雙膦酸類組合物及其治療心力衰竭的方法
【專利摘要】本發明涉及心力衰竭領域，具體來說涉及雙膦酸類組合物及其治療心力衰竭的方法。本發明提供了含氮雙膦酸類或其藥學上有效的鹽在制備用于以約40μg/kg至約125μg/kg的劑量靜脈內給藥或口服給藥來治療心臟射血分數降低的對象的心力衰竭的藥物中的應用，其中含氮雙膦酸類為唑來膦酸。所述患者在施用含氮雙膦酸類或其藥學上有效的鹽后經歷心臟射血分數的改善。本發明還提供了唑來膦酸或其藥學上有效的鹽的組合物。
【專利說明】雙麟酸類組合物及其治療心力衰竭的方法
[0001] 本申請是申請日為2010年9月1日、申請號為201080047218.2、發明名稱為"雙麟酸 類組合物及其治療屯、力衰竭的方法"的發明專利申請的分案申請。
[0002] 與相關申請的交叉參考
[0003] 本PCT國際申請和發明要求2009年9月1日提交的美國臨時申請No.61/238,797的 優先權，在此為所有目的通過引用將該臨時申請的內容并入。 【背景技術】 技術領域
[0004]
[0005] 本發明設及通過施用雙麟酸類化合物減輕或抑制由屯、力衰竭所引起的屯、功能障 礙。 【背景技術】
[0006]
[0007] 隨著人口老齡化，并且由于屯、臟病專家在降低最常見的屯、力衰竭化F)先兆一一缺 血性屯、臟病的死亡率方面已經變得更為成功，屯、力衰竭的患病率已經發展到流行病比例。 具體來講，超出570萬的美國人患有屯、力衰竭，并且估計每年會診斷出55萬新病例化loyd- Jones等，2009)。雖然有當前的治療選擇，但屯、力衰竭II期或HI期的患者仍面臨25%的2年 死亡率、生活質量差、并為了管控急性失代償而反復住院。美國屯、臟協會(American Head Association)估計，在美國，屯、力衰竭的直接和間接成本僅2009年就達372億美元。
[0008] 多種屯、臟病可W導致HF。屯、力衰竭的常見原因包括:為屯、肌供血的動脈的狹窄（冠 屯、病）；W往的屯、臟病發作（屯、肌梗死）導致癒痕組織大到足W干擾屯、臟正常功能；高血壓； 由過去的風濕熱或者出生時存在的異常所導致的屯、臟瓣膜疾病；屯、肌本身的原發性疾病 (屯、肌病）；和屯、臟瓣膜和/或屯、肌本身的感染（屯、內膜炎和/或屯、肌炎）。通過降低屯、肌收縮 強度、通過由機械問題或舒張期松弛受損而限制屯、臟搏動腔室充盈血液的能力、或者通過 對屯、腔充入過多血液，各種上述疾病發展可W導致屯、力衰竭。
[0009] 屯、臟毒性導致的屯、功能障礙也可能是由治療惡性腫瘤的治療干預所造成的放射 誘發性屯、臟病(RIHD)和化療劑而導致。屯、臟毒性使屯、臟不能有效將血液累送全身，運種影 響的癥狀包括氣短、疲勞和貧血。運些信號表明屯、臟難W維持其基本功能。還已經發現放療 (RT)可W導致屯、臟所有部分的損傷，包括向屯、臟提供血液的小血管的損傷。運可W造成屯、 肌中形成癒痕。此外，放療后冠狀動脈更容易凝血。放射可能損傷血管的內皮襯，使其更容 易形成血栓。如上所述，癌癥治療中所使用的化療劑，如蔥環類藥物、燒化劑、抗代謝藥物、 抗微管藥物等，也可W導致屯、臟毒性。
[0010] 與HF有關的主要病理生理是收縮功能障礙，其為屯、肌收縮力的損傷(每次屯、跳的 射血量隨之減少）。伴隨屯、室腔代償性擴張的收縮功能障礙導致屯、力衰竭的最常見形式， "擴張型屯、肌病"。與收縮功能障礙對應的是舒張功能障礙，是屯、室充血能力的損傷，其在即 使保留左屯、室功能的情況下也可W導致屯、力衰竭。屯、力衰竭最終與屯、肌細胞的功能失常有 關，其設及有效收縮和松弛能力的降低。
[0011] 許多相同的基礎疾病可W引起收縮和/或舒張功能障礙，如動脈粥樣硬化、高血 壓、病毒感染、瓣膜功能障礙和遺傳疾病。有運些疾病的患者通常表現出相同的典型癥狀： 氣短、水腫和無法抑制的疲勞。在大約一半的擴張型屯、肌病患者中，其屯、功能障礙的原因是 冠脈粥樣硬化所產生的缺血性屯、臟病。運些患者有過單次屯、肌梗死或多次屯、肌梗死，由此 產生的癒痕和重塑后果造成擴張和低收縮性屯、臟的發展。
[0012] 更新近的發現是屯、力衰竭患者的炎癥細胞因子增加。事實上，TNF-a和IL-6的水平 升高與血流動力學異常程度之間有直接關系。同樣地，TNF-a水平越高，屯、力衰竭癥狀越嚴 重。有趣的是，已經發現TNF-a不由正常人類屯、臟表達，而是由衰竭的人類屯、臟大量表達。另 外，TNF-a可W誘導其它炎癥細胞因子的表達。
[0013] 已知許多化合物對于預防和治療屯、力衰竭有用，包括α-腎上腺素括抗劑、血管緊 張素 Π 括抗劑、血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑、β-腎上腺素括抗劑、抗高血壓劑、觀圍道阻 斷劑、利尿劑、開放鐘通道的血管擴張劑、腎素抑制劑和血清素括抗劑。但是，從總人口中屯、 力衰竭的患病率高和運些患者的預后差來看，仍十分需要采用新作用機制并在緩解癥狀、 安全性和患者死亡率方面可W在長期和短期均具有更好效果的藥劑。新藥劑可W為患有屯、 力衰竭或正處于屯、力衰竭風險的患者提供實現更好臨床效果的手段。
[0014] 發明概述
[0015] 本發明包括治療屯、功能障礙及其相關疾病的方法和組合物。
