專利名稱：基于硫辛酸和聚烯醇脂肪酸的活性組分的制作方法
所屬領域本發明涉及基于作為活性組分的硫辛酸和聚烯醇脂肪酸的新產品，其中制劑中的該活性組分用于不同皮膚瑕疵和皮膚病的藥用治療和美容護理。
在以下說明書中，該產品也被稱為THIOLIN，并且聚烯醇脂肪酸也被稱為AGE。
背景技術：
硫辛酸是天然存在于人體中的輔酶，并能迅速轉化成以二氫硫辛酸為代表的還原形式。
硫辛酸在克雷布氏三羧酸循環生化反應中充當輔酶；更具體說，在丙酮酸鹽和某些酮酸的脫羧反應中充當輔酶。
硫辛酸也可用于治療糖尿病，特別是糖尿病性神經病，其特征在于通過其在親水和親油條件下的顯著抗氧活性保護脂蛋白、膜、蛋白質結構和DNA，使其免受氧化造成的損傷。
硫辛酸可修復其他抗氧劑，如抗壞血酸和生育酚，增進谷胱甘肽的細胞內水平。AGE(亞油酸、亞麻酸和油酸)屬于脂類，其為含有雙鍵的羧酸，因此，它們也被稱為多不飽和脂肪酸。AGE中的亞油酸和亞麻酸不能在有機體內合成，而必須從食物中攝取。AGE是存在于液體植物油中的一類物質的集合，其是形成細胞膜所必須的，而它們的缺乏會令離子不能通過細胞膜傳輸，其能維持細胞膜內的液體，保持動脈壁的彈性，其是甲狀腺、腎上腺、粘膜、神經正常功能所必須的，其能滋養皮膚，使皮膚柔軟和膚色調和，維持血流，并能調整免疫系統活性。
它們適用于預防心臟病，維持膽甾醇水平不變，預防血壓升高，預防支氣管性哮喘和類風濕性關節炎。它們存在于菜籽(琉璃苣、向日葵、玉米、橄欖、黑醋栗、藏紅花)油中。有機體內缺乏AGE會造成前列腺素產生降低，特別是存在于前列腺、腦、腎、精液和月經中的脂肪酸產生降低。當食物中亞油酸的含量充足時，另外兩種必要脂肪酸可由其合成得到。不飽和脂肪酸需求量的增加與所攝取的飽和脂肪酸的含量成正比。基于碳水化合物的飲食也會增加對不飽和脂肪酸的需求量。
發明目的和概述經過申請人的大量研究，發現將硫辛酸和AGE以一種新產品形式聯合應用時，其生物學、生理學和藥理學活性會增加。
本發明是在對一系列復雜研究進行評估的基礎上作出的。
本發明的目的實際上是提供一種新的活性組分，其具有改善的生物學、生理學、生化和藥理學功能，其適用于制備外用和內服的藥用、食用和美容用產品。
本發明的另一目的是提供適用于預防和治療某些疾病的藥用、食用和美容用產品組合物，這些疾病非限定性地通常為皮膚、心血管和代謝系統疾病。
可通過采用由硫辛酸和聚烯醇脂肪酸混合物構成的活性組分達到這些目的，其中硫辛酸的含量為0.5-90％(重量)，優選5-50％(重量)，并且其中由至少一種選自亞油酸、亞麻酸和油酸的脂肪酸與溶劑、增溶劑和稀釋劑構成或僅由該至少一種脂肪酸構成剩余的百分比。
在說明書中，硫辛酸包括其還原成二氫硫辛酸的形式、右旋和左旋形式、外消旋混合物和相應的鹽、酯和酰胺。
AGE包括上述的酸、其相應的鹽、酯和酰胺，左旋和右旋形式，可為化學純品形式和存在于提取物、動物油和植物油中。
對于用途和劑型，THIOLIN可配制成適用于美容、藥用和食用的外用和內服組合物，其中含有適用于片劑、膠囊、注射用溶液、經皮膏劑、乳劑、軟膏劑、糊劑、洗劑、溶液、油浸劑等劑型中的賦形劑、增效劑和其他適用的輔劑。組合物中的活性組分的用量為0.1-90％(重量)，優選3-50％(重量)。在活性組分和含有活性組分的組合物中，硫辛酸在防止自由基在碳水化合物、蛋白質、核苷和脂類結構中造成的氧化損傷方面具有特殊和直接的作用，并且其可抑制AGE的過氧化和降解。
