專利名稱：抑制香草素受體亞型1(vr1)受體的稠合氮雜二環化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及式(I)化合物，該化合物可用于治療因香草素受體活性引起或惡化的疾病，本發明涉及含有式(I)化合物的藥用組合物，它們可用于治療疼痛、膀胱過度活動和尿失禁。
背景技術：
傷害性感受器是初級傳入(C和Aδ纖維)感覺神經元，它們由各種各樣的有害刺激包括化學、機械、熱和質子(pH＜6)形式的刺激所激活。親脂性香草素-辣椒堿，通過作為VR1克隆的、特定的細胞表面辣椒堿受體激活初級感覺纖維。辣椒堿皮內給藥的特征在于初始燒傷或熱感覺后較長時間的鎮痛。據認為VR1受體活化的鎮痛組分由初級感覺傳入末端的辣椒堿誘發的脫敏所介導。因此，辣椒堿的長效抗傷害性效應業已激勵了辣椒堿類似物作為鎮痛藥的臨床應用。此外，一種辣椒堿受體拮抗劑-抗辣椒堿可以減輕動物模型中炎癥誘發性痛覺過敏。VR1受體也被定位于神經支配膀胱的感覺傳入纖維(afferents)上。業已表明辣椒堿或仙人掌毒素在被注射到膀胱后可緩解失禁癥狀。
VR1受體一直被稱為有害刺激的“多覺型探測器”，因為它可以數種方式被活化。受體通道由辣椒堿和其它香草素所激活，因此被分類為配體門控離子通道。辣椒堿引起的VR1活化可被競爭性VR1受體拮抗劑抗辣椒堿所阻斷。該通道也可被質子激活。在微酸性條件(pH6-7)下，辣椒堿對該受體的親和力增強，而pH＜6時，該通道直接活化。另外，當膜溫度達到43℃時通道開放。因此，在無配體時，熱可直接門控該通道。辣椒堿類似物-抗辣椒堿是辣椒堿的一種競爭性拮抗劑，可阻斷該通道對辣椒堿、酸或熱應答所致的活化。
該通道是非特異性陽離子引導器。胞外鈉和鈣都通過通道孔進入，引起細胞膜去極化。這種去極化增強神經元興奮性，導致動作電位發放和有害神經脈沖傳送至脊髓。另外，周圍神經末端的去極化可導致例如但不限于物質P和CGRP的炎性肽釋放，從而導致組織外周敏化增強。
最近，兩個研究小組已報道了缺乏VR1受體的“敲除”小鼠的產生。對來自這些動物的感覺神經元(背根神經節)的電生理研究，揭示了顯著缺乏由有害刺激(包括辣椒堿、熱和pH降低)引發的應答。這些動物未顯示出任何明顯的行為損傷跡象，與野生型小鼠相比，在對急性非有害熱刺激和機械刺激應答方面也沒有表現出有差異。VR1(-/-)小鼠也未顯示出對神經損傷誘發性機械或熱傷害感受的敏感性降低。然而，VR1敲除小鼠對皮內辣椒堿的有害作用、暴露于強熱(50-55℃)不敏感，且在皮內給予角叉藻聚糖后不能產生熱痛覺過敏。
本發明的化合物是新的VR1拮抗劑，可用于治療疼痛、膀胱過度活動和尿失禁。
發明概述本發明公開了稠合氮雜二環化合物、用這些化合物在哺乳動物體內抑制VR1受體的方法、控制哺乳動物疼痛的方法和包含那些化合物的藥用組合物。更具體地講，本發明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥
其中---為不存在或為單鍵；X1選自N和CR1；X2選自N和CR2；X3選自N、NR3和CR3；X4為鍵合或選自N和CR4；X5選自N和C；條件是X1、X2、X3和X4中至少一個為N；Z1選自O、NH和S；Z2為鍵合或選自NH和O；L選自亞烯基、亞烷基、亞炔基、亞環烷基、 (CH2)mO(CH2)n-和N(RY)，其中-(CH2)mO(CH2)n-的左端連接于Z2，而右端連接于R9；m和n各自獨立地為0-6；RY選自氫和烷基；R1、R3、R5、R6和R7各自獨立選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA、-S(O)2RB、-NZAZB、(NZAZB)烷基、(NZAZB)羰基、(NZAZB)羰基烷基和(NZAZB)磺酰基，其中ZA和ZB各自獨立選自氫、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基和芳基烷基；R2和R4各自獨立選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA、-S(O)2RB、-NZAZB、(NZAZB)烷基、(NZAZB)烷基羰基、(NZAZB)羰基、(NZAZB)羰基烷基、(NZAZB)磺酰基、(NZAZB)C(＝NH)-、(NZAZB)C(＝NCN)NH-和(NZAZB)C(＝NH)NH-；RA選自氫和烷基；RB選自烷基、芳基和芳基烷基；R8a選自氫和烷基；當X5為N時R8b不存在；或者當X5為C時，R8b選自氫、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基、鹵素和羥基；且R9選自氫、芳基、環烷基和雜環。
發明詳述在主要實施方案中，公開了式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥 其中---為不存在或為單鍵；X1選自N和CR1；X2選自N和CR2；X3選自N、NR3和CR3；X4為鍵合或選自N和CR4；X5選自N和C；條件是X1、X2、X3和X4中的至少一個為N；Z1選自O、NH和S；Z2為鍵合或選自NH和O；L選自亞烯基、亞烷基、亞炔基、亞環烷基、 (CH2)mO(CH2)n-和N(RY)，其中-(CH2)mO(CH2)n-的左端連接于Z2而右端連接于R9；m和n各自獨立地為0-6；RY選自氫和烷基；R1、R3、R5、R6和R7各自獨立選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA、-S(O)2RB、-NZAZB、(NZAZB)烷基、(NZAZB)羰基、(NZAZB)羰基烷基和(NZAZB)磺酰基，其中ZA和ZB各自獨立選自氫、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基和芳基烷基；R2和R4各自獨立選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA、-S(O)2RB、-NZAZB、(NZAZB)烷基、(NZAZB)烷基羰基、(NZAZB)羰基、(NZAZB)羰基烷基、(NZAZB)磺酰基、(NZAZB)C(＝NH)-、(NZAZB)C(＝NCN)NH-和(NZAZB)C(＝NH)NH-；RA選自氫和烷基；RB選自烷基、芳基和芳基烷基；R8a選自氫和烷基；當X5為N時R8b不存在；或者當X5為C時，R8b選自氫、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基、鹵素和羥基；且R9選自氫、芳基、環烷基和雜環。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2和L如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基；且R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R1、R6和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基(氮雜環辛烷基)、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基被芳氧基取代；且R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為被芳氧基取代的苯基，其中所述芳氧基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯氧基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為芳基，其中所述芳基為萘基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為環烷基；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R1、R6和R7各為氫；Ra和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為環烷基，其中所述環烷基選自金剛烷基、二環[3.1.1]庚烷和環己基，其中所述環烷基任選被1或2個烷基取代基取代；且ZA和ZB獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為雜環；且R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R1、R6和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為雜環，其中所述雜環為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZA、Za、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；Z1為O；Z2為NH；R8b不存在；R9為氫；且L、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為氫。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；Z1為O；Z2為NH；L為亞環烷基；R8b不存在；R9為芳基；且R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞環烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；Z1為O；Z2為鍵合；L為亞環烷基；R8b不存在；R9為芳基；且R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為鍵合；L為亞環烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；Z1為O；Z2為NH；L為-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端連接于Z2而右端連接于R9；R8b不存在；R9為芳基；且m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端連接于Z2而右端連接于R9；m為0-2；n為0-2；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；Z1為O；Z2為NH；L為N(RY)；R8b不存在；R9為芳基；且RY、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；RY、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為N(RY)；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；Z1為O；Z2為鍵；L為 R8b不存在；R9為芳基；且RY、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R1、R5、R6、R7和R8a各為氫；R8b不存在；R2選自氫和烷基；Z1為O；Z2為鍵；L為 R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且RY、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R1、R2、R4、R5和R6各為氫；R7為(CF3)2(HO)C-；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且R8a、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；Z1為O；Z2為O；L為亞烷基；R8b不存在；R9為芳基；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各為氫、R8b不存在；Z1為O；Z2為O；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各為氫；Z1為O；Z2為O；L為亞烷基；R8b不存在；R9為芳基，其中所述芳基為萘基；且R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為鍵；L為亞烯基；R9為芳基；且R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為N；R1、R6和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為鍵；L為亞烯基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為C；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為雜環；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8a和R8b如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為C；R1、R6和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a和R8b為氫；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為雜環，其中所述雜環選自咪唑基、吡啶基、吡咯烷基和噻吩基，其中所述雜環任選被獨立選自以下的1或2個取代基取代烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、氧代基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為C；Z1為O；Z2為NH；L為-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端連接于Z2而右端連接于R9；R9為氫；且m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8a和R8b如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為C；R1、R6和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a和R8b為氫；Z1為O；Z2為NH；L為-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端連接于Z2而右端連接于R9；m為0-4；n為0-4；R9為氫；且ZA和ZB獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為C；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8a和R8b如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為C；R1、R6、R7、R8a和R8b各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為C；R1、R6和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a選自氫和烷基；R8b為烷基；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為C；R1、R6和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a為氫；R8b選自烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、鹵素和羥基；Z2為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為CR4；X5為C；R1、R6、R7和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a選自氫和烷基；R8b選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基和羥基；Z1為O；Z2為O；L為亞烷基；R9為氫；且ZA和ZB獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為N；且R1、R2、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2和L如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為N；X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基；且R1、R2、R5、R6、R7、R8a和R8b如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為N；X5為N；R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；R2選自烷基和鹵素；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且R8a、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為N；X3為CR3；X4為CR4；且R1、R3、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2和L如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為N；X3為CR3；X4為CR4；X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基；且R1、R3、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為N；X3為CR3；X4為C4；X5為N；R1、R3、R4、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且R8a、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為CR2；X3為NR3；X4為鍵；且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2和L如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為CR2；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基；且R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；X4為鍵；X5為N；R1、R2、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；R8a、ZC和ZD獨立選自氫和烷基；且R3選自氫和烷氧基羰基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為CR2；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R1和R2各自獨立地為烷基；R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；R8a、ZC和ZD獨立選自氫和烷基；且R3選自氫和烷氧基羰基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為CR2；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為O；L為亞烷基；R9為芳基；且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8a和R9如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為CR2；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R8a、R1、R2、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為O；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；R8a、ZC和ZD獨立選自氫和烷基；且R3選自氫和烷氧基羰基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；X4為鍵；且R1、R3、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2和L如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基；且R1、R3、R5、R6、R7和R8a如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；R8a、ZC和ZD獨立選自氫和烷基；且R3選自氫和烷氧基羰基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R8a、R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基，其中所述亞烷基為-CH2-；R9為芳基，其中所述芳基為任選被2個獨立選自以下的取代基取代的苯基8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、三氟甲基和-Cl；且R3選自氫和烷氧基羰基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R8a、R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基，其中所述亞烷基為-CH2-；R9為芳基，其中所述芳基為4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苯基；且R3選自氫和烷氧基羰基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R8a、R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z2為O；Z2為NH；L為亞烷基，其中所述亞烷基為-CH2-；R9為芳基，其中所述芳基為4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苯基；且R3選自氫和烷氧基羰基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R1、R6和R7各為氫；R5為烷基，其中優選的烷基為甲基或乙基；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；ZC和ZD獨立選自氫和烷基；且R8a和R3如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R8a、R1、R6和R7各為氫；R8a為烷基，其中優選的烷基為甲基或乙基；R8b不存在；Z2為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；ZC和ZD獨立選自氫和烷基；且R3選自氫和烷氧基羰基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基選自萘基和苯基；且R8a和R3如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R8a、R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基選自萘基和苯基；且R3選自氫和烷氧基羰基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；R4為鍵；X5為N；R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為雜環，其中所述雜環為被以下基團取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC、ZD、R8a和R3如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；X5為N；R8a、R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為雜環，其中所述雜環為被以下基團取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；ZC和ZD獨立選自氫和烷基；且R3選自氫和烷氧基羰基。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為 R9為雜環；且R8a、R1、R3、R5、R6和R7如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為 R9為雜環，其中所述雜環為任選被選自以下的1或2個取代基取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；ZC和ZD獨立選自氫和烷基；且R8a和R3如式(I)中定義。
在本發明的另一實施方案中，公開了式(I)化合物，其中---不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；X4為鍵；X5為N；R8a、R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為 R9為雜環，其中所述雜環為任選被選自以下的1或2個取代基取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；ZC和ZD獨立選自氫和烷基；且R3選自氫和烷氧基羰基。
本發明的另一實施方案涉及藥用組合物，其包含治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
本發明的另一實施方案涉及治療疾病的方法，其中所述疾病可通過抑制需要此治療的宿主哺乳動物體內的香草素受體亞型1(VR1)受體而得以緩解，所述方法包括給予治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
本發明的另一實施方案涉及在需要治療的宿主哺乳動物中控制疼痛的方法，所述方法包括給予治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
本發明的另一實施方案涉及在需要治療的宿主哺乳動物中治療尿失禁的方法，所述方法包括給予治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
本發明的另一實施方案涉及在需要治療的宿主哺乳動物中治療膀胱過度活動的方法，所述方法包括給予治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
本發明的另一實施方案涉及在需要治療的宿主哺乳動物中治療炎性熱痛覺過敏的方法，所述方法包括給予治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
術語的定義本說明書和所附權利要求書中所使用的以下術語，具有以下含義本文使用的術語“鏈烯基”意指含有2-10個碳原子且含有至少一個通過除去兩個氫而形成的碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基的示例性實例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
術語“亞烯基”意指由含有2-10個碳原子且含有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴衍生而來的二價基團。亞烯基的示例性實例包括但不限于-CH＝CH-、-CH＝CH2CH2-和-CH＝C(CH3)CH2-。
本文所用術語“烷氧基”意指通過氧原子附加到母體分子部分的本文定義的烷基。烷氧基的示例性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用術語“烷氧基烷氧基”意指通過本文定義的烷氧基附加到母體分子部分的本文定義的烷氧基。烷氧基烷氧基的示例性實例包括但不限于甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基和2-乙氧基乙氧基。
本文所用術語“烷氧基烷基”意指通過本文定義的烷基附加到母體分子部分的本文定義的烷氧基。烷氧基烷基的示例性實例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文所用術語“烷氧基羰基”意指通過本文定義的羰基附加到母體分子部分的本文定義的烷氧基。烷氧基羰基的示例性實例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文所用術語“烷氧基羰基烷基”意指通過本文定義的烷基附加到母體分子部分的本文定義的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的示例性實例包括但不限于3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
本文所用術語“烷基”意指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基的示例性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文所用術語“烷基羰基”意指通過本文定義的羰基附加到母體分子部分的本文定義的烷基。烷基羰基的示例性實例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2、2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文所用術語“烷基羰基烷基”意指通過本文定義的烷基附加到母體分子部分的本文定義的烷基羰基。烷基羰基烷基的示例性實例包括但不限于2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。
本文所用術語“烷基羰基氧基”意指通過氧原子附加到母體分子部分的本文定義的烷基羰基。烷基羰基氧基的示例性實例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本文所用術語“亞烷基”意指由1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴衍生而來的二價基團。亞烷基的示例性實例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-和-(CH2)pCH(Rz)(CH2)q-，其中p和q獨立為0-4，且Rz選自芳基、環烷基和羥基。優選的芳基為苯基。
本文所用術語“烷基磺酰基”意指通過本文定義的磺酰基附加到母體分子部分的本文定義的烷基。烷基磺酰基的示例性實例包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。
本文所用術語“烷硫基”意指通過硫原子附加到母體分子部分的本文定義的烷基。烷硫基的示例性實例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基、叔丁基硫基和己基硫基。
本文所用術語“炔基”意指含有2-10個碳原子且含有至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的示例性實例包括但不限于1-乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文所用術語“亞炔基”意指由含有2-10個碳原子且含有至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴衍生而來二價基團。亞炔基的示例性實例包括但不限于-C≡C-、-CH2C≡C-、-CH(CH3)CH2C≡C-、-C≡CCH2-和-C≡CCH(CH3)CH2-本文所用術語“芳基”意指苯基或者二環或三環稠環體系，其中一個或多個稠合環為苯基。二環稠環體系的實例為與本文定義的環烷基或另一苯基稠合的苯基。三環稠環體系的實例為與本文定義的環烷基或另一苯基稠合的二環稠環體系。芳基的示例性實例包括但不限于蒽基、薁基、芴基、2，3-二氫化茚基、茚基、萘基、苯基和四氫化萘基。
本發明的芳基可以被1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、亞乙二氧基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、亞甲二氧基、巰基、巰基烷基、硝基、-NZCZD、(NZCZD)烷基、(NZCZD)羰基、(NZCZD)羰基烷基、(NZCZD)磺酰基、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA和-S(O)2RA，其中RA和RB本文定義。本發明的芳基可以進一步被以下基團中的任一個基團取代另外的本文定義的芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、雜環、雜環烷基、雜環氧基或雜環硫基，其中所述另外的芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、雜環、雜環烷基、雜環氧基和雜環硫基可以被1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝基、-NZCZD、(NZCZD)烷基、(NZCZD)羰基、(NZCZD)羰基烷基、(NZCZD)磺酰基、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA和-S(O)2RA，其中RA和RB本文定義。示例性實例包括但不限于4-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)-2-(三氟甲基)苯基、4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯苯基、4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氯苯基、4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)苯基、4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苯基、4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-(三氟甲基)苯基、4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苯基、3-氯-4-氮雜環庚烷-1-基苯基、2-氯-4-氮雜環庚烷-1-基苯基、3，5-二氟-4-氮雜環庚烷-1-基苯基、4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟苯基、4-溴苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氟苯基、4-溴-2-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、4-(叔丁基)苯基)、4-氰基苯基、4-乙基苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、4-溴-3-氟苯基、2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-[(三氟甲基)硫代]苯基、4-氮雜環庚烷-1-基-3-(三氟甲基)苯基、4-氮雜環庚烷-1-基-2-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、4-異丙基苯基、4-甲基苯基、4-溴-3-甲基苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、3-氯-4-氟苯基、4-(1-吡咯烷基)苯基、4-(1-氮雜環庚烷基)苯基、3-氟-4-(1-吡咯烷基)苯基、3-氟-4-(1-氮雜環庚烷基)苯基、4-(1-氮雜環辛烷基)苯基、4-(1-哌啶基)苯基、3-氟-4-(1-哌啶基)苯基、4-(2-吡啶基)苯基、1，1’-聯苯基、3-氟-4-(4-甲基-1-哌啶基)苯基、4-(4-甲基-1-哌啶基)苯基、4-(4-嗎啉基)苯基、4-(2，6-二甲基-4-嗎啉基)苯基、4-(4-硫代嗎啉基)苯基、3，5-二氟-4-(4-嗎啉基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基和2，5-二(三氟甲基)苯基。
本文所用術語“芳基烷基”意指通過本文定義的烷基附著于母體分子部分的本文定義的芳基。芳基烷基的示例性實例包括但不限于芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文所用術語“芳氧基”意指通過氧原子附著于母體分子部分的本文定義的芳基。芳氧基的示例性實例包括但不限于苯氧基、萘基氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。
本文所用術語“芳硫基”意指通過硫原子附著于母體分子部分的本文定義的芳基。芳硫基的示例性實例包括但不限于苯基硫基、萘-2-基硫基和5-苯基己基硫基。
本文所用術語“羰基”意指-C(O)-。
本文所用術語“羧基”意指-CO2H。
本文所用術語“羧基烷基”意指通過本文定義的烷基附著于母體分子部分的本文定義的羧基。羧基烷基的示例性實例包括但不限于羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本文所用術語“氰基”意指-CN。
本文所用術語“氰基烷基”意指通過本文定義的烷基附著于母體分子部分的本文定義的氰基。氰基烷基的示例性實例包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文所用術語“環烷基”意指單環、二環或三環環系。單環環系的例子為含有3-8個碳原子的飽和環烴基。單環環系的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。二環環系的實例為橋連單環環系，其中單環上兩個不相鄰的碳原子通過另外1-3個碳原子的亞烷基橋連接。二環環系的示例性實例包括但不限于二環[3.1.1]庚烷、二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.2]壬烷、二環[3.3.1]壬烷和二環[4.2.1]壬烷。三環環系的實例為這樣的二環環系，其中所述二環中兩個不相鄰碳原子通過鍵合或1-3個碳原子的亞烷基橋連接。三環環系的示例性實例包括但不限于三環[3.3.1.03，7]壬烷和三環[3.3.1.13，7]癸烷(金剛烷基)。
本發明的環烷基可以被1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝基、-NZCZD、(NZCZD)烷基、(NZCZD)羰基、(NZCZD)羰基烷基、(NZCZD)磺酰基、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA和-S(O)2RA，其中RA和RB本文定義。示例性實例包括但不限于6，6-二甲基二環[3.1.1]庚基、6，6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-基、4-叔丁基環己基和4-(三氟甲基)環己基。
本文所用術語“環烷基烷基”意指通過本文定義的烷基附著于母體分子部分的本文定義的環烷基。環烷基烷基的示例性實例包括但不限于環丙基甲基、2-環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基和4-環庚基丁基。
本文所用術語“亞環烷基”意指由本文定義的環烷基衍生而來的二價基團。亞環烷基的示例性實例包括但不限于 本文所用術語“亞乙二氧基”意指-O(CH2)2O-基團，其中亞乙二氧基的氧原子通過一個碳原子連接于母體分子部分而形成5元環，或者亞乙二氧基的氧原子通過兩個相鄰碳原子連接于母體分子部分而形成6元環。
本文所用術語“甲酰基”意指-C(O)H基團。
本文所用術語“甲酰基烷基”意指通過本文定義的烷基附著于母體分子部分的甲酰基。甲酰基烷基的示例性實例包括但不限于甲酰基甲基和2-甲酰基乙基。
本文所用術語“鹵代”或“鹵素”意指-Cl、-Br、-I或-F。
本文所用術語“鹵代烷氧基”意指至少一個本文定義的鹵素通過本文定義的烷氧基附著于母體分子部分。鹵代烷氧基的示例性實例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。
本文所用術語“鹵代烷基”意指至少一個本文定義的鹵素通過本文定義的烷基附著于母體分子部分。鹵代烷基的示例性實例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用術語“鹵代烷硫基”意指至少一個本文定義的鹵素通過本文定義的烷硫基附著于母體分子部分。鹵代烷硫基的示例性實例包括但不限于三氟甲硫基。
本文所用術語“雜環”或“雜環基”意指單環、二環或三環環系。單環環系的實例為含有獨立選自氧、氮和硫的雜原子的任何3元或4元環；或者為含有1、2或3個雜原子的5元、6元或7元環，其中雜原子獨立選自氮、氧和硫。所述5元環具有0-2個雙鍵，所述6元環和7元環具有0-3個雙鍵。單環環系的示例性實例包括但不限于氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、吖丙啶基、二氮雜環庚烯基、1，3-二氧戊環基、二氧雜環己烷基、二噻烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異唑基、異唑啉基、異唑烷基、嗎啉基、二唑基、二唑啉基、二唑烷基、唑基、唑啉基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代嗎啉基、1，1-二氧化硫代嗎啉基(dioxidothiomorphoinyl)(硫代嗎啉砜)、噻喃基、三嗪基、三唑基和三噻烷基。二環環系的例子為與本文定義的芳基、本文定義的環烷基或另一單環環系稠合的任何上述單環環系。另外，二環環系的例子為單環環系的兩個不相鄰碳原子通過亞烷基連接的橋連單環環系。二環環系的實例包括但不限于2-氮雜二環[2.2.1]庚基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、苯并咪唑基、苯并二英基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、中氮茚基、1，5-二氮雜萘基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲唑基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、吡喃并吡啶基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基和噻喃并吡啶基。三環環系的實例為與本文定義的芳基、本文定義的環烷基或單環環系稠合的任何上述二環環系。三環環系的示例性實例包括但不限于吖啶基、咔唑基、咔啉基、二苯并[b，d]呋喃基、二苯并[b，d]噻吩基、萘并[2，3-b]呋喃、萘并[2，3-b]噻吩基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、噻蒽基、噻噸基和咕噸基。
本發明的雜環可被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝基、氧代基、-NZCZD、(NZCZD)烷基、(NZCZD)羰基、(NZCZD)羰基烷基、(NZCZD)磺酰基、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA和-S(O)2RA，其中RA和RB本文定義。本發明的雜環可被本文定義的另外的芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、雜環、雜環烷基、雜環氧基或雜環硫基中的任何一個進一步取代，其中另外的芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、雜環、雜環烷基、雜環氧基和雜環硫基可被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、亞乙二氧基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝基、-NZCZD、(NZCZD)烷基、(NZCZD)羰基、(NZCZD)羰基烷基、(NZCZD)磺酰基-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA和-S(O)2RA，其中RA和RB本文定義。示例性實例包括但不限于2，6-二甲基嗎啉基、4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基、4-(3，4-二甲基苯基)-1-哌嗪基、4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基、4-(4-甲基苯基)-3-甲基-1-哌嗪基、4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪基、4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基、4-(3，4-二氯苯基)-1-哌嗪基、4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基、4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基、4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基、2-氧代-1-吡咯烷基、5-(三氟甲基)-2-吡啶基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基。
本文所用術語“雜環烷基”意指通過本文定義的烷基附著于母體分子部分的本文定義的雜環。雜環烷基的示例性實例包括但不限于吡啶-3-基甲基和2-嘧啶-2-基丙基。
本文所用術語“雜環氧基”意指通過氧原子附著于母體分子部分的本文定義的雜環基。雜環氧基的示例性實例包括但不限于吡啶-3-基氧基和喹啉-3-基氧基。