[0016] 一方面，本發明包括治療W下疾病的方法:肥大、高血壓、屯、力衰竭、缺血性屯、臟 病、缺血再灌注損傷和炎性病因的急性屯、力衰竭、即與哺乳動物屯、臟移植有關的屯、肌炎和 急性屯、臟排斥，所述方法包括向哺乳動物施用治療有效量的雙麟酸類、其功能類似物或其 藥學上有效的鹽。
[0017] 本發明的另一方面設及含有雙麟酸類和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組 合物。該雙麟酸類化合物可W包括但不限于挫來麟酸、利塞麟酸鹽、阿侖麟酸鹽、環庚氨亞 甲基二麟酸鹽(cima化onate)、氯屈麟酸鹽、替魯麟酸鹽、依替麟酸鹽、伊班麟酸鹽、化利麟 酸鹽(piri化onate)或帕米麟酸鹽及其功能類似物。優選地，該化合物是挫來麟酸或伊班麟 酸鹽。
[0018] 本發明的再一個方面設及W下方法：向有需要的對象施用有效量的根據本發明的 雙麟酸類化合物，并且隨后診斷屯、力衰竭、血管損傷的發生，隨后進行血管外科手術或與包 括放療和使用蔥環類化合物的治療惡性腫瘤的治療干預相結合。
[0019] 本發明的又一個方面設及使用雙麟酸類、優選挫來麟酸治療收縮和/或舒張功能 障礙，其中施用治療有效量的挫來麟酸W增強屯、肌細胞的收縮和松弛能力，從而增強右屯、 室和左屯、室的充盈和排空。
[0020] 本發明的又一個方面設及在屯、力衰竭診斷后或者發生血管損傷或外科手術后至 少每年一次施用雙麟酸類化合物。雙麟酸類的施用量是治療或預防患者屯、力衰竭的有效 量。該有效量優選為約40yg/kg至約12&ig/kg，更優選為約50yg/kg至約1 OOyg/kg。
[0021] 有效的治療可W表現為射血分數的增加、舒張和/或收縮功能的增強、血流動力學 的改善、炎癥細胞因子水平和神經激素水平的降低、炎癥標志物的減少、損傷標志物的減 少、血小板聚集的抑制、內皮功能的改善、屯、律失常的減少，和屯、律變異性的改善、QRS離散 度與QTC延長的改善、W及免疫響應改善，所有運些都可W由熟練技術人員用已知和可用的 檢測方式檢測。
[0022] 本發明的再一個方面設及在生產預防諸如中風、屯、力衰竭、屯、血管死亡、屯、肌梗 死、屯、絞痛惡化、屯、臟驟停的屯、血管事件或血運重建手術所需要的藥物中，單獨雙麟酸類化 合物或者與其它屯、臟治療劑一起使用雙麟酸類化合物，所述其它屯、臟治療劑包括但不限于 硝酸類、0-腎上腺素阻斷劑、巧通道括抗劑、抗高血壓劑、降膽固醇劑、利尿劑、ACE抑制劑、 非膚類血管緊張素 Π 括抗劑、UVlIIa括抗劑和阿司匹林。
[0023] 本發明的又一個方面設及治療屯、血管病及其相關疾病的方法，其中向對象單劑或 多劑施用在約50,000-125,000IU劑量范圍內的維生素 D(膽骨化醇或麥角骨化醇），并且隨 后施用有效量的雙麟酸類，從而治療或預防被治療對象的屯、力衰竭。
[0024] 本發明的又一個方面設及用介入技術W局部或祀向方式遞送雙麟酸類化合物的 方法。在多種臨床背景中運可W通過直接冠脈注射而實現。在一個優選的實施方案中，可W 將雙麟酸類直接輸入患者的冠狀動脈，所述患者正接受急性屯、肌梗死(AMI)期間的再灌注 應急干預。在運種情況下，直接冠脈內輸注雙麟酸類化合物對于再灌注相關炎癥和修復或 再灌注損傷、梗死面積、諸如屯、力衰竭的后遺癥的產生、或者臨床成效可能具有重要影響。 在另一種實施方案中，可W在屯、臟移植后將雙麟酸類化合物注射入所有冠狀動脈(如通過 左冠狀動脈主干和右冠狀動脈）。據預計，時間、劑量和劑量間隔將根據雙麟酸類所擬治療 或預防的疾病W及施用雙麟酸類的臨床背景決定。
[0025] 可W用于局部或祀向藥物遞送方法的本發明其它方面包括將雙麟酸類化合物與 載體結合W實現祀向的局部治療遞送，所述載體如納米粒子、微球、或者具有適當的大小、 形狀和其它特性的其它類型粒子。相關的裝置或遞送載體優選被設計成用于血管內或屯、臟 內布置。運些方法可W包括將裝置或遞送載體設計成促進雙麟酸類化合物隨時間遞送的方 法。運樣的方法可W包括但不限于結合有生物可吸收聚合物或完全由生物可吸收聚合物構 成的血管內或屯、臟內假體。或者，雙麟酸類可W從其它可W持久或生物可吸收的材料上洗 脫。
[0026] 另一方面，雙麟酸類化合物可W從放在屯、臟或血管系統中的貼片中透過膜或其它 屏障隨時間緩慢釋放雙麟酸類化合物。此外，雙麟酸類化合物可W通過從血管鋪材 (paving)或水凝膠中洗脫而遞送，包括利用展開水凝膠包覆的或其它藥物洗脫球囊。
[0027] 又一方面，本發明提供一種方法，其中雙麟酸類化合物可W與目前用于治療屯、血 管疾病的裝置結合。例如，可W將雙麟酸類化合物與抗再狹窄藥物結合或者單獨雙麟酸類 化合物地從在急性屯、肌梗死(AMI)治療中放置的藥物洗脫支架中洗脫。
[0028] 再一方面，本發明提供與治療惡性腫瘤的治療干預結合施用雙麟酸類化合物、優 選挫來麟酸，其中運樣的干預包括放療和/或使用化療中所用的抗腫瘤劑。
[0029] 本發明的最后一方面設及治療或預防屯、力衰竭和其消極副作用的試劑盒，該試劑 盒包含治療或預防屯、力衰竭癥狀的治療有效量的至少一劑雙麟酸類。該試劑盒可W任選包 括足夠7天至1個月消耗的維生素 D日劑量。
[0030] 從W下說明本發明的優選實施方案的詳述中，本發明的其它方面、目的、特點和優 勢對于本領域一般技術人員將是顯而易見的。 【附圖說明】