一般說來，將硫辛酸和AGE共用于美容、食用和藥用組合物中的作用可通過以下事實證明不同活性成分的聯合作用是強活性的依據，該強活性能增加和強化各化合物單獨應用時的藥理學、生物學和生理學作用。
基于發明人的評估，THIOLIN對某些疾病的直接作用是可接受的和具有創新性的。作為對THIOLIN功效的證明，下文中報道了涉及THIOLIN脫色作用實驗的結果。由所進行的不同實驗的對比可知，THIOLIN可提高通過僅采用不同組分的混合物(硫辛酸或AGE)達到的脫色功效。
實驗評估近來，對測定皮膚內黑色素含量應用的非損傷性方法的某些研究引起了相當大的關注。為此所提出的不同技術中，色度計法和反射比分光光度計法是最受關注的。皮膚反射比色度計法中，采用可信的簡單關聯法測出皮膚內的色素沉積，該簡單關聯是CIE實驗室系統的一個或多個色度計參數(L，a，b)與皮膚中黑色素含量之間的關聯。另一方面，反射比分光光度計法是基于反射光譜測定出與皮膚中存在的發色基團直接和明確相關的黑色素指標(IM)。實際上黑色素的反射比光譜的特征在于在UV區域的強吸收性，而在450nm-700nm的可見光區域中吸收性持續降低。此外，血紅蛋白(皮膚中另一重要的發色基團)在650nm-700nm的光譜區域中沒有吸收峰，而黑色素仍具有顯著的吸收性。因此，基于這些證據，并基于皮膚在650nm-700nm區域內的反射比特性，Dawson(8)基于下式提出了黑色素參數(IM)的概念IM＝LIR650-LIR700+0.015其中LIR是采用反射比分光光度計分別在650和700測出的反射比倒數的對數，而0.015是根據裝置而定的校正因子。IM值是650-700間形成直線的斜率，并且其可通過非損傷性的和快速的測定獲得對皮膚中黑色素的光譜半定量測定值，同時不會受皮膚中存在的血紅蛋白發色基團的影響。
該研究的目的是評估與僅含硫辛酸或AGE中任一種的制劑相比，含THOLIN制劑的脫色作用，其中由經受了表皮色素沉積過程12名志愿者參加，色素沉積過程是通過紫外線照射進行的(采用日光模擬器-日光燈-Helios-Italquarz spa-Mila，Italy-UVA 1095mWat cm2，UVB1525mWat cm2-距離25cm-分別經低于紅斑最低劑量(MED)的紫外線劑量照射)。為獲得對黑色素生成過程的無偏差和可信的檢測，采用非損傷性技術進行評估，如采用上述文獻(2-8)中所述的反射比分光光度計法。
此外，為進行對照評估，測定含2％氫醌(HQ 2％)凝膠的脫色能力，其在化妝品領域中被廣泛用于皮膚增白制劑中。測定脫色效果的方案選用12名健康志愿者(屬于光照II型和III型)測定脫色效果。在每人前臂的中心區域標記6處皮膚部位(1cm2)。首先測定這些部位的紅斑指數值(IM基準值)，然后采用可模擬日光的適用的燈經一周的受控照射方案照射這些部位。對于每一被測者，根據規定的照射時間使皮膚與日光接觸，從而造成可觀的皮膚色素沉著作用而不會導致紅斑反應，該作用是可見的和儀器可測的。
