ. Physiol. 302:H1050-1063)，并取決于產生運動 的肌肉中的所述血管擴張反應，允許其有效"競爭"所述可用心輸出量（Poole et al.， 2012, Am. J. Physiol. Hert Circ. Physiol. 302:H1050-1063)。這個過程需要工作骨骼肌 脈管克服體液和反射介導的血管收縮（Poole et al.，2012，Am.J.Physiol.Hert Circ. Physiol. 302:H1050-1063)。NO生物利用度和釋放是介導這種反應的關鍵機制（Poole et al.，2012，Am. J. Physiol. Hert Circ. Physiol. 302:H1050-1063)。重要的是，肌肉內受損血 管反應可能對O2提取具有嚴重的后果，造成肌肉中〇 2輸送和需求之間的顯著不平衡，并即 使在低運動水平下會導致大的O2逆差，加重胞內代謝擾動和增強糖原分解（Poole et al.， 2012, Am. J. Physiol. Hert Circ. Physiol. 302:H1050-1063)〇
[0009] 雖然相關肌肉群的血流量在運動期間很顯然是重要的，但活動肌肉的血流 量（Q)是不均勻的，在高度氧化的肌肉中更甚，這通常表現出更大的內皮依賴性血管 舒張（Muller-Delp，2006，Microcirculation 13:301-314 ;Poole et al.，2007，Exp. Physiol. 92:341-346)。這些控制過程的失調會提供過量的流量，并因此導致O2輸送到代謝 欠活性的肌肉而〇 2交換的能力降低，因此會降低肌肉和全身分級的O2提取（Poole et al.， 2007, Exp. Physiol. 92:341-346)。
[0010] O2提取看起來是HFpEF中運動耐受的所述病理生理的一種關鍵異常。峰值 O2攝取（VO2)，是最廣泛接受的有氧代謝能力的指數，會在HFpEF中降低（Kitzman et al.,1991, J. Am. College Cardiol. 17:1065-1072 ；Borlaug et al. , 2006, Circulation 114:2138-2147 ;Maeder et al.，2010，J.Am.ColI.Cardiol. 56:855-863 ;Bhella et al. , 2011, Eur. J. Heart Fail. 13 :1296-1304Borlaug et al. , 2010, J. Am. Coll. Cardiol. 56:845-854)。作為心輸出量和動脈-靜脈O2含量差的乘積，凹陷峰值VO 2可能 反映出運動期間〇2組織遞送或提取（主要在骨骼肌中）的缺乏，心輸出量的限制或這二 者。最近，3個獨立實驗室使用3種不同的技術的研究表明，患有HFpEF的患者表現出降低 的峰值運動動靜脈 O2 梯度（Kitzman et al.，1991，J.Am. College Cardiol. 17:1065-1072; Bhella et al. ,2011, Eur.J. Heart Fail. 13:1296-1304 ；Haykowsky et al.,2011, JAC 58:265-274)。這表明，對于運動期間的任何給定心輸出量，HFpEF患者具有較低的O2周氧 提取。此外，在訓練患有HFpEF的老年患者的運動的隨機受控試驗（Haykowsky et al.， 2012, J. Am. Coll. Cardiol. 60:120-128)中，與耐力運動相關的峰值運動能力的提高主要相 關于峰值動靜脈O2梯度的增加，而并非心輸出量的增強，這表明周圍血管和/或骨骼肌功 能得到改善，從而所述活性骨骼肌增強了 O2運輸和/或〇 2利用率。藥劑干預提高骨骼肌〇 2 運輸和/或其有效利用率尚未在HFPEF中提出/證實或測試。
[0011] 所述動脈樹眾所周知會直接決定脈動LV后負荷（Nichols et al.，2005， McDonald, s blood flow in arteries. Theoretical, experimental and clinical principles, Oxford University Press ;Kass，2005， Hypertension 46:185-193; Mitchell，2009，Med. Biol. Eng. Comput，47:153-163 ;Chirinos and Segers，2010， Hypertension 56:563-570 ;Chirinos and Segers，2010， Hypertension56:555-562 ; Mitchell,2004, Curr.Hypertens. Rep. 6:436-441 ；Mitchell, Med.Biol. Eng. Comput. 47:153-163 ；Nichols and Vlachopolous，2011，McDonald' s blood flow in arteries.Theoretical, experimental and clinical principles，Hodder Arnold ； Westerhof et al.，2009，Med.Biol. Eng. Comput. 47:131-141 ;Segers et al.，2000， Hyptertension 36:760-765 ；Mitchell,2004, Curr. Hyptertens.Rep.6:436-441 ； Chirinos,2012, J. Cardiovasc. Transl. res. 5:243-255 ；Segers et al. , Proc.Inst. Mech. Eng. H. 222:417-428)，會增加所述收縮期 LV 心肌壁應力（Chirinos et al.， 2012, Hyptertension 60:64-70)和O2消耗，影響所述心室和動脈系統之間的匹配，這 會影響心肌O2供應/需求和心臟效率（Kelly et al.，1992, Circ. Res. 71:490-502)。 人們已經確定了在促進心臟工作量增加的所述動脈樹中的幾個異常。患有勞力性 呼吸困難的受試者或明顯HFpEF的那些人證實了大動脈僵硬增加（Weber et al.， 2008, Am. J. Hypertens.21:1194-1202 ；Hundley et al. ,2001, J. Am.Col