[0031 ]圖1顯示了實驗豬在實驗期間的結果匯總。
[0032] 圖2是顯示被施用挫來麟酸或安慰劑的實驗豬的平均值的圖。
[0033] 圖3是顯示射血分數增加的絕對值的圖。
[0034] 發明詳述
[0035] 本發明設及用于治療屯、力衰竭、包括治療屯、力衰竭的任何一種或多種基礎疾病、 同時最小化或減輕通常與W前使用的化合物有關的有害影響的組合物和方法，所述基礎疾 病包括但不限于屯、臟收縮力降低、舒張或收縮順應性異常、每搏輸出量減少、肺充血、和屯、 輸出量減少。
[0036] 雙麟酸類是焦憐酸類似物的一類化合物，其被用于治療破骨細胞骨吸收增加所導 致的骨病已經有Ξ十（30)年（Rosen ,2005)。被批準用于治療骨佩吉特病（Paget's disease)的第一種化合物是依替麟酸鹽。隨之為更強的含氮雙麟酸類:阿侖麟酸鹽、利塞麟 酸鹽和伊班麟酸鹽，它們已經成為絕經后骨質疏松癥的一線療法。但是，直到最近運些藥劑 還必須口服，需要每周或每月給藥。現在，伊班麟酸鹽和挫來麟酸運兩種雙麟酸類在每年每 季度一次(伊班麟酸鹽)或者每年一次(挫來麟酸)靜脈內給藥時對治療骨質疏松癥有效。
[0037] 雙麟酸類是骨質疏松癥的當前選擇藥物，因為其降低了骨折率和隨之產生的殘疾 (Rosen, 2005)。盡管兩類骨質疏松性骨折(椎骨和髓關節)伴有死亡率增加，但直到最近還 沒有用雙麟酸類治療運種疾病的臨床試驗表明死亡率降低。最近，進行了臨床研究，其中手 術修復髓關節骨折90天內的患者在基線時和W后每年隨機接受挫來麟酸或安慰劑，主要響 應變量為新的臨床骨折率(Colon-Emeric等2004)。該實驗具有積極成果，全部臨床骨折風 險降低35%化yles等2007)。另外，觀察到接受挫來麟酸的患者與安慰劑對象相比，死亡率 降低28 %。
[0038] 另一個所關注的研究描述了顯示出有化tchinson-Gilford早衰綜合征(HGPS)的 影響的基因工程小鼠的使用。被診斷為該疾病的人通常像老人一樣具有小的、脆弱的身體， W后，該疾病導致皮膚皺紋、動脈粥樣硬化和屯、血管問題。用普伐他汀和挫來麟酸治療該小 鼠，試圖延緩早衰、發育遲緩、血管疾病、脫毛和骨質疏松。（Varela 2008)總之，據報道，運 些療法使壽命中位數從101天增加至179天。
[0039] 在看到運些研究結果的基礎上，本發明人推理雙麟酸類可能引起死亡率降低。具 體地，該假設是基于將屯、血管病與骨質疏松癥聯系起來的流行病學證據，W及在髓關節骨 折患者和屯、力衰竭患者中炎性細胞因子升高均與病殘和死亡相關的重疊模式。如本文所討 論的，實驗結果提供證據表明施用雙麟酸類可W積極影響屯、力衰竭的哺乳動物。
[0040] 定義
[0041] 在本文中使用時，術語"雙麟酸類"指作為內源性焦憐酸鹽的中屯、氧被碳替代的類 似物的任何化合物。雙麟酸類包括氨基雙麟酸類。雙麟酸類包括但不限于W下化合物:挫來 麟酸、利塞麟酸鹽、阿侖麟酸鹽、環庚氨亞甲基二麟酸鹽、氯屈麟酸鹽、替魯麟酸鹽、依替麟 酸鹽、伊班麟酸鹽、化利麟酸鹽或帕米麟酸鹽及其功能類似物。
[0042] 在本文中使用時，術語"挫來麟酸"指包括游離酸本身，即1-徑基-2-(咪挫-1-基） 乙燒-1，1-二麟酸，及其任何藥學上可接受的鹽和水合物w及從用于其結晶的其它溶劑形 成的其溶劑化物。1-徑基-2-(咪挫-^基）乙燒-1,1-二麟酸及其藥學上可接受的鹽、水合物 和溶劑化物從文獻中是公知的。可W用本領域已知的方法制備它們，如美國專利No.4,939， 130中所述，也見美國專利No. 4，777，163和No. 4，687，767。在此W引用的方式將后Ξ個專利 的全部內容并入。
[0043] 在本文中使用時，術語"屯、力衰竭"指使屯、臟在休息或運動時不能維持正常血液輸 出、或者在正常屯、臟充盈壓條件下不能維持正常屯、輸出量的屯、臟功能受損。的左屯、室射血 分數在約40% W下表明屯、力衰竭(作為比較，約55%至60%的射血分數是正常的）。有屯、力 衰竭的患者表現出眾所周知的臨床癥狀和體征，如呼吸急促、胸腔積液、在休息或運動時疲 勞、收縮功能障礙和水腫。用熟知的方法，如體檢、超聲屯、動圖、核素顯像、有創血流動力學 監測、磁共振血管造影和伴隨攝氧量研究的運動平板實驗，來評估相對嚴重程度和疾病進 展。
[0044] 在本文中使用時，術語"缺血性屯、臟病"指由于屯、肌需氧與供氧充足性之間失衡引 起的任何疾病。缺血性屯、臟病的多數情況是由于冠狀動脈狹窄，運是動脈粥樣硬化或其他 血管疾病中所出現的。
[0045] 在本文中使用時，術語"動脈粥樣硬化性屯、血管病"指伴有動脈粥樣硬化疾病或動 脈粥樣硬化疾病繼發的屯、血管病，例如，W內膜平滑肌細胞蓄積、巨隧細胞和T淋己細胞蓄 積、大量結締組織基質形成、和脂質主要在細胞中和結締組織周圍W膽固醇或膽固醇醋形 式蓄積、W及壞死碎片蓄積為特征的動脈病狀。
[0046] 在本文中使用時，術語"屯、肌梗死"指缺血性疾病造成一定區域的屯、肌被癒痕組織 替代的過程。