以下是用于受控曬黑過程的日光照射方案第1天和第二天2-4分鐘照射(根據被測者實際情況而定)第三天停頓第四天和第五天4-6分鐘照射(根據被測者實際情況而定)第六天停頓第七天和第八天6-8分鐘照射(根據被測者實際情況而定)。
停頓日需要防止會改變黑色素指數測定的紅斑反應(和可能的脫皮現象)。
每次經日曬后，迅速在每一被測者的四處被測皮膚部位上涂敷100mg的基于THIOLIN的制劑(涂于兩處)、或硫辛酸(涂于另外兩處)、或AGE(涂于另外兩處)、或HQ2％制劑(涂于另外兩處)，另外兩處被測部位被用于驗證，因此不經處理(驗證對照組)。
第一個八天(照射期)過后，被測者繼續每日一次在照射皮膚部位上涂敷100mg各制劑(基于THIOLIN的制劑、硫辛酸、AGE和HQ2％制劑)，持續涂敷3周以上。通過與初始基準值相比、測定各部位不同時間的黑色素指數的變化值(ΔIM)來進行對黑色素產生過程的監測。此外，為量化表示該脫色作用，計算ΔIM-時間曲線(AUC)對向的面積(areas subtended)數值；從而可由下式獲得對黑色素產生過程的抑制百分比數值(PIP-色素沉著抑制百分比)PIP=AUCc-AUCtAUCc×100]]>其中AUCc是對于驗證對照部位(經日光燈照射但未經處理)，其在AIM-時間曲線(AUC)對向的面積數值(監測期約4周)，而AUCt是對于經日光燈照射然后經被測制劑處理的部位，其在AIM-時間曲線(AUC)對向的面積數值。結果被測制劑(基于THIOLIN的制劑、硫辛酸、AGE和HQ2％制劑)可有效抑制健康志愿者經紫外線照射導致的色素沉著過程。
在典型的過程中，對某一被測者可觀察到其紅斑指數的變化，其為相對于時間的函數。
與未經處理的皮膚部位(驗證對照組)相比，經基于THIOLIN的制劑處理、或僅用硫辛酸處理、或僅用AGE處理、或僅用HQ2％凝膠處理的皮膚部位的色素沉著密度和持久性低。
下表1所示的是由不同被測者得到的ΔIM-時間曲線上面積值(AUC)，以及平均AUC值，如前所述，其與色素沉著密度和持續時間成正比。由表1中的數值可知，相應于經HQ2％凝膠處理的AUC與經基于THIOLIN制劑處理得到的數值相比并無明顯差異(p＞0.05)，由此表明基于THIOLIN的制劑抑制黑色素產生觀察的功效與HQ2％凝膠功效類似，并且高于僅基于硫辛酸或AGE的制劑的功效。通過計算色素沉著抑制百分比值(PIP)來量化表示被測制劑的脫色作用時，得出的HQ2％凝膠和基于THIOLIN的制劑的PIP值分別是68.1和63.4，而僅含硫辛酸或AGE的制劑的值分別是51.7和53.7(表2)。
這些試驗所得的結果說明基于THIOLIN的制劑對于皮膚色素沉著過程可產生明顯的抑制作用。該脫色作用與采用HQ2％凝膠(廣泛用于脫色美容產品中的成分，但其具有較大皮膚毒性)的效果相比并無明顯差異，同時其作用高于僅含硫辛酸或AGE的制劑的作用。
根據所得結果，具有THIOLIN的制劑可作為氫醌(有效的脫色物質，但具有高毒性特征)的有效替代用品，并且其作用顯然高于單獨采用硫辛酸或AGE作為脫色劑時的作用。
表1-在色素沉著過程中，對于某一被測者，分別經THIOLIN、硫辛酸、AGE和HQ2％凝膠處理或未經處理(驗證對照組)得到的ΔIM-時間曲線上相應面積的值。