本文所用術語“雜環硫基”意指通過硫原子附著于母體分子部分的本文定義的雜環。雜環硫基的示例性實例包括但不限于吡啶-3-基硫基和喹啉-3-基硫基。
本文所用術語“羥基”意指-OH基團。
本文所用術語“羥基烷基”意指通過本文定義的烷基附著于母體分子部分的本文定義的至少一個羥基。羥基烷基的示例性實例包括但不限于羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。
本文所用術語“巰基”意指-SH基團。
本文所用術語“巰基烷基”意指通過本文定義的烷基附著于母體分子部分的本文定義的巰基。巰基烷基的示例性實例包括但不限于2-巰基乙基和3-巰基丙基。
本文所用術語“亞甲二氧基”意指-OCH2O-基團，其中亞甲二氧基上的氧原子通過兩個相鄰碳原子連接于母體分子部分。
本文所用術語“硝基”意指-NO2基團。
本文所用術語“-NZAZB”意指兩個基團ZA和ZB，它們通過氮原子附著于母體分子部分。ZA和ZB各自獨立選自氫、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基和芳基烷基。-NZAZB的示例性實例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰氨基、芐基氨基、苯基氨基和乙酰基甲基氨基。
本文所用術語“(NZAZB)烷基”意指通過本文定義的烷基附著于母體分子部分的本文定義的-NZAZB基團。(NZAZB)烷基的示例性實例包括但不限于氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲氨基)乙基和(乙基甲基氨基)甲基。
本文所用術語“(NZAZB)烷基羰基”意指通過本文定義的羰基附著于母體分子部分的本文定義的(NZAZB)烷基基團。(NZAZB)烷基羰基的示例性實例包括但不限于二甲氨基甲基羰基、2-(二甲氨基)乙基羰基和(乙基甲基氨基)甲基羰基。
本文所用術語“(NZAZB)羰基”意指通過本文定義的羰基附著于母體分子部分的本文定義的-NZAZB基團。(NZAZB)羰基的示例性實例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文所用術語“(NZAZB)羰基烷基”意指通過本文定義的烷基附著于母體分子部分的本文定義的(NZAZB)羰基。(NZAZB)羰基烷基的示例性實例包括但不限于(氨基羰基)甲基、2-((甲基氨基)羰基)乙基和((二甲氨基)羰基)甲基。
本文所用術語“(NZAZB)磺酰基”意指通過本文定義的磺酰基附著于母體分子部分的本文定義的-NZAZB基團。(NZAZB)磺酰基的示例性實例包括但不限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。
本文所用術語“-NZAZB”意指通過氮原子附著于母體分子部分的本文定義的兩個基團ZA和ZB。ZA和ZB各自獨立選自氫、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基和芳基烷基。-NZAZB的示例性實例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰氨基、芐基氨基、苯基氨基和乙酰甲基氨基。
本文所用術語“-NZCZD”意指通過氮原子附著于母體分子部分的兩個基團ZC和ZD。ZC和ZD各自獨立選自氫、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基和芳基烷基。-NZCZD的示例性實例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰氨基、芐基氨基、苯基氨基和乙酰甲基氨基。
本文所用術語“(NZCZD)烷基”意指通過本文定義的烷基附著于母體分子部分的本文定義的-NZCZD基團。(NZCZD)烷基的示例性實例包括但不限于氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲氨基)乙基和(乙基甲基氨基)甲基。
本文所用術語“(NZCZD)羰基”意指通過本文定義的羰基附著于母體分子部分的本文定義的-NZCZD基團。(NZCZD)羰基的示例性實例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文所用術語“(NZCZD)羰基烷基”意指通過本文定義的烷基附著于母體分子部分的本文定義的(NZCZD)羰基。(NZCZD)羰基烷基的示例性實例包括但不限于(氨基羰基)甲基、2-((甲基氨基)羰基)乙基和((二甲氨基)羰基)甲基。
本文所用術語“(NZCZD)磺酰基”意指通過本文定義的磺酰基附著于母體分子部分的本文定義的-NZCZD基團。(NZCZD)磺酰基的示例性實例包括但不限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。
本文所用術語“氧代基”意指＝O。
本文所用術語“磺酰基”意指-S(O)2-基團。
體外數據抑制效力的測定Dulbecco氏改進Eagle培養基(D-MEM)(含4.5mg/mL葡萄糖)和胎牛血清獲自Hyclone Laboratories，Inc.(Logan，Utah)。Dulbecco氏磷酸緩沖鹽溶液(D-PBS)(含1mg/mL葡萄糖和3.6mg/1丙酮酸鈉)(無酚紅)、L-谷氨酰胺、潮霉素B和LipofectamineTM得自Life Technologies(Grand Island，NY)。G418硫酸鹽得自Calbiochem-Novabiochem Corp.(San Diego，CA)。辣椒堿(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)得自Sigma-Aldrich，Co.(St.Louis，MO)。Fluo-4 AM(N-[4-[6-[(乙酰氧基)甲氧基]-2，7-二氟-3-氧代-3H-呫噸-9-基]-2-[2-[2-[二[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧代乙基]-甘氨酸(乙酰氧基)甲基酯)購自Molecular Probes(Eugene，OR)。
通過反轉錄酶-聚合酶鏈式反應(RT-PCR)，采用所設計的、與已公開序列(Hayes等人Pain 88205-215，2000)相同的圍繞啟始密碼子和終止密碼子的引物，從Clontech(Palo Alto，CA)供應的人小腸polyA+RNA中分離得到人VR1受體的cDNA。將所得cDNA PCR產物亞克隆到pCIneo哺乳動物表達載體(Promega)中，用熒光染料終止試劑(Prism，Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)和Perkin-ElmerApplied Biosystems 373型DNA測序儀或310型基因分析儀進行全測序。用LipofectamineTM將編碼hVR1 cDNA的表達質粒分別轉染到1321N1人星細胞瘤細胞中。轉染后48小時，用含有800μg/mL遺傳霉素(Gibco BRL)的生長培養基選擇出新霉素抗性細胞。分離存活的單個集落，并篩選具有VR1受體活性的集落。于37℃、潮濕的5％CO2氛圍下，將表達重組同聚VR1受體的細胞保存在含有4mM L-谷氨酰胺、300μg/mL G418(Cal-biochem)和10％胎牛血清的D-MEM中。
用Ca2+流入測定和胞內Ca2+水平的測量值([Ca2+]i)，來測定化合物對所述VR1受體的功能活性。在11點半對數濃度范圍內，對所有化合物進行測試。用D-PBS(4×終濃度)配制化合物溶液，用Biomek2000機械人自動工作站(Beckman-Coulter，Inc.，Fullerton，CA)將其在96孔V底組織培養板中連接稀釋。同樣用D-PBS配制VR1激動劑辣椒堿的0.2μM溶液。利用熒光成像讀板儀(FLIPR)(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)，在96孔板中用螯合Ca2+的熒光染料fluo-4作為[Ca2+]i相對水平的指示劑。讓細胞在96孔黑壁組織培養板中生長至鋪滿。然后，在測定之前，給細胞加載100μl/孔的fluo-4 AM(2μM，于D-PBS溶液中)，于23℃保持1-2小時。洗滌細胞從而除去胞外的fluo-4 AM(2×1mL D-PBS/孔)，此后，將細胞置于FLIRP裝置的讀數室中。在實驗全程(experimental run)的10秒時標時，向細胞中加入50μl化合物溶液。然后，在3分鐘延時之后，在190秒時標時加入50μL的辣椒堿溶液(終濃度0.05μM)(最終體積＝200μL)，以攻擊VR1受體。實驗全程的時間長度為240秒。在實驗全程中，以1-5秒的間隔測量熒光讀數。計算出從190秒時標至實驗全程結束相對熒光單位(減去基線)的最大增量(peak increase)，將其以占0.05μM辣椒堿(對照)應答的百分比來表示。用GraphPad Prism(GraphPadSoftware，Inc.，San Diego，CA)中的4參數logistic Hill方程解決數據的曲線擬合，并計算IC50值。
發現本發明化合物是香草素受體亞型1(VR1)受體的拮抗劑，其IC50為1000nM-0.1nM。在優選范圍內，所測定的化合物的IC50為500nM-0.1nM。在更優選的范圍內，所測定的化合物的IC50為50nM-0.1nM。
體內數據抗傷害性效應的測定用400只重達20-25g的成年雄性129J小鼠(Jackson laboratories，Bar Harbor，ME)進行實驗。將小鼠飼養在維持于22℃、12小時光暗交替周期的動物園內，可隨意得到食物和水。所有實驗均在光周期期間進行。將動物隨機分到各個組中，每組10只小鼠。每只動物僅用于一個實驗中，在實驗完成之后立即被處死。所有的動物處理和實驗程序均得到IACUC委員會的批準。
所用的抗傷害感受試驗是對Collier等人，Br.J.Pharmacol.Chemother.32(1968)295-310中所述的腹部收縮測定的改進試驗。每只動物接受0.3ml 0.6％乙酸的生理鹽水溶液的腹腔注射(i.p.)以引起扭體反應。將動物分別置于干凈的量筒內，以便于腹部收縮的觀察和定量。腹部收縮的定義為沿腹壁尾側通過的輕度收縮和伸長，并伴有軀干輕微扭轉繼之以雙側后肢伸長。在注射乙酸后5-20分鐘，記錄腹部收縮總數。基于腹腔注射確定ED50。
發現所測試的本發明化合物都具有抗傷害效應，其ED50為1mg/kg-500mg/kg。
體外數據和體內數據證明本發明的化合物拮抗VR1受體可用于治療疼痛。
本發明的化合物，作為VR1拮抗劑，也可用于緩解或預防受VR1受體影響的其它疾病，例如但不限于炎性熱痛覺過敏、膀胱過度活動和尿失禁。
本發明的化合物，包括但不限于實施例中具體記載的化合物，如以下文獻所表明的可用于治療疼痛Nolano，M.等人，Pain 81(1999)135；Caterina，M.J.和Julius，D.，Annu.Rev.Neurosci.24，(2001)487-517；Caterina，M.J.等人，Science 288(2000)306-313；Caterina，M.J.等人，Nature 389(1997)816-824。
本發明的化合物，包括但不限于實施例中具體記載的化合物，如Fowler，C.Urology 55(2000)60所表明的可用于治療膀胱過度活動和/或尿失禁，。
本發明的化合物包括但不限于實施例中具體記載的化合物，如Davis，J.等人，Nature 405(2000)183-187所表明的，可用于治療炎性熱痛覺過敏。
本發明還提供包含本發明化合物的藥用組合物。所述藥用組合物包含本發明的化合物，所述化合物可以與一種或多種無毒可藥用載體一起配制。
可以將本發明的藥用組合物經口服、直腸、胃腸外、池內、陰道內、腹膜內、局部(如通過散劑、軟膏劑或滴劑)、口腔含化或作為口腔或鼻腔噴霧劑給予人類和其它哺乳動物。本文所用術語“胃腸外”意指包括靜脈內、肌內、腹膜內、胸骨內、皮下和關節內注射和輸注在內的給藥方式。
本文所用術語“可藥用載體”意指任何類型無毒的惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包膠材料或配制助劑。可用作可藥用載體的材料的某些實施是糖類，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其審衍生物，例如但不限于羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如但不限于可可脂和栓劑用蠟；油，例如但不限于花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；酯類，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如但不限于氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇和磷酸緩沖鹽溶液，以及其它無毒可相容的潤滑劑，例如但不限于十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和香料，根據配制者的判斷，組合物中也可以存在防腐劑和抗氧化劑。
用于胃腸外注射的本發明藥用組合物包括可藥用無菌水溶液或非水溶液、分散體、混懸劑或乳劑以及用于臨用前重建無菌注射溶液或分散體的無菌散劑。適宜的水性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄欖油)、注射用有機酯(如油酸乙酯)和它們的適宜混合物。可以保持適當的流動性，例如通過使用包衣材料如卵磷脂、就分散體而言通過維持所需粒徑以及利用表面活性劑，來維持適當的流動性。
這些組合物也可含有助劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過包含各種抗菌劑和抗真菌劑，如對羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可確保防止微生物的作用。包括等滲劑如糖類、氯化鈉等也可能是合乎要求的。通過包括延遲吸收的藥劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以達到注射用藥物形式的延長吸收。
在某些情況下，為了延長藥效，理想的是減緩皮下注射或肌內注射藥物的吸收。這可通過利用水溶性差的晶狀或無定性物質的液體混懸劑來完成。藥物的吸收率則取決于其溶出率，而溶出率又可能取決于晶粒大小和晶型。或者，通過將藥物溶解或懸浮于油性溶媒中，來完成胃腸外給予的藥物形式的延遲吸收。
通過在可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成藥物的微膠囊骨架，可以制備注射用貯庫劑型。可以控制藥物釋放的速率，這取決于藥物于聚合物的比例和所用特定聚合物的性質。其它可生物降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚酐。通過將藥物包載于與機體組織相容的脂質體或微乳劑中，也可以制備貯庫型注射用制劑。
例如通過保留細菌的濾器過濾、或者在臨用前加入可溶于或懸浮于無菌水或其它注射用介質的無菌固體組合物形式的消毒劑，可以將注射用制劑滅菌。
口服用固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，可以混合活性化合物與至少一種惰性可藥用賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或增量劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合劑，如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保濕劑，如甘油；d)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈉、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶出延遲劑，如石蠟；f)吸收促進劑，如季銨化合物；g)潤濕劑，如鯨蠟醇和甘油一硬脂酸酯；h)吸收劑，如高嶺土和膨潤土；和i)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物。就膠囊劑、片劑和丸劑而言，所述劑型也可包含緩沖劑。
相似類型的固體組合物也可在使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等之類的載體的軟填充和硬填充明膠膠囊中用作填充劑。
可以用包衣和殼如腸溶包衣和制藥業熟知的其它包衣，來制備片劑、糖錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型。它們可以任選地含有遮光劑，也可以是僅在或優先在腸道某一部分任選以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質和蠟。
活性化合物也可以呈微膠囊形式，如果合適，可含有一種或多種上述載體。
口服用液體劑型包括可藥用乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性化合物之外，液體劑型還可含有本領域常用的惰性稀釋劑如水和其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油(germ oil)、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇脂肪酸酯以及它們的混合物。
除惰性稀釋劑之外，口服用組合物也可包括助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
混懸劑除含有活性化合物之外，還可含有懸浮劑如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、低聚氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂、西黃蓍膠和它們的混合物。
直腸或陰道給藥用組合物優選為栓劑，通過將本發明的化合物與適宜的無刺激性載體混合，或者通過將其與在室溫下為固態但體溫下為液態因而在直腸或陰道腔內融化并釋放活性化合物的諸如可可酯、聚乙二醇或栓劑用蠟的載體一起混合，可制備栓劑。
也可將本發明的化合物以脂質體形式給藥。如本領域知曉的，脂質體一般由磷脂或其它脂質物質制得。脂質體由分散于水性介質中的單室或多室水合液晶形成。能形成脂質體的任何無毒的生理上可接受且可代謝的脂質均可被采用。本發明的脂質體形式的組合物除含有本發明化合物之外，還可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑等。優選的脂質是天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，它們可分開使用或一起使用。
形成脂質體的方法是本領域已知的。請參看例如Prescott編著，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，從第33頁起。
本發明化合物的局部給藥用劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。可將活性化合物在無菌條件下與可藥用載體和任何所需的防腐劑、緩沖劑或可能需要的推進劑一起混合。眼用制劑、眼膏劑、散劑和溶液劑也被認為落入本發明范圍內。
可以改變本發明藥用組合物中活性成分的實際劑量，以便獲得對于特定患者、組合物和給藥方式而言可有效達到所需治療反應的活性化合物的量。所選擇的劑量將取決于特定化合物的活性、給藥途徑、待治療疾病的嚴重程度、所述疾病和待治療患者先前的用藥史。
當用于上述療法或其它療法中時，可以以純形式，或者以可藥用鹽、酯或前藥形式(當存在這種形式時)，使用治療有效量的一種本發明化合物。詞語本發明化合物的“治療有效量”意指在適用于任何藥物療法的合理的利益/風險比下，足以治療疾病的化合物的量。然而，應當理解，本發明化合物和組合物的總的日用量將由主治醫師決定，這在合理的醫學判斷范圍之內。針對任何特定患者的具體的治療有效劑量將取決于醫學領域所熟知的各種各樣的因素，包括待治療疾病和疾病的嚴重程度；所用的具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和所用具體化合物的排泄率；治療周期；與所用具體化合物聯合或同時使用的藥物等因素。
可以將本發明的化合物以由無機酸或有機酸衍生的可藥用鹽的形式使用。詞語“可藥用鹽”意指在合理醫學判斷范圍之內的、適用于接觸人類或低等動物的組織而無過多毒性、刺激、變應性反應等且符合合理利益/風險比的鹽。
可藥用鹽是本領域眾所周知的。例如，S.M.Berge等人在(J.Pharmaceutical Sciences，1977，66第1頁起)中詳細介紹了可藥用鹽。可以在本發明化合物的最后分離純化期間現場制備所述鹽，或者分別通過使游離堿官能與適宜的有機酸反應來制備所述鹽。示例性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸式硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸酯鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(異硫羰酸鹽(isothionate))、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。此外，堿性含氮基團可以用諸如低級烷基鹵之類的試劑來季銨化，所述試劑例如但不限于氯代、溴代和碘代甲烷、乙烷、丙烷和丁烷；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；芳基烷基鹵，如芐基溴、苯乙基溴和其它芳基烷基鹵。從而獲得水溶性或脂溶性或可分散制品。可用于形成可藥用酸加成鹽的酸的實例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸之類的無機酸，以及諸如乙酸、延胡索酸、馬來酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和檸檬酸之類的有機酸。
可以在本發明化合物的最后分離純化期間現場制備堿加成鹽，或者通過使含羧酸部分與適宜的堿或氨或有機伯胺、仲胺或叔胺反應來制備堿加成鹽，所述適宜的堿例如但不限于可藥用金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。可藥用鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽離子和鋁鹽等以及無毒季銨和胺的陽離子，所述堿金屬或堿土金屬例如但不限于鋰、鈉、鉀、鈣、鎂，無毒季銨和胺的陽離子包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成堿加成鹽的其它示例性有機胺包括1，2-乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本文所用術語“可藥用前藥”或“前藥”表示在合理醫學判斷范圍內適用于接觸人類和低等動物的組織而無過多毒性、刺激和變應性反應等、符合合理利益/風險比、以及對于其預期用途有效的本發明化合物的前藥。本發明的前藥可以在體內快速轉變為式(I)化合物，例如通過在血液中水解。示例性實例包括但不限于4-{[({[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-羧酸甲酯，4-{[({[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-羧酸乙酯，4-[({[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)芐基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯，4-[({[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯芐基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯，4-[({[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯芐基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸乙酯，和4-[({[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯芐基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯。
本發明考慮了用合成方法形成的或者通過前藥在體內生物轉化而形成的式(I)化合物。
本發明的化合物可以非溶劑化和溶劑化的形式存在，包括水合形式，如半水合物。一般而言，其中帶有可藥用溶劑如水和乙醇等的溶劑化形式，等同于用于本發明目的的非溶劑化形式。
本發明化合物施用于人類和低等動物的總日用量的范圍可以為大約0.01-100mg/kg/日。對于口服給藥而言，更優選的劑量范圍可以為大約0.1-25mg/kg/日。需要時，可以將有效日用量分成多個劑量以便給藥；所以，單劑量組合物可以含有這樣的量或其分劑量，以便組成日用量。
本發明的化合物按照ACD/ChemSketch version 5.0(AdvancedChemistry Development，Inc.開發的，Toronto，ON，加拿大)來命名，或者給予本發明化合物看來符合ACD命名法的名稱。
縮寫下面的流程和實施例中使用的縮寫為dba代表二亞芐基丙酮；DBU代表1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯；BINAP代表2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯萘基；DCC代表1，3-二環己基碳二亞胺；DIEA代表二異丙基乙胺；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亞砜；EDCI或EDC代表1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽；HMPA代表六甲基磷酰胺；HPLC表示高壓液相色譜；NBS代表N-溴代琥珀酰亞胺；Pd代表鈀；Ph代表苯基；psi代表磅/平方英寸；且THF代表四氫呋喃。
本發明化合物的制備結合說明可用于制備本發明化合物的方法的以下合成流程和實施例，將會更好的理解本發明的化合物和方法。
流程1 可以按照流程1所述方法，制備式中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定義的通式(4)的脲。市售的或者用本領域技術人員已知的標準化學方法制備的通式(1)的5-氨基異喹啉，可以用三氯乙酰氯和諸如但不限于三乙銨的堿在諸如二氯甲烷的溶劑中處理，得到通式(2)的三氯乙酰胺。通式(2)的三氯乙酰胺可以用通式(3)的胺和例如但不限于DBU的非親核堿，在例如但不限于乙腈的溶劑中處理，得到通式(4)的脲。
也可以按照流程1所述方法，制備式中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定義的通式(6)的氨基甲酸酯。可以用通式(5)的醇和諸如但不限于DBU的非親核堿，在諸如但不限于乙腈的溶劑中處理通式(2)的三氯乙酰胺，得到通式(6)的氨基甲酸酯。
流程2 可以按照流程2中所述方法，制備式中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定義的通式(4)的脲。可以用光氣或三光氣和DMAP，在諸如但不限于二氯甲烷的溶劑中處理通式(3)的胺，得到通式(8)的異氰酸酯。可以用通式(8)的異氰酸酯，在諸如但不限于甲苯或THF或其組合的溶劑中處理通式(1)的5-氨基異喹啉，得到通式(4)的脲。
流程3 可以按照流程3中所述方法，制備式中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定義的通式(4)的脲。可以用光氣或三光氣和DMAP在諸如但不限于二氯甲烷的溶劑中處理通式(1)的5-氨基異喹啉，得到通式(10)的異氰酸酯。可以用通式(3)的胺在諸如但不限于甲苯或THF或其組合的溶劑中處理通式(10)的異氰酸酯，得到通式(4)的脲。
流程4 按照流程4所述方法，可以制備式中R1、R2、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定義的通式(13)的脲，以及式中R1、R2、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定義的通式(14)的氨基甲酸酯。可以按照流程1-3中所述的方法，處理市售的或者用本領域技術人員已知的標準化學制備的通式(12)的5-氨基噌啉，得到通式(13)的脲和通式(14)的氨基甲酸酯。
可以按照流程4所述的方法，制備式中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定義的通式(16)的脲，以及式中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定義的通式(17)的氨基甲酸酯。可以按照流程1-3中所述方法，處理市售的或者按照本領域技術人員已知的標準化學方法制備的通式(15)的8-氨基異喹啉，得到通式(16)的脲和通式(17)的氫基甲酸酯。
流程5 可以按照流程5的方法，制備式中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定義的通式(20)的脲，和式中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定義的式(21)的氨基甲酸酯。可以按照流程1-3所述方法，處理市售的或者用本領域技術人員已知的標準化學方法制備的通式(19)的4-氨基吲哚，得到通式(20)的脲和通式(21)的氨基甲酸酯。
可以按照流程5的方法制備，式中R1、R3、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定義的通式(23)的脲，和式中R1、R3、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定義的通式(24)的氨基甲酸酯。可以按照流程1-3中所述的方法，處理市售的或者用本領域技術人員已知的標準化學方法制備的通式(22)的4-氨基吲唑，得到通式(23)的脲和通式(24)的氨基甲酸酯。
流程6 式中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定義的通式(32)的酰胺，可以按照流程6所述的方法制備。可以用諸如但不限于濃硫酸的酸和N-溴代琥珀酰亞胺處理通式(1)的胺，得到通式(27)的溴化物。可以用諸如但不限于正丁基鋰的有機鋰試劑和草酸二乙酯，在諸如但不限于THF的溶劑中處理通式(27)的溴化物，得到通式(28)的酮酯。可以用諸如但不限于10％Pd/C的還原劑，于氫氣氛圍(50psi)下，在諸如但不限于乙醇的溶劑中處理通式(28)的酮酯，得到通式(29)的羥基酯。可以用諸如但不限于乙酰氯的酰基氯，在諸如但不限于吡啶的溶劑中處理通式(29)的羥基酯，得到通式(30)的二酯。可以用10％Pd/C和諸如但不限于三乙銨的堿，在氫氣氛圍(60psi)下，在諸如但不限于乙醇的溶劑中處理通式(30)的二酯，得到通式(31)的酯。可以用通式(3)的胺處理通式(31)的酯，得到通式(32)的酰胺。或者，可以用含水堿，諸如但不限于氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液，處理通式(31)的酯，得到酸，然后借助本領域熟知的標準DCC或EDCI偶合方法，通過用通式(3)的胺處理所述酸，可以將其轉化為通式(32)的酰胺。
可以按照流程6的方法，制備式中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和L如式(I)中定義的通式(33)的酯。可以用通式(5)的醇，在本領域技術人員熟知的標準酯交換條件下處理通式(31)的酯，得到通式(33)的酯。
流程7 可以按照流程7的方法，制備式中L、R5、R6、R7和R9如式(I)中定義且R為本文定義的烷基的通式(39)的吲唑和通式(40)的吲唑。可以用亞硝酸鈉和包括但不限于乙酸水溶液的酸處理通式(35)的硝基苯胺，得到通式(36)的吲唑。可以用氯甲酸酯處理通式(36)的吲唑，得到通式(37)的吲唑。可以用包括但不限于披鈀碳的過渡金屬催化劑，在氫氣氛圍(大約1-60atm)下處理通式(37)的吲唑，得到通式(38)的吲唑。可以按照流程1-3中所述方法處理通式(38)的吲唑，得到通式(39)的吲唑。可以用包括但不限于氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿處理通式(39)的吲唑，得到通式(40)的吲唑。
流程8 式中L、R5、R6、R7和R9如式(I)中定義且R為本文定義的烷基的通式(46)的吲唑和通式(47)的吲唑，可以按照流程8中所述方法制備。市售的或者用本領域已知的標準化學制備的通式(42)的硝基吲唑，可以用氯甲酸酯和諸如但不限于DBU的非親核堿在諸如但不限于N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中處理，得到通式(43)的硝基吲唑。可以用包括但不限于披鈀碳的過渡金屬催化劑，在氫氣氛圍(大約1-60atm)下，在包括但不限于甲醇、乙醇或乙酸乙酯的溶劑中處理通式(43)的硝基吲唑，得到通式(44)的氨基吲唑。可以用碳酸N，N′-二琥珀酰亞氫基酯，在包括但不限于乙腈的溶劑中處理通式(44)的氨基吲唑，得到通式(45)的吲唑。可以用通式(3)的胺和包括但不限于二異丙基乙胺或三乙銨的堿，在包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中處理通式(45)的吲唑，得到通式(46)的吲唑。可以用氫氧根陰離子源在溶劑中處理通式(46)的吲唑，得到通式(47)的吲唑，其中所述氫氧根陰離子源包括但不限于氫氧化鈉或氫氧化鉀，所述溶劑包括但不限于乙腈、甲醇、乙醇、含水乙腈、含水甲醇或含水乙醇。
可以按照流程2或流程3中所述的方法，用光氣處理通式(44)的氨基吲唑，得到通式(46)的吲唑。然后可以用氫氧根陰離子處理通式(46)的吲唑，得到通式(47)的吲唑。
以下實施例是為了說明而不是限制本發明的范圍，本發明的范圍由所附的權利要求書所限定。
在以下實施例中，Anal.Ca1cd for表示分析計算值；Found表示實測值。
實施例1N-[2-(3-氟苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲實施例1A2，2，2-三氯-N-異喹啉-5-基乙酰胺向二氯甲烷(40mL)和Et3N(1mL)中的5-氨基異喹啉(1.0g，6.9mmol)，于5℃滴加三氯乙酰氯(1.38g，7.6mmol)進行處理。將反應混合物于室溫攪拌14小時，濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用1N HCl洗滌。水層用NaHCO3水溶液處理，用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌并濃縮。將固體殘余物懸浮于乙酸乙酯(5mL)中并過濾，得到1.3g(65％)標題化合物，為黃褐色固體。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.20(broad s，1H)，9.41，(s，1H)，8.60(d，1H)，8.18(m，1H)，7.77(m，2H)，7.66(d，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 289(M+H)+。
實施例1BN-[2-(3-氟苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲使實施例1A的產物(0.65g，2.25mmol)、DBU(0.85g，5.6mmol)和2-(3-氟苯基)乙基胺(0.35g，2.5mmol)在乙腈(50mL)中回流10小時。將混合物冷卻、濃縮、用乙酸乙酯稀釋、用氯化銨水溶液洗滌兩次，然后濃縮至干。將所得固體懸浮于乙酸乙酯中并過濾，得到0.45g(65％)標題化合物，為黃褐色固體。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.27(s，1H)，8.63(s，1H)，8.51(d，1H)，8.26(d，1H)，7.89(d，1H)，7.71(d，1H)，7.59(m，1H)，7.35(m，1H)，7.18-7.0(m，3H)，6.60(t，1H)，3.42(m，2H)，2.72(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H)+；分析計算值C18H16N3FO.0.1H2OC69.48；H 5.25；N 13.51.實測值C 69.31；H 5.25；N 13.46.
實施例2N-[2-(3-溴苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲用2-(3-溴苯基)乙基胺、DBU、實施例1A的產物和實施例1B中所述方法，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.26(s，1H)，8.63(s，1H)，8.51(d，1H)8.23(d，1H)，7.90(d，1H)，7.71(d，1H)，7.59(m，1H)，7.40(m，2H)，7.29(m，2H)，6.60(t，1H)，3.42(m，2H)，2.80(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+；分析計算值C18H16N3BrOC 58.39；H 4.36；N 11.35.
實測值C 58.17；H 4.46；N 11.28.
實施例3N-異喹啉-5-基-N′-[4-(三氟甲基)芐基]脲標題化合物用4-(三氟甲基)芐胺、DBU、實施例1A的產物和實施例1B中所述方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.26(s，1H)，8.82(s，1H)，8.52(d，1H)，8.26(d，1H)，7.94(d，1H)，7.71(m，3H)，7.58(m，3H)，7.20(t，1H)，4.48(d，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 346(M+H)+；分析計算值C18Hl4N3F3O.0.05H2OC 62.63；H 4.19；N 12.04.實測值C 62.41；H 4.58；N 11.44.
實施例4N-異喹啉-5-基-N′-(4-苯氧基芐基)脲標題化合物用4-苯氧基芐胺、DBU、實施例1A的產物和實施例1B中所述方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.30(s，1H)，8.75(s，1H)，8.58(d，1H)，8.31(d，1H)，7.92(d，1H)，7.75(d，1H)，7.60(t，1H)，7.40(m，4H)，7.18-6.95(m，6H)，4.38(d，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 369(M+H)+.
實施例5N-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]-N′-異喹啉-5-基脲標題化合物用3-氟-5-(三氟甲基)芐胺、DBU、實施例1A的產物和實施例1B中所述方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.28(s，1H)，8.88(s，1H)，8.53(d，1H)，8.22(d，1H)，7.90(d，1H)，7.77(d，1H)，7.55(m，4H)，7.20t，1H)，4.45(d，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 364(M+H)+.
實施例6N-(2，5-二氯芐基)-N′-異喹啉-5-基脲標題化合物用2，5-二氯芐胺、DBU、實施例1A的產物和實施例1B中所述方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.30(s，1H)，8.90(broad s，1H)，8.55(d，1H)，8.36(d，1H)，7.97(d，1H)，7.76(d，1H)，7.61-7.13(m，5H)，4.43(d，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 345(M+H)+；分析計算值C17H13N3Cl2O.0.2H2OC 58.07；H 3.90；N 11.95.實測值C 57.76；H 3.84；N 11.64.
實施例7N-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-N′-異喹啉-5-基脲標題化合物用1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲胺、DBU、實施例1A的產物和實施例1B中所述方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.27(s，1H)，8.85(broad s，1H)，8.50(d，1H)，8.30(d，1H)，8.00(d，1H)，7.73(d，1H)，7.60t，1H)，7.15(m，2H)，6.89(m，2H)，6.00(s，2H)，4.28(d，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 322(M+H)+；分析計算值C17H13N3O.0.5H2O.0.8NH4ClC 57.94；H 5.19；N 14.26.
實測值C 57.63；H 5.14；N 14.41.
實施例8N-[2-(4-氟苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲標題化合物用2-(4-氟苯基)乙基胺、DBU、實施例1A的產物和實施例1B中所述方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.25(s，1H)，8.70(broad s，1H)，8.50(d，1H)，8.27(d，1H)，7.93(d，1H)，7.71(d，1H)，7.60(t，1H)，7.30(m，2H)，7.13(m，2H)，6.70(t，1H)，3.40(m，2H)，2.80(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H)+；分析計算值C17H13N3FO.0.1H2O.0.2NH4ClC 67.18；H 5.32；N 13.93.實測值C 66.86；H 5.41；N 13.75.
實施例9N-(3-溴芐基)-N′-異喹啉-5-基脲標題化合物用3-溴芐胺、DBU、實施例1A的產物和實施例1B中所述方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.29(s，1H)，8.80 (broad s，1H)，8.53(d，1H)，8.25(d，1H)，7.93(d，1H)，7.77(d，1H)，7.58(m，2H)，7.48 (m，1H)，7.30(m，2H)，7.10(t，1H)，4.39(d，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 356(M+H)+；分析計算值C17H14N3BrOC 57.32；H 3.96；N 11.80.實測值C 57.06；H 3.90；N 11.45.
實施例10N-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲標題化合物用2-(3，4-二甲基苯基)乙基胺、DBU、實施例1A的產物和實施例1B中所述方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.25(s，1H)，8.68 (broad s，1H)，8.50(d，1H)，8.28(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.57(t，1H)，7.00 (m，3H)，6.60(t，1H)，3.40 m，2H)，2.71(m，2H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+；分析計算值C20H21N3O.0.3H2OC 73.96；H6.70；N 12.94.實測值C 73.80；H 6.32；N 12.98.
實施例11N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲用1-溴-4-(1-異氰酸根合乙基)苯(1.0g，4.42mmol)的甲苯(10mL)液，處理5-氨基異喹啉(0.64g，4.42mmol)的二氯甲烷(20mL)液。將混合物于室溫攪拌14小時，過濾，得到1.2g(74％)所述產物，為淺灰色固體。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.28(s，1H)，8.68(broad s，1H)，8.56(d，1H)，8.28(d，1H)，7.90(d，1H)，7.72(d，1H)，7.59 (m，2H)，7.35(m，2H)，7.10(d，1H)，4.85(m，1H)，1.40(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+；分析計算值C18H16N3BrO.0.1H2OC 58.11；H 4.39；N 11.29.實測值C 57.79；H 4.21；N 11.16.
實施例12異喹啉-5-基氨基甲酸4-(三氟甲基)芐基酯用[4-(三氟甲基)苯基]甲醇、實施例1A的產物、DBU和實施例1B中所述方法，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.90(broad s，1H)，9.30(s，1H)，8.52(d，1H)，7.94(m，3H)，7.80 d，2H)，7.70(m，3H)，5.30(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 347(M+H)+；分析計算值C18H13N2O2F3C 62.43；H 3.78；N 8.09.實測值C 62.23；H 3.83；N 7.99.