[0047] 在本文中使用時，術語"屯、臟毒性化合物"指化療劑，其包括但不限于諸如阿霉素、 柔紅霉素、表阿霉素、伊達比星和米托蔥釀的蔥環類;諸如Vusulfan、順銷、環憐酷胺、異環 憐酷胺和絲裂霉素的燒化劑;諸如卡培他濱、阿糖胞巧和氣尿喀晚的抗代謝藥物;諸如紫杉 醇（Paclitazel)和長春花堿的抗微管藥物;諸如阿侖單抗(Alemtazumab)、貝伐單抗、西妥 昔單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、化-2和干擾素-a的生物劑;和其他，諸如依馬替尼、Ξ氧 化神和依托泊巧。
[004引在本文中使用時，術語"高血壓"指專業醫務人員（如醫生或護±)認為高于正常血 壓并且造成發生充血性屯、力衰竭的風險增加的血壓。
[0049] 在本文中使用時，術語"治療"指相對于沒有治療時可能發生的疾病進展而言，雙 麟酸類化合物的施用W統計顯著的方式減緩或抑制治療期間的屯、力衰竭進展。可W用熟知 的指標如左屯、室射血分數、運動能力、和W上列舉的其它臨床檢驗、W及生存率和住院率、 事件率或復合終點，來評估疾病進展。可W用本領域熟知的方法確定治療是否W統計顯著 的方式減緩或預防疾病進展。
[0050] 在本文中使用時，術語"預防"指在具有發生充血性屯、力衰竭風險的哺乳動物中最 小化或者部分或完全抑制屯、力衰竭的發生。用已知方法測定施用雙麟酸類是否最小化或者 預防屯、力衰竭。
[0051] 在本文中使用時，術語"有屯、力衰竭風險"指抽煙、肥胖（即超出其理想體重的20% W上）、有(或者有過)高血壓、缺血性屯、臟病、屯、肌梗死、已知會增加屯、力衰竭風險的遺傳缺 陷、屯、力衰竭家族史、屯、肌肥大、肥大型屯、肌病、左屯、室收縮功能障礙、冠狀動脈旁路手術、 血管疾病、動脈粥樣硬化、醒酒、屯、包炎(periocarditis)、病毒感染、牙銀炎、飲食失調（如 神經性厭食癥或貪食癥）、酒精或可卡因成癒和/或已經用放療或化療治療過惡性腫瘤的個 體。
[0052] 在本文中使用時，術語"治療有效量"指改善、減輕或消除屯、力衰竭的一種或多種 癥狀或者預防或延緩本文所定義的一種或多種屯、力衰竭癥狀發作的化合物或化合物的組 合物的量。
[0053] 在本文中使用時，術語"藥學上可接受的"指載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽必須與 制劑中的其它成分相容，并且對患者無害。化合物的藥學上可接受的鹽的實例包括衍生自 合適的堿的鹽，所述堿如堿金屬(如鋼、鐘）、堿±金屬(如巧、儀）、錠和NR'4+(其中R'是C1-C4 烷基）。氨基的藥學上可接受的鹽包括W下物質的鹽:有機簇酸，如乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果 酸、乳糖酸、富馬酸和班巧酸;有機橫酸，如甲橫酸、乙橫酸、徑乙基橫酸、苯橫酸和對甲苯橫 酸;和無機酸，如鹽酸、氨漠酸、硫酸、憐酸和氨基橫酸。有徑基的化合物的藥學上可接受的 鹽由所述化合物的陰離子與諸如化+、NH~+或NR'4+(其中R'是例如C1-C4烷基）的合適陽離子 相結合所組成。
[0054] 在本文中使用時，術語"維生素 D的形式"指W下物質的任何形式:維生素 D和功能 活性類似物，包括維生素 D2(麥角骨化醇或骨化醇)和維生素 D3(膽骨化醇）；激素，包括骨化 二醇、二氨速醬醇和骨化Ξ醇;維生素 D類似物和代謝物，包括度骨化醇(doxercalcif erol) 和帕立骨化醇（paricalcitol)。
[0055] 在本文中使用時，術語"功能活性類似物"指通過直接取代而衍生自特定母體化合 物并不會引起母體化合物的生物活性顯著（即100倍W上)損失的化合物，其中運樣的取代 是本領域技術人員熟知的修飾，如醋化、用面素置換氨、用烷基置換烷氧基、用烷氧基置換 烷基等。
[0056] 在本文中使用時，術語"屯、臟組織"包括但不限于屯、臟的屯、肌層(包括屯、肌纖維、結 締組織(肌內膜）、神經纖維、毛細血管和淋己管）；屯、臟的屯、內膜(包括內皮、結締組織和脂 肪細胞）；屯、臟的屯、外膜(包括彈性纖維結締組織、血管、淋己管、神經纖維、脂肪組織和由鱗 狀上皮細胞組成的間皮膜）；W及見于屯、臟中的任何其它結締組織(包括屯、包）、血管、淋己 管、脂肪細胞、祖細胞(如側群祖細胞)和神經組織。
[0057] 雙麟酸類，尤其是挫來麟酸，優選W含有治療有效量的雙麟酸類活性組分的藥物 組合物的形式使用，所述藥物組合物任選與適于給藥的無機或有機、固體或液體的藥學上 可接受載體一起或混合。
[0058] 例如，藥物組合物可W是用于諸如口腔、直腸、霧化吸入或鼻腔給藥的腸內給藥組 合物，用于諸如靜脈內或皮下給藥的胃腸外給藥組合物，用于例如被動或離子透入的經皮 給藥組合物。優選地，所述藥物組合物用于靜脈內給藥。所述藥物組合物也可W用于直接冠 脈內注射或從血管內或屯、內裝置洗脫。
[0059] 具體給藥方式和劑量可W由主治醫生考慮患者的具體情況而選擇，尤其是適當考 慮年齡、體重、生活方式、活動水平、激素狀況例如絕經后、和骨礦密度。但是，最優選地，挫 來麟酸為靜脈內給藥，且挫來麟酸的劑量可W取決于多種因素，包括對象的性別、年齡、體 重和/或個體狀況。