表2-分別由THIOLIN、硫辛酸、AGE和HQ2％凝膠得到的黑色素產生過程抑制百分比數值(PIP)THIOLIN制劑的實例可采用以下方法制備THIOLIN制劑A1

如何制備在03中稀釋01+02
制劑A2

如何制備在03中稀釋01+02制劑A3

如何制備在03中稀釋01+02制劑A4

如何制備混合02+03+04，并在混合物中稀釋01制劑A5

如何制備在02中稀釋01制劑A6

如何制備混合02+03+04，并在混合物中稀釋01為獲得對化學、物理、化學-物理、生物、生理、藥理和美容作用的進一步和顯著的改善，可將THIOLIN與其他化學成分(增效劑)共用，其可分別依次施用或共用。
可將增效劑直接加入含THIOLIN化合物的制劑中，或以其他藥用或美容用制劑的形式應用，該其他制劑可以是內服形式的(片劑、膠囊、糖漿、注射劑等劑型)，或是可外用于皮膚和/或粘膜的形式(乳劑、單相溶液、兩相溶液、散劑等)。
以下化學成分可用作增效劑視黃醇、視黃醛、生育酚、抗壞血酸、生物素、對氨基苯甲酸、蘆丁胡、β-蘿卜素、硫胺素、核黃素、吡哆辛、吡哆醛、煙堿酸、煙酸、煙酰胺、泛酸、泛醇、葉酸、卵磷脂、大豆磷脂例如磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、溶血磷脂酰膽堿、PABA胡莫柳酯、樟腦甲硫酸苯甲烴銨、二苯酮-3、苯基苯并咪唑磺酸、丁基甲氧基苯甲酰甲烷、對苯二亞甲基二樟腦磺酸、亞芐基樟腦磺酸、氯雙苯丙烯酸辛酯、甲氧基肉桂酸辛酯、聚丙烯酰氨基甲基亞芐基、PEG-25 PABA、水楊酸辛酯、二甲基PABA辛酯、對甲氧基肉桂酸異戊酯、二苯酮-4、3-亞芐基樟腦、4-甲基亞芐基樟腦、水楊酸異丙基芐酯、辛基-triazonesia、α-羥基酸和β-羥基酸，單羧酸和二羧酸，例如乙醇酸、乳酸(右旋和左旋形式，以及消旋混合物形式)、酒石酸(右旋和左旋形式，以及消旋混合物形式)、蘋果酸(右旋和左旋形式，以及消旋混合物形式)、水楊酸、3-羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、檸檬酸，這些成分可單用或共用，包括其相應的鹽、酯和酰胺，以及相應的D-L-DL形式，以上組分可以百分比0.001-50％(重量)、優選0.05-15％(重量)與THIOLIN共用。
將THIOLIN任選地與增效共用在美容應用方面也是創新性的，如可采用具有防老化作用的活性成分，它們旨在改善皮膚美觀性和防止皮膚老化現象、抗皺、滋潤、用于調理皮膚過度色素沉著、雀斑、其他黑色素沉積現象、sideremia導致的皮膚色斑、皮脂溢的美容護理、易于產生痤瘡的皮脂溢皮膚的美容護理、禿發的美容護理、蜂窩組織炎的美容護理；并且可將THIOLIN任選地與增效共用于藥用領域，以防止和治療某些病理性癥狀，如特應性(athopic)皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、剝脫性皮炎、停滯性皮炎、神經性皮炎、痤瘡、紅斑痤瘡、瘢痕性脫發、希波克拉底氏脫發、女性脫發(femalealopecia)、藥物毒性脫發、aerate脫發、假性毛囊炎、牛皮癬、扁平紅苔癬、魚鱗癬、干皮病、角化病、褥瘡、營養不良性潰瘍、鈍痛、血管瘤、haemangioma、毛細管擴張肉芽瘤、脂溢性角化病、纖維組織細胞瘤、硬斑病，治療肥大性瘢痕、燒傷瘢痕、毛細管擴張，改善循環和微循環、瘀血、血管淤滯(vascular stagnation)、紅斑狼瘡、傷口瘢痕、因氧化作用導致的疾病、動脈壓過高等。
THIOLIN化合物可任選地與上述適用的增效劑共用于外用制劑如油包水型乳劑、水包油型乳劑、單相溶液、兩相假性溶液、單相凝膠、兩相凝膠、無水軟膏、散劑等中，其中采用適用的載體或賦形劑，或用于內服制劑如片劑、膠囊、糖漿、注射劑、栓劑中。
采用以下制劑實施例進一步說明本發明的組合物。
除非特別指出，其中的比例均以占成品的重量百分比計。制劑實施例1
淡化色斑用產品

如何制備將成分(A)和(B)分別加熱至70℃。然后將成分(B)加入成分(A)中，共同混合得到適于局部應用的乳化體形式的均質混合物。制劑實施例2淡化色斑用產品組分THIOLIN 7.500增溶劑 適量水 適量如何制備采用增溶劑將THIOLIN溶于水中。制劑實施例4
抗痤瘡產品