實施例13異喹啉-5-基氨基甲酸2-(3-溴苯基)乙基酯用2-(3-溴苯基)乙醇、DBU、實施例1A的產物和實施例1B中所述方法，制備標題化合物。1H NMR(300DMSO)δ9.70(broad s，1H)，9.30(s，1H)，8.50(d，1H)，7.88 (m，3H)，7.64(t，1H)，7.56(s，1H)，7.45(m，1H)，7.30(m，2H)，4.34(t，2H)，3.00(t，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 371(M+H)+；分析計算值C18H15N2O2BrC 58.24；H 4.07；N 7.55.實測值C 58.35；H 4.07；N 7.51.
實施例14異喹啉-5-基氨基甲酸1-萘基甲基酯用1-萘基甲醇、DBU、實施例1A的產物和實施例1B中所述方法，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，9.31(s，1H)，8.48(d，1H)，8.15(d，1H)，8.04-7.91(m，5H)，7.72-7.52(m，5H)，5.69(s，2H)；MS(ESI+)m/z 328(M+H)+；.分析計算值C21H16O2C 76.81，H 4.91，N 8.53；實測值C 76.64，H 4.73，N 8.29.
實施例15N-異喹啉-5-基-N′-[4-(三氟甲氧基)芐基]脲用4-(三氟甲氧基)芐胺、DBU、實施例1A的產物和實施例1B中所述方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 362(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ4.41(d，2H)，7.14(t，1H)，7.35(d，2H)，7.48(d，2H)，7.60(t，1H)，7.75(d，1H)，7.95(d，1H)，8.28(d，1H)，8.53(d，1H)，8.79(s，1H) 9.27(s，1H).
實施例16N-(3，4-二氯芐基)-N-(3-甲基噌啉-5-基)脲實施例16A2，2，2-三氯-N-(3-甲基噌啉-5-基)乙酰胺用3-甲基噌啉-5-胺(市售的，Maybridge)、三乙銨、三氯乙酰氯和實施例1A中所述方法，制備標題化合物。
實施例16BN-(3，4-二氯芐基)-N′-(3-甲基噌啉-5-基)脲用3，4-二氯芐胺、實施例16A的產物、DBU和實施例1B中所述方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 362(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.88(s，3H)，4.36(d，2H)，7.10(t，1H)，7.34(dd，1H)，7.59(m，2H)，7.76(t，1H)，8.04(d，2H)，8.19(d，1H)，8.93(s，1H).
實施例17N-異喹啉-5-基-N′-(4-甲基芐基)脲用4-甲基芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 292(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，4.33(d，2H)，7.00(t，1H)，7.17(d，2H)，7.24(d，2H)，7.60(t，1H)，7.73(d，1H)，7.93(d，1H)，8.30(d，1H)，8.53(d，1H)，8.70(s，1H)，9.26(s，1H).
426934實施例18N-(4-氟芐基)-N′-異喹啉-5-基脲用4-氟芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(APCI+)m/z 296(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ4.37(d，2H)，7.07(t，1H)，7.18(t，2H)，7.40(dd，2H)，7.60(t，1H)，7.74(d，1H)，7.94(d，1H)，8.28(d，1H)，8.54(d，1H)，8.74(s，1H)，9.27(s，1H).
實施例19N-異喹啉-5-基-N′-[(反式)-2-苯基環丙基]脲用反式2-苯基環丙基胺鹽酸鹽、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 304(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(m，2H)，2.05(m，1H)，2.82(m，1H)，7.00(d，1H)，7.17(t，3H)，7.27(t，2H)，7.60(t，1H)，7.74(d，1H)，7.88(d，1H)，8.26(d，1H)，8.53(d，1H)，8.57(s，1H)，9.27(s，1H).
實施例20N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲用2-(3，4-二氯苯基)乙基胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 361(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.82(t，2H)，3.43(q， 2H)，6.63(t，1H)，7.29(dd，1H)，7.59(m，3H)，7.73(d，1H)，7.88(d，1H)，8.23(d，1H)，8.52(d，1H)，8.65(s，1H)，9.26(s，1H).
實施例21N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲用2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 352(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.74(t，2H)，3.42(q，2H)，3.73(s，6H)，6.36(t，1H)，6.44(d，2H)，6.59(t，1H)，7.59(t，1H)，7.72(d，1H)，7.91(d，1H)，8.27(d，1H)，8.52(d，1H)，8.67(s，1H)，9.26(s，1H).
實施例22
N-(4-氯芐基)-N′-異喹啉-5-基脲用4-氯芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 313(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ4.37(d，2H)，7.14(t，1H)，7.40(q，4H)，7.60(t，1H)，7.74(d，1H)，7.95(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.53(d，1H)，8.80(s，1H)，9.27(s，1H).
實施例23N-異喹啉-5-基-N′-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}脲用2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 360(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.91(t，2H)，3.46(q，2H)，6.62(t，1H)，7.59(m，4H)，7.64(s，1H)，7.73(d，1H)，7.87(d，1H)，8.23(d，1H)，8.51(d，1H)，8.64(s，1H)，9.26(s，1H).
實施例24N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲用2-(2，6-二氯苯基)乙基胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 361(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ3.12(t，2H)，3.40(q，2H)，6.72(t，1H)，7.28(t，1H)，7.46(d，2H)，7.58(t，1H)，7.72(d，1H)，7.87(d，1H)，8.19(d，1H)，8.51(d，1H)，8.60(s，1H)，9.25(s，1H).
實施例25N-2-(2，3-二氯苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲用2-(2，3-二氯苯基)乙基胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 361(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ3.01(t，2H)，3.46(q，2H)，6.67(t，1H)，7.34(t，1H)，7.38(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.59(t，1H)，7.74(d，1H)，7.87(d，1H)，8.21(d，1H)，8.52(d，1H)，8.64(s，1H)，9.26(d，1H).
實施例26N-異喹啉-5-基-N′-[3-(三氟甲氧基)芐基]脲用3-(三氟甲氧基)芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 362(M+H)+；1HNMR(DMSO-d6)δ4.44(d，2H)，7.15(t，1H)，7.26(d.1H)，7.34(s，1H)，7.40(d，1H)，7.50(t，1H)，7.61(t，1H)，7.76(d，1H)，7.95(d，1H)，8.25(d，1H)，8.53(d，1H)，8.80(s，1H)，9.28(s，1H).
實施例27N-[2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲用2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 366(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，3H)，2.73(d，2H)，3.40(q，2H)，3.76(s，3H)，3.97(q，2H)，6.62(t，1H)，6.76(dd，1H)，6.87(d，2H)，7.59(t，1H)，7.72(d，1H)，7.93(d，1H)，8.28(d，1H)，8.52(d，1H)，8.69(s，1H)，9.26(s，1H).
實施例28N-(2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲用2-(2，4-二氯苯基)乙基胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)；8.62(s，1H)；8.53(d，1H)；8.22(dd，1H)；7.88(d，1H)；7.74(d，1H)；7.61(md，1H)；7.57(d，1H)；7.42(m，2H)；6.64(t，1H)；3.43(q，2H)；2.93(t，2H).
實施例29N-(3-溴-4-氟芐基)-N′-異喹啉-5-基脲用3-溴-4-氟芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 376(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.55(s，1H)；9.06(s，1H)；8.64(d，1H)；8.42(d，1H)；8.25(d，1H)；7.95(d，1H)；7.76(t，1H)；7.70(dd，1H)；7.38(m，2H)；7.15(m，2H)；4.35(d，2H).
實施例30N-(3，4-二甲基芐基)-N′-異喹啉-5-基脲用3，4-二甲基芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 307 M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.55(s，1H)；8.98(s，1H)；8.62(d，1H)；8.46(d，1H)；8.25(d，1H)；7.94(d，1H)；7.78(t，1H)；7.08(m，3H)；6.95(m，2H)；4.30(d，2H)；2.20(s，3H)；2.18(s，3H).
實施例31N-異喹啉-5-基-N′-(3-苯基丙基)脲用3-苯基丙基胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 306(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.61(s，1H)；9.05(s，1H)；8.65(d，1H)；8.50(d，1H)；8.40(d，1H)；7.96(d，1H)；7.80(t，1H)；7.21(m，6H)；6.92(t，1H)；3.18(q，2H)；2.65(t，2H)；1.78(m，2H).
實施例32N-(3，5-二氯芐基)-N′-異喹啉-5-基脲用3，5-二氯芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 347(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(s，1H)；9.18(s，1H)；8.65(d，1H)；8.44(d，1H)；8.35(d，1H)；7.96(d，1H)；7.80(t，1H)；7.43(dt，1H)；7.40(m，2H)；7.35(m，1H)；7.25(d，1H)；4.40(d，2H).
實施例33N-(3-氯-4-甲基芐基)-N′-異喹啉-5-基脲用3-氯-4-甲基芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 326(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.65(s，1H)；9.20(s，1H)；8.65(d，1H)；8.50(d，1H)；8.40(d，1H)；8.00(d，1H)；7.80(t，1H)；7.30(m，5H)；4.35(d，2H)；2.30(s，3H).
實施例34N-異喹啉-5-基-N′-(2-苯氧基乙基)脲用2-苯氧基乙基胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 308(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.50(s，1H)；8.98(s，1H)；8.61(d，1H)；8.45(d，1H)；8.20(d，1H)；7.90(d，1H)；7.75(t，1H)；7.26(m，3H)；6.95(m，4H)4.00(t，2H)；3.50(m，2H).
實施例35N-(3，4-二氯芐基)-N′-異喹啉-5-基脲用3，4-二氯芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI-)m/z 344(M-H)-；1H NMR(300MHz DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.82(bs，1H) 8.54(d，1H)，8.25(m，1H)，7.94(d，1H)，7.76(d，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.35(m，1H)，7.15(t，1H)，4.38(d，2H)；分析計算值C17H13Cl2N3OC，58.98；H，3.78；N，12.14.實測值C，59.02；H，3.70；N，12.10.
實施例36N-(3-氟芐基)-N-′-異喹啉-5-基脲用3-氟芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI-)m/z 294(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.80(bs，1H)，8.54(d，1H)，8.28(m，1H)，7.95(d，1H)，7.76(d，1H)，7.60(t，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.05-7.15(m，4H)，4.40(d，2H)；分析計算值C17H14FN3OC，69.14；H，4.78；N，14.23.實測值C，68.98；H，4.83；N，14.27.
實施例37N-(4-叔丁基芐基)-N′-異喹啉-5-基脲用4-叔丁基芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 334(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ9.26(s，1H)，8.70(bs，1H)，8.53(d，1H)，8.31(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.73(d，1H)，7.60(t，1H)，7.38(m，2H)，7.28(m，2H)，7.01(t，1H)，4.32(d，2H)，1.27(s，9H).分析計算值C21H23N3O·0.3H2OC，74.44；H，7.02；N，12.40.實測值C，74.19；H，6.88；N，12.33.
實施例38N-異喹啉-5-基-N′-[2-(3-甲基苯基)乙基]脲用2-(3-甲基苯基)乙基胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 306(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26 (m，1H)，8.66(bs，1H)，8.52(d，1H)，8.28(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.72(d，1H)，7.59(t，1H)，7.21(t，1H)，7.00-7.11(m，3H)，6.60(t，1H)，3.41(m，2H)，2.76(t，2H)，2.30(s，3H)；Anal.Calcd for C19H19N3O·0.1H2OC，74.29；H，6.30；N，13.68.FoundC，74.06；H，6.43；N，13.76.
實施例39N-異喹啉-5-基-N′-[2-(4-甲基苯基)乙基]脲用2-(3-甲基苯基)乙基胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 306(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.66(bs，1H)，8.52(d，1H)，8.28(d，1H)，7.90(d，1H)，7.72(d，1H)，7.59(t，1H)，7.10-7.20(m，4H)，6.58(t，1H)，3.40 (m，2H)，2.75(t，2H)，2.28(s，3H)；Anal.Calcd for C19H19N3O·0.2H2OC，73.86；H，6.33；N，13.60.FoundC，73.69；H，6.53；N，13.51.
實施例40N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲用2-(2，4-二甲基苯基)乙基胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 320(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.66(bs，1H)，8.53(d，1H)，8.28(m，1H)，7.90(d，1H)，7.73(d，1H)，7.59(t，1H)，7.08(d，1H)，6.92-7.02(m，2H)，6.63(t，1H)，3.34 (m，2H)，2.75(t，2H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)Anal.Calcd forC20H21N3O·0.45H2OC，73.35；H，6.74；N，12.83.FoundC，73.70；H，6.53；N，12.45.
實施例41N-異喹啉-5-基-N′-[2-(2-甲基苯基)乙基]脲用2-(2-甲基苯基)乙基胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI-)m/z 324(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.64(bs，1H)，8.53(d，1H)，8.25(m，1H)，7.89(d，1H)，7.73(d，1H)，7.59(t，1H)，7.46(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.23-7.36(m，2H)，6.67(t，1H)，3.44 (m，2H)，2.94(t，2H)；Anal. Calcd for C18H16ClN3OC，66.36；H，4.95；N，12.90.FoundC，66.19；H，4.87；N，12.91.
實施例42N-異喹啉-5-基-N′-{4-[(三氟甲基)硫基]芐基}脲用4-[(三氟甲基)硫基]芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI-)m/z376(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.82(bs，1H)，8.54(d，1H)，8.27(dd，1H)，7.95(d，1H)，7.68-7.78(m，3H)，7.60(t，1H)，7.51(d，2H)，7.17(t，1H)，4.45(d，2H)；Anal.Calcd for C18H14F3N3OSC，57.29；H，3.74；N，11.13.FoundC，57.00；H，3.73；N，11.04.
實施例42N-異喹啉-5-基-N′-[3-(三氟甲基)芐基]脲用3-(三氟甲基)芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI-)m/z 344(M-H)-；1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.82(bs，1H)，8.53(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.94(d，1H)，7.55-7.79(m，6H)，7.18(t，1H)，4.47(d，2H)；Anal.Calcd forC18H14F3N3OC，62.61；H，4.09；N，12.17.FoundC，62.39；H，3.87；N，12.28.
實施例43N-異喹啉-5-基-N′-(4-甲氧基芐基)脲用4-甲氧基芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI-)m/z 306(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.70(bs，1H)，8.53(d，1H)，8.31(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.73(d，1H)，7.60(t，1H)，7.29(m，2H)，6.88-7.03(m，3H)，4.30(d，2H)，3.74(s，3H)；Anal.Calcd for C18H17N3O2C，70.34；H，5.58；N，13.67.FoundC，70.21；H，5.47；N.13.46.
實施例44N-[4-氯-3-(三氟甲基)芐基]-N′-異喹啉-5-基脲用4-氯-3-(三氟甲基)芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI-)m/z378(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，9.53(s，1H)，8.69(d，1H)，8.61(d，1H)，8.54(d，1H)，8.07(d，1H)，7.82-7.92(m，2H)，7.63-7.75(m，3H)，4.47(d，2H)；Anal.Calcd for C18H13ClF3N3O·1.2HClC，51.05；H，3.38；N，9.92.FoundC，51.26；H，3.68；N，9.50.
實施例45N-(3，5-二甲基芐基)-N′-異喹啉-5-基脲用3，4-二甲基芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI-)m/z 304(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.41(bs，1H)，8.69(d，1H)，8.62(d，2H)，8.05(d，1H)，7.88(t，1H)，7.44(t，1H)，6.96(bs，2H)，6.89(bs，1H)，4.31(d，2H)，2.26(s，6H)；Anal.Calcd for C19H19N3O·1.1HClC，66.05；H，5.86；N，12.16.FoundC，66.09；H，5.83；N，12.14.
實施例46N-(3，5-二氟芐基)-N′-異喹啉-5-基脲用3，5-二氟芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 312(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，9.66(bs，1H)，8.65-8.79(m，2H)，8.60(d，1H)，8.08(d，1H)，7.89(t，1H)，7.77(t，1H)，7.02-7.18(m，3H) 4.43(d，2H)；Anal.Calcd forC17H13F2N3O·HCl·0.3H2OC，57.49；H，4.14；N，11.83.FoundC，57.76；H，4.59；N，11.76.
實施例47N-己基-N′-異喹啉-5-基脲用己基胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI-)m/z 270(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.60(s，1H)，8.55(d，1H)，8.39(d，1H)，7.93(d，1H)，7.71(d，1H)，7.59(t，1H)，6.60(t，1H)，3.15(q，2H)，1.49(m，2H)，1.32(m，6H)，.90(m，3H).
實施例48N-(4-溴芐基)-N′-異喹啉-5-基脲用4-溴芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI-)m/z 355(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.78(s，1H)，8.53(d，1H)，8.27(d，1H)，7.93(d，1H)，7.74(d，1H)，7.61(d，1H)，7.55(d，2H)，7.42(d，2H)7.10(t，1H)；分析計算值C17H14BrN3OC，57.32；H，3.96；N，11.80.實測值C，57.05；H，3.79；N，11.64.
實施例49N-(3，5-二甲氧基芐基)-N′-異喹啉-5-基脲用3，5-二甲氧基芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI-)m/z 336(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.32(s，1H)，8.69(d，1H)，8.55(dd，2H)，8.10(d，1H)，7.85(t，1H)，7.39(t，1H)，6.54(s，2H)，6.41(s，1H)4.35(d，2H)，3.75(s，6H)；分析計算值C19H19N3O31.25HCl C，59.59；H，5.33；N，10.97.實測值C，59.22；H，5.41；N，10.84.
實施例50N-異喹啉-5-基-N′-(3，4，5-三甲氧基芐基)脲用3，4，5-三甲氧基芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI-)m/z 366(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，9.50(s，1H)，8.69(d，1H)，8.80(d，1H)，8.65(dd，2H)，8.08(d，1H)，7.90(d，1H)，7.68(m，1H)，6.71(s，2H)，4.53(d，2H)3.79(s，6H)，3.53(s，3H).分析計算值C20H21N3O41.3HClC，57.91；H，5.42；N，10.13.實測值C，57.65；H，5.60；N，10.09.
實施例51N-異喹啉-5-基-N′-[4-(甲基磺酰基)芐基]脲用4-(甲基磺酰基)芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI-)m/z 354(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，9.30(s，1H)，8.65(d，1H)，8.49(d，1H)，8.42(d，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d，2H)，7.82(t，1H)，7.61(d，2H)，7.47(t，1H)，4.50(d，2H)，3.20(s，3H)；分析計算值C20H21N3O41.0HClC，55.17；H；4.63；N，10.72.實測值C，54.92；H，4.54；N，10.42.
實施例52N-(3，4-二甲氧基芐基)-N′-異喹啉-5-基脲用3，4-二甲氧基芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI-)m/z(M-H)-336；1H NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.50(s，1H)，8.70(s，2H)，8.62(d，1H)，8.05(d，1H)，7.87(t，1H)，7.51(t，1H)，6.99(s，1H)，6.79(ds，2H)，4.32(d，2H)，3.75(s，3H)，3.71(s.3H)；分析計算值C19H19N3O31.0HClC，61.04；H，5.39；N，11.24.實測值C，60.82；H，5.38；N，11.19.
實施例53N-異喹啉-5-基-N′-(3-苯氧基芐基)脲用3，4-二甲氧基芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI-)m/z 368(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，9.25(s，1H)，8.65(d，1H)，8.52(d，1H)，8.48(d，1H)，8.03(d，1H)，7.82(t，1H)，7.35(m，4H)，7.15(d，2H)，7.05(s，2H)，7.00(s，1H)，6.84(d，1H)，2.37(d，2H)；分析計算值C23H19N3O21.25HClC，66.57；H，4.92；N，10.13.實測值C，66.49；H，5.02；N，10.14.
實施例54N-異喹啉-5-基-N′-(1-萘基甲基)脲用1-萘基甲胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 328(M+H)+；HRMS(FAB)(M+H)+；HRMS(FAB)Calcu1ated for C21H18N3O 328.1450；實測值328.1438(M+H)+；1HNMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.48，(d，1H)，8.39(d，1H)，8.22(d，1H)，8.19(d，1H)，7.97(d，1H)，7.87(d，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.63-7.49(m，6H)，4.85(d，2H).
實施例55N-(2，4-二甲基芐基)-N′-異喹啉-5-基脲用2，4-二甲基芐胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 306(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，8.53(d，1H)，8.32(d，1H)，7.92(d，1H) 7.72(d，1H)，7.60(t，1H)，7.19(d，1H)，7.03-6.95(m，2H)，9.90(t，1H)，4.31(d，2H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)；分析計算值C19H19N3O·0.2H2OC，73.86，H 6.33，N 13.60.實測值C 73.75，H 6.49，N 13.49.
實施例56N-[4-(二甲氨基)芐基]-N′-異喹啉-5-基脲用4-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯胺、實施例1A的產物、DBU和實施例1B所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 321(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.71(s，1H)，8.52(d，1H)，8.32(d，1H)，7.93(d，1H)，7.72(d，1H)，7.59(t，1H)，7.18(d，2H)，6.96(t，1H)，6.71(d，2H)，4.23(d，2H)，2.86(s，6H)；分析計算值C19H20N4O·0.7H2OC，68.53，H 6.48，N 16.82.實測值C68.59，H 6.48，N 16.60.
實施例57N-異喹啉-8-基-N′-[4-(三氟甲基)芐基]脲實施例57A5-溴異喹啉將濃硫酸(260mL)冷卻至-25℃，在冷卻的同時用機械攪棒攪拌。緩慢加入異喹啉(30mL，0.25mol)，使溫度不超過0℃。加入完成之后，將紅色溶液再冷卻至-25℃，用N-溴代琥珀酰亞胺(55.49g，0.31mol)以小份進行處理，使溫度不超過-20℃。將反應混合物攪拌5小時，保持溫度在-30℃至-18℃之間。然后讓反應混合物溫至-10℃，小心將其傾注到600g冰上。用25％NH4OH將所得漿液調至pH10。然后用乙醚(3×600mL)萃取混合物。將乙醚級分合并，通過硅藻土塞過濾，將濾液減壓濃縮。將殘余物懸浮于熱庚烷(600mL)中。傾去庚烷。用己烷(2×200mL)重復這一程序。將合并的庚烷級分和己烷級分減壓濃縮，得到芥末黃色固體。通過從庚烷中再結晶，得到標題化合物(26.37g，50％)。mp78°-80℃；MS(ESI)m/z 209(M+H)+；1H NMR(DMSO，300MHz)δ7.65(t，J7.9，1H)，7.94(d，J8.1，1H)，8.17(dd，J1.0，7.4，1H)，8.22(d，J8.1，1H)，8.68(d，J6.1，1H)，9.37(s，1H)；分析計算值C9H6BrNC，51.96；H，2.91；N，6.73；Br，38.41.實測值C，51.24；H，2.79；N，6.52；Br，38.81.
實施例57B5-溴-8-硝基異喹啉用硝酸鉀(10.1g，100mmol)處理得自實施例57A產物的乙醚溶液。攪拌1小時后，將混合物傾注到冰上，用濃氫氧化銨(～300ml)中和。經過濾收集粗產物，將其干燥和從甲醇中再結晶，得到標題化合物(8.83g)。
實施例57C
異喹啉-8-胺實施例57B的產物用Pd/C于氫氣氛圍下處理，得到標題化合物。
實施例57D2，2，2-三氯-N-異喹啉-8-基乙酰胺按照實施例1A中所述方法處理實施例57C的產物和三氯乙酰氯，得到標題化合物。
實施例57EN-異喹啉-8-基-N′-[4-(三氟甲基)芐基]脲用4-(三氟甲基)芐胺、實施例57D的產物、DBU和實施例1B中所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 346(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，9.10(s，1H)，8.49(d，1H)，8.12(d，1H)，7.81-7.54(m，7H)，7.20(t，1H)，4.47(d，2H)；分析計算值C18H14F3N3O·0.2H2OC，61.96，H4.16，N 12.04.實測值C 62.06，H 4.23，N 11.91.
實施例58N-(4-溴芐基)-N′-異喹啉-8-基脲用4-溴芐胺、實施例57D的產物、DBU和實施例1B中所述的方法，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 356(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，9.15(s，1H)，8.49(d，1H)，8.11(d，1H)，7.77(d，1H)，7.67(t，1H)，7.55(m，3H)7.32(d，2H)，7.25(t，1H)，4.34(d，2H)；分析計算值C17H14BrN3O·0.25H2O·0.16MeOHC 56.34，H 4.17，N 11.49.實測值C，56.32，H 4.45，N11.70.
實施例60N-(4-溴芐基)-N′-(3-氯異喹啉-5-基)脲實施例60A異喹啉-1，3(2H，4H)-二酮將2-(羧基甲基)苯甲酸(10g，55.6mmol)溶于濃NH4OH(15mL)中，然后減壓蒸發至干。再用NH4OH(5mL)重復這一過程。所得殘余物用1，2-二氯苯(20mL)處理，在攪拌下于200℃無冷凝器下加熱，讓溶劑蒸發。讓濃縮的混合物冷卻至室溫，用甲醇(20mL)稀釋，讓其靜置過夜。經過濾收集沉淀，用甲醇洗滌，減壓干燥，得到標題化合物，為黃褐色針狀物(6.6g，74％)。
實施例60B1，3-二氯異喹啉實施例60A的產物(6.5g，40.4mmol)用苯膦酰二氯(11.5mL，81.1mmol)處理，并于160℃加熱3小時。讓反應物冷卻至室溫并靜置過夜。將所得的蠟狀橙色物質溶于四氫呋喃(200mL)中，用水(60mL)處理，然后減壓濃縮，以除去四氫呋喃。保留的含水物質用濃NH4OH中和并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥和減壓濃縮，得到標題化合物，為黃色片狀物(6.92g，74％)。
實施例60C3-氯異喹啉將實施例60B的產物(6.73g，33.8mmol)懸浮于冰醋酸(37mL)和濃鹽酸(13mL)中，用錫粉(12.1g，101.9mmol)處理，在攪拌下于55-60℃加熱3小時。讓混合物冷卻至室溫，通過Celite過濾除去沉淀的錫鹽。濾液用濃NH4OH堿化至pH9，然后用乙酸乙酯萃取。合并有機萃取液，用飽和NaHCO3溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標題化合物，為樹膠狀黃色殘余物(1.28g，23％)。
實施例60D3-氯-5-硝基異喹啉于0℃，向實施例60C的產物(1.28g，7.85mmol)的濃硫酸(30mL)液中，在5分鐘內滴加硝酸鉀(0.84g，8.32mmol)的濃硫酸(5mL)液進行處理。將混合物于0℃攪拌10分鐘，讓其溫至室溫并攪拌過夜。將混合物傾注到65g冰上，經過濾收集沉淀的黃色固體。將固體在水中制成漿液，經過濾收集，用水洗滌，然后讓其風干，得到標題化合物，為淡黃色固體(0.45g，28％)。
實施例60E3-氯異喹啉-5-胺將實施例60D的產物(0.45g，2.16mmol)懸浮于冰醋酸(4mL)中，并溫至60℃，同時加入水(4mL)。用鐵粉(0.33g，5.91mmol)在大約2分鐘內分三份處理經加熱的混合物。將反應混合物于60℃攪拌2小時，讓其冷卻至室溫并攪拌過夜。混合物用25％NaOH水溶液堿化，用少量水稀釋，經過濾收集褐色沉淀，于50℃真空爐中過夜干燥。然后將濾餅破碎，用沸騰的乙酸乙酯萃取。合并萃取液，經硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物，為金-橙色固體(200mg，52％)。
實施例60FN-(4-溴芐基)-N′-(3-氯異喹啉-5-基)脲將實施例60E的產物(250mg，1.4mmol)和1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯(0.22mL，1.57mmol)在甲苯(5mL)中于80℃加熱3小時。讓混合物冷卻至室溫，過濾，濾餅用甲苯洗滌，風干，得到標題化合物(335mg，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.81(s，1H)，8.32(dd，J＝7.8Hz，0.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53-7.65(m，3H)，7.32(m，2H)，7.05(t，J＝5.7Hz，1H)，4.35(d，J＝5.7Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 391/393(M+H+，35Cl/37Cl).
實施例61異喹啉-5-基氨基甲酸4-氰基芐基酯實施例61A5-異氰酸基異喹啉向光氣(20ml，20％的甲苯溶液，得自Fluka)的CH2Cl2(300mL)液中于0℃緩慢加入DMAP(10g)的CH2Cl2(100mL)溶液進行處理。加入完成之后，向混合物中滴加5-氨基異喹啉(5g)的CH2Cl2(100mL)液進行處理。讓混合物溫至室溫，然后攪拌過夜。減壓除去溶劑。固體殘余物用乙醚(400mL)萃取。將乙醚過濾，得到標題化合物的乙醚溶液，為淡黃色溶液。該乙醚溶液無需進一步純化，直接用于隨后的反應。
實施例61B異喹啉-5-基氨基甲酸4-氰基芐基酯用醚溶液形式的實施例61A產物處理4-氰基芐醇(150mg，1.13mmol)的乙醚(10mL)液。將混合物攪拌2小時，過濾，濾餅用乙醚洗滌，得到標題化合物，為灰白色固體(150mg，44％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，9.32(d，J＝1.0Hz，1H)，8.52(d，J＝6.1Hz，1H)，7.88-7.99(m，5H)，7.65-7.70(m，3H)，5.3 1(s，2H)；MS(ESI+)m/z 304(M+H)+.
實施例62N-[(4-氰基苯基)甲基]-N′-異喹啉-5-基脲用三氟乙酸(8mL)處理N，N-雙(叔丁氧羰基)-4-氰基芐胺(0.75g，2.25mmol，按照Synth.Comm.(1998)28，4419制備)的CH2Cl2(15mL)液，于室溫下攪拌所得混合物達3小時。減壓濃縮該混合物，然后使其與乙醚共沸。將殘余物溶于乙醚(10mL)中，并用N，N-二異丙基乙胺(5mL)和實施例61A的產物處理。攪拌1小時后，將混合物過濾，濾液(filter)經色譜(95∶5 CH2Cl2-MeOH)純化，得到標題化合物，為白色固體(65mg)。相應的鹽酸鹽用HCl的甲醇溶液制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，8.69(s，2H)，8.58(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，8.07(d，J＝7.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81-7.85(m，2H)，7.74(t，J＝6.1Hz，1H) 7.54-7.57(m，2H)，4.48(d，J＝6.1Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 303(M+H)+.
實施例63N-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲實施例63A3-甲基異喹啉-5-胺按照實施例60D和60E中所述的方法處理3-甲基異喹啉，得到標題化合物。
實施例63BN-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲在攪拌下用1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯(0.5mL，3.57mmol)處理實施例63A產物(500mg，3.1mmol)的甲苯(10mL)液，然后將混合物于80℃加熱過夜。讓混合物冷卻至室溫，過濾，濾餅用甲苯洗滌，讓其風干，得到標題化合物。相應的鹽酸鹽用HCl的甲醇溶液制備，得到黃褐色固體(919mg，73％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.54(s，1H)，8.63(s，1H)，8.57(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，4.36(d，J＝5.7Hz，2H)，2.78(s，3H)；MS(ESI+)m/z 370/372(M+H，79Br/81Br).