[0060] 劑量通常是運樣的，諸如挫來麟酸或其鹽和水合物的雙麟酸類的單劑量為約 0.002mg/kg至約20 . Omg/kg，優選為0 . Olmg/kg至 Img/kg，并更優選為約0.04mg/kg至約 0.125mg/kg。術語"mg/kg"指對象每kg體重的藥物mg數。劑量將對應于施用化合物的頻率來 確定。
[0061] 根據本發明，將雙麟酸類、優選挫來麟酸或伊班麟酸鹽W下列間隔給藥:至少約每 月、每Ξ個月、每六個月一次，例如每180天一次，或者更低頻率，方便的話每年一次，或者其 間的任何間隔，例如每7、8、9、10或11個月一次。上述劑量作為單劑量(其是優選的）或者若 干分劑量給藥，優選每年給藥一次（當然，應當理解其可W不是到日期確切一年，而是每年 檢查時）。
[0062] 雙麟酸類化合物直接冠脈內注射或祀向血管內或屯、內遞送的時機和位置可W取 決于被治療的疾病。在一個優選的實施方案中，在急性屯、肌梗死(AMI)期間的雙麟酸類治療 將優選包括在介入再灌注時至少一次直接急性注入供應受損屯、肌的冠脈中。在一個供選實 施方案中，屯、臟移植后的雙麟酸類治療可W包括在屯、臟移植后和之后定期直接注入所有冠 狀動脈。運樣的患者經常為了活組織檢查和其它診斷或治療程序被插管，運些插管可W為 在運些疾病中祀向遞送雙麟酸類治療提供自然的機會。在另一個供選實施方案中，對屯、肌 炎的雙麟酸類治療可W通過在診斷時和之后定期冠脈內注射而進行。在又一個供選實施方 案中，對屯、肌病和HF的多種病因的雙麟酸類治療可W作為單次(一次性)或者周期性治療來 施用。
[0063] 單劑量單位形式的制劑優選含有約1%至約90%、非單劑量單位形式的制劑優選 含有約0.1%至約20%的挫來麟酸活性成分。例如，腸內和胃腸外給藥的藥物制劑是劑量單 位形式的制劑，如糖衣片、片劑或膠囊，且也可W是安飯。它們是用本身已知的方法制備的， 例如，利用常規的混合、制粒、成型、溶解或凍干工藝。
[0064] 例如，可W如下獲得日服的藥物制劑:將活性成分與固體載體組合，酌情將所形成 的混合物制粒，并且如果需要或必需，在添加合適的輔料后，將混合物或顆粒加工成片劑或 糖衣片的忍。合適的載體特別是填充劑，如糖，例如乳糖、薦糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制 劑和/或憐酸巧，例如，憐酸Ξ巧或憐酸氨巧;還有粘合劑，如使用例如玉米、小麥、大米或馬 鈴馨淀粉的淀粉糊、明膠、黃著膠、甲基纖維素和/或聚乙締化咯燒酬；W及，如果需要的話， 崩解劑，如上述淀粉、及簇甲基淀粉、交聯聚乙締化咯燒酬、瓊脂或藻酸或者其鹽，如藻酸 鋼。輔料尤其是流動性調節劑和潤滑劑，例如娃酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽如硬脂酸儀或巧、 和/或聚乙二醇。糖衣片的忍擁有合適的可W抗胃液的包衣，正在使用的特別是任選地含有 阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙締化咯燒酬、聚乙二醇和/或二氧化鐵的濃縮糖溶液，或者適當的 有機溶劑或溶劑混合物的涂布溶液，或者用W產生抗胃液的包衣的合適的纖維素制劑、如 鄰苯二甲酸乙酷纖維素或鄰苯二甲酸徑丙基甲基纖維素的溶液。例如，為了識別或表明活 性成分的不同劑量，可W向片劑或糖衣中加入著色物質或色素。
[0065] 其它可W 口服的藥物制劑是由明膠制成的干填充膠囊，還有用明膠和諸如甘油或 山梨醇的增塑劑制成的軟密封膠囊。干填充膠囊可W含有粒狀形式的活性成分，所述活性 成分例如與諸如乳糖的填充劑、諸如淀粉的粘合劑和/或諸如滑石粉或硬脂酸儀的助流劑 混合，并且酌情與穩定劑混合。在軟膠囊中，活性成分優選溶解或懸浮于合適的液體中，如 脂肪油、石蠟油或液態聚乙二醇，也可W加入穩定劑。
[0066] 胃腸外制劑特別是可注射流體，其在多種方式下有效，如動脈內、肌內、腹腔內、鼻 腔內、皮內、皮下或優選靜脈內。運樣的流體優選是可W在使用前制備的等滲水溶液或懸浮 液，例如，可W從只含有活性成分或者同時含有藥學上可接受的載體的凍干劑制備。藥物制 劑可W被滅菌和/或含有輔料，如防腐劑、穩定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓 的鹽類和/或緩沖劑。
[0067] 經皮應用的合適制劑包括有效量的挫來麟酸活性成分和載體。有利的載體包括可 吸收的藥學上可接受的溶劑，W協助通過受體的皮膚。特征性地，經皮裝置為帶狀，其包括 背襯構件、含有任選具有載體的化合物的儲器、任選的速率控制屏障W將活性成分W受控 和預定的速率長時間遞送到受體的皮膚、和將該裝置緊固在皮膚上的器件。
[0068] 在另一個實施方案中，本發明設及在施用雙麟酸類化合物并尤其是挫來麟酸之前 確保對象具有足夠的維生素 D水平。通過測量骨化二醇（25-徑基維生素 D)水平的簡單血液 檢驗可W輕易測量維生素 D的水平。維生素 D的單位劑量將由具體形式、服藥天數、患者的年 齡和狀況、W及所測得的維生素 D不足水平所決定。例如，膽骨化醇的單位劑量對于片劑可 W是約400IU至5000IU或者對于肌內形式是約50,000單位/cc至100,000單位/cc;麥角骨化 醇的膠囊單位劑量為約400IU至50,000IU;可W-天至少給藥一次或多次給藥的口服骨化 Ξ醇劑量為約O.lOmeg至約Imeg;均為維生素 D類似物的骨化二醇或度骨化醇可W約300IU 至2000IU的劑量單位給藥。