如何制備將成分(A)和(B)分別加熱至70℃。然后將成分(B)加入成分(A)中，共同混合得到適于局部應用的乳化體形式的均質混合物。制劑實施例4特應性皮炎用產品

如何制備將成分(A)和(B)分別加熱至70℃。然后將成分(B)加入成分(A)中，共同混合得到適于局部應用的乳化體形式的均質混合物。
權利要求
1.一種活性組分，其特征在于其中含有作為活性成分硫辛酸，以及至少一種選自亞油酸、亞麻酸、油酸的聚烯醇脂肪酸。
2.權利要求1的活性組分，其中包含0.5-90％(重量)、優選5-50％(重量)的硫辛酸，剩余的百分比由至少一種選自亞油酸、亞麻酸和油酸的脂肪酸與溶劑、增溶劑和稀釋劑構成或僅由該至少一種脂肪酸構成。
3.權利要求1和2的活性組分中的任一種，其中硫辛酸包括其還原成二氫硫辛酸的形式、右旋和左旋形式、外消旋混合物和相應的鹽、酯和酰胺，聚烯醇脂肪酸包括相應的順式和反式，鹽，酯和酰胺。
4.一種藥用、食用和美容用組合物，其中含有權利要求1的活性組分，其與至少一種選自以下的成分共用視黃醇、視黃醛、生育酚、抗壞血酸、生物素、對氨基苯甲酸、蘆丁胡、β-蘿卜素、硫胺素、核黃素、吡哆辛、吡哆醛、煙堿酸、煙酸、煙酰胺、泛酸、泛醇、葉酸、卵磷脂、大豆磷脂例如如磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、溶血磷脂酰膽堿、PABA胡莫柳酯、樟腦甲硫酸苯甲烴銨、二苯酮-3、苯基苯并咪唑磺酸、丁基甲氧基苯甲酰甲烷、對苯二亞甲基二樟腦磺酸、亞芐基樟腦磺酸、氯雙苯丙烯酸辛酯、甲氧基肉桂酸辛酯、聚丙烯酰氨基甲基亞芐基、PEG-25 PABA、水楊酸辛酯、二甲基PABA辛酯、對甲氧基肉桂酸異戊酯、二苯酮-4、3-亞芐基樟腦、4-甲基亞芐基樟腦、水楊酸異丙基芐酯、辛基-triazonesia、α-羥基酸和β-羥基酸，單羧酸和二羧酸，例如乙醇酸、乳酸(右旋和左旋形式，以及消旋混合物形式)、酒石酸(右旋和左旋形式，以及消旋混合物形式)、蘋果酸(右旋和左旋形式，以及消旋混合物形式)、水楊酸、3-羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、檸檬酸，這些成分可單用或共用，包括其相應的鹽、酯和酰胺，以及相應的D-L-DL形式。
5.權利要求4的組合物，其中活性組分的用量為0.1-90％(重量)，優選3-50％(重量)，增效劑的用量為0.01-50％(重量)、優選0.05-15％(重量)。
6.權利要求4的組合物的藥用用途，其可用于治療與氧化作用有關的疾病的退化形式。
7.權利要求6的組合物的藥用用途，其可用于治療特應性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、剝脫性皮炎、停滯性皮炎、神經性皮炎、痤瘡、紅斑痤瘡、瘢痕性脫發、希波克拉底氏脫發、女性脫發、藥物毒性脫發、aerate脫發、假性毛囊炎、牛皮癬、扁平紅苔癬、魚鱗癬、干皮病、角化病、褥瘡、營養不良性潰瘍、鈍痛、血管瘤、haemangioma、毛細管擴張肉芽瘤、脂溢性角化病、纖維組織細胞瘤、硬斑病，治療肥大性瘢痕、燒傷瘢痕、毛細管擴張，改善循環和微循環、瘀血、血管淤滯、紅斑狼瘡、硬皮病、傷口結瘢、瘢痕疙瘩、組織不定形成分的變性形式、靜脈淤滯、動脈淤滯、風濕性關節炎、骨關節炎、關節病、硬皮病、氧自由基型中毒等。
8.權利要求4的組合物的美容用途，其可用于護理和預防皮膚過度色素沉著。
9.權利要求7的組合物的美容用途，其可用于滋潤、抗老化、抗皺、爽膚、抗蜂窩組織炎、禿發的美容護理、面部發紅的美容護理、治療毛細管擴張、couperose、化學性脫皮，以及用于營養作用。
10.權利要求4的組合物的食用用途，其可用于刺激身體代謝從而具有減肥作用。
11.權利要求4的組合物的食用用途，其作用是抑制自由基引發的氧化。
全文摘要
本發明涉及一種活性組分,其中含有活性成分如硫辛酸,和至少一種脂肪酸,其選自亞油酸、亞麻酸、油酸,并且當將其配制入藥用、食用和美容用組合物時,其適用于預防和治療某些疾病,如皮膚、心血管的和代謝水平的疾病。
文檔編號F01L1/24GK1376461SQ02107839
公開日2002年10月30日 申請日期2002年3月22日 優先權日2001年3月23日
發明者賈恩法蘭克·德, 保利·安布羅希 申請人:賈恩法蘭克·德, 保利·安布羅希