實施例64N-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(1-氯異喹啉-5-基)脲實施例64A1-氯異喹啉-5-胺按照實施例60D和60E所述方法處理1-氯異喹啉，得到標題化合物。
實施例64B
N-[(4-溴苯基)甲基1-N′-(1-氯異喹啉-5-基)脲在攪拌下用1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯(0.41mL，2.93mmol)處理實施例64A產物(520mg，2.91mmol)的甲苯(8mL)液，然后將混合物于90℃加熱2小時。讓混合物冷卻至室溫，過濾，濾餅用甲苯洗滌，讓其風干，得到標題化合物，為灰白色固體(717mg，63％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，8.34-8.37 (m，2H)，8.00(dd，J＝6.1Hz，0.7Hz，1H)，7.92-7.95(m，1H)，7.73(t，J＝8.1，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.12(t，J＝5.8Hz，1H)，4.35(d，J＝5.8Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 390/392(M+H+，35Cl/37Cl).
實施例65N-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(1-甲基異喹啉-5-基)脲實施例65A1-甲基異喹啉-5-胺按照實施例60D和60E所述方法處理1-甲基異喹啉，得到標題化合物。
實施例65BN-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(1-甲基異喹啉-5-基)脲在攪拌下用1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯(0.43，3.07mmol)處理實施例65A產物(480mg，3.04mmol)的甲苯(9mL)液。將混合物于90℃加熱1小時后，讓混合物冷卻至室溫，過濾，濾餅用甲苯洗滌，得到標題化合物。相應的二鹽酸鹽用HCl的甲醇溶液制備(680mg，50％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.38(d，J＝6.1 Hz，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78-7.85(m，2H)，7.53-7.61(m，3H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(t，J＝6.1Hz，1H)，4.34(d，J＝6.1Hz，2H)，2.88(g，3H)；MS(ESI+)m/z 370/372(M+H+，79Br/81Br).
實施例66N-異喹啉-5-基-N′-[(4-嗎啉-4-基苯基)甲基]脲實施例66A4-嗎啉-4-基芐腈將4-氟芐腈(1g，8.26mmol)和嗎啉(2.2mL，25.2mmol)混合到DMSO(25mL)中，于100℃加熱2.5小時。將混合物冷卻至室溫，傾注到水中，用乙醚萃取。合并有機萃取液，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標題化合物，為白色固體(1.24g，80％)。
實施例66B(4-嗎啉-4-基苯基)甲基胺實施例66A產物(1.24g，6.6mmol)的THF(25mL)液用LiAlH4(2.5g，65.9mmol)于0℃處理。讓混合物溫至室溫，然后回流1小時。讓混合物冷卻至室溫，然后用1N NaOH小心處理，然后用水處理。將混合物減壓濃縮，所得的含水混合物用乙醚萃取。合并有機萃取液，用飽和NaHCO3溶液洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物，為黃色油(286mg，23％)。
實施例66CN-異喹啉-5-基-N′-[(4-嗎啉-4-基苯基)甲基]脲用實施例61A的產物處理實施例66B產物(285mg，1.48mmol)的乙醚(10mL)液。將混合物過濾，濾餅經色譜純化(95∶5 CH2Cl2-MeOH，洗脫液)，得到標題化合物，為白色固體。對應的二鹽酸鹽用HCl甲醇溶液制備，得到黃色固體(505mg，78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，8.52-8.55(m，1H)，8.32(dd，J＝7.8Hz，1.1Hz，1H)，7.92(d，J＝6.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92-6.96(m，3H)，4.26(d，5.4Hz，2H).3.72-3.75(m，4H)，3.06-3.12(m，4H)；MS(ESI+)m/z 363(M+H)+.
實施例67N-{[4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)苯基]甲基}-N′-異喹啉-5-基脲實施例67A[4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)苯基]甲基胺按照實施例66A和66B中所述的方法，處理4-氟芐腈和2，6-二甲基嗎啉，得到標題化合物。
實施例67BN-[4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)苯基1甲基}-N′-異喹啉-5-基脲按實施例66C中所述的方法，處理實施例67A的產物和實施例61A的產物，得到蠟狀物質，將其用色譜純化(95∶5 CH2Cl2-MeOH，洗脫液)得到標題化合物，為白色固體。對應的二鹽酸鹽用HCl甲醇溶液制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.6Hz，1.1Hz，1H)，7.92(d，J＝6.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92-6.95(m，3H)，4.26(d，J＝5.7Hz，2H)，3.68(m，2H)，3.54-3.57(m，2H)，2.21(m，2H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H).
實施例68N-異喹啉-5-基-N′-[(4-硫代嗎啉-4-基苯基)甲基]脲實施例68A(4-硫代嗎啉-4-基苯基)甲基胺按照實施例66A和66B中所述的方法，處理實施例68A產物(4-硫代嗎啉-4-基苯基)甲基胺、4-氟芐腈和硫代嗎啉，得到標題化合物。
實施例68BN-異喹啉-5-基-N′-[(4-硫代嗎啉-4-基苯基)甲基]脲按照實施例66C中所述的方法，處理實施例68A的產物和實施例61A的產物，得到標題化合物。游離堿用HCl甲醇溶液處理，生成相應的二鹽酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.8Hz，1.1Hz，1H)，7.92(d，J＝6.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.20-7.23(m，2H)，6.90-6.96(m，3H)，4.25(d，J＝5.8Hz，2H)，3.45-3.51(m，4H)，2.64-2.67(m，4H)；MS(ESI+)m/z379(M+H)+.
實施例694-(3，4-二氯苯基)-N-異喹啉-5-基哌嗪-1-甲酰胺用實施例61A產物(～40mL)處理1-(3，4-二氯苯基)哌嗪(1280mg，5.55mmol)的乙醚(30mL)溶液。將混合物過濾，濾餅用乙醚洗滌，并減壓干燥，得到標題化合物，為白色固體(1.78g，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，J＝1.0Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.49(d，J＝5.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.61-7.71(m，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝3.1Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，3.68(m，4H)，3.30(m，4H)；MS(ESI+)m/z 401/403(M+H+，35Cl/37Cl).
實施例702-異喹啉-5-基-N-[4-(三氟甲基)芐基]乙酰胺實施例70A異喹啉-5-基(氧基)乙酸乙酯向-78℃的實施例57A產物(11.80g，56.6mmol)的THF(200mL)溶液中滴加正丁基鋰(30mL，75.0mmol，2.5M的己烷溶液)進行處理。30分鐘后，用草酸二乙酯(25.0mL，184mmol)處理混合物。20分鐘后，讓溶液溫至室溫，用飽和NH4Cl(150mL)處理。將混合物減壓濃縮。殘余物用二氯甲烷(100mL)處理、過濾，將濾液減壓濃縮。殘余物用柱色譜純化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，為淺褐色油狀物(4.57g，35％)。MS(ESI+)m/z 248(100)，230(M+H)+，(ESI-)m/z 200(M-Et)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)rotomersδ1.26(t，J7.1，0.6H)，1.37(t，J7.1，2.4H)，4.21(q，J7.1，0.4H)，4.47(q，J7.1，1.6H)，7.89(t，J7.5，1H)，8.41 (dd，J1.0，7.5，1H)，8.57(d，J8.1，1H)，8.64(d，J5.7，1H)，8.73(d，J6.3，1H)，9.50(s，1H).
實施例70B羥基(異喹啉-5-基)乙酸乙酯在氬氣氛圍下，將實施例70A產物(1.11g，4.83mmol)的無水乙醇(20mL)液加入到10％Pd/C(115.5mg)中。將反應混合物在H2(50psi)下攪拌5小時，此時再加入105.9mg催化劑，以乙醇中的懸浮液形式加入。3小時后，使反應混合物經尼龍膜過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物，為暗褐色油狀物(1.02g，91％)。
MS(ESI+)m/z 232(M+H)+，(ESI-)m/z 202(M-Et)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.05(t，J7.1，3H)，4.07(m，2H)，5.77(d，J4.7，1H)，6.36(d，J4.7，1H)，7.68(dd，J7.3，8.1，1H)，7.85(d，J7.0，1H)，8.09(t，J7.5，2H)，8.53(d，J6.2，1H)，9.33(s，1H).
實施例70C(乙酰氧基)(異喹啉-5-基)乙酸乙酯向實施例70B產物(1.0202g，4.41mmol)的吡啶(15mL)液中滴加乙酰氯(0.35mL，4.92mmol)進行處理。將溶液于室溫下攪拌4小時，并減壓濃縮。殘余物用柱色譜純化(2％甲醇/CH2Cl2)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.8100g，67％)。
MS(ESI+)m/z 274(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.07(t，J7.1，3H)，2.17(s，3H)，4.13(m，2H)，6.62(s，1H)，7.74(m，1H)，7.94(d，J7.1，1H)，8.03(d，J6.1，1H)，8.22(d，J7.6，1H)，8.60(d，J5.7，1H)，9.39(s，1H).
實施例70D異喹啉-5-基乙酸乙酯實施例70C產物(1.43g，5.23mmol)的無水乙醇(200mL)液用干燥10％Pd/C(0.122g)和三乙銨(10.4mL)進行處理。將反應混合物于60℃、H2(60psi)下攪拌6小時，過濾，將濾液減壓濃縮。殘余物用柱色譜純化(5％甲醇/CH2Cl2)，得到標題化合物，為淺褐色油狀物(0.93g，67％)。MS(ESI+)m/z 216(M+H)+，(ESI-)m/z 214(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.17(t，J7.1，3H)，4.09(q，7.1，2H)，4.17(s，2H)，7.64(m，1H)，7.72(d，J6.2，1H)，7.81(d，J5.7，1H)，8.07(d，J7.9，1H)，8.54(d，J6.1，1H)，9.33(s，1H).
實施例70E2-異喹啉-5-基-N-[4-(三氟甲基)芐基]乙酰胺向實施例70D產物(0.207g，0.96mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加三甲基鋁(1mL，2.0mmol，2M甲苯溶液)進行處理。30分鐘后，混合物用4-(三氟甲基)芐胺(0.350g，2.0mmol)的二氯甲烷(2mL)液處理，然后回流16小時。讓反應混合物冷卻至室溫，用1M HCl(3mL)處理，用濃NH4OH堿化至pH9-10，用水和CH2Cl2處理，并分離各相。有機層用水(1×10mL)、鹽水(1×10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，將濾液減壓濃縮。殘余物用柱色譜純化(5％甲醇/CH2Cl2)，得到黃色殘余物，將其用乙醚研磨，得到標題化合物，為白色固體(0.122g，37％)。MS(ESI+)m/z 345(M+H)+；MS(ESI-)m/z 343(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.00(s，2H)，4.37(d，J5.7，2H)，7.46(d，J7.8，2H)，7.67(m，4H)，7.93(d，J5.4，1H)，8.03(d，J7.8，1H)，8.52(d，J5.8，1H)，8.80(t，J5.7，1H)，9.31(s，1H)；Anal.Calcd for C19H15F3N2OC，66.28；H，4.39；N，8.14.FoundC，66.16；H，4.27；N，7.96.
實施例715-({[(4-溴芐基)氨基]羰基}氨基)異喹啉-3-羧酸甲酯實施例71A5-硝基異喹啉-3-羧酸甲酯用硝酸鈉(4.79g，56.4mmol)以小份處理0℃的異喹啉-3-羧酸甲酯(9.58g，51.2mmol)的濃硫酸(100mL)液，使溫度維持在低于5℃。加入完畢后10分鐘，讓反應混合物溫至室溫，并攪拌2小時。將混合物傾注到冰上，調節pH至7-8并過濾，得到標題化合物，為亮黃色固體(11.44g，96％)。MS(ESI+)m/z 233(M+H)+；1HNMR(DMSO，300MHz)δ3.97(s，3H)，8.06(t，J8.2，1H)，8.72(dt，J1.0，8.2，1H)，8.78(dd，J1.0，7.8，1H)，9.11(s，1H)，9.65(s，1H).
實施例71B5-氨基異喹啉-3-羧酸甲酯用鐵粉(5.06g，90.7mmol)處理實施例71A產物(10.33g，44.5mmol)的乙酸/水(3/1)(320mL)液。于室溫下攪拌16小時后，將反應混合物過濾，將濾液減壓濃縮至初始體積的大約一半。然后用二氯甲烷(3×200mL)萃取混合物。將有機級分合并、干燥(MgSO4)，并將濾液減壓濃縮，得到粗制物質。在放置數小時之后，在水相中形成沉淀。將其過濾，得到額外的粗制物質。粗制物質用柱色譜純化(2％甲醇/CH2Cl2)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 203(M+H)+；MS(ESI-)m/z 201(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.92(s，3H)，6.34(s，2H)，6.96(dd，J1.0，7.8，1H)，7.31(d， J8.1，1H)，7.51(t，J7.9，1H)，8.82(s，1H)，9.15(s，1H)；Anal.Calcd forC11H10N2O2C，65.34；H，4.99；N，13.85.FoundC，65.03；H，4.95；N，13.65.
實施例71C5-({[(4-溴芐基)氨基]羰基}氨基)異喹啉-3-羧酸甲酯用1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯(0.201g，0.95mmol)的THF(1.0mL)溶液處理實施例71B產物(0.156g，0.77mmol)的THF∶甲苯(10mL，1∶1)液。于室溫下攪拌16小時后，將反應混合物減壓濃縮，殘余物用乙醚研磨，得到標題化合物，為黃褐色固體(0.272g，85％)。
MS(ESI+)m/z 415(M+H)+；MS(ESI-)m/z 413(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.95(s，3H)，4.36(d，J5.6，2H)，7.23(t，J5.6，1H)，7.33(m，2H)，7.56(m，2H)，7.76(t，J7.8，1H)，7.85(d，J8.3，1H)，8.41(dd，J1.5，7.8，1H)，8.82(s，1H)，9.06(s，1H)，9.35(s，1H)；Anal.Calcd for C19H16BrN3O3C，55.09；H，3.89；N，10.14.FoundC，55.06；H，3.56；N，9.84.
實施例725-({[(2，4-二氯芐基)氨基]羰基}氨基)異喹啉-3-羧酸甲酯實施例71B產物(0.156g，0.77mmol)的THF∶甲苯(10mL，1∶1)溶液用2，4-二氯-1-(異氰酸根合甲基)苯(0.195g，0.97mmol)的THF(1.0mL)溶液處理。于室溫下攪拌16小時之后，將反應混合物減壓濃縮，殘余物用乙醚研磨，得到標題化合物，為黃褐色固體(0.226g，73％)。
MS(ESI+)m/z 404(M+H)+；MS(ESI-)m/z 402(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.96(s，3H)，4.44(d，J6.0，2H)，7.29(m，1H)，7.48(m，1H)，7.65(d，J1.7，1H)，7.76(t，J7.8，1H)，7.86(d，J7.8，1H)，8.41(dd，J1.0，7.8，1H)，8.84(s，1H)，9.15(s，1H)，9.35(s，1H)；Anal.Calcd for C19H15Cl2N3O3C，56.45；H，3.74；N，10.39.FoundC，56.08；H，3.67；N，10.03.
實施例73N-(8-溴異喹啉-5-基)-N′-(2，4-二氯芐基)脲實施例73A8-溴異喹啉-5-胺將5-氨基異喹啉(5.50g，38.1mmol)和三氯化鋁(15.1g，113mmol)混合，在配有滴液漏斗、攪棒、針頭和燒結玻璃管的三頸燒瓶中于80℃加熱。將溴(3.04g，19.05mmol)滴加到燒結玻璃漏斗上，讓蒸汽在2小時內擴散到絡合物上。繼續加熱2小時。將懸浮液分次加至碎冰中，溶液用濃NaOH溶液堿化。水層用乙酸乙酯(4×100mL)萃取，分離各層。合并有機層，將其干燥(Na2SO4)、過濾，且濃縮濾液，得到灰色固體。灰色固體經柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)，得到標題化合物(2.96g，35％)。
MS(ESI+)m/z 225(M+H)+；MS(ESI-)m/z 223(M-H)-；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.22(br s，2H)，6.83(d，J8.1，1H)，7.25(s，1H)，7.54(d，J5.8，1H)，7.61(d，J8.1，1H)，8.59(d，J5.8，1H)，9.56(s，1H).
實施例73BN-(8-溴異喹啉-5-基)-N′-(2，4-二氯芐基)脲實施例73A產物(120mg，0.52mmol)的THF∶甲苯(1∶4，5mL)溶液用2，4-二氯-1-(異氰酸根合甲基)苯(108mg，0.52mmol)的THF(0.5mL)溶液處理。于室溫下攪拌16小時后，將混合物過濾，使濾餅減壓干燥，得到標題化合物，為白色固體(178mg，78％)。將產物溶于熱THF中并加入HCl的乙醚溶液(2M)，得到鹽酸鹽。經過濾收集黃色沉淀，并將其減壓干燥。
MS(ESI+)m/z 426(M+H)+；MS(ESI-)m/z 424(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.42(d，5.8，2H)，7.22(t，J5.8，1H)，7.65(m，1H)，7.91(d，J8.5，1H)，8.02(d，J6.1，1H)，8.22(d，J8.5，1H)，8.69(d，J5.8，1H)，9.01(s，1H)，9.44(s，1H)；Anal.Calcd for C17H12BrCl2N3OHCl0.25EtOHC，44.41；H，3.14；N，8.88.FoundC，44.80；H，2.76；N，8.84.
實施例74N-(8-溴異喹啉-5-基)-N′-(4-氟芐基)脲用1-氟-4-(異氰酸根合甲基)苯、實施例73A的產物和實施例73B所述方法，制備標題化合物(白色固體，108mg，65％)。
MS(ESI+)m/z 376(M+H)+；MS(ESI-)m/z 374(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.35(d，5.8，2H)，7.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.40(m，1H)，7.91(d，J8.5，1H)，7.99(d，J6.1，1H)，8.24(d，J8.5，1H)，8.69(d，J5.8，1H)，8.88(s，1H)，9.44(s，1H)；Anal.Calcdfor Cl7H13BrFN3OC，54.56；H，3.50；N，11.23.FoundC，54.61；H，3.35；N，11.14.
實施例75N-(8-溴異喹啉-5-基)-N′-(3-氟芐基)脲用1-氟-3-(異氰酸根合甲基)苯、實施例73A的產物和實施例73中所述方法，制備標題化合物(白色固體，108mg，65％)。
MS(ESI+)m/z 376(M+H)+；MS(ESI-)m/z 374(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.39(d，5.8，2H)，7.09(m，1H)，7.17(m，2H)，7.40 (m，1H)，7.91(d，J8.5，1H)，8.01(d，J6.1，1H)，8.23(d，J8.5，1H)，8.69(d，J5.8，1H)，8.93(s，1H)，9.44(s，1H)；Anal.Calcdfor C17H13BrFN3OC，54.56；H，3.50；N，11.23.FoundC，54.64；H，3.33；N，11.19.
實施例76N-[1(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-N′-異喹啉-5-基脲實施例76A2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰氯2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(3.85g，19.4mmol)的甲苯(5mL)溶液用亞硫酰氯(5.00g，3.1mL)處理，并于80℃加熱2小時。將已冷卻的溶液減壓濃縮，得到含有晶狀殘余物的黃色油狀物。將混合物溶于己烷中，過濾，并濃縮濾液，得到所述化合物，為淺黃色油狀物(4.10g，98％)。
實施例76B1-氯-4-(1-異氰酸基-1-甲基乙基)苯在15分鐘內，向0℃的實施例76A產物(4.00g，19.4mmol)的丙酮(9mL)液中滴加疊氮化鈉(1.27g)的水(9mL)溶液進行處理。于0℃攪拌30分鐘后，用甲苯(20mL)萃取混合物。有機萃取液經硫酸鎂干燥、過濾，并將濾液于回流下加熱1小時。讓混合物冷卻至室溫并減壓濃縮，得到標題化合物，為淡黃色油狀物(3.45g，96％)。
實施例76CN-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-N′-異喹啉-5-基脲用5-氨基異喹啉和實施例76B的產物和實施例73B所述方法制備標題化合物，只是用THF作為溶劑。使產物從乙酸乙酯中再結晶，得到標題化合物，為白色固體(840mg，34％)。
MS(ESI+)m/z 355(M+H)+；MS(ESI-)m/z 353(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.63(s，6H)，7.23(s，1H)，7.37(d，J8.8，2H)，7.47(d，J8.8，2H)，7.73(t，J9.2，1H)，7.93(d，J8.1，1H)，8.25(d，J6.4，1H)，8.39(d，J8.1，1H)，8.67(d，J6.4，1H)，8.87(s，1H)，9.58(s，1H)；Anal.Calcd for C19H18ClN3OHCl0.25EtOHC，60.40；H，5.33；N，10.54.FoundC，60.82；H，5.23；N，10.45.
實施例77N-(4-溴芐基)-N′-{6-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]異喹啉-5-基}脲實施例77A2-(5-氨基異喹啉-6-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇將5-氨基異喹啉(288mg，2.00mmol)和對苯磺酸(5mg)混合，用六氟丙酮六水合物(0.29mL，462mg，2.10mmol)處理。將混合物在密封壓力管中攪拌并于150℃加熱18小時。讓反應物冷卻至室溫并在CH2Cl2(20mL)和水(10mL)之間分配。使有機層通過硫酸鈉，并經活性炭過濾。該活性炭用甲醇(3×10mL)洗滌，收集濾液和洗滌液并減壓濃縮，得到標題化合物(130mg，30％)，為黃色固體。
MS(ESI+)m/z 311(M+H)+；MS(ESI-)m/z309(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ6.64(br s，2H)，7.30(d，J8.7，1H)，7.40(d，J 8.7，1H)，8.09(d，J6.1，1H)，8.49(d，J6.1，H)，9.14(s，1H)；13C NMR(DMSO，100MHz)δ107.02，110.60，113.95(1)，115.46(1)，122.03，124.92，124.92，125.94，126.98(1)，128.17，142.43(1)，144.82，151.85(1).
實施例77BN-(4-溴芐基)-N-{6-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]異喹啉-5-基}脲用1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯、實施例77A的產物和實施例73B中所述方法制備標題化合物，只是用THF作為溶劑(白色固體，840mg，34％)。
MS(ESI+)m/z 376(M+H)+；MS(ESI-)m/z 374(M-H)-；1H NMR(DMS0-d6，300MHz)δ4.35(d，5.8，2H)，7.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.40(m，1H)，7.91(d，J8.5，1H)，7.99(d，J6.1，1H)，8.24(d，J8.5，1H)，8.69(d，J5.8，1H)，8.88(s，1H)，9.44(s，1H)；Anal.Calcd for C20H14BrF6N3O2C，46.00；H，3.50；N，11.23.FoundC，54.61；H，3.35；N，11.14.
實施例78N-(4-溴芐基)-N′-1H-吲哚-4-基脲4-氨基吲哚(0.13g，1mmol)的THF(3mL)溶液用1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯(0.23g，1.1mmol)于環境溫度下處理3小時。向反應混合物中加入己烷，沉淀出0.26g標題化合物，為黃褐色固體。mp 198℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.30(d，2H)，6.51(t，1H)，6.89(t，1H)，6.95(d，2H)，7.29(t，1H)，7.31(d，2H)，7.55(d，2H)，7.62(dd，1H)，8.3(s，1H)，11.04(s，1H)；MS(DCI+)m/z 346(M+H)；Anal.Calcd.For C16H14N3BrOC，55.83；H，4.10；N，12.21.FoundC，55.71，H，4.12；N，12.01.
實施例79N-(3，4-二氯芐基)-N′-1H-吲哚-4-基脲4-氨基吲哚(0.13g，1mmol)的THF(3mL)溶液用1，2-二氯-4-(異氰酸根合甲基)苯(0.22g，1.1mmol)于環境溫度下處理3小時。向反應混合物中加入己烷，沉淀出0.25g標題化合物，為黃褐色固體。mp201℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.23(d，2H)，6.36(s，1H)，6.54(t，1H)，7.0(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.30(d，2H)，7.45(d，1H)，7.6(m，2H)，8.31(s，1H)，10.87(s，1H)MS(DCH+)m/z 336(M+H)；Anal.Calcd.For C16H13N3Cl2OC，57.50；H，3.92；N，12.57.FoundC，56.94，H，3.68；N，11.97.
實施例80N-1H-吲哚-4-基-N′-[4-(三氟甲基)芐基]脲實施例80A4-異氰酸基-1H-吲哚
4-氨基吲哚(0.5g，3.78mmol)的甲苯(50mL)液用三光氣(0.4g，1.35mmol)處理，并于回流下加熱5小時。讓反應混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。將殘余物溶于乙醚中，過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.4g)。1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ6.62(m，1H)，6.84(d，1H)，7.1(t，1H)，7.23(m，2H)，8.3(s，1H)。
實施例80BN-1H-吲哚-4-基-N′-[4-(三氟甲基)芐基]脲實施例80A產物(0.16g，1mmol)的THF(3mL)溶液用4-(三氟甲基)芐胺(0.19g，1.1mmol)于環境溫度下處理。攪拌3小時后，向反應混合物中加入己烷，沉淀出標題化合物，為固體。mp 178℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.43(d，2H)，6.53(t，1H)，(6.98m，3H)，7.26(t，1H)，7.57(d，2H)，7.62(d，1H)，7.71(d，2H)，8.37(s，1H)，11.04(s，1H)；MS(DCI+)m/z334(M+H)；Anal.Calcd.For C17H14N3F3OC，61.26；H，4.23；N，12.61.FoundC，61.28，H.3.83；N，12.31.
實施例81N-1H-吲哚-4-基-N′-[4-(三氟甲氧基)芐基]脲按實施例80B中所述的方法，處理4-(三氟甲氧基)芐胺(0.21g，1.1mmol)和實施例80A的產物(0.16g，1mmol)，得到標題化合物(0.23g)。
mp 177℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.36(d，2H)，6.52(m，1H)，6.95(m，3H)，7.24(t，1H)，7.36(d，2H)，7.48(d，2H)，7.63(dd，1H)，8.32(1H)，11.06(s，1H)；MS(DCI+)m/z 349.9(M+H)+；Anal.Calcd.For C17H14N3F3O2C，58.63，H，4.34，N，12.07.FoundC，58.51，H，3.98，N，12.03.
實施例82N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲哚-4-基脲按實施例80B中所述的方法，處理3-氟-4-(三氟甲基)芐胺(0.22g，1.1mmol)和實施例80A的產物(0.16g，1mmol)，得到標題化合物(0.24g)。
mp 198℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.43(d，2H)，6.52(m，1H)，6.98(m，3H)，7.26(m，1H)，7.39(m，2H)，7.57(dd，1H)，7.77(t，1H)，8.40(s，1H)，11.05(s，1H)；MS(DCI+)m/z 349.9(M+H)+.Anal.Calcd.for C17H13N3F4OC，58.12；H，3.73；N，11.96.Found C，58.52；H，3.99；N，11.55.
實施例831-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-3-(1H-吲哚-4-基)-脲按實施例80B中所述的方法，處理4-氯-3-(三氟甲基)芐胺(0.27g，1.1mmol)和實施例80A的產物(0.16g，1mmol)，得到標題化合物。
mp 197℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.42(d，2H)，6.52(m，1H)，6.96(m，3H)，7.25(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.70(t，1H)，7.81(s，1H)，8.37(s，1H)，11.06(s，1H)；MS(DCI+)m/z 368(M+H).Anal.Calcd.for C17H13N3ClF3O.C，55.52，H，3.56；N，11.43.Found C，55.46；H，3.65；N，11.58.
實施例841-(4-氯-3-三氟甲基)-3-(1H-吲哚-4-基)-脲按實施例80B中所述的方法，處理4-氯芐胺(0.2g，1.4mmol)和實施例80A的產物(0.2g，1.27mmol)，得到標題化合物。mp 205℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.32(d，2H)，6.52(m，1H)，6.87(m，1H)，6.97(m，2H)，7.25(m，1H)，7.37(m，4H)，7.6(m，1H)，8.30(s，1H)，11.06(s，1H).MS(DCI+)m/z 300(M+H).Anal.Calcd.for C16H14N3Cl3OC，64.11；H，4.71；N，14.02.FoundC，63.99；H，4.70；N，13.77.
實施例85N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N′-1H-吲哚-4-基脲按實施例80B中所述的方法，處理2-(2，4-二氯苯基)乙基胺(0.21g，1.1mmol)和實施例80A的產物(0.16g，1.mmol)，得到標題化合物。
mp 170℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.90(m，2H)，3.31(m，2H)，6.47(m，2H)，6.93(m，2H)，7.23(m，1H)，7.40(m，2H)，7.60(m，2H)，8.15(s，1H)，11.02(s，1H).MS(DCI+)m/z 347(M+H).Anal.Calcd. for C17H15N3Cl2OC，58.63；H，4.34；N，12.07.FoundC，58.4.9；H，4.49；N，12.38.
實施例861H-吲哚-4-基氨基甲酸4-(三氟甲基)芐基酯將[4-(三氟甲基)苯基]甲醇(0.09g，0.55mmol)和實施例80A產物(0.08g，0.5mmol)的THF(5mL)溶液與催化量的三乙銨一起于回流下加熱16小時。將反應混合物減壓濃縮，殘余物經硅膠色譜純化，用50％己烷∶乙基乙酸酯洗脫，得到標題化合物，為油狀物(0.09g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.32(s，2H)，6.73(s，1H)，7.0(t，1H)，7.11(d，1H)，7.23(t，1H)，7.38(d，1H)，7.66(d，2H)，7.78(d，2H)，9.52(s，1H)，11.08(s，1H).Anal.Calcd.for C17H13N2F3O2C，61.08；H，3.92；N，8.38.FoundC，60.97；H，4.21；N，8.17.
實施例871H-吲哚-4-基氨基甲酸4-(三氟甲氧基)芐基酯將[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇(0.13g，0.7mmol)和實施例80A產物(0.1g，0.63mmol)的THF(5mL)溶液與催化量的三乙銨一起于回流下加熱16小時。將反應混合物減壓濃縮，用乙醚/己烷研磨殘余物，得到標題化合物，為黃褐色晶體(0.12g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.2.1(s，2H)，6.73(s，1H)，7.0(t，1H)，7.1(d，1H)，7.23(t，1H)，7.38(dd，1H)，7.4(d，2H)，7.6(d，2H)，9.5(s，1H)，11.06(s，1H).).Anal.Calcd.for C17H13N2F3O3.0.25H2OC，57.55；H，3.84；N，7.90.FoundC，57.42；H，3.81；N，7.32.