[0069] 在又一個實施方案中，本發明設及含有挫來麟酸、一種形式的維生素 D、和任選的 巧在基本均質混合物中制劑，其中溶液或固體單位劑量可W單劑給藥。該單劑可W根據雙 麟酸類化合物而每日、每月或每年一次或者W-定的居間間隔給藥雙麟酸類化合物。
[0070] 在一些應用中，利用"載體化(vectorized)"形式的活性劑可能是有利的，如將雙 麟酸類活性劑包封在脂質體或其它密封介質中，或者通過例如共價鍵合、馨合或締合配位 的方式將活性劑固定到合適的生物分子上，所述生物分子是例如選自蛋白質、脂蛋白、糖蛋 白和多糖的分子。 實施例
[0071 ]材料和方法 [00。] 雙麟酸類化合物
[007引挫來麟酸(Zometa?,民edas峨）骨密度保護劑
[0074] IUPAC: (1-徑基2-咪挫-1-基-1-憐酸乙基)麟酸
[0075] MF:C出ioN2〇7P2/Entrez PCCompound CID :68740
[0076] 挫來麟酸由抑A批準用于治療絕經后骨質疏松癥、骨佩吉特病，并用于預防患有諸 如多發性骨髓瘤和前列腺癌的某些癌癥的患者的骨骼并發癥。
[0077] 實驗動物
[0078] Gottingen小型豬是從紐約Marshal 1 BioResources獲得。該小型豬屯、力衰竭模型 由Synecor創建(N'diaye，2008)，其表現出許多在人類中見到的屯、力衰竭后遺癥，包括顯著 的收縮功能障礙、屯、輸出量減少、和LV擴張和肥大。出于多種原因，小型豬是創建運種屯、力 衰竭模型的理想亞種。小型豬的冠狀動脈解剖結構和分布與人類非常相似，它們的屯、臟對 身體的大小和重量比也是如此。豬和人類的屯、臟只有很少的側枝網絡，在試圖重現與HF有 關的總體生理狀況和臨床癥狀時運是必要的特質。實驗豬促進了建立一致的且可重復的模 型。小型豬尤其因其在性成熟時體型較小、容易操作并且品性溫順而被選擇。另外， Gottingen小型豬已經被廣泛用于模擬人類骨代謝疾病，尤其是骨質疏松癥。
[00巧]所有的動物飼養一律按照國家高等教育出版社(NATIONAL ACADEMY PRESS)生命 科學國家研究理事會實驗動物資源委員會協會（Institute of LaboratoiT Animal Resources Commission on Life Science National Research Council)1996年出片反的 《實驗動物護理和使用指南》（The Guide for the Care and Use of LaboratoiT Animals)、和現行的USDA規定進行。在研究分配前，將動物就地籠養至少1周。籠養條件、健 康狀況調查、飲食、術前指導和術后護理遵照適合的SOP和方案。在研究期間將所有動物保 持在原地。在運輸之前，由獸醫檢查動物，并為了運輸和用于研究中而清潔動物。用環境受 控的卡車運輸動物，并且動物隨時都可W獲得水。在運輸期間，每4小時檢查動物，確保其安 全并保證有水可用。通過唯一的編號識別所有Synecor動物，所述編號紋刺在耳朵上或者是 耳標。
[0080] 實驗設計說明和動物程序鑒別
[0081] 實驗設計：小型豬接受連續冠脈栓塞程序^誘導不可逆的屯、力衰竭。研究前2至4 天，給每個動物口服20，000至40，000IU膽骨化醇。用IACUC方案No. 014-12-06所述的方法對 每個動物進行連續冠脈栓塞處理，直至EF《35%或者比初始讀數少至少20%。特別地，每個 動物接受連續屯、臟插管W用明膠海綿顆粒栓塞LAD。在全身麻醉和適當的術后疼痛控制下， 用無菌技術進行所有介入程序。每1-2周進行栓塞程序，直至EF(栓塞前測量)《35%或者比 初始讀數少至少20%。該技術最終耗竭了屯、肌補償缺血性損傷的能力，導致HF，所述HF特征 為射血分數降低、SVR增加、LV肥大和LV舒張末期容積增加、PCWP增加、ANF和去甲腎上腺素 分泌增加、W及組織檢查中的片狀屯、肌纖維化（SabbEih等1991，Sakaguchi等2003，Li等 2005)〇
[0082] 屯、臟插管記錄到持續HF后，經過2周穩定期，然后將動物隨機分配到標準劑量藥物 組或者對照組。基線研究除超聲屯、動圖之外還包括24小時動態屯、電圖監測和血清、血漿、細 胞生物標志物的測量。在完成基線研究后24小時，用研究藥物或安慰劑處理動物。在接下來 的12周期間，如下所述維護小型豬，并W表1中總結的間隔進行研究。
[0083]
[0084] 研究藥物:挫來麟酸(骨密度保護劑），如下給藥:
[00化]a.第1組(對照)動物接受15-30CC鹽水安慰劑輸注
[00化]b.第2組(標準劑量)動物經15分鐘接受靜脈內輸注15cc 0.5生理鹽水中的挫來麟 酸100微克/千克體重。
[0087] 介入程序