實施例88N-(4-溴芐基)-N′-(2，3-二甲基-1H-吲哚-4-基)脲2，3-二甲基-4-氨基吲哚(0.11g，0.7mmol)的THF(3mL)液用1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯(0.17g，0.8mmol)于環境溫度下處理。于環境溫度下攪拌3小時后，將己烷加入到反應混合物中，沉淀出標題化合物，為黃褐色固體(0.12g)。
mp 190℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，2.25(s，3H)，4.25(d，2H)，6.51(t，1H)，6.82(t，1H)，6.85(d，2H)，6.95(m，2H)，7.25(d，2H)，7.53(d，2H)，7.78(s，1H)，11.04(s，1H)；MS(DCI+)m/z 346(M+H)+；Anal.Calcd.for C18H18N3BrOC，58.08；H，4.87；N，11.29.FoundC，57.97，H，4.92；N，11.30.
實施例89N-(4-溴芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲實施例89A1H-吲唑-4-胺4-硝基-1H-吲唑(1.63g，10mmol)的乙醇(100mL)溶液用BiCl3(3.46g，11mmol)處理，然后分次加入NaBH4進行處理。將反應混合物于環境溫度下攪拌20分鐘，并經Celite過濾。將濾液減壓下蒸發，使殘余物在乙酸乙酯/稀NaHCO3溶液之間分配。有機層經硫酸鎂干燥、過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物，為黃褐色固體(1.0g)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.64(s，2H)，6.1(d，1H)，6.6(d，1H)，6.98(t，1H)，8.03(s，1H)，12.6(s，1H).
實施例89BN-(4-溴芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲鹽酸鹽于室溫下，用1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯(0.52g，2.4mmol)處理實施例89A產物(0.16g，1.2mmol)的THF(10mL)溶液。攪拌16小時后，將反應混合物濃縮，殘余物用甲醇(20mL)和3N HCl(10mL)處理，并于回流下加熱3小時。讓反應混合物冷卻至室溫，減壓蒸發，殘余物用水處理，并將pH調至5。所得的化合物經色譜純化，用5％乙醇∶二氯甲烷洗脫，將其轉變為鹽酸鹽。
mp 126℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.32(d，2H)，7.0(t，1H)，7.05(d，1H)，7.18(t，1H)，7.3(d，2H)，7.55(d，2H)，7.61(d，1H)，8.16(s，1H)，8.92(s，1H)；AnalysisCalcd for C15H13N4BrOHClC，47.21；H，3.70；N，14.68.Found C，46.99；H，4.08；N，14.13.
實施例90N-(3，4-二氯芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲實施例90A4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯用4-硝基-1H-吲唑(1.33g，10mmol)處理0℃下懸浮于DMF(5mL)中的氫化鈉(0.3g，12.5mmol)。于室溫下攪拌1小時之后，混合物用氯甲酸甲酯(0.9mL)處理。于室溫下攪拌3小時后，用水小心處理混合物，并將其過濾，得到標題化合物(1.2g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.19(s，3H)，7.9(t，1H)，8.38(d，1H)，8.62(d，1H)，8.85(s，1H)。
實施例90B4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯實施例90A產物(1.66g，7.5mmol)的乙醇(20mL)溶液用BiCl3(8.2g，2.6mmol)處理，然后加入NaBH4(1.13g，30.5mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌20分鐘，經Celite過濾，將濾液減壓蒸發。使殘余物在乙酸乙酯/稀NaHCO3溶液之間分配。分離有機相，經硫酸鎂干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(1.2g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.1(s，2H)，6.41(dd，1H)，7.21(m，2H)，8.42(s，1H)。
實施例90C4-({[(3，4-二氯芐基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯實施例90B產物(0.19g，1mmol)的THF(3mL)溶液用1，2-二氯-4-(異氰酸根合甲基)苯(0.22g，1.1mmol)于環境溫度下處理。攪拌3小時后，將己烷加入反應混合物中，沉淀出標題化合物，為黃褐色固體(0.25g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.38(d，2H)，6.97(t，1H)，7.36(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.6(m，2H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H)，8.45(s，1H)，9.16(s，1H).
實施例90DN-(3，4-二氯芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲將實施例90C的產物(0.25g，0.61mmol)在甲醇(5mL)和0.5N KOH(1mL)中于回流下加熱0.5小時。讓反應混合物冷卻至環境溫度，調至pH5，減壓縮小體積。加入二氯甲烷和水，分離各相，將有機相減壓濃縮，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.38(d，2H)，6.9(t，1H)，7.05(d，1H)，7.19(t，1H)，7.35(dd，1H)，7.6(m，2H)，8.06(s，1H)，8.82(s，1H).MS(DCI+)m/z 336(M+H)+；Anal. Calcd.For C15H13N4Cl2OC，53.75；H，3.62；N，16.72.FoundC，53.84，H，3.44；N，16.88.
實施例97N-(1，1’-聯苯基-4-基甲基)-N′-5-異喹啉基脲用實施例1B中所述的方法，用1，1’-聯苯基4-基甲胺代替2-(3-氟苯基)乙胺制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.57(s，1H)，8.69(s，2H)，8.53(d，1H)，8.11(d，1H)，7.87(t，1H)，7.64(m，5H)，7.45(m，4H)，7.35(m，1H)，4.43(d，2H)；MS(ESI)(M+H)+354.
實施例98N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例1B中所述的方法，用3-氟-4-(三氟甲基)芐胺代替2-(3-氟苯基)乙胺制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.74(s，1H)，8.77(d，1H)，8.71(d，1H)，8.61(d，1H)，8.08(d，1H)，7.87(m，2H)，7.78(d，1H)，7.43(m，2H)，4.49(d，2H)；MS(ESI)(M+H)+364.
實施例99N-5-異喹啉基-N′-(3-甲基芐基)脲用實施例1B中所述的方法，用3-甲基芐胺代替2-(3-氟苯基)乙胺制備標題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，9.18(s，1H)，9.23(s，1H)，8.66(d，1H)，8.37(d，1H)，8.48(d，1H)，8.04(d，1H)，7.85(t，1H)，7.35(t，1H)，7.23(t，1H)，7.26(m，1H)，7.06(m，1H)，4.28(d，2H)，2.31(s，3H)；MS(ESI)(M+H)+291.
實施例100N-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用4-氟-3-(三氟甲基)芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.84(s，1H)，8.65(d，2H)，7.95(d，2H)，7.86(m，2H)，7.60(t，1H)，7.50(d，1H)，7.17(t，1H)，4.43(d，2H)；MS(ESI)(M+H)+364.
實施例101N-(3-氯-4-氟芐基)-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用3-氯-4-氟芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.42(s，1H)，8.68(d，1H)，8.58(d，2H)，8.05(d，1H)，7.88(t，1H)，7.67(m，2H)，7.20(m，2H)，4.38(d，2H)；MS(ESI)(M+H)+330.
實施例102N-5-異喹啉基-N′-戊基脲按照實施例60F中所述的方法，用1-異氰酸基戊烷和5-異喹啉胺代替實施例60E的產物和1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯制備標題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.19(s，1H)，8.64(d，1H)，8.57(m，2H)，8.01(d，1H)，7.84(d，1H)，7.85(t，1H)，6.95(m，1H)，3.17(m，2H)，2.48(m，2H)，1.23(m，4H)，0.86(M，3H)；MS(ESI)(M+H)+339.
實施例103N-5-異喹啉基-N′-辛基脲按照實施例60F中所述的方法，用1-異氰酸基辛烷和5-異喹啉胺代替實施例60E的產物和1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯制備標題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ9.53(s，1H)，9.23(s，1H)，8.65(d，1H)，8.99(d，1H)，8.05(d，1H)，7.86(t，1H)，7.01 (m，1H)，3.15(m，2H)，1.51(m，2H)，1.28(m，5H)，0.83(m，3H)；MS(ESI)(M+H)+300.
實施例104N-(1-金剛烷基甲基)-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用1-(1-金剛烷基)甲胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，9.20(s，1H)，8.64(d，2H)，8.60(d，1H)，8.65(m，1H)，8.00(d，1H)，7.83(t，1H)，6.95(m，1H)，2.90(d，2H)，1.99(m，2H)，1.64(m，5H)，1.53(m，5H)；MS(ESI)(M+H)+336.
實施例105N-(環己基甲基)-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用1-環己基甲胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.18(s，1H)，8.67(d，2H)，8.57(m，3H)，8.00(d，1H)，7.84(t，1H)，7.00(m，1H)，3.06(m，2H)，1.70(m，5H)，1.43(m，1H)，1.21(m，3H).0.97(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+284.
619946實施例107N-[(6，6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-基)甲基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用[6，6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-基]甲基胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。
NMR(DMS0-d6)δ9.74(s，1H)，9.28(s，1H)，8.64(d，1H)，8.60(m，2H)，8.03(s，1H)，7.85(t，1H)，7.08(m，1H)，3.17(m，2H)，2.38(m，1H)，2.18(m，3H)，2.00(m，1H)，1.88(m，5H)，1.20(s，3H)，1.03(s，3H)；MS(ESI)(M+H)+324.
實施例108N-5-異喹啉基-N′-[4-(1-吡咯烷基)芐基]脲用實施例61B中所述的方法，用4-(1-吡咯烷基)芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，9.58(s，1H)，8.80(d，1H)，8.71 (m，2H)，8.11(d，1H)，7.93(t，1H)，7.48(bs，1H)，7.20(m，2H)，6.65(m，2H)，4.43(d，2H)，3.13(m，4H)，1.97(m，4H)；MS (ESI)(M+H)+347.
實施例109N-[4-(1-氮雜環庚烷基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用4-(1-氮雜環庚烷基)芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.58(s，1H)，8.79 (m，1H)，8.71(m，2H)，8.11(d，1H)，7.95(t，1H)，7.48(bs，1H)，7.20(m，2H)，6.85(bs，2H)，4.23(d，2H)，3.45(m，4H)，1.69 (bs，4H)，1.50(bs，4H)；MS(ESI)(M+H)+375.
實施例110N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用3-氟-4-(1-吡咯烷基)芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，9.72(s，1H)，8.85(d，1H)，8.70(m，2H)，8.14(d，1H)，7.95(t，1H)，7.64(bs，1H)，7.03 (m，2H)，6.75(t，1H)，4.25(d，2H)，3.30(m，4H)，1.74 (m，4H)；MS(ESI)(M+H)+365.
實施例111N-[4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。NMR(DMSOd6)δ9.85(s，1H)，9.77(s，1H)，8.71(m，2H)，8.13(d，1H)，7.94(t，1H)，7.77(bs，1H)，7.64(bs，1H)，7.10-6.90(m，2H)，4.28(d，2H)，3.35(m，4H)，1.77(m，4H)，1.58(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+393.
實施例112N-[4-(1-氮雜環辛烷基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用4-(1-氮雜環辛烷基)芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，9.67(s，1H)，8.70(s，1H)，8.77(m，2H)，8.13(s，1H)，7.95(t，1H)，7.45(bs，1H)，7.17(d，2H)，6.63(d，2H)，4.23(d，2H)，3.43(m，6H)，1.68(m，3H)，1.44(m，5H)；MS(ESI)(M+H)+389.
實施例114N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(1-哌啶基)芐基]脲用實施例89B中所述的方法，用1-[4-(異氰酸根合甲基)苯基]哌啶代替1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯，制備標題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，9.30(s，1H)，7.78(d，2H)，7.64(d，1H)，7.63(d，2H)，7.53(s，1H)，7.38(bs，1H)，7.19(t，1H)，7.06(d，1H)，4.39(d，2H)，3.53(m，4H)，1.97(bs，4H)，1.64(bs，2H)；MS(ESI)(M+H)+350.
實施例115N-[3-氟-4-(1-哌啶基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用實施例89B中所述的方法，用1-[2-氟-4-(異氰酸根合甲基)苯基]哌啶代替1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯，制備標題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.28(s，1H)，7.63(d，1H)，7.40-7.15(m，6H)，7.05(d，1H)，4.37(s，2H)，3.17(m，4H)，1.77(m，4H)，1.58(m，2H).4H)，1.64(bs，2H)；MS(ESI)(M+H)+368.
實施例116N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(1-吡咯烷基)芐基]脲用實施例89B中所述的方法，用1-[4-(異氰酸根合甲基)苯基]吡咯烷代替1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯，制備標題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(bs，1H)，7.63(d，1H)，7.21(m，3H)，7.04(d，1H)，6.70(bs，1H)，6.63(m，1H)，6.56(d，1H)，4.12(d，2H)，3.13(m，4H)，1.97(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+336.
實施例117N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用實施例89B中所述的方法，用1-[2-氟-4-(異氰酸根合甲基)苯基]吡咯烷代替1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯，制備標題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，8.17(s，1H)，7.63(d，1H)，7.19(t，1H)，7.07(m，1H)，7.02(d，1H)，6.99(s，1H)，6.93(bs，2H)，6.74(t，1H)，4.23(s，2H)，3.29(m，4H)，1.87(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+354.
實施例118N-[4-(1-氮雜環庚烷基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用實施例89B中所述的方法，用1-[4-(異氰酸根合甲基)苯基]氮雜環庚烷代替1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯，制備標題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.17(s，1H)，8.00(bs，1H)，7.64(d，1H)，7.20(m，3H)，7.02(d，1H)，6.25(bs，2H)，6.70(d，1H)，4.21(s，2H)，1.88(m，6H)，1.47(m，6H)；MS(ESI)(M+H)+364.
764293實施例119N-[4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用實施例89B中所述的方法，用1-[2-氟-4-(異氰酸根合甲基)苯基]氮雜環庚烷代替1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯，制備標題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.13(s，1H)，7.63(d，1H)，7.19(t，1H)，7.10(s，1H)，7.02(d，4H)，4.23(s，2H)，3.37(m，4H)，1.79(m，4H)，1.57(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+382.
實施例120N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[4-(1-哌啶基)芐基]脲用實施例89B中所述的方法，用1-[4-(異氰酸根合甲基)苯基]哌啶和1-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯和實施例89A的產物，制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，8.37(s，1H)，7.82(d，2H)，7.69(d，1H)，7.63(m，3H)，7.22(t，1H)，7.11(t，1H)，4.40(d，2H)，3.99(s，3H)，3.50(m，4H)，1.98(m，4H)，1.67(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+364.
實施例121N-[3-氟-4-(1-哌啶基)芐基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲用實施例89B中所述的方法，用1-[2-氟-4-(異氰酸根合甲基)苯基]哌啶和1-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯和實施例89A的產物，制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.22(s，1H)，7.25(m，4H)，7.18(d，2H)，4.31(s，2H)，4.00(s，3H)，3.15(m，4H)，1.77(m，4H)，1.66(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+382.
實施例122N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[4-(1-吡咯烷基)芐基]脲用實施例89B中所述的方法，用1-[4-(異氰酸根合甲基)苯基]吡咯烷和1-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯和實施例89A的產物，制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.16(s，1H)，7.63(d，1H)，7.13(m，3H)，7.12(d，1H)，6.94(m，1H)，6.73(bs，2H)，4.23(s，2H)，3.99(s，3H)，3.24(m，4H)，1.98(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+350.
764300實施例123N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)芐基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲用實施例89B中所述的方法，用1-[2-氟-4-(異氰酸根合甲基)苯基]吡咯烷和1-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯和實施例89A的產物，制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.18(s，1H)，7.63(d，1H)，7.12(t，1H)，7.10(m，2H)，7.01(m，2H)，6.75(t，1H)，4.22(s，2H)，3.99(s，3H)，3.30(m，4H)，1.89(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+368.
實施例124N-[4-(1-氮雜環庚烷基)芐基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲用實施例89B中所述的方法，用1-[4-(異氰酸根合甲基)苯基]氮雜環庚烷和1-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯和實施例89A的產物，制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.18(s，1H)，7.65(d，1H)，7.14(m，4H)，7.11(d，1H)，6.95(bs，2H)，4.23(s，2H)，3.99(s，3H)，3.27(m，4H)，1.90(m，4H)，1.53(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+378.
實施例125N-[4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐基]-N1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲用實施例89B中所述的方法，用1-[2-氟-4-(異氰酸根合甲基)苯基]氮雜環庚烷和1-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯和實施例89A的產物，制備標題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.19(s，1H)，7.67(d，1H)，7.24(t，1H)，7.12-6.95(m，5H)，4.22(s，2H)，3.99(s，3H)，3.35(m，4H)，1.78(m，4H)，1.55(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+396.
實施例1265-異喹啉基氨基甲酸4-甲基芐基酯用實施例1B中所述的方法，用4-甲基芐醇代替2-(3-氟苯基)乙胺制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.82(s，1H)，9.31(s，1H)，8.50(d，1H)，7.93(m，3H)，7.68(t，1H)，7.37(d，2H)，7.25(d，2H)，5.19(s，2H)，2.32(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 293(M+H)+.
實施例127N-5-異喹啉基-2-[4-(三氟甲基)苯基]肼甲酰胺用實施例61B中所述的方法，用4-三氟甲基苯基肼代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.80(m，2H)，9.10(broad s，1H)，8.90-8.43(m，3H)，8.40(broad s，1H)，8.20(d，1H)，7.93(t，1H)，7.58(d，2H)，6.96(d，2H)；MS(DCI/NH3)m/e 347(M+H)+；Anal.Calcd.For C17H13N4OF3.1.0HCl0.1H2OC 53.09；H 3.72；N 14.57.FoundC 52.80；H3.81；N 14.51.
實施例1285-異喹啉基氨基甲酸4-溴芐基酯用實施例1B中所述的方法，用4-溴芐醇代替2-(3-氟苯基)乙胺制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)10.23(s，1H)，9.86(s，1H)，8.69(d，1H)，8.50(d，1H)，8.30(d，2H)，7.98(t，1H)，7.60(m，2H)，7.44(d，2H)，5.20(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/e 357(M+H)+；Anal.Calcd.ForC17H13N2O2Br.1.0HClC 51.87；H 3.58；N 7.12.FoundC 51.95；H 3.45；N 7.03.
實施例129N-二苯甲基-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用二苯甲基胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。1H NMR(3009.26(s，1H)，8.78(s，1H)，8.57(d，1H)，8.31(m，1H)，7.94(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(m，2H)，7.38(m，8H)，7.27(m，2H)，6.02(d，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 354(M+H)+；Anal.Calcd.For C23H19N3O.0.1H2OC 77.77；H 5.45；N 11.83.FoundC 77.52；H 5.30；N 11.98.
實施例130N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用(1S)-1-(4-溴苯基)乙胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.78(s，1H)，9.46(s，1H)，8.70(s，2H)，8.59(d，1H)，8.04(d，1H)，7.84(t，1H)，7.75(d，1H)，7.58(d，2H)，7.40(d，2H)，4.85(m，1H)，1.40(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e370(M+H)+.Anal.Calcd.For C18H16N3OBr.1.2HClC 52.22；H 4.19；N 10.15.FoundC 51.86；H 4.28；實施例131N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用(1R)-1-(4-溴苯基)乙胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.65(s，1H)，9.46(s，1H)，8.71(s，2H)，8.60(d，1H)，8.04(d，1H)，7.84 (t，1H)，7.78(d，1H)，7.58(d，2H)，7.38(d，2H)，4.87(m，1H)，1.40(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e370(M+H)+；Anal.Calcd.For C18H16N3OBr.1.1HClC 52.69；H 4.20；N 10.24.FoundC52.52；H 4.28；N 10.00.
實施例132N-(4-溴芐基)-2-(3-甲基-5-異喹啉基)乙酰胺實施例132A5-烯丙基-3-甲基異喹啉將3-甲基-5-溴異喹啉(1.0g，4.5mmol)、三丁基烯丙基錫(1.6mL，5.0mmol)和二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)在甲苯(100mL)中混合并回流14小時。將混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用NH4Cl水溶液洗滌兩次。將有機相分離、濃縮，殘余物經色譜純化(乙酸乙酯∶己烷，30∶70)，得到標題化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)9.21(s，1H)，8.00(d，1H)，7.63(m，2H)，7.58(m，1H)，4.18(s，2H)，3.62(s，3H)，2.62(s，3H).MS(DCI/NH3)m/e 216(M+H)+.
實施例132B(3-甲基-5-異喹啉基)乙酸甲酯用臭氧于-78℃處理實施例132A產物(0.8g，4.37mmol)的CH2Cl2(40mL)液和2.5M NaOH的MeOH(9mL，22mmol，5eq.)液以達3小時。混合物用乙醚稀釋并用氯化銨水溶液洗滌。將有機相分離、濃縮，殘余物經色譜純化(乙酸乙酯∶己烷，40∶60)，得到標題化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)9.20(s，1H)，7.92(d，1H)，7.73(s，1H)，7.55(m，2H)，6.08(m，1H)，5.15-5.04(m，2H)，3.80(d，2H)，2.63(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 184(M+H)+.
實施例132CN-(4-溴芐基)-2-(3-甲基-5-異喹啉基)乙酰胺用2M Me3Al(1.53mL，3.06mmol)的甲苯液處理4-溴芐胺(3.06mmol)的CH2Cl2(30mL)液。30分鐘后，混合物用實施例132B的產物(0.33g，1.53mmol)處理，并回流16小時。將混合物冷卻，用1N HCl猝滅，用乙酸乙酯稀釋，并用水、NaHCO3水溶液和NH4Cl水溶液洗滌。蒸發有機相，將殘余物溶于CH2Cl2∶MeOH和1M HCl(3mL)的乙醚溶液中。攪拌2小時后，將混合物減壓濃縮，得到標題化合物。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)9.75(s，1H)，8.92(m，1H)，8.30(m，2H)，8.00(d，1H)，7.82(m，1H)，7.60(d，2H)，7.20(d，2H)，4.22(d，2H)，4.08(s，2H)，2.78(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 369(M+H)+；Anal.Calcd.For C19H17N2OBr.2.0HCl.1.7H2OC 48.27；H 4.78；N 5.92.FoundC 47.89；H4.21；N 6.32.
實施例133N-(4-溴芐基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺實施例133A5-烯丙基異喹啉用實施例132A中所述的方法，用5-溴異喹啉代替3-甲基-5-溴異喹啉制備標題化合物。
實施例133B5-異喹啉基乙酸甲酯用實施例132B中所述的方法，用實施例133A的產物代替實施例132A的產物制備標題化合物。
實施例133CN-(4-溴芐基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例132C中所述的方法，用實施例133B的產物代替實施例132B的產物制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.78(s，1H)，8.85(m，1H)，8.68(d，1H)，8.42(d，1H)，7.90(d，1H)，8.01(d，1H)，7.94(m，1H)，7.52(d，2H)，7.20(d，2H)，4.22(d，2H)，4.10(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/e 355(M+H)+；Anal.Calcd.For C18H15N2OBr.1.0HCl.0.3H2OC 54.44；H4.21；N 7.05.FoundC 54.11；H 4.18；N 6.86.
實施例134N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例132C中所述的方法，用實施例133B的產物和1-(4-溴苯基)乙胺代替實施例132B的產物和4-溴芐胺，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.81(s，1H)，9.00(d，1H)，8.70(d，1H)，8.48(d，1H)，8.40(d，1H)，8.04(d，1H)，7.92(m，1H)，7.51(d，2H)，7.23(d，2H)，4.84(m，1H)，4.10(s，2H)，1.35(d，3H).MS(DCI/NH3)m/e 369(M+H)+；Anal.Calcd.For C19H17N2OBr.1.0HCl.1.0H2OC 53.86；H 4.76；N 6.61.FoundC 53.47；H 4.53；N 6.76.
實施例135N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2-(3-甲基-5-異喹啉基)乙酰胺用實施例132C中所述的方法，用1-(4-溴苯基)乙胺代替4-溴芐胺制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.68(s，1H)，8.84(d，1H)，8.24(m，2H)，7.92(d，1H)，7.80(m，1H)，7.50(d，2H)，7.28(d，2H)，4.02(s，2H)，2.75(s，3H)，1.38(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 383(M+H)+；Anal.Calcd.For C20H19N2OBr.0.9HClC 57.73；H 4.82；N 6.73.FoundC 57.69；H 4.80；N 6.07.
實施例136N-5-異喹啉基-N′-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲實施例136A1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮肟在吡啶(100mL)中混合4-三氟甲基苯乙酮(13.6g，72.3mmol)和O-甲基羥胺鹽酸鹽，并于環境溫度下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮，并將殘余物懸浮于乙醚中。將懸浮液過濾，濾餅用乙醚洗滌。濾液用水、1N HCl和水洗滌。將有機相濃縮，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.90-7.68(m，4H)，3.97and3.78(2S，1H)，2.20 and 2.17(2s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 218(M+H)+.
實施例136B1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺用10％Pd/C、于60psi氫氣下處理MeOH(220mL)和氨(30mL)中的實施例136A產物(21.0g，100mmol)達2小時。將混合物過濾，將濾液濃縮，得到標題化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)7.60(q，4H)，4.07(q，1H)，3.28(broad s，2H)，1.24(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 190(M+H)+.
實施例136CN-5-異喹啉基-N′-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲用實施例61B中所述的方法，用實施例136B的產物代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.80(s，1H)，9.75(s，1H)，8.90(d，1H)，8.73(d，1H)，8.63(d，1H)，8.08(m，2H)，7.90(t，1H)，7.77(d，2H)，7.64(d，2H)，4.95(m，1H)，1.41(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e360(M+H)+；Anal.Calcd.For C19H16N3OF3.1.0HCl.0.3H2OC 56.88；H 4.42；N 10.47.FoundC 56.61；H 4.49；N 10.28.
實施例138(-)N-5-異喹啉基-N′-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]脲實施例138A乙酸(1R)-2-氧代-1-苯基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基酯在DMAP(0.7g，5.7mmol)中混合1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(37.5g，198.4mmol)和(R)-乙酰扁桃酸(40.4g，208.3mmol，1.05eq.)，用DCC(45.0g，218mmol)處理。于環境溫度下攪拌過夜之后，將混合物通過二氧化硅塞過濾。將濾液濃縮，殘余物在Biotage Flash 75柱上經色譜純化(乙酸乙酯∶己烷，25∶75)，得到快速運動的非對映體和慢速運動的非對映體。
(快非對映體)1H NMR(300MHz，CDCl3)7.58(d，2H)，7.39(m，7H)，6.30broad(d，1H)，6.08(s，1H)，5.18(m，1H)，2.20(s，3H)，1.29(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e366(M+H)+.(慢非對映體)1H NMR(300MHz，CDCl3)7.58(d，2H)，7.40(m，5H)，7.31(d，2H)，6.21(broad d，1H)，6.06(s，1H)，5.18(m，1H)，2.20(s，3H)，1.50(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 366(M+H)+.
實施例138B(-)1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺實施例138A的快速運動非對映體(29.2g，80mmol)用48％HBr水溶液(350mL)和水(50mL)處理并回流16小時。將混合物冷卻，用乙醚萃取。水相用2N NaOH堿化(pH 12-13)，用乙醚萃取。濃縮有機相，得到標題化合物。
94％ee(by Mosher酰胺NMR).[α]D-19.1°(c1.15；MeOH)；1H NMR(3OOMHz，CDCl3)7.60(d，2H)，7.47(d，2H)，4.20(m，1H)，1.65(br s，2H)，1.40(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 190(M+H)+.
實施例138C(+)1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺實施例138A的慢速運動非對映體(29.2g，80mmol)用48％HBr水溶液(350mL)和水(50mL)處理并回流16小時。將混合物冷卻，用乙醚萃取。水相用2N NaOH(pH 12-13)堿化，用乙醚萃取。濃縮有機相，得到標題化合物。
D+20.5°(c 1.47；MeOH).94％ee(Mosher酰胺NMR)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.60(d，2H)，7.47(d，2H)，4.20(m，1H)，1.60(br s，2H)，1.40(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 190(M+H)+.
實施例138D(-)N-5-異喹啉基-N′-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲用實施例61B中所述的方法，用實施例138B的產物代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.90(s，1H)，9.83(s，1H)，9.00(d，1H)，8.72(d，1H)，8.66(d，1H)，8.23(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(d，1H)，7.72(d，2H)，7.64(d，2H)，4.98(m，1H)，1.43(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 360(M+H)+；[α]D-18.4°(c 1.24；MeOH)；Anal.Calcd.ForC19H16N3OF3.1.0HCl.0.7H2OC 55.88；H 4.54；N 10.29.FoundC 55.70；H 4.40；N 10.12.
實施例139(+)N-5-異喹啉基-N′-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲用實施例61B中所述的方法，用實施例138C的產物代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.90(s，2H)，8.98(d，1H)，8.72(d，1H)，8.66(d，1H)，8.19(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(t，1H)，7.72(d，2H)，7.64(d，2H)，4.98(m，1H)，1.43(d，3H)；MS(DCI/NH3)m/e360(M+H)+.[α]D+17.0°(c1.55；MeOH)；Anal.Calcd.For C19H16N3OF3.1.0HCl.0.4H2OC 56.63；H 4.45；N 10.43.FoundC 56.43；H 4.52；N 10.24.
實施例140N-[(4-叔丁基苯基)乙基]-N′-5-異喹啉基脲實施例140A1-(4-叔丁基苯基)乙胺用1-(4-叔丁基苯基)乙酮和實施例136A和136B中所述的方法，制備標題化合物。
實施例140BN-[1-(4-叔丁基苯基)乙基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用實施例140A的產物代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.88(s，1H)，9.72(broad s，1H)，8.90(d，1H)，8.70(d，1H)，8.64(d，1H)，8.07(d，1H)，7.87(t，1H)，7.78(d，1H)，7.38(m，4H)，4.94(m，1H)，1.42(d，3H)，1.27(s，9H)；MS(DCI/NH3)m/e 348(M+H)+；Anal.Calcd.For C22H2N3O.1.0HCl.0.6H2OC66.94；H 6.96；N 10.65.FoundC 66.69；H 6.92；N 10.52.
實施例141N-{環丙基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-N′-5-異喹啉基脲實施例141AN-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺于0℃在CH2Cl2(200mL)中混合4-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.0g，23.9mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.55g，26.3mmol，1.1eq.)，并用吡啶(4.3mL，52.6mmol)處理。攪拌2小時后，讓混合物達到環境溫度，用乙醚洗滌，用水、HCl水溶液和水洗滌。分離有機相，將其濃縮，得到標題化合物，該標題化合物直接用于下一步。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.90(m，4H)，3.52(s，3H)，3.28(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 234(M+H)+。
實施例141B環丙基[4-(三氟甲基)苯基]甲基酮0℃下實施例141A產物(1.02g，4.38mmol)的THF(50mL)溶液用0.8M溴化環丙基鎂(7.1mL，5.7mmol，1.3eq.)的THF溶液處理。攪拌1小時后，混合物用水(5mL)、3N HCl(0.5mL)處理，用乙醚稀釋，然后用水洗滌。分離有機相，將其蒸發，殘余物經色譜純化(乙酸乙酯∶己烷，5∶95)，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.24(d，2H)，7.92(d，2H)，2.92(m，1H)，1.10(m，4H)。
實施例141C1-環丙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲胺用實施例141B的產物和實施例136A和136B中所述方法，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.92(m，4H)，3.24(d，1H)，1.92(broad s，2H)，0.93(m，1H)，0.50-0.27(m，4H)；MS(DCI/NH3)m/e216(M+H)+.