[0088] 冠脈栓塞:每個動物接受> 2屯、臟插管，W用明膠海綿顆粒栓塞LAD。每2周進行栓 塞程序，直至EF (栓塞前測量）< 35 %或者初始讀數少至少20 %。將20mg明膠海綿塊 (Gelfoam;Pha;rmacia&Up扣11]1，？日日9日。4,^)切割為11]11113塊，并與21111造影劑和21111肝素生理 鹽水混合。用90秒將1.0毫升該明膠-海綿混合物注入到第一和第二對角支之間的LAD中。每 30分鐘重復進行栓塞，直至發生LAD充盈時間明顯受損和惡性屯、律失常。在栓塞前施用托西 漠節錠（Bretylium tosylate) (5mg/kg)，W降低屯、律失常的風險。（Schumann 1993)。在整 個程序中持續監測EKG。
[0089] 血流動力學評定:運里所述的血流動力學評定在每次介入程序期間進行。在基線 時、每次微栓塞程序期間和之后直至1小時，通過導管尖端的微壓計(Millar Instruments， 休斯頓，德克薩斯)測量主動脈和LV舒張末期壓力。在相同的時間范圍內，用結合有壓力傳 感器的Swan-Ganz導管測量PCWP、PA、RA和RV壓力。用熱稀釋技術進行Ξ次重復測量屯、輸出 量。通過股動脈銷連續測量動脈壓。
[0090] 冠脈血管造影:在每次栓塞程序之前和之后進行血管活動造影和屯、室造影，從而 評估LV容積和LAD充盈時間。
[0091] 連續動態屯、電圖監測在藥物輸注之前和之后進行24小時，并且也在1周、2周、6周 和12周時各監測24小時。
[0092] 生物標志物:在基線時、24小時、1周、2周、6周和12周時評定W下生物標志物:CRP、 IL6、化-1、化-18、8^、了冊日、651?、骨保護素(〇316〇9'〇如旨6'111)、屯、臟特異性肌巧蛋白、樹突 狀細胞增殖測定(流式細胞術）、丫-ST細胞測定(流式細胞術）、顆粒酶釋放(測量CD8淋己細 胞的活性）、丫干擾素測定(CD4淋己細胞的活性/Thl輔助細胞響應）、定量免疫球蛋白水平 (B細胞功能）、25-徑基維生素0、？冊、押乂-1、押乂-2、？1^和骨巧素。替代或附加地，在運些時 間點儲存血液，用于在W后的日子分析。
[0093] 尸檢和組織學在12周時在麻醉狀態下使每個動物安樂死后進行。每次開始研究的 動物為3個，錯開6周的間隔。
[0094] 實施例1:
[0095] W下所述的體內實驗中，化合物的活性證實了本發明的雙麟酸類化合物作為治療 或預防動物、特別是哺乳動物(如人類)HF的藥劑的效用。
[0096] 該實施例描述了治療小型豬的誘發型屯、力衰竭。在產生屯、力衰竭的程序前約1周， 給豬口服10-15,000IU膽骨化醇。W如上所述的方式對小型豬進行連續冠脈栓塞W產生屯、 力衰竭。在全身麻醉狀態下進行插管，并且當射血分數化F)為初始檢測基線的約>20%時 停止微栓塞程序。
[0097] 在EF值的降低證明豬發生屯、力衰竭后，用挫來麟酸治療該豬。豬1 (2514)、2 (4997)、3(5272)和4(6928)用15分鐘接受靜脈內輸注15CC的0.5生理鹽水中的挫來麟酸100 微克/千克體重。豬5(6167)、6(7479)、7(5760)和8(0492)接受15CC生理鹽水安慰劑輸注。 [009引在施用藥物和安慰劑后，約每2周檢測EF。圖1顯示了對照組和挫來麟酸組的結果。 正如圖1列出的結果所證明的，豬2514在基線時的射血分數為至少70%，在一系列栓塞期 間，豬2514降低至40% (符合屯、力衰竭的值）。尤其是42天時，豬2514的最后一次栓塞導致降 低至40%EF。然后對該實驗動物(2514)施用了 10化g/kg挫來麟酸，對該實驗動物施用挫來 麟酸后14天，射血分數已經增加至幾乎57.8%，該射血分數保持了約12周。實驗豬2、3和4也 表現出EF增加。顯然，對照豬沒有顯示出射血分數的增加，并且停留在與栓塞完成后的射血 分數基本相同的水平。
[0099] 圖2用圖形顯示了如圖1所列的對照和挫來麟酸處理的豬的平均值，顯而易見的 是，用挫來麟酸處理后，射血分數在六周期間緩慢增加。顯然，該效果有統計顯著性。對照組 沒有出現相同的效果。該結果表明挫來麟酸化合物降低了屯、力衰竭的影響。
[0100] 圖3用圖形顯示了六周結束時射血分數增加幾乎12%，其有時間依賴性和統計顯 著性。在對照中，對照組豬中的增加顯示出約1%的增加。基于W上數據，可W得出結論，用 雙麟酸類治療是有效的，并且可W提議在包括HF的各種疾病狀況中作為改善屯、臟功能的療 法。
[0101] 雖然已經參照具體的優選實施方案描述了本發明，但是應當理解，可W對本發明 進行許多改變而不偏離其精神或范圍。所有運些改變應當包括在權利要求的范圍內。
[0102] 參考文獻
[0103] 在此為所有目的，將本文所引用的所有參考文獻并入本文作為參考。
[0104] Colon-Emeric C,Caminis J,Suh ΤΤ,Pieper CF,Janning C,Magaziner J, Adachi J，民osario-Jansen T，Mesenbrink P,Horowitz ZD,Lyles KW The HORIZON 民ecurent Fracture Trial:Design of a clinical trial in the prevention of subsequestn fractures in elders after low trauma hip fracture repair.Curr Med Opin Res.,2004;20:903-910.