實施例141DN-[環丙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用實施例141C的產物代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.78(s，1H)，9.63(s，1H)，8.80(d，1H)，8.70(d，1H)，8.60(d，1H)，8.07 (m，2H)，7.86(t，1H)，7.73(d，2H)，7.63(d，2H)，4.37(t，1H)，1.10(m，1H)，0.60-0.40(m，4H)；MS(DCI/NH3)m/e 386(M+H)+；Anal.Calcd.For C21H18N3OF3.1.0HCl.0.25H2OC 59.16；H4.81；N 9.86.FoundC58.81；H4.76；N9.62.
實施例142
(2E)-N-5-異喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺實施例142A(2E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酸乙酯于環境溫度下，向98％NaH(0.81g，33.7mmol)在THF(100mL)中的懸浮液中滴加膦酸三乙酯(triethyl phosphonate)(6.9g，31mmol)進行處理，將所得混合物攪拌15分鐘。混合物用1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基酮(5.0g，26.6mmol)分次處理，并回流6小時。在冷氣卻至環境溫度后，混合物用氯化銨水溶液猝滅，用乙醚稀釋，并用水和氯化銨水溶液洗滌。分離有機相，將其濃縮，殘余物經色譜純化(乙酸乙酯∶己烷，2∶98)，得到(E)異構體(3.4g，50％)和(Z)異構體(1.3g，19％)。經NOE研究確定雙鍵的幾何結構。(E)異構體1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.78(m，4H)，6.25(m，1H)，4.19，(q，2H)，2.51，s，3H)，1.22(t，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 259(M+H)+.
實施例142B(2Z)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酸乙酯從實施例142A所述的色譜中分離出標題化合物。(Z)異構體1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.71(d，2H)，7.42(d，2H)，6.03(m，1H)，3.90(q，2H)，2.18(d，3H)，1.00(t，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 259(M+H)+.
實施例142C(2E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酸實施例142A產物(3.5g，13.5mmol)的EtOH(80mL)溶液用1MNaOH水溶液處理，并于環境溫度下攪拌16小時。反應混合物用1NHCl(40mL)中和，用鹽水稀釋，且用乙醚萃取，得到標題化合物。NMR(CDCl3)2.60(s，3H)，6.82(s，1H)，7.58(d，2H)，7.65(d，2H)。
實施例142D(2E)-N-5-異喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺實施例142C產物(0.23g，1.00mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液用草酰氯(0.15g，1.2mmol)、1滴DMF處理，并于環境溫度下攪拌45分鐘。用通過攪拌45分鐘單獨制備的5-氨基異喹啉(0.14g，1.0mmol)和98％NaH(0.048g，1.2mmol)的DMF(5mL)液處理混合物。將所得混合物攪拌15分鐘，傾注到水中，用CH2Cl2萃取。將有機相干燥(MgSO4)、蒸發，殘余物用乙醚研磨。將固體減壓干燥，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.61(s，3H)，2.73(s，0.45H，DMF))，2.89(s，0.45H(DMF))，6.82(br s，1H)，7.70(t，1H)，7.83(s，4H)，7.95(d，1H)，8.04(d，1H)，8.21(d，1H)，8.56(d，1H)，9.33(s，1H)，10.20(s，1H)；MS(ESI+)357(M+H)+；元素計算值for C20H15N2OF3·HCl·0.15C3H7NOC66.87，H4.40，N8.20；FoundC66.83，H4.20，N8.27.
實施例143N-5-異喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-3-丁烯酰胺從實施例142D所述程序中，分離出作為副產物的標題化合物1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.83(5，2H)，5.49(s，1H)，5.74(s，1H)，7.64(t，1H)，7.77(m，4H)，7.93(m，2H)，8.49(d，1H)，9.30(s，1H)，10.18(s，1H)；MS(ESI+)357(M+H)+；ElementalCalculated for C20H15N2OF3·0.6H2OC65.43，H4.45，N7.63；FoundC65.49，H4.08，N7.93.
實施例144(2Z)-N-5-異喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺實施例144A(2Z)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酸用實施例142C中所述的方法，用實施例142B的產物代替實施例142A的產物，制備標題化合物。
實施例144B(2Z)-N-5-異喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺用實施例142D中所述的方法，用實施例144A的產物代替實施例142C的產物，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.21(s，3H)，6.48(s，1H)，7.50(d，2H)，7.60(t，1H)，7.67(d，2H)，7.90(d，1H)，7.95(d，1H)，8.44(d，1H)，9.27(s，1H)，10.03(s，1H)；MS(ESI+)357(M+H)+；元素計算值C20H15N2OF3C67.41，H4.24，N7.86；FoundC67.16，H4.15，N7.59.
實施例145(2E)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-5-異喹啉基-2-丁烯酰胺實施例145A(2E)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酸用1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基酮和實施例142A和142C中所述方法，制備標題化合物。
實施例145B(2E)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酸用實施例142D中所述的方法，用實施例145A的產物代替實施例142C的產物，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.59(s，3H)，6.92(s，1H)，7.68(d，1H)，7.78(d，1H)，7.93(m，2H)，8.25(d，1H)，8.44(d，1H)，8.49(d，1H)，8.70(d，1H)，9.76(s，1H)，10.59(s，1H)；MS(ESI+)375(M+H)+；元素計算值C20H14N2OF4·1.6HClC55.52，H3.63，N6.47；FoundC55.60，H3.80，N6.09.
實施例1463-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-5-異喹啉基-3-丁烯酰胺從實施例145B所述程序中，分離出作為副產物的標題化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.88(s，2H)，5.57(s，1H)，5.86(s，1H)，7.60-7.88(m，4H)，8.1(m，3H)，8.64(d，1H)，9.65(s，1H)，10.50(s，1H)；MS(ESI+)375(M+H)+；元素計算值C20H14N2OF4·HCl·0.2NH4ClC56.99，H3.78，N7.31；FoundC56.73，H3.69，N7.43.
768062實施例147(2E)-N-5-異喹啉基-3-[4-(1-哌啶基)苯基]-2-丁烯酰胺實施例147A(2E)-3-[4-(1-哌啶基)苯基]-2-丁烯酸用1-[4-(1-哌啶基)苯基]乙基酮和實施例142A和142C中所述方法，制備標題化合物。
實施例147B(2E)-N-5-異喹啉基-3-[4-(1-哌啶基)苯基]-2-丁烯酰胺采用實施例142D中所述的方法，用實施例147A的產物代替實施例142C的產物，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)10.50(s，1H)，9.82(s，1H)，8.71(d，1H)，8.58(d，1H)，8.47(d，1H)，8.26(d，1H)，7.95(m，2H)，7.62(m，2H)，6.80(s，1H)，320(m，4H)，2.58(s，3H)，1.90-1.56(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/e 372(M+H)+；Anal.Calcd.For C24H25N3O.2.0HCl.2.0H2O.0.3DMFC 59.24；H 6.69；N 9.27.FoundC 59.44；H 6.83；N 9.24.
實施例148N-(3-氟芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲采用實施例60F中所述的方法，用1-氟-3-(異氰酸根合甲基)苯和3-甲基-5-異喹啉胺代替實施例60E的產物和1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.69(bs，1H)，8.87(bs，1H)，8.20(d，1H，J＝6.9Hz)，7.76(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz)，7.41(m，1H)，723-7.05(m，3H)，4.39(d，2H，J＝6Hz)，2.65(s，3H).MS(ESI)310(M+H)+.Anal.Calcd for C18H16FN3OC，69.89；H，5.21；N，13.58.FoundC，69.86；H，5.24；N，13.56.
實施例149N-(4-溴-3-氟芐基)-N′-5-異喹啉基脲用實施例1B中所述的方法，用4-溴-3-氟芐胺代替2-(3-氟苯基)乙胺制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.55(s，1H)，8.67(m，2H)，8.57(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.06(d，1H，J＝7.8Hz)，7.88(t，1H，J＝7.8Hz)，7.67(m，2H)，7.35(dd，1H，J＝9.6，2.4Hz)，7.17(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，4.39(d，2H，J＝6.3Hz).MS(ESI) 374/376(M+H)+.Anal. Calcd forC17H13BrFN3O·HClC，49.72；H，3.44；N，10.23.FoundC，50.04；H，3.50；N，10.25實施例150N-(3-氨基-5-異喹啉基)-N′-[4-(1-哌啶基)芐基]脲實施例150AN-(3-氨基-5-異喹啉基)-2，2，2-三氯乙酰胺用實施例1A中所述的方法，用3，5-異喹啉二胺代替5-氨基異喹啉，制備標題化合物。
實施例150BN-(3-氨基-5-異喹啉基)-N′-[4-(1-哌啶基)芐基]脲用實施例1B中所述的方法，用4-(1-哌啶基)芐胺和實施例150A的產物代替2-(3-氟苯基)乙胺和實施例1A的產物，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.22(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8Hz)，7.46(d，1H，J＝8Hz)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(t，1H，J＝8Hz)，6.91(d，2H，J＝8.4Hz)，6.82(d，1H，J＝6Hz)，6.70(s，1H)，5.91(s，2H)，4.22(d，2H，J＝6Hz)，3.10(m，4H)，1.70-1.45(m，6H).MS(ESI) 376(M+H)+.Anal.Calcd for C22H25N5O.0.1H2OC，70.04；H，6.73；N，18.56.FoundC，69.66；H，6.50；N，18.55.
實施例151N-(3-氨基-5-異喹啉基)-N′-[4-(1-氮雜環庚烷基)芐基]脲用實施例1B中所述的方法，用4-(1-氮雜環庚烷基)芐胺和實施例150A的產物代替2-(3-氟苯基)乙胺和實施例1A的產物，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.19(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.7Hz)，7.45(d，1H，J＝8.7Hz)，7.09(m，3H)，6.76(t，1H，J＝5.4Hz)，6.66(m，3H)，5.90(s，2H)，4.17(d，2H，J＝5.4Hz)，3.24(m，4H)，1.71(m，4H)，1.44(m，4H)；MS(ESI)390(M+H)+；Anal.Calcd for C23H27N5O·0.4H2OC，69.64；H，7.06；N，17.65.FoundC，69.53；H，6.81；N，17.38.
實施例152N-(1，1’-聯苯基-3-基甲基)-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用1，1′-聯苯基-3-基甲胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，9.47(s，1H)，8.64(m，3H)，8.05(d，1H，J＝9Hz)，7.87(t，1H，J＝9Hz)，7.68(m，3H)，7.58(m，2H)，7.47(m，3H)，7.37(m，2H)，4.48(d，2H，J＝6Hz)；MS(ESI)354(M+H)+.Anal.Calcd forC23H19N3O·HClC，70.86；H，5.17；N，10.78.FoundC，70.77；H，5.16；N，10.74.
實施例153N-5-異喹啉基-N′-[4-(2-吡啶基)芐基]脲用實施例61B中所述的方法，用4-(2-吡啶基)芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.81(s，1H)，8.88(d，1H，J＝6.3Hz)，8.72(m，3H)，8.10(m，5H)，7.92(m，2H)，7.56(m，3H)，4.49(d，2H，J＝5.4Hz)；MS(ESI)355(M+H)+；Anal.Calcd forC22H18N4O·1.8HClC，62.91；H，4.75；N，13.34.FoundC，62.95；H，4.99；N，13.27.
實施例154N-(4-溴-3-氟芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲 實施例154A
5-異氰酸根合-3-甲基異喹啉用實施例61A中所述的方法，用3-甲基-5-異喹啉胺代替5-氨基異喹啉，制備標題化合物。
實施例154BN-(4-溴-3-氟芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例61B中所述的方法，用4-溴-3-氟芐胺和實施例154A的產物代替4-氰基芐醇和實施例61A的產物，制備標題化合物。1HNMR(300MHz，9.68(s，1H)，9.46(s，1H)，8.51(m，2H)，8.01(d，1H，J＝7.8Hz) 7.80(t，1H，J＝7.8Hz)，7.67(m，2H)，7.36(dd，1H，J＝9，1.5Hz)，7.18(dd，1H，J＝9，1Hz)，4.39(d，2H，J＝6Hz)，2.77(s，3H)；MS(ES)388/390(M+H)+；Anal.Calcd for C18H15BrFN3O·HClC，50.91；H，3.80；N，9.89.FoundC，50.81；H，3.74；N，9.87實施例155N-[3-氟-4-(4-甲基-1-哌啶基)芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例61B中所述的方法，用3-氟-4-(4-甲基-1-哌啶基)芐胺和實施例154A的產物代替4-氰基芐醇和實施例61A的產物，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.52(s，1H)，8.66(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(t，1H，J＝8.4Hz)，7.62(t，1H，J＝6Hz)，7.10(m，3H)，4.32(d，2H，J＝6Hz)，3.31(m，2H)，2.79(s，3H)，2.69(m，2H)，1.71(m，2H)，1.49(m，1H)，1.32(m，2H)，0.95(d，3H，J＝6Hz).MS(ESI)407(M+H)+；Anal.Calcd for C24H27FN4O·2.3HClC，58.79；H，6.02；N，11.43.FoundC，58.73；H，6.18；N，11.19.
實施例156N-(3-甲基-5-異喹啉基)-N′-[4-(4-甲基-1-哌啶基)芐基]脲用實施例61B中所述的方法，用4-(4-甲基-1-哌啶基)芐胺和實施例154A的產物代替4-氰基芐醇和實施例61A的產物，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.66(s，1H)，8.74(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.7Hz)，8.01(d，1H，J＝8.7Hz)，7.82(m，2H)，7.65(m，2H)，7.48(m，2H)，4.40(d，2H，J＝6Hz)，3.54(m，4H)，2.78(s，3H)，1.90-1.50(m，5H)，0.98(d，3H，J＝6Hz)；MS(ESI)389(M+H)+；Anal.Calcd forC24H28N4O·2.6HClC，59.64；H，6.38；N，11.59.FoundC，59.31；H，6.39；N，11.19.
實施例157N-[3-氟-4-(1-哌啶基)芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例61B中所述的方法，用3-氟-4-(1-哌啶基)芐胺和實施例154A的產物代替4-氰基芐醇和實施例61A的產物，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，9.47(s，1H)，8.62(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(t，1H，J＝8.4Hz)，7.57(t，1H)，7.10(m，3H)，4.32(d，2H，J＝6Hz)，2.98(m，4H)，2.79(s，3H)，1.67(m，4H)，1.53(m，2H)；MS(ESI)393(M+H)+；Anal.Calcd for C23H25FN4O·1.5HClC，61.78；H，5.97；N，12.53.FoundC，61.40，H，6.04；N，12.18.
實施例158N-(3-甲基-5-異喹啉基)-N′-[4-(1-哌啶基)芐基]脲用實施例61B中所述的方法，用4-(1-哌啶基)芐胺和實施例154A的產物代替4-氰基芐醇和實施例61A的產物，制備標題化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.60(s，1H)，8.68(s，1H)，8.57(d，1H，J＝7.5Hz)，8.00(d，1H，J＝7.5Hz)，7.85-7.55(m，4H)，7.43(m，2H)，4.40(d，2H，J＝6Hz)，3.44(m，4H)，2.77(s，3H)，1.90(m，4H)，1.65(m，2H)；MS(ESI)375(M+H)+；Anal.Calcd for C23H26N4O·2.4HClC，59.80；H，6.20；N，12.13.FoundC，59.91；H，6.45；N，11.78實施例159N-[4-(1-氮雜環庚烷基)芐基]-N-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例61B中所述的方法，用4-(1-氮雜環庚烷基)芐胺和實施例154A的產物代替4-氰基芐醇和實施例61A的產物，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.53(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8Hz)，7.74(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8Hz，7.50(t，1H，J＝8Hz)，7.14(d，2H，J＝9Hz)，6.84(t，1H，J＝6Hz)，6.66(d，2H，J＝9Hz)，4.20(d，2H，J＝6Hz)，3.44(m，4H)，2.63(s，3H)，1.71(m，4H)，1.45(m，4H).MS(ESI)389(M+H)+；Anal.Calcd for C24H28N4O·0.3H2OC，73.18；H，7.32；N，14.22.FoundC，73.08；H，7.38；N，14.22.
實施例160N-(3-甲基-5-異喹啉基)-N′-[4-(1-吡咯烷基)芐基]脲用實施例61B中所述的方法，用4-(1-吡咯烷基)芐胺和實施例154A的產物代替4-氰基芐醇和實施例61A的產物，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.54(s，1H)，8.27(d，1H，J＝7.5Hz)，7.73(s，1H)，7.67(d，1H，J＝7.5Hz)，7.49(t，1H，J＝7.5Hz)，7.16(d，2H，J＝9Hz)，6.84(t，1H，J＝6Hz)，6.53(d，2H，J＝9Hz)，4.22(d，2H，J＝6Hz)，3.20(m，4H)，2.63(s，3H)，1.94(m，4H)；MS(ESI)361(M+H)+.Anal.Calcdfor C22H24N4O·0.2H2OC，72.58；H，6.76；N，15.39.FoundC，72.33；H，6.64；N，15.22.
實施例161N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例61B中所述的方法，用3-氟-4-(1-吡咯烷基)芐胺和實施例154A的產物代替4-氰基芐醇和實施例61A的產物，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.59(s，1H)，8.22(d，1H，J＝7.5Hz)，7.73(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(t，1H，J＝7.5Hz)，7.03(m，2H)，6.93(t，1H，J＝6Hz)，6.72(m，1H)，4.24(d，2H，J＝6Hz)，3.28(m，4H)，2.64(s，3H)，1.88(m，4H)；MS(ESI)379(M+H)+；Anal.Calcd forC22H23FN4OC，69.82；H，6.13；N，14.80.FoundC，69.76；H，6.06；N，14.69.
實施例162N-[4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例61B中所述的方法，用4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐胺和實施例154A的產物代替4-氰基芐醇和實施例61A的產物，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，8.50(s，1H)，8.67(s，1H)，8.60(d，1H，J＝8.1Hz)，8.14(d，1H，J＝8.1Hz)，7.83(t，1H，J＝8.1Hz)，7.56(t，1H)，7.04 (m，2H)，6.90(m，1H)，4.26(d，2H，J＝6Hz)，3.32(m，4H)，2.79(s，3H)，1.75(m，4H)，1.55(m，4H)；MS(ESI)407(M+H+)+；Anal.Calcd forC24H27FN4O·2HClC，60.13；H，6.10；N，11.69.FoundC，60.09；H，6.35；N，11.47.
實施例163N-[4-(1-氮雜環辛烷基)芐基′)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例61B中所述的方法，用4-(1-氮雜環辛烷基)芐胺和實施例154A的產物代替4-氰基芐醇和實施例61A的產物，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.53(s，1H)，8.27(d，1H，J＝7.5Hz)，7.73(s，1H)，7.67(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(t，1H，J＝7.5Hz)，7.15(m，2H)，6.83(t，1H，J＝5.4Hz)，6.63(m，2H)，4.20(d，2H，J＝5.4Hz)，3.43(m，4H)，2.63(s，3H)，1.67(m，4H)，1.48(m，6H)；MS(ESI)403(M+H)+；Anal.Calcdfor C25H30N4OC，74.60；H，7.51；N，13.92.FoundC，74.26；H，7.48；N，13.64.
實施例164N-[4-(1-氮雜環辛烷基)-3-氟芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例61B中所述的方法，用4-(1-氮雜環辛烷基)-3-氟芐胺和實施例154A的產物代替4-氰基芐醇和實施例61A的產物，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.37(s，1H)，8.56(m，2H)，8.01(d，1H，J＝8.4Hz)，7.81(t，1H，J＝8.4Hz)，7.45(t，1H)，7.02(m，2H)，6.90(m，1H)，4.25(d，2H，J＝6Hz)，3.35(m，4H)，2.77(s，3H)，1.67(m，4H)，1.54(m，6H)；MS(ESD)421(M+H)+；Anal.Calcd for C25H29FN4O·HClC，65.71；H，6.62；N，12.26.FoundC，65.44；H，6.49；N，12.15.
實施例165N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例61B中所述的方法，用(1S)-1-(4-溴苯基)乙胺和實施例154A的產物代替4-氰基芐醇和實施例61A的產物，制備標題化合物。
實施例166N-{(1S)-1-[4-(1-氮雜環庚烷基)苯基]乙基}-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲在1，4-二烷(20mL)中混合實施例165的產物(568mg，1.48mmol、六亞甲基亞胺(834μL，7.39mmol)、Pd2dba3(271mg，0.30mmol)、BINAP(460mg，0.74mmol)和叔丁醇鈉(1.42g，14.8mmol)，并加熱至回流。16小時后，讓反應物冷卻至環境溫度，并真空濃縮。殘余物經快速色譜純化(1％-5％CH3OH/CH2Cl2)，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.48(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47(t，1H，J＝8.4Hz)，7.16(m，2H)，6.90(d，1H，J＝7.5Hz)，6.66(m，2H)，4.74(m，1H)，3.43(m，4H)，2.64(s，3H)，1.71(m，4H)，1.44(m，7H).MS(ESI)403(M+H)+.Anal.Calcd for C25H30N4O·0.2CH3OHC，74.01；H，7.59；N，13.70.FoundC，74.39，H，7.60，N，13.32.
實施例167N-芐基-N′-(3-氯-5-異喹啉基)脲將甲苯(5mL)中的實施例60E的產物(250mg，1.4mmol)和1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯(0.22mL，1.57mmol)于80℃加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，經過濾收集沉淀的固體，用甲苯洗滌并風干，得到標題化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.81(s，1H)，8.32(dd，J＝7.8Hz，0.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53-7.65(m，3H)，7.32(m，2H)，7.05(t，J＝5.7Hz，1H)，4.35(d，J＝5.7Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 391/393(M+H，35Cl/37Cl).
實施例168N-(4-溴芐基)-N′-(-1-氯-5-異喹啉基)脲實施例168A1-氯-5-異喹啉胺用實施例60D和60E中所述的方法，用1-氯異喹啉代替實施例60C的產物，制備標題化合物。
實施例168BN-(4-溴芐基)-N′-(1-氯-5-異喹啉基)脲采用實施例60F中所述的方法，用實施例168A的產物代替實施例60E的產物，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，8.34-8.37(m，2H)，8.00(dd，J＝6.1Hz，0.7Hz，1H)，7.92-7.95(m，1H)，7.73(t，J＝8.1，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.12(t，J＝5.8Hz，1H)，4.35(d，J＝5.8Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 390/392(M+H，35Cl/37Cl).
實施例169N-(4-氰基芐基)-N′-5-異喹啉基脲實施例169A4-(氨基甲基)芐腈N，N-雙(叔丁氧羰基)-4-氰基芐胺(0.75g，2.25mmol，按照Synthetic Communications 441928(1998)中所述文獻制備)的CH2Cl2(15mL)溶液用三氟乙酸(8mL)處理。于室溫下攪拌3小時后，將混合物減壓濃縮，使殘余物與乙醚一起共沸。
實施例169BN-(4-氰基芐基)-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用實施例169A的產物代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。經色譜純化(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，9.62(s，1H)，8.69(s，2H)，8.58(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，8.07(d，J＝7.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81-7.85(m，2H)，7.74(t，J＝6.1Hz，1H)，7.54-7.57(m，2H)，4.48(d，J＝6.1Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 303(M+H)+.
實施例170N-(4-溴芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲在甲苯(10mL)中，將實施例63A產物(500mg，3.1mmol)和1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯(0.5mL，3.57mmol)于80℃下攪拌過夜。讓混合物冷卻至室溫，經過濾收集所得沉淀，用甲苯將其洗滌并風干。相應的鹽酸鹽用HCl的甲醇溶液制備，得到黃褐色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.54(s，1H) 8.63(s，1H)，8.57(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，4.36(d，J＝5.7Hz，2H)，2.78(s，3H)；MS(ESI+)m/z 370/372(M+H，79Br/81Br)+.
實施例171N-(4-溴芐基)-N′-(1-甲基-5-異喹啉基)脲實施例171A1-甲基-5-異喹啉胺用實施例60D和60E中所述的方法，用1-甲基異喹啉代替實施例60C的產物，制備標題化合物。
實施例171BN-(4-溴芐基)-N′-(1-甲基-5-異喹啉基)脲在甲苯(9mL)中，將實施例171A的產物(480mg，3.04mmol)和1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯(0.43，3.07mmol)于90℃攪拌1小時，然后讓混合物冷卻至室溫。經過濾收集沉淀，并用甲苯洗滌。相應的二鹽酸鹽用HCl甲醇溶液來制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.38(d，J＝6.1Hz，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78-7.85(m，2H)，7.53-7.61(m，3H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(t，J＝6.1Hz，1H)，4.34(d，J＝6.1Hz，2H)，2.88(s，3H)；MS(ESI+)m/z 370/372(M+H，79Br/81Br)+.
實施例172N-5-異喹啉基-N′-[4-(4-嗎啉基)芐基]脲實施例172A4-(4-嗎啉基)芐腈在DMSO(25mL)中，將4-氟芐腈(1g，8.26mmol)和嗎啉(2.2mL，25.2mmol)于100℃攪拌2.5小時，將其冷卻至室溫，傾注到水中，用乙醚萃取。合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并真空蒸發，得到標題化合物。
實施例172B4-(4-嗎啉基)芐胺于0℃，用LiAlH4(2.5g，65.9mmol)處理4-(4-嗎啉基)芐腈(1.24g，6.6mmol)的THF(25mL)溶液，并回流1小時。將混合物冷卻至室溫，小心加入1N NaOH，然后加入水，將其猝滅。將混合物濃縮，用乙醚萃取。合并的醚萃取液用飽和NaHCO3溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并真空蒸發，得到標題化合物，該化合物在下一步之前以THF∶乙醚溶液的形式用硫酸鎂干燥。
實施例172CN-5-異喹啉基-N′-[4-(4-嗎啉基)芐基]脲用5-異氰酸基異喹啉的醚溶液處理實施例172B產物(285mg，1.48mmol)的乙醚(10mL)溶液，導致形成白色沉淀。經過濾收集該沉淀并經色譜純化(95∶5 CH2Cl2-MeOH，洗脫液)，得到標題化合物。對應的二鹽酸鹽用HCl甲醇溶液制備，得到黃色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，8.52-8.55(m，1H)，8.32(dd，J＝7.8Hz，1.1Hz，1Hz，1H)，7.92(d，J＝6.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92-6.96(m，3H)，4.26(d，5.4Hz，2H)，3.72-3.75(m，4H)，3.06-3.12(m，4H)；MS(ESI+)m/z 363(M+H)+.
實施例173N-[4-(2，6-二甲基-4-嗎啉基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲實施例173A4-(2，6-二甲基-4-嗎啉基)芐胺用實施例172A和172B中所述的方法，用2，6-二甲基嗎啉代替嗎啉，制備標題化合物。
實施例173BN-[4-(2，6-二甲基-4-嗎啉基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例172C中所述的方法，用實施例173A的產物代替實施例172B的產物，制備標題化合物。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.6Hz，1.1Hz，1H)，7.92(d，J＝6.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92-6.95(m，3H)，4.26(d，J＝5.7Hz，2H)，3.68(m，2H)，3.54-3.57(m，2H)，2.21(m，2H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H).
實施例174N-5-異喹啉基-N′-[4-(4-硫代嗎啉基)芐基]脲實施例174A4-(4-硫代嗎啉基)芐胺用實施例172A和172B中所述的方法，用硫代嗎啉代替嗎啉，制備標題化合物。
實施例174BN-5-異喹啉基-N′-[4-(4-硫代嗎啉基)芐基]脲用實施例172C中所述的方法，用實施例174A的產物代替實施例172B的產物，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.8Hz，1.1Hz，1H)，7.92(d，J＝6.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.20-7.23(m，2H)，6.90-6.96(m，3H)，4.25(d，J＝5.8Hz，2H)，3.45-3.51(m，4H)，2.64-2.67(m，4H)；MS(ESI+)m/z 379(M+H).
實施例175N-(4-溴芐基)-N′-(3-氟-5-異喹啉基)脲實施例175A3-氟-5-異喹啉胺用實施例60D和60E中所述的方法，用按照J.Am.Chem.Soc.，68773(1951)中所述方法制備的3-氟異喹啉代替實施例60C的產物，制備標題化合物。
實施例175BN-(4-溴芐基)-N′-(3-氟-5-異喹啉基)脲按照實施例60F中所述的方法，用實施例175A的產物代替實施例60E的產物，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.74(s，1H)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66(s，1H)，7.55(m，3H)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，7.03(t，1H，J＝5.9Hz)，4.35(d，2H，J＝6.1Hz)；MS(ESI+)m/z 373/375(M+H，79Br/81Br).
實施例176N-(3-氯-5-異喹啉基)-N′-[4-(4-嗎啉基)芐基]脲實施例176A3-氯-5-異氰酸基異喹啉將5-氨基-3-氯異喹啉(740mg，4.15mmol)懸浮于甲苯(20mL)中，用甲苯(9mL)和三乙銨(5mL)中的20％w/v光氣處理。將混合物回流過夜，然后真空濃縮，無需進一步純化可將其用于下一步驟中。
實施例176B
N-(3-氯-5-異喹啉基)-N′-[4-(4-嗎啉基)芐基]脲用實施例172B的產物(300mg，1.56mmol)和三乙銨(3mL)的1∶1乙醚∶CH3CN(10mL)液，處理實施例176A產物的乙醚(40mL)溶液。攪拌3小時后，將混合物過濾，所收集的固體用乙醚洗滌。固體經硅膠色譜純化(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.71(s，1H)，8.37(d，1H，J＝6.7Hz)，8.08(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8.2Hz)，7.63(t，1H，J＝8.0Hz)，7.23(d，2H，J＝8.7Hz)，6.94(d，2H，J＝8.4Hz)，6.91(t，1H，5.5Hz)，4.26(d，2H，5.7Hz)，3.73(m，4H)，3.07(m，4H)；MS(ESI+)m/z 397/399(M+H，35Cl/37Cl).
實施例177N-[3，5-二氟-4-(4-嗎啉基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲實施例177A3，5-二氟-4-(4-嗎啉基)芐胺用實施例172A和172B中所述的方法，用3，4，5-三氟芐腈代替4-氟芐腈，制備標題化合物。
實施例177BN-[3，5-二氟-4-(4-嗎啉基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲用5-異氰酸基異喹啉的醚溶液處理實施例177A產物(500mg，2.19mmol)的乙醚(5mL)溶液。經過濾收集所得的蠟狀沉淀并將其風干，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.79(s，1H)，8.54(d，1H，J＝6.1Hz)，8.26(dd，1H，J＝7.8Hz，1.0Hz)，7.94(d，1H，6.1Hz)，7.76(d，1H，8.2Hz)，7.60(t，3H，J＝7.6Hz)，7.10(t，1H，J＝6.0Hz)，7.03(m，2H)，4.31(d，2H)，3.68(m，4H)，3.07(m，4H)；MS(ESI+)m/z 399(M+H).
實施例178N-(4-溴芐基)-N′-(1，3-二甲基-5-異喹啉基)脲實施例178A1，3-二甲基-5-異喹啉胺用實施例60D和60E中所述的方法，用按照Helv.Chim.Acta162775(1992)中所述方法制備的1，3-二甲基異喹啉代替實施例60C的產物，制備標題化合物。
實施例178BN-(4-溴芐基)-N′-(1，3-二甲基-5-異喹啉基)脲用1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯(0.31mL，2.2mmol)處理實施例178A產物(375mg，2.2mmol)的甲苯(7mL)溶液。于85-90℃攪拌3小時后，將混合物冷卻至室溫并過濾。濾餅用HCl的甲醇溶液處理，得到作為鹽酸鹽的標題化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，8.17(d，1H)，J＝7.8Hz)，7.80(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45-7.60(m，4H)，7.32(d，2H，J＝8.1Hz)，7.06(t，1H，5.7Hz)，4.34(d，2H，5.8Hz)，2.84(s，3H)，2.75(s，3H)；MS(ESI+)m/z 383/385(M+H，79Br/81Br).
實施例179N-(3.4-二甲基芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲將3，4-二甲基芐胺(0.3mL，2.1mmol)的甲苯(11mL)溶液小心地加入到20％w/v光氣的甲苯(4.5mL)溶液中。將混合物回流過夜，然后真空濃縮。然后將殘余物溶解于甲苯(10mL)中，用DIEA(1.5mL，8.63mmol)和5-氨基-3-甲基異喹啉(155mg，1.08mmol)處理。將反應混合物于80℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫。經過濾收集沉淀的固體并經硅膠色譜純化(97∶3 CH2Cl2-CH3OH至9∶1 CH2Cl2-CH3OH，洗脫液梯度)，得到所需產物A-473191。用HCl的甲醇溶液處理該固體，得到相應的鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.59(s，1H)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.74(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.2Hz)，7.50(t，1H，J＝7.9Hz)，7.08-7.12(m，3H)，6.95(m，1H)，4.28(d，2H，5.8Hz)，2.64(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)；MS(ESI+)m/z320(M+H).
實施例180N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例179中所述的方法，用3，5-雙(三氟甲基)芐胺代替3，4-二甲基芐胺制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.79(s，1H)，8.01-8.13(m，4H)，7.73(m，2H)，7.51(t，1H，J＝8.0Hz)，7.23(t，1H，J＝6.0Hz)，4.55(d，2H，J＝6.1Hz)，2.64(s，3H)；MS(ESI+)m/z 428(M+H).
實施例181N-(3-氨基-5-異喹啉基)-N′-(4-溴芐基)脲實施例181AN-3-異喹啉基乙酰胺將3-氨基異喹啉(495mg，3.44mmol)在Ac2O(9mL)中于60℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮，得到標題化合物，該化合物無需進一步純化而用于下一步驟。
實施例181B3，5-異喹啉二胺用實施例60D和60E中所述的方法，用實施例181A的產物代替實施例60C的產物，制備標題化合物。
實施例181CN-(3-氨基-5-異喹啉基)-N′-(4-溴芐基)脲用實施例179中所述的方法，用4-溴芐胺和實施例181B的產物代替3，4-二甲基芐胺和5-氨基-3-甲基異喹啉，制備標題化合物。通過用HCl的甲醇溶液處理游離堿，生成相應的鹽酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.33(s，1H)，7.82(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47-7.56(m，3H)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.08(t，1H，J＝7.8Hz)，6.99(m，1H)，6.71(s，1H)，5.94(br s，2H)，4.31(d，2H，J＝6.1Hz)；MS(ESI+)m/z 370/372(M+H，79Br/81Br).
實施例182N-(3-甲基-5-異喹啉基)-N′-[4-(三氟甲基)芐基]脲用20％w/v光氣的甲苯(5mL)液處理4-(三氟甲基)芐胺(1mL，7.02mmol)的甲苯(4mL)液，將整個混合物回流過夜。此后，將混合物真空濃縮，然后再次溶解于甲苯(8mL)中。向該溶液中加入甲苯(8mL)中的5-氨基-3-甲基異喹啉(340mg，2.15mmol)和DIEA(4mL)。將反應物于80℃攪拌3小時，然后冷卻至室溫。經過濾收集沉淀，并經硅膠色譜純化(97∶3 CH2Cl2-CH3OH至95∶5 CH2Cl2-CH3OH，洗脫液梯度)，得到A-638488，為白色固體。用HCl的甲醇溶液處理，得到相應的鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.73(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.3Hz)，7.69-7.75(m，4H)，7.58(d，2H，J＝8.2Hz)，7.50(t，1H，7.8Hz)，7.16(t，1H，J＝5.9Hz)，4.47(d，2H，J＝6.1Hz)，2.65(s，3H)；MS(ESI+)m/z 360(M+H).
實施例183N-(4-叔丁基芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例182中所述的方法，用4-叔丁基芐胺代替4-(三氟甲基)芐胺制備標題化合物。用HCl的甲醇溶液處理游離堿后，得到相應的鹽酸鹽。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.60(s，1H)，8.24(dd，1H，J＝7.8Hz，1.1Hz)，7.74(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.50(t，1H，J＝7.9Hz)，7.38(m，2H)，7.29(m，2H)，6.99(t，1H，J＝5.8Hz)，4.32(d，2H，J＝5.8Hz)，2.64(s，3H)，1.28(s，9H)；MS(ESI+)m/z 348(M+H).
實施例184N-(4-叔丁基芐基)-N′-(1，3-二甲基-5-異喹啉基)脲實施例184A1-(異氰酸根合甲基)-4-(三氟甲基)苯用實施例61A中所述的方法，用4-(三氟甲基)芐胺代替5-氨基異喹啉，制備標題化合物。
實施例184BN-(4-叔丁基芐基)-N′-(1，3-二甲基-5-異喹啉基)脲用實施例178A的產物(273mg，1.59mmol)和DIEA(5mL)，處理實施例184A產物(3.16mmol)的甲苯(12mL)溶液。將混合物于80℃加熱3小時，然后冷卻至室溫并過濾。由此獲得的沉淀經硅膠色譜純化(97∶3 CH2Cl2-CH3OH至95∶5 CH2Cl2-CH3OH，洗脫液梯度)，得到標題化合物。通過用HCl的甲醇溶液處理，制備相應的鹽酸鹽。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.5Hz)，7.80(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，2H，J＝8.2Hz)，7.56-7.61(m，3H)，7.48(t，1H，J＝8.1Hz)，7.15(t，1H，J＝5.7Hz)，4.46(d，2H，J＝5.7Hz)，2.84(s，3H)，2.58(s，3H)；MS(ESI+)m/z374(M+H).
實施例1854-(3-氯苯基)-N-5-異喹啉基-1-哌嗪甲酰胺用5-異氰酸基異喹啉的醚溶液處理1-(3-氯苯基)哌嗪(206mg，1.05mmol)的乙醚(20mL)溶液。所形成的沉淀經過濾收集，用乙醚洗滌并風干，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，8.84(s，1H)，8.49(d，1H，J＝7.1Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，1H，6.8Hz)，7.61-7.72(m，2H)，7.25(t，1H，J＝8.1Hz)，6.96-7.04(m，2H)，6.81-6.84(m，1H)，3.68(m，4H)，3.29(m，4H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H).
實施例186
N-(4-叔丁基芐基)-N′-(1，3-二甲基-5-異喹啉基)脲實施例186A1-叔丁基-4-(異氰酸根合甲基)苯用實施例61A中所述的方法，用4-叔丁基芐胺代替5-氨基異喹啉，制備標題化合物。
實施例186BN-(4-叔丁基芐基)-N′-(1，3-二甲基-5-異喹啉基)脲用5-氨基-1，3-二甲基異喹啉(245mg，1.42mmol)和DIEA(5mL)，處理實施例186A產物(3.42mmol)的甲苯(12mL)溶液。將混合物于80℃加熱3小時，冷卻至室溫并過濾。由此獲得的沉淀經硅膠色譜純化(97∶3 CH2Cl2∶CH3OH至95∶5 CH2Cl2∶CH3OH)，得到標題化合物。通過用HCl的甲醇溶液處理，制備相應的鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.1Hz)，7.78(d，1H，8.5Hz)，7.59(s，1H)，7.48(t，1H，J＝8.0Hz)，7.36-7.40(m，2H)，7.27-7.29(m，2H)，6.98(m，1H)，4.31(d，2H，J＝5.8Hz)，2.84(s，3H)，2.58(s，3H)，1.28(s，9H)；MS(ESI+)m/z 362(M+H).
實施例1874-(3，4-二甲基苯基)-N-5-異喹啉基-1-哌嗪甲酰胺用5-異氰酸基異喹啉的醚溶液處理1-(3，4-二甲基苯基)哌嗪(194mg，1.02mmol)的乙醚(20mL)溶液。所形成的沉淀經過濾收集，用乙醚洗滌并風干，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，1H，J＝0.7Hz)，8.82(s，1H)，8.49(d，J＝6.2Hz，1H)，7.90-7.93(m，1H)，7.76-7.79(m，1H)，7.61-7.71(m，2H)，7.00(d，1H，8.5Hz)，6.83(d，1H，J＝2.4Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.3Hz，2.5Hz)，3.67(m，4H)，3.15(m，4H)，2.19(s，3H)，2.13(s，3H)；MS(ESI+)m/z 361(M+H).
實施例188
4-(4-氯苯基)-N-5-異喹啉基-1-哌嗪甲酰胺用5-異氰酸基異喹啉的醚溶液處理1-(4-氯苯基)哌嗪(197mg，1.01mmol)的乙醚(20mL)溶液。所形成的沉淀經過濾收集，用乙醚洗滌并風干，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，1H，J＝1.0Hz)，8.83(s，1H)，8.49(d，1H，6.1Hz)，7.93(d，1H，J＝7.8Hz)，7.77(m，1H)，7.61-7.72(m，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.01-7.04(m，2H)，3.68(m，4H)，3.23(m，4H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H).
實施例189N-5-異喹啉基-3-甲基-4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪甲酰胺用實施例188中所述的方法，用2-甲基-1-(4-甲基苯基)哌嗪代替1-(4-氯苯基)哌嗪，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，1H，J＝0.6Hz)，8.77(d，1H，J＝5.1Hz)，8.49(d，1H，J＝5.7Hz)，7.92(d，1H，7.5Hz)，7.61-7.77(m，3H)，7.06(d，2H，8.2Hz)，6.86-6.91(m，2H)，3.61and 4.53(2m，1H)，4.09(m，1H)，3.93(m，1H)，3.49(m，1H)，3.39(m，1H)，2.62-3.24(m，2H)，2.22(s，3H)，1.35 and 0.98(2d，3H，J＝6.4 and 6.1Hz)；MS(ESI+)m/z 361(M+H).
實施例1904-(2，3-二甲基苯基)-N-5-異喹啉基-1-哌嗪甲酰胺用實施例188中所述的方法，用1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪代替1-(4-氯苯基)哌嗪，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，1H，J＝1.0Hz)，8.80(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.7Hz)，7.92(d，1H，J＝8.2Hz)，7.79(dd，1H，J＝6.1Hz，1.0Hz)，7.61-7.73(m，2H)，7.07(m，1H0，6.90-6.96(m，2H)，3.70(m，4H)，2.87(m，4H)，2.23(s，3H)，2.23(s，3H)；MS(ESI+)m/z 361(M+H).
實施例1914-(2，3-二氯苯基)-N-5-異喹啉基-1-哌嗪甲酰胺用實施例188中所述的方法，用1-(2，3-二氯苯基)哌嗪代替1-(4-氯苯基)哌嗪，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.30(d，1H，J＝0.7Hz)，8.83(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.8Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.79(dd，1H，J＝5.1Hz，1.0Hz)，7.62-7.73(m，2H)，7.33-7.36(m，2H)，7.21-7.24(m，1H)，3.71(m，4H)，3.07(m，4H)；MS(ESI+)m/z 401/403(M+H，35Cl/37Cl).
實施例192N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲實施例192A2-氟-4-(異氰酸根合甲基)-1-(三氟甲基)苯用實施例61A中所述的方法，用3-氟-4-(三氟甲基)芐胺代替5-氨基異喹啉，制備標題化合物。
實施例192BN-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用5-氨基-3-甲基異喹啉(460mg，2.9mmol)和DIEA(3mL)處理實施例192A產物(4.4mmol)的甲苯(10mL)的溶液。將混合物于80℃加熱1.5小時，冷卻至室溫并過濾。由此獲得的沉淀經硅膠色譜純化(97∶3 CH2Cl2∶CH3OH至95∶5 CH2Cl2∶CH3OH)，得到標題化合物。通過用HCl的甲醇溶液處理，制備相應的鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.77(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝7.8Hz，1.0Hz)，7.70-7.81(n，3H)，7.38-7.53(m，3H)，7.19(t，1H，6.1Hz)，4.47(d，2H，J＝5.8Hz)，2.65(s，3H)；MS(ESI+)m/z 378(M+H).
實施例193N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲實施例193A1-溴-4-(1-異氰酸根合乙基)苯用實施例61A中所述的方法，用1-(4-溴苯基)乙胺代替5-氨基異喹啉，制備標題化合物。
實施例193BN-[1-(4-溴苯基)乙基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例192B中所述的方法，用實施例193A的產物代替實施例192A的產物，制備標題化合物。用HCl的甲醇溶液處理，制備相應的鹽酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.56(s，1H)，8.20(dd，1H，J＝7.8Hz，1.0Hz)，7.72(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.2Hz)，7.56(m，2H)，7.47(t，1H，J＝7.8Hz)，7.35(m，2H)，7.12(d，1H，J＝7.4Hz)，4.85(m，1H)，2.65(s，3H)，1.43(d，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI+)m/z 384/386(M+H，79Br/81Br).
實施例194N-(3，4-二氯芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲實施例194A1，2-二氯-4-(異氰酸根合甲基)苯用實施例61A中所述的方法，用3，4-二氯芐胺代替5-氨基異喹啉，制備標題化合物。
實施例194BN-(3，4-二氯芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲將5-氨基-3-甲基異喹啉(390mg，2.47mmol)和實施例194A的產物(0.36mL，2.45mmol)在甲苯(10mL)中于80℃加熱2.5小時。冷卻至室溫時，形成沉淀，經過濾收集沉淀，用甲苯洗滌并風干。通過將固體在9∶1 CH2Cl2∶CH3OH中制成漿液然后過濾該混合物，除去殘留的雜質，從而得到標題化合物。通過用HCl的甲醇溶液處理游離堿，生成相應的鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝7.8Hz，1.0Hz)，7.74(s，1H)，7.71(d，1H，J＝8.1Hz)，7.61(m，2H)，7.50(t，1H，J＝8.0Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.3Hz，2.2Hz)，7.12(t，1H，5.9Hz)，4.37(d，2H，J＝6.1Hz)，2.65(s，3H)；MS(ESI+)m/z 360/362(M+H，35Cl/37Cl).
實施例195N-(2，4-二氯芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲實施例195A2，4-二氯-1-(異氰酸根合甲基)苯用實施例61A中所述的方法，用2，4-氯芐胺代替5-氨基異喹啉，制備標題化合物。
實施例195BN-(2，4-二氯芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲將5-氨基-3-甲基異喹啉(390mg，2.47mmol)和實施例195A的產物(0.36mL，2.47mmol)在甲苯(10mL)中于80℃下加熱2.5小時。冷卻至室溫時，形成沉淀，經過濾收集沉淀，用甲苯洗滌并風干。通過將固體在9∶1 CH2Cl2∶CH3OH中制成漿液然后過濾該混合物，除去殘留的雜質，從而得到標題化合物。通過用HCl的甲醇溶液處理游離堿，生成相應的鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.78(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝7.4Hz，1.0Hz)，7.77(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(m，1H)，7.44-7.52(m，3H)，7.14(t，1H，J＝6.1Hz)，4.38(d，2H，J＝6.0Hz)，2.65(s，3H)；MS(ESI+)m/z 360/362(M+H，35Cl/37Cl).
實施例196N-(3-氯芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用5-異氰酸基-3-甲基異喹啉的醚溶液處理3-氯芐胺(141mg，1.0mmol)的乙醚(20mL)溶液。所形成的沉淀經過濾收集，用乙醚洗滌并風干，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.69(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.2Hz)，7.51(t，1H，J＝7.8Hz)，7.31-7.43(m，4H)，7.10(m，1H)，4.38(d，2H，J＝5.7Hz)，2.65(s，3H)；MS(ESI+)m/z 326/328(M+H，35Cl/37Cl).
實施例197N-(3-甲基-5-異喹啉基)-N′-[4-(三氟甲氧基)芐基]脲用實施例196中所述的方法，用4-(三氟甲氧基)芐胺代替3-氯芐基胺，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.68(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.46-7.53(m，3H)，7.35-7.37(m，2H)，7.10(t，1H，5.9Hz)，4.40(d，2H，J＝5.7Hz)，2.64(s，3H)；MS(ESI+)m/z 376(M+H).
實施例198N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例196中所述的方法，用2-(3，4-二氯苯基)乙胺代替3-氯芐胺，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.54(s，1H)，8.17(d，1H，J＝7.5Hz)，7.67-7.70(m，2H)，7.57-7.60(m，2H)，7.49(t，1H，7.8Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.1Hz，2.0Hz)，6.57(t，1H，J＝5.7Hz)，3.43(m，2H)，2.82(m，2H)，2.64(s，3H)；MS(ESI+)m/z 374/376(M+H，35Cl/37Cl).
實施例199N-(4-乙基芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例196中所述的方法，用4-乙基芐胺代替3-氯芐胺，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.61(s，1H)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.74(s，1H)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz)，7.19-7.29(m，4H)，6.99(m，1H)，4.32(d，2H，J＝5.7Hz)，2.64(s，3H)，2.59(q，2H，J＝7.6Hz)，1.17(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(ESI+)m/z 320(M+H).
實施例200N-(3-甲基-5-異喹啉基)-N′-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲用實施例196中所述的方法，用2-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺代替3-氯芐胺，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67-7.70(m，4H)，7.46-7.53(m，3H)，6.60(t，1H，J＝5.6Hz，3.46(m，2H)，2.91(m，2H)，2.64(s，3H)；MS(ESI+)m/z 374(M+H).
實施例201N-(3-甲基-5-異喹啉基)-N′-{4-[(三氟甲基)硫基]芐基}脲用實施例196中所述的方法，用4-[(三氟甲基)硫基]芐胺代替3-氯芐胺，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δDMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.72(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，7.69-7.76(m，4H)，7.50-7.53(m，3H)，7.15(m，1H)，4.44(d，2H，J＝6.1Hz)，2.65(s，3H)；MS(ESI+)m/z 392(M+H).
實施例202N-(4-氯芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例196中所述的方法，用4-氯芐胺代替3-氯芐胺，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.67(s，1H)，8.21(m，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.37-7.53(m，5H)，7.08(m，1H)，4.36(d，2H，J＝5.8Hz)，2.64(s，3H)；MS(ESI+)m/z 326/328(M+H，35Cl/37Cl).
實施例2034-(3，4-二氯苯基)-N-(3-甲基-5-異喹啉基)-1-哌嗪甲酰胺用實施例196中所述的方法，用1-(3，4-二氯苯基)哌嗪代替3-氯芐胺，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.74(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51-7.66(m，3H)，7.43(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(d，1H，J＝3.1Hz)，7.01(dd，1H，J＝9.1Hz，3.1Hz)，3.67(m，4H)，3.28(m，4H)，2.62(s，3H)；MS(ESI+)m/z 415/417(M+H，35Cl/37Cl).
實施例204N-(2，4-二氟芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲用實施例196中所述的方法用2，4-二氟芐胺代替3-氯芐胺，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.67(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝7.5Hz，1.0Hz)，7.74(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.47-7.52(m，2H)，7.05-7.29(m，3H)，4.38(d，2H，J＝5.7Hz)，2.64(s，3H)；MS(ESI+)m/z 328(M+H).
實施例205N-(1，3-二甲基-5-異喹啉基)-N′-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]脲實施例205A2-氟-4-(異氰酸根合甲基)-1-(三氟甲基)苯用實施例61A中所述的方法，用3-氟-4-(三氟甲基)芐胺代替5-氨基異喹啉，制備標題化合物。
實施例205BN-(1，3-二甲基-5-異喹啉基)-N′-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]脲用1，3-二甲基-5-異喹啉胺(375mg，2.18mmol)和DIEA(3.5mL)處理實施例205A的產物(4.4mmol)的甲苯(10mL)液。將混合物于80℃加熱過夜。冷卻至室溫后，經過濾收集沉淀的固體，并用硅膠色譜將其純化(98∶2 CH2Cl2∶CH3OH至95∶5 CH2Cl2∶CH3OH)，得到標題化合物。通過用HCl的甲醇溶液處理，制備相應的鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75-7.83(m，2H)，7.61(s，1H)，7.38-7.51(m，3H)，7.18(t，1H，J＝6.1Hz)，4.46(d，2H，J＝5.8Hz)，2.84(s，3H)，2.59(s，3H)；MS(ESI+)m/z 392(M+H).
實施例206N-5-異喹啉基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺用實施例188中所述的方法，用1-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪代替1-(4-氯苯基)哌嗪，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.30(d，1H，J＝1.0Hz)，8.85(s，1H)，8.49(d，1H，J＝5.7Hz)，7.93(d，1H，J＝7.7Hz)，7.78(m，1H)，7.61-7.72(m，2H)，7.46(m，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.12(d，1H，J＝7.5Hz)，3.70(m，4H)，3.35(m，4H)；MS(ESI+)m/z 401(M+H).
實施例2074-(4-溴苯基)-N-5-異喹啉基-1-哌嗪甲酰胺用實施例188中所述的方法，用1-(4-溴苯基)哌嗪代替1-(4-氯苯基)哌嗪，制備標題化合物。所形成的沉淀經過濾收集，用乙醚洗滌并風干。經硅膠色譜純化，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，1H，J＝1.0Hz)，8.83(s，1H)，8.49(d，1H，J＝6.1Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.77(m，1H)，7.61-7.71(m，2H)，7.37-7.40(m，2H)，6.96-6.99(m，2H)，3.68(m，4H)，3.23(m，4H)；MS(ESI+)m/z 411/413(M+H，79Br/81Br).
實施例208N-(4異丙基芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲將4-異丙基芐胺(748mg，5.02mmol)的甲苯(20mL)溶液與20％w/v光氣的甲苯(3mL)溶液一起回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物溶解于甲苯(20mL)中，用DIEA(4mL)和5-氨基-3-甲基異喹啉(500mg，3.16mmol)處理。將反應混合物于80℃攪拌6小時。冷卻至室溫后形成沉淀，經過濾收集所形成的沉淀，并經硅膠色譜純化(98∶2 CH2Cl2∶CH3OH)，得到標題化合物。用HCl的甲醇溶液處理，生成相應的鹽酸鹽。1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.60(s，1H)，8.24(dd，1H，J＝7.5Hz，1.0Hz)，7.74(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.2Hz)，7.50(t，1H，J＝8.0Hz)，7.22-7.30(m，4H)，6.99(t，1H，5.6Hz)，4.32(d，2H，J＝7.8Hz)，2.88(m，1H)，2.64(s，3H)，1.20(d，6H，J＝6.8Hz)；MS(ESI+)m/z 334(M+H).
實施例209N-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲將4-氟-3-(三氟甲基)芐胺(0.8g，4.15mmol)的甲苯(20mL)溶液與20％w/v光氣的甲苯(2.1mL)溶液一起回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物再次溶解于甲苯(25mL)中，并將其于80℃下與DIEA(2mL，11.5mmol)和5-氨基-3-甲基異喹啉(500mg，3.16mmol)一起攪拌過夜。讓反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，殘余物經硅膠色譜純化(97∶3 CH2Cl2∶CH3OH，洗脫液)，得到標題化合物。用HCl的甲醇溶液處理，制備相應的鹽酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.72(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.70-7.77(m，4H)，7.48-7.54(m，3H)，7.14(t，1H，J＝5.9Hz)，4.42(d，2H，J＝6.1Hz)，2.64(s，3H)；MS(ESI+)m/z 378(M+H).
實施例210N-(3-氨基-5-異喹啉基)-N′-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲用N-(5-氨基-3-異喹啉基)乙酰胺(220mg，1.09mmol)和DIEA(1.4mL)處理1-(1-異氰酸根絡乙基)-4-(三氟甲基)苯(1.64mmol)的甲苯(8mL)溶液。將混合物于80℃加熱6小時，冷卻至室溫，經過濾收集沉淀。固體用97∶3 CH2Cl2∶CH3OH研磨，且作為在含水的48％HBr(8mL)中的懸浮液，于60℃攪拌4小時。冷卻至室溫后，將混合物傾注到濃NH4OH(20mL)中并過濾。固體用水洗滌并風干，得到標題化合物。用HCl的甲醇溶液處理，制備相應的鹽酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.64(s，1H)，7.91(d，1H)，7.58-7.74(m，4H)，7.22-7.36(m，3H)，7.14-7.18(m，2H)，6.97(s，1H)，4.94(m，1H)，1.44(d，3H，J＝6.8Hz)；MS(ESI+)m/z 375(M+H).
實施例211N-(3-氨基-5-異喹啉基)-N′-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]脲用N-(5-氨基-3-異喹啉基)乙酰胺(400mg，1.99mmol)和DIEA(1.8mL)處理2-氟-4-(異氰酸根合甲基)-1-(三氟甲基)苯(2.59mmol)的甲苯(10mL)溶液。將混合物于80℃加熱5小時，冷卻至室溫并過濾。固體用97∶3 CH2Cl2∶CH3OH研磨，且作為在含水的48％HBr(8mL)中的懸浮液，于60℃攪拌2小時。冷卻至室溫后，將混合物傾注到濃NH4OH(20mL)中。固體用水洗滌并風干，得到標題化合物。用HCl的甲醇溶液處理，制備相應的鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.68(s，1H)，7.94(s，1H)，7.76(t，1H，J＝7.9Hz)，7.35-7.49 (m，3H)，7.26(s，1H)，7.09(s，1H)，6.92(s，1H)，6.84(t，1H，J＝6.0Hz)，6.62(s，1H)，4.41(d，2H，J＝6.1Hz).
實施例212N-[(2，4-二氯芐基)氧基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用O-(2，5-二氯芐基)羥胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。MS(ESI)m/z361.96(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ5.03(s，2H)，7.52(dd，1H)，7.69(m，4H)，7.88(d，1H)，7.93(d，1H)，8.52(d，1H)，9.00(s，1H)，9.31(s，1H)，9.77(s，1H).
實施例213N-(5-溴-2-氟芐基)-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用5-溴-2-氟芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。MS(ESI)m/z373.93(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ4.42(d，2H)，7.22(t，1H)，7.54(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.86(t，1H)，8.05(d，1H)，8.56(t，2H)，8.69(d，1H)，9.45(s，1H)，9.72(s，1H).
實施例214N-(4-氯-2-氟芐基)-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用4-氯-2-氟芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。MS(ESI)m/z329.99(M+H)+；1H NMR(DMSO-D6)δ4.41(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.47(m，3H)，7.85(t，1H)，8.04.(d，1H)，8.56(d，2H)，8.68(d，1H)，9.42(s，1H)，9.71(s，1H).
實施例2155-異喹啉基氨基甲酸2-(4-氯苯基)乙基酯用實施例61B中所述的方法，用2-(4-氯苯基)乙醇代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。MS(ESI)m/z327.04(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.99(1，2H)，4.37(t，2H)，7.36(q，4H)，7.89(t，1H)，8.12(d，1H)，8.20(d，1H)，8.30(d，1H)，8.63(d，1H)，9.72(s，1H)，9.97(s，1H).
實施例2165-異喹啉基氨基甲酸2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯用實施例61B中所述的方法，用2-[2-(三氟甲基)苯基]乙醇代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。MS(ESI)m/z361.06(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ3.18(t，2H)，4.42(t，2H)，7.48(t，1H)，7.63(m，2H)，7.72(d，1H)，7.90(t，1H)，8.13(d，1H)，8.20(d，1H)，8.30(d，1H)，8.63(d，1H)，9.72(s，1H)，10.01(s，1H).
實施例217N-(4-叔丁基芐基)-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用4(-叔丁基)芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。MS(ESI)m/z333(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，2.80(t，2H)，2.95(t，2H)，7.22(d，2H)，7.33(d，2H)，7.67(t，1H)，7.80(d，1H)，7.96(t，2H)，8.48(d，1H)，9.33(s，1H)，9.99(s，1H).
實施例218N-[(4-叔丁基環己基)甲基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用(4-叔丁基環己基)甲胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。MS(ESI)m/z340.18(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(d，9H)，0.93(d，4H)，1.09-1.50(m，2H)，1.74(d，2H)，1.82(d，2H)，3.01 & 3.19(t & dd，2H)，7.19 & 7.24(t & t，1H)，7.87(t，1H)，8.03(d，1H)，8.63(dd，1H)，8.67(d，1H)，8.76(dd，1H)，9.47(d，1H)，9.74(s，1H).
實施例219N-(3，4-二氟芐基)-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用3，4-二氟芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。MS(ESI)m/z314.07(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ4.36(d，2H)，7.12(t，1H)，7.20(m，1H)，7.40(t，2H)，7.60(t，1H)，7.75(d，1H)，7.94(d，1H)，8.26(dd，1H)，8.54(d，1H)，8.79(s，1H)，9.27(s，1H).