[0105] N'diaye CS,O'Connor CM.Progressive myocardial dysfunction induced in porcine model by two-stage coronary embolization with gelatin sponge.Alpha Omega Alpha研究研討會上提供的展報，Duke University Medical Center，Aug 8,2008·
[0106] Li 皿，Shen ZY，加 i J，Li K，Zheng LJiao P，Teng XM，Zhu JZ，Gao WD，Yang JH,Zhou BY.2005.A pig model of myocardial infarction by intracoronary embolization with gelatin sponge[摘要為英文；論文為中文].中華醫學雜志，85(9): 599-601.
[0107] Lloyd-Jones D,Adams 民，Carnethon M，et al.Heart Disease and Stroke Statistics - 2009Update: A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee.Circulatio，.January 27,20092009;119(3):e21-181.
[010引 Lyles KW,Colon-Emeric CS，Magaziner JS,Adachi JD，Pieper CF，Mautalen C, Hylstrup L,民ecknor C，Nordsletten L,Moore KA，Lavecchia C,Zhang J，Mesenbrink P, Hodgson PK,Abrams K，0rloff JJ,Horowitz Z，Eriksen EF，Boonen S.Zoledronic acid and clinical Fractures and Mortality after Hip Fracture.N Engl J Med.,2007； 357:1799-1809.
[0109] 民einwald S,Burr D.民eview of Nonprimate Large Animal Models for Osteoporosis Research.J Bone Miner Res 200823:1353-13468.
[0110] Rosen,CJ.Postmenopausal Osteoporosis.NEnglJMed.,2005353:595-603.
[0111] Sabbah HN,Stern PD，Kono T，Gheorgiade M,Levine TB，Jafri S,Hawkins ET, Goldstein S.A canine model of chronic heart failure produced by multiple sequential microembolizations.Am J Physiol Heart Circ Physio .，1991; 260(4): H1379-84.
[0112] Sakaguchi G，Sakakibara Y，Tambara K，Lu F,Premaratne G，Nishimura K, Komeda M.2003.A pig model of chronic heart failure by intracoronary embolization with gelatin sponge.Ann Thorac Surg.,75:1942-7.
[0113] Schumann 贓，Harold ME，Gillette PC，Swindle MM,Gaymes CH.F*rophylactic treatment of mini swine with bretylium for experimental cardiac catheterization.Lab Anim Sci.，1993Jun;43(3):244-6.
[0114] Swindle，MM.Technical bulletin:anesthesia and analgesia in mimiswine http ://www.sinclairresearch.com/PDF Files/anesthesia and analgesia in miniswine.pdf
[0115] Swindle MM，Horneffer PJ，Gardner TJ，Gott VL，Hall TS，Stuart 民S， Baumgartner WA,Borkon AM,Galloway E,民eitz BA.Anatomic and anesthetic considerations in experimental cardiopulmonary surgery in miniswine.Lab Anim Sci，.1986 Aug;36(4):357-61.
[0116] Varela I'Pereira S'Ugalde AP,Navarro CL'Suarez MF'C^u P'Cadinanos J, Osorio FG,Foray N，Cobo J，de Carlos F,Levy N，Freije JMP，Lopez-0tin C.Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging.Nature Medicine，2008;14:767-772.
【主權項】
1. 含氮雙膦酸類或其藥學上有效的鹽在制備用于以約40yg/kg至約125yg/kg的劑量靜 脈內給藥或口服給藥來治療心臟射血分數降低的對象的心力衰竭的藥物中的應用，其中所 述對象在施用含氮雙膦酸類或其藥學上有效的鹽后經歷心臟射血分數改善，其中含氮雙膦 酸類為唑來膦酸。2. 權利要求1的應用，其中所述劑量每年一次或每半年一次被施用于對象。3. 權利要求1的應用，其中對象在施用唑來膦酸后表現出射血分數增加約IO %至20 %。4. 權利要求1的應用，其中唑來膦酸在一定劑量的維生素 D后被施用。5. 權利要求1的應用，還包括對患者施用至少一種其它治療劑，所述治療劑選自硝酸 類、β-腎上腺素阻斷劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣通道拮抗劑、抗高血壓劑、降膽固醇 劑、利尿劑、ACE抑制劑、強心苷、非肽類血管緊張素 Π 拮抗劑、Ilb/IIIa拮抗劑和阿司匹林。6. 權利要求1的應用，其中所述心臟射血分數降低是由以下狀況中的至少一種引起的： 高血壓;缺血性心臟病;暴露于心臟毒性化合物下;放療，心肌炎；甲狀腺疾病;病毒感染;藥 物濫用;酗酒;心包炎;動脈粥樣硬化;血管疾病;肥大型心肌病;急性心肌梗死;心室收縮功 能障礙;心室舒張功能障礙，冠脈旁路手術;左心室收縮功能降低;炎性細胞因子增加或遺 傳缺陷。7. 權利要求1的應用，其中在對象中診斷心力衰竭后施用雙膦酸類。8. 權利要求1的應用，其中雙膦酸類與心臟毒性化合物或放療同時施用。 9. P坐來膦酸或其藥學上有效的鹽的組合物，其被配制用于以約40yg/kg至約12 5yg/kg 的劑量靜脈內給藥或口服給藥來改善心臟射血分數降低的對象的心臟射血分數。
【文檔編號】A61K31/675GK105920023SQ201610268687
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2010年9月1日
【發明人】柯尼斯·W·萊雷斯, 卡斯利恩·S·科隆-埃梅里克, 克里斯托弗·M·奧康納, 理查德·S·斯塔克, 克里恩·斯塔克-德尼亞耶
【申請人】杜克大學