實施例220N-5-異喹啉基-N′-{[4-(三氟甲基)環己基]甲基}脲用實施例61B中所述的方法，用[4-(三氟甲基)環己基]甲胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。MS(ESI)m/z352.07(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.05 & 1.27(q & q，1H)，1.58(m，2H)，1.66(m，2H)，1.70(m，2H)，1.94(m，2H)，2.08(m，1H)，3.21 & 3.34(d & d，2H)，7.16(br，1H)，7.84(s，2H)，8.35(s，1H)，8.82(d，1H)，9.12(d，1H)，9.36(s，1H)，9.49(s，1H).
實施例2215-異喹啉基乙酸乙酯用二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II)(5mol％，1.3639g，1.7mmol)和三丁基錫烷基乙酸乙酯的甲苯(20mL)溶液，處理5-溴異喹啉(7.19g，34.5mmol)的甲苯(80mL)溶液。將混合物于125℃加熱過夜，冷卻，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(2×50mL)洗滌并干燥(MgSO4)，然后將濾液減壓濃縮。殘余物經柱色譜純化(20％乙酸乙酯的己烷溶液至50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標題化合物。
MS(ESI+)m/z 216(M+H)+，(ESI-)m/z 214(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.17(t，J7.1，3H)，4.09(q，J7.1，2H)，4.17(s，2H)，7.64(m，1H)，7.72(d，J6.2，1H)，7.81(d，J5.7，1H)，8.07(d，J7.9，1H)，8.54(d，J6.1，1H)，9.33(s，1H)；Anal.Calcd for C11H13NO2·0.6H2OC，69.07；H，6.33；N，6.2，FoundC，59.4；H6.09；N，5.89.
實施例2222-(5-異喹啉基)-N-[4-(三氟甲氧基)芐基]乙酰胺實施例222A5-異喹啉基乙酸將5-異喹啉基乙酸乙酯(1.15g，5.34mmol)溶于濃硫酸(12mL)中，于100℃加熱2小時。將反應混合物傾注到冰(20g)上，用50％NaOH/H2O將pH調至6。讓混合物靜置數小時，過濾，濾餅用水沖洗，得到標題化合物。
MS(ESI+)m/z 188(M+H)+；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.07(s，2H)，7.67(m，2H)，7.83(d，J5.7，1H)，8.05(d，J8.1，1H)，8.53(d，J6.1，1H)，9.32(s，1H)，12.50(s，1H)；13C NMR(DMSO，75MHz)δ37.6(CH2CO)，117.1(CH，C4)，126.8，127.0(CH，C7 &C8)，128.4(C)，131.1(C)，132.0(CH，C6)，134.4(C)，143.0(CH，C3)，152.7(CH，C1)，172.3(CO)；Anal.Calcd for C11H9NO2C，70.58；H，4.85；N，7.48.FoundC，70.42；H，4.93；N，7.34.
實施例222B2-(5-異喹啉基)-N-[4-(三氟甲氧基)芐基]乙酰胺用5-異喹啉基乙酸(0.075g，0.40mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.049g)和三乙銨(0.080g)的二氯甲烷(1mL)溶液，處理聚合物支持的(polymer supported)1，3-二環己基碳二亞胺(0.845g)的二氯甲烷(5mL)溶液。攪拌5分鐘后，用MP-Carbonate樹脂(0.310g)處理混合物，攪拌5分鐘并過濾。濾液用二氯甲烷(40mL)稀釋，用水(4×20mL)、鹽水(1×20mL)洗滌、干燥(硫酸鈉)、過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物，通過形成鹽酸鹽并用熱乙酸乙酯研磨固體，來純化該化合物。
MS(ESI+)m/z 361(M+H)+；MS(ESI-)m/z 359(M-H)-；1HNMR(DMSO，300MHz)δ3.99(s，2H)，4.31(d，J5.7，2H)，7.31(d，J8.8，2H)，7.36(d，J6.4，2H)，7.66(m，2H)，7.93(d，J6.1，1H)，8.03(d，J8.2，1H)，8.51(d，J6.1，1H)，8.74(t，J6.1，1H)，9.31(s，1H)；Anal.Calcd for C19H15F3N2O2+1HClC，57.51；H，4.06；N，7.06.FoundC，57.42；H，3.98；N，6.72.
實施例223N-(4-叔丁基芐基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-(叔丁基)芐胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z333(M+H)+；MS(ESI-)m/z 331(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.26(s，9H)，3.96(s，2H)，4.24(d，J6.1，2H)，7.17(d，J8.5，2H)，7.32(d，J6.4，2H)，7.66(m，2H)，7.83(d，J6.1，1H)，8.03(d，J8.1，1H)，8.51(d，J6.1，1H)，8.65(t，J5.8，1H)，9.30(s，1H)；Anal.Calcdfor C22H24N2O+1.15HClC，70.58；H，6.77；N，7.48.FoundC，70.56；H，6.80；N，7.39.
實施例224N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用3-氟-4-(三氟甲基)芐胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 363(M+H)+；MS(ESI-)m/z 361(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.21(s，2H)，4.38(d，J6.1，2H)，7.32(m，2H)，7.73(t，J7.8，1H)，7.98(t，J8.1，1H)，8.13(d，J7.1，1H)，8.44(d，J8.4，1H)，8.72(d，J6.8，1H)，9.07(t，J6.1，1H)，9.88(s，1H)；Anal.Calcdfor C19H14F4N2O+1.15HClC，56.45；H，3.78；N，6.93.FoundC，56.57；H，3.69；N，6.88.
實施例225N-[1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 377(M+H)+；MS(ESI-)m/z 375，411(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.41(d，J7.1，3H)，4.17(s，2H)，4.93(q，J7.4，1H)，7.39(m，2H)，7.72 (t，J7.8，1H)，7.96(t，J8.1，1H)，8.10(d，J6.4，1H)，8.42(d，J8.2，1H)，8.55(d，J6.8，1H)，8.71(d，J6.8，1H)，9.07(d，J7.5，1H)，9.86(s，1H)；Anal.Calcd for C20H16F4N2O+1.55HClC，55.50；H，4.18；N，6.52.FoundC，55.49；H，4.09；N，6.47.
實施例226N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]丙基}-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]丙基胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 391(M+H)+；MS(ESI-)m/z 389，425(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.06(t，J6.8，3H)，3.44(q，J7.1，2H)，4.20(s，2H)，4.73(q，J7.5，1H)，7.41(m，2H)，7.72(t，J7.8，1H)，7.97(t，J8.2，1H)，8.12(d，J7.1，1H)，8.44(d，J8.1，1H)，8.59(d，J6.7，1H)，8.72(d，J6.8，1H)，9.10(d，J8.2，1H)，9.88(s，1H)；Anal.Calcd for C21H18F4N2O+1.3HClC，57.46；H，4.70；N，6.51.FoundC，57.62；H，4.44；N，6.40.
實施例2272-(3-甲基-5-異喹啉基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]乙酰胺實施例227A(3-甲基-5-異喹啉基)乙酸乙酯用實施例221中所述的方法，用5-溴-3-甲基異喹啉代替5-溴異喹啉，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 230(M+H)+；MS(ESI-)m/z 228(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.18(t，J＝7.1，3H)，2.63(s，3H)，4.10(m，5H)，7.54(t，J＝7.1，1H)，7.65((m，2H)，8.01(d，J8.1，1H)，9.22(s，1H).
實施例227B(3-甲基-5-異喹啉基)乙酸用實施例222A中所述的方法，用(3-甲基-5-異喹啉基)乙酸乙酯代替5-異喹啉基乙酸乙酯，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 202(M+H)+；MS(ESI-)m/z 200，156(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.62(s，3H)，4.03(s，2H)，7.58(t，J8.2，1H)，7.64(m，2H)，7.99 (d，J8.1，1H)，9.21(s，1H)，12.46(s，1H)；Anal.Calcd for C12H11NO2C，71.63；H，5.51；N，6.96.FoundC，71.00；H，5.42；N，6.79.
實施例227C2-(3-甲基-5-異喹啉基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用(3-甲基-5-異喹啉基)乙酸和4-(三氟甲基)芐胺代替5-異喹啉基乙酸和4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.77(s，3H)，4.12(s，2H)，4.37(d，J6.1，2H)，7.47(d，J7.8，2H)，7.68(d，J8.1，2H)，7.86(t，J7.4，1H)，8.03(d，J6.4，1H)，8.36(m，2H)，9.03(t，J5.8，1H)，9.77(s，1H)；Anal.Calcd for C20H17F3N2O+1.85HClC，56.44；H，4.57.FoundC，56.41；H，4.46.
實施例228N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-2-(3-甲基-5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用(3-甲基-5-異喹啉基)乙酸和3-氟-4-(三氟甲基)芐胺代替5-異喹啉基乙酸和4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z377(M+H)+；MS(ESI-)m/z 375(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.77(s，3H)，4.14(s，2H)，4.38(d，J6.1，2H)，7.33(m，2H)，7.72(t，J7.8，1H)，7.86(t，J7.5，1H)，8.04(d，J6.8，1H)，8.36(m，2H)，9.07(t，J6.1，1H)，9.77(s，1H)；Anal.Calcd for C20H16F4N2O+1.2HCl+0.3DMFC，56.62；H，4.20；N，7.48.FoundC，56.79；H，4.40；N，7.29.
實施例2292-(5-異喹啉基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用2-[3-(三氟甲基)苯基]乙胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357，393(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.83(t，J7.1，2H)，3.35(q，J6.8，2H)，4.03(s，2H)，7.50(m，4H)，7.98(m，2H)，8.47(m，3H)，8.68(d，J6.8，1H)，9.89(s，1H)；Anal.Calcd for C20H17F3N2O+1.55HClC，57.94；H，4.64；N，6.73.FoundC，57.90；H，4.51；N，6.75.
實施例230N-(3，3-二苯基丙基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用3，3-二苯基丙基胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z381(M+H)+；MS(ESI-)m/z 379(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.17(q，J7.8，2H)，2.96(q，J5.8，2H)，3.99(s，2H)，7.16(m，2H)，7.25(m，9H)，7.84(t，J7.5，1H)，7.93(d，J6.5，1H)，8.29(m，3H)，8.63(d，J6.5，1H)，9.64(s，1H)；Anal.Calcd for C24H24N2O+1HCl+0.45H2OC，73.47；H，6.14；N，6.59.FoundC，73.84；H，6.17；N，6.07.
實施例231N-(3-丁氧基丙基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用3-丁氧基丙基胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 301(M+H)+；MS(ESI-)m/z 299(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ0.85(t，J7.5，3H)，1.28(m，2H)，1.43(m，2H)，1.63(m，2H)，3.11(m，2H)，3.32(m，4H)，3.97(s，2H)，7.81(t，J7.2，1H)，7.89(d，J6.8，1H)，8.22(m，3H)，8.63(d，J5.9，1H)，9.59(s，1H).
實施例2322-(5-異喹啉基)-N-(3-苯基丙基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用3-苯基丙基胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 305(M+H)+；MS(ESI-)m/z 303(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.70(p，J7.1，2H)，2.55(t，J7.1，2H)，3.07(q，J6.8，2H)，4.05(s，2H)，7.21(m，5H)，7.92(t，J7.5，1H)，8.04(d，J6.4，1H)，8.38(m，2H)，8.48(d，J6.5，1H)，8.69(d，J6.5，1H)，9.79(s，1H)；Anal.Calcd forC20H20N2O+1.5HClC，66.97；H，6.18；N，8.06.FoundC，66.90；H，6.04；N，7.80.
實施例2332-(5-異喹啉基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用2-(2-噻吩基)乙胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z297(M+H)+；MS(ESI-)m/z 295(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.93(t，J6.8，2H)，3.32(q，J6.9，2H)，3.96(s，H)，6.83(d，J2.5，1H)，6.93(q，J3.4，1H)，7.31(t，J3.7，1H)，7.77(t，J8.1，1H)，7.82(d，J7.2，1H)，8.14(d，J6.2，1H)，8.18(d，J8.1，1H)，8.35(t，J6.1，1H)，8.59(d，J6.2，1H)，9.53(s，1H).
實施例234N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用3-(1H-咪唑-1-基)丙基胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 295(M+H)+；MS(ESI-)m/z 293(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.96(m，2H)，3.07(q，J6.9，2H)，3.97(s，2H)，4.19(t，J6.8，2H)，7.73(m，4H)，8.09(d，J5.9，1H)，8.14(d，J8.1，1H)，8.32(t，J5.3，1H)，8.58(d，J5.9，1H)，9.07(s，1H)，9.46(s，1H).
實施例2352-(5-異喹啉基)-N-[3-(2-氧基-1-吡咯烷基)丙基]乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 312(M+H)+；MS(ESI-)m/z310(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.59(p，J7.5，15.3，2H)，1.89(p，J7.2，14.0，2H)，2.19(t，J8.2，2H)，3.04(q，J5.9，2H)，3.15(t，J7.1，2H)，3.28(t，J7.2，2H)，3.99(s，2H)，7.81(t，J7.2，1H)，7.99(d，J6.9，1H)，8.23(m，3H)，8.63(d，J6.3，1H)，9.60(s，1H).
實施例236N-(2 2-二苯基乙基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用2，2-二苯基乙胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z367(M+H)+；MS(ESI-)m/z 365(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ3.73(q，J6.0，2H)，3.83(s，2H)，4.18(t，J8.1，1H)，7.18(m，2H)，7.25(m，9H)，7.60(m，2H)，7.81(d，J6.5，1H)，8.06(d，J8.1，1H)，8.25(t，J4.7，1H)，8.43(d，J5.6，1H)，9.37(s，1H).
實施例237N-芐基-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用2，2-二苯基乙胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z277(M+H)+；MS(ESI-)m/z 275(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.05(s，2H)，4.29(d，J5.9，2H)，7.23(t，J5.3，3H)，7.30(t，J3.4，2H)，7.78(t，J7.8，1H)，7.88(d，J6.9，1H)，8.20(t，J7.8，2H)，8.60(d，J6.3，1H)，8.72(t，J5.3，1H)，9.54(s，1H).
實施例2382-(5-異喹啉基)-N-{4-[(三氟甲基)硫基]芐基}乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-[(三氟甲基)硫基]芐胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 377(M+H)+；MS(ESI-)m/z 375(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.06(s，2H)，4.35(d，J5.9，2H)，7.40(d，J8.1，2H)，7.66(d，J8.2，2H)，7.75(t，J7.5，1H)，7.85(d，J6.6，1H)，8.16(m，2H)，8.59(d，J5.9，1H)，8.79(t，J5.9，1H)，9.50(s，1H).
實施例2392-(5-異喹啉基)-N-(2-苯基乙基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用2-苯基乙胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 291(M+H)+；MS(ESI-)m/z 289(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.71(t，J7.1，2H)，3.31(q，J7.1，2H)，3.94(s，2H)，7.17(m，3H)，7.25(t，J7.5，2H)，7.77(t，J7.5，1H)，7.82(d，J6.6，1H)，8.15(d，J6.2，1H)，8.19(d，J7.8，1H)，8.27(t，J5.3，1H)，8.59(d，J5.0，1H)，9.55(s，1H).
實施例2402-(5-異喹啉基)-N-[2-(3-吡啶基)乙基]乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用2-(2-吡啶基)乙胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 292(M+H)+；MS(ESI-)m/z 290(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.84(t，J6.9，2H)，3.39(q，J6.5，2H)，3.92(s，2H)，7.58(t，J5.3，1H)，7.75(m，2H)，7.9(d，J7.8，1H)，8.05(d，J5.9，1H)，8.16(d，J7.8，1H)，8.29(t，J5.6，1H)，8.57(m，3H)，9.51(s，1H).
實施例241
N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。
MS(ES+)m/z 378(M+H)+；MS(ESI-)m/z 376(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.46(d，J7.1，3H)，4.97(p，J7.1，1H)，7.51(m，2H)，7.77(t，J7.8，1H)，7.86(t，J8.2，1H)，7.99(d，J7.1，1H)，8.06(d，J8.1，1H)，8.58(d，J6.8，1H)，8.71(d，J6.8，1H)，8.78(d，J6.8，1H)，9.62(s，1H)，9.76(s，1H)；Anal.Calcd for C19H15F4N3O+1HClC，54.93；H，3.99；N，10.09.FoundC，55.15；H，3.90；N，10.15.
實施例242N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]丙基}-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]丙基胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 392(M+H)+；MS(ESI-)m/z 390(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ0.94(t，J7.4，3H)，1.78(m，2H)，4.80(q，J7.5，1H)，7.59(m，2H)，7.77(t，J8.1，1H)，7.84(t，J8.2，1H)，7.96(d，J8.2，1H)，8.04(d，J8.1，1H)，8.56(d，J7.1，1H)，8.73(m，2H)，9.59(s，1H)，9.73(s，1H)；Anal.Calcd for C20H17F4N3O+1HClC，56.10；H，4.26；N，9.81.FoundC，56.15；H，4.24；N，9.82.
實施例243N-[3-溴-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺實施例243A3-溴-4-三氟甲基苯甲酸在15分鐘內，于0℃下用NaNO2(2.99g)以小份處理于48％HBr(20mL)和H2O(67mL)中的、按照Astrid Giencke和Helmut Lackner，Liebigs Ann.Chem.，569-5796(1990)制備的3-氨基-4-三氟甲基苯甲酸(8.20g，40.0mmol)。攪拌30分鐘后，用尿素(0.250g)處理混合物，然后將混合物滴加到于48％HBr(40mL)和H2O(100mL)中的CuBr(10.0g)中。將反應混合物于75℃加熱，攪拌2小時，冷卻至室溫，并且攪拌過夜。用20％NaOH處理混合物，直至pH＞10。經Celite過濾除去所產生的藍色銅鹽。混合物用HCl酸化至pH1，用二氯甲烷(3×200mL)萃取，經硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物。
實施例243B3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酰胺將實施例243A產物(4.00g，14.9mmol)的亞硫酰氯(20mL)溶液于80℃加熱2小時。將混合物減壓濃縮，將殘余物溶于MeOH(30mL)中，冷卻至-60℃。用氫氧化銨(10mL)處理混合物，讓其在3小時內達到室溫。除去溶劑，得到粗制的3-溴-4-三氟甲基苯甲酰胺。mp148-150℃。
實施例243C3-溴-4-(三氟甲基)芐胺將LiAlH4(0.906g，23.9mmol)懸浮于60mL干燥的THF中，冷卻至0℃。在攪拌下向混合物中滴加實施例243B產物(3.2g，11.9mmol)的THF(10mL)溶液進行處理。20分鐘后，讓混合物溫至室溫，保持12小時，連續用乙酸乙酯(2mL)、NaOH(50％，5mL)和乙醚(100mL)處理。傾析出有機相，經干燥(Na2SO4)，過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物。
實施例243DN-[3-溴-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用3-溴-4-(三氟甲基)芐胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 425，423(M+H)+；MS(ESI-)m/z 423，421(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.09(s，2H)，4.36(d，J6.1，2H)，7.43(d，J7.2，2H)，7.67(s，1H)，7.79(m，2H)，7.90(d，J7.9，1H)，8.22(m，2H)，8.61(d，J6.4，1H)，8.86(t，J6.8，1H)，9.56(s，1H)；Anal.Calcdfor C19H14BrF3N2O+0.9TFAC，47.51；H，2.86；N，5.33.FoundC，47.53；H，2.92；N，5.22.
實施例244N-(4-溴-3-甲基芐基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺實施例244A4-溴-3-甲基芐胺用4-溴-3-甲基芐腈(15mmol)處理LiAlH4(0.68g)的乙醚(30mL)液，并回流2小時。使混合物冷卻至0℃，連續用水(0.7mL)，20％NaOH(0.5mL)和水(2.5mL)處理。將混合物通過硅藻土塞過濾，濾餅用乙醚洗滌數次。使濾液經硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 194(M+H)+；MS(ESI-)m/z 192(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ3.97(s，2H)，7.30(m，1H)，7.46m，2H).
實施例244BN-(4-溴-3-甲基芐基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-溴-3-甲基芐胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 371，369(M+H+)+；MS(ESI-)m/z 369，367(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.28(s，3H)，4.13(s，2H)，4.22(d，J6.1，2H)，7.00(d，J8.1，1H)，7.10(s，1H)，7.50(d，J8.1，1H)，7.92(m，1H)，8.05(d，J7.1，1H)，8.38(d，J8.1，1H)，8.48(d，J6.8，1H)，8.70(d，J6.8，1H)，8.86(t，J6.8，1H)，9.80(s，1H)；Anal.Calcd for C19H17BrN2O+1.1HClC，55.75；H，4.46；N，6.84.FoundC，55.76；H，4.23；N，6.93.
實施例245N-[2，4-雙(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用2，4-雙(三氟甲基)芐胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 413(M+H)+；MS(ESI-)m/z 411(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋轉異構體δ4.22(s，2H)，4.53(d，J6.1，2H)，5.97(d，J6.4，1H)，7.57-8.48(m，6H)，8.72(d，J6.4，1H)，8.84(m，1H)，9.12(t，J6.8，1H)，9.73(s，1H)，9.82(s，1H)；Anal.Calcd forC20H14F6N2O1.2HClC，52.67；H，3.36；N，6.14.FoundC，52.67；H，3.21；N，6.09.
實施例246N-[2-氯-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺實施例246A2-氯-4-(三氟甲基)芐胺用實施例244A中所述的方法，用2-氯-4-(三氟甲基)芐腈代替4-溴-3-甲基芐腈，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 209(M+H)+；1H NMR(DMSO，300MHz)δ3.97(s，2H)，7.50-7.70(m，3H).
實施例246BN-[2-氯-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用2-氯-4-(三氟甲基)芐胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 379(M+H)+；MS(ESI-)m/z 377(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.19(s，2H)，4.41(d，J6.1，2H)，7.56(d，J8.1，1H)，7.70(d，J8.1，1H)，7.83(s，1H)，7.92(m，1H)，8.06(d，J7.1，1H)，8.37(d，J8.1，1H)，8.45(d，J6.8，1H)，8.70(d，J6.8，1H)，8.97(t，J6.8，1H)，9.77(s，1H)；Anal.Calcd for C19H14ClF3N2O+1HClC，54.96；H，3.64；N，6.75.FoundC，54.75；H，3.47；N，6.90.
實施例247N-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺實施例247A2，3-二氟-4-(三氟甲基)芐胺用實施例244A中所述的方法，用2，3-二氟-4-(三氟甲基)芐腈代替4-溴-3-甲基芐腈，制備標題化合物。
實施例247BN-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用2，3-二氟-4-(三氟甲基)芐胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。
MS(ES+)m/z 381(M+H)+；MS(ESI-)m/z 379(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋轉異構體δ4.16(s，2H)，4.42(d，J6.1，2H)，7.35(m，1H)，7.59(m，1H)，7.93(m，1H)，8.07(m，1H)，8.39(d，J7.1，1H)，8.46(m，1H)，8.70(d，J6.8，1H)，9.05(t，J6.8，1H)，9.81(s，1H)；Anal.Calcd for C19H14ClF3N2O+1HClC，54.96；H，3.64；N，6.75.FoundC，54.75；H，3.47；N，6.90.
實施例2482-(5-異喹啉基)丙酸乙酯在氮氣下于-78℃用5-異喹啉基乙酸乙酯(5.00g，23.2mmol)的THF(5mL)溶液處理二異丙基酰胺鋰(12.75mL，2M，25.5mmol)的THF(160mL)溶液。于-78℃攪拌30分鐘后，用HMPA(5.2mL)和甲基碘(1.62mL，25.5mmol)處理混合物。于-78℃攪拌30分鐘后，使混合物在1小時內溫升溫至0℃，然后通過加入NH4Cl飽和溶液進行猝滅。將混合物減壓濃縮至大約10mL的體積，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(100mL×5)洗滌，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物。
MS(ESI+)m/z 230(M+H)+；MS(ESI-)m/z 228(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.53(d，J7.1，3H)，4.35(d，J6.1，2H)，4.47(q，J7.1，1H)，7.18(m，2H)，7.70(m，3H)，8.05(m，2H)，8.53(d，J6.1，1H)，8.68(t，J6.8，1H)，9.32(s，1H)；Anal.Calcd forC20H16F4N2O+1.25HClC，56.93；H，4.12；N，6.64.FoundC，56.72；H，4.45；N，7.03.
實施例249N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)丙酰胺實施例249A2-(5-異喹啉基)丙酸于85℃下，將2-(5-異喹啉基)丙酸乙酯(1.00g，4.36mmol)在NaOH(25％，20mL)中加熱1小時。讓混合物冷卻至室溫，用HCl酸化至大約pH1，并且濃縮至干燥殘余物。固體用CHCl3∶異丙醇(3∶1，50mL×4)萃取。將萃取液合并，過濾，將濾液減壓濃縮得到標題化合物。
MS(ESI+)m/z 202(M+H)+；MS(ESI-)m/z 200(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.42(d，J7.1，3H)，4.01(q，J7.1，1H)，7.58(t，J8.1，1H)，7.63(d，J7.5，1H)，7.86(d，J8.1，1H)，8.19(d，J6.8，1H)，8.43(d，J6.8，1H)，9.22(s，1H)；Anal.Calcd for C12H10NO2Na+0.9H2OC，60.20；H，4.97；N，5.85.FoundC，60.45；H，5.26；N，5.46.
實施例249BN-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用3-氟-4-(三氟甲基)芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 377(M+H)+；MS(ESI-)m/z 375(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.53(d，J7.1，3H)，4.35(d，J6.1，2H)，4.47(q，J7.1，1H)，7.18(m，2H)，7.70(m，3H)，8.05(m，2H)，8.53(d，J6.1，1H)，8.68(t，J6.8，1H)，9.32(s，1H)；Anal.Calcd for C20H16F4N2O+1.25HClC，56.93；H，4.12；N，6.64.FoundC，56.72；H，4.45；N，7.03.
實施例2502-(5-異喹啉基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-(三氟甲基)芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.59(d，J7.1，3H)，4.35(d，J6.1，2H)，4.69(q，J7.1，1H)，7.40(d，J8.1，1H)，7.65(d，J8.1，1H)，7.78(m，2H)，8.03(t，1H)，8.20(d，J7.1，1H)，8.47(d，J7.8，1H)，8.65(br s，1H)，8.75(s，1H)，9.05(t，J5.8，1H)，9.93(s，1H)；Anal.Calcd for C20H17F3N2O+1.6HCl+1.3H2OC，54.58；H，4.86.FoundC，54.70；H，5.10.
實施例2512-(5-異喹啉基)-N-[3-(三氟甲基)芐基]丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用3-(三氟甲基)芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS (ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.28(d，J6.1，2H)，4.50(q，J7.1，1H)，7.41(s，1H)，7.49(m，2H)，7.56(m，1H)，7.80(t，J7.8，1H)，7.95(d，J7.2，1H)，8.21(d，J8.1，1H)，8.32(d，J6.2，1H)，8.60(d，J6.8，1H)，8.72(t，J5.8，1H)，9.56(s，1H).
實施例2522-(5-異喹啉基)-N-{4-[(三氟甲基)硫基]芐基}丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-[(三氟甲基)硫基]芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 391(M+H)+；MS(ESI-)m/z 389(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.57(d，J7.1，3H)，4.33(d，J6.1，2H)，4.65(q，J7.1，1H)，7.33(d，J8.1，1H)，7.65(m，2H)，7.76(m，1H)，7.98(m，2H)，8.19(d，J7.1，1H)，8.42(d，J7.8，1H)，8.61(br s，1H)，8.62(d，J6.8，1H)，8.73(d，J6.8，1H)，8.96(t，J5.8，1H)，9.86(s，1H)；Ana1.Calcd for C20H17F3N2OS+2.1HClC，51.44；H，4.12.FoundC，51.35；H，3.91.
實施例253N-(4-溴芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-溴芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 371，(M+H)+；MS(ESI-)m/z 369，367(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.57(d，J7.1，3H)，4.23(d，J6.1，2H)，4.63(q，J7.1，1H) 7.14(m，2H)，7.47(m，2H)，7.76(m，1H)，7.98(t，J7.5，1H)，8.17(d，J7.1，1H)，8.43(d，J7.8，1H)，8.69(br s，1H)，8.74(d，J6.8，1H)，8.92(t，J5.8，1H)，9.88(s，1H)；Ana1.Calcd for C19H17BrN2O+1.4HClC，54.30；H，4.41；N，6.66.FoundC，54.49；H，4.28；N，6.75.
實施例254N-(4-叔丁基芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-(叔丁基)芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 347(M+H)+；MS(ESI-)m/z 345(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.56(d，J7.1，3H)，4.22(d，J6.1，2H)，4.57(q，J7.1，1H)，7.10(d，J8.5，2H)，7.29(d，J8.5，2H)，7.98(t，J7.5，1H)，8.13(d，J7.1，1H)，8.34(d，J7.8，1H)，8.56(d，J6.8，1H)，8.69(m，2H)，9.78(s，1H)；Anal.Calcd for C23H26N2O+1.1HClC，71.46；H，7.07；N，7.25.FoundC，71.13；H，7.17；N，7.02.
實施例255N-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用3-氟-5-(三氟甲基)芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 377(M+H)+；MS(ESI-)m/z 375(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.55(d，J7.1，3H)，4.36(m，2H)，4.53(q，J7.1，1H)，7.29(m，2H)，7.49(d，J8.7，1H)，7.80(t，J7.8，1H)，7.93(d，J6.5，1H)，8.21(d，J8.1，1H)，8.31(d，J6.4，1H) 8.60(d，J6.2，1H)，8.73(t，J5.8，1H)，9.56(s，1H).
實施例2562-(5-異喹啉基)-N-[4-(三氟甲氧基)芐基]丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用2-(5-異喹啉基)丙酸代替5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 375(M+H)+；MS(ESI-)m/z 373(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.28(d，J6.1，2H)，4.50(q，J7.1，1H)，7.28(q，J8.5，4H)，7.79(t，J7.8，1H)，7.93((d，J7.2，1H)，8.18(d，J8.1，1H)，8.26(d，J6.2，1H)，8.59(d，J6.8，1H)，8.65(t，J5.8，1H)，9.53(s，1H).
實施例2572-(5-異喹啉基)-N-[3-(三氟甲氧基)芐基]丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用3-(三氟甲氧基)芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 375(M+H)+；MS(ESI-)m/z 373(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.28(d，J6.1，2H)，4.50(q，J7.1，1H)，7.05(s，1H)，7.20(m，2H)，7.40(m，1H)，7.81(t，J7.8，1H)，7.96(d，J7.2，1H) 8.21(d，J8.1，1H)，8.32(d，J6.2，1H)，8.61(d，J6.8，1H)，8.70(t，J5.8，1H)，9.57(s，1H).
實施例258N-(2，4-二甲基芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用2，4-二甲基芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS (ESI+)m/z 319(M+H)+；MS(ESI-)m/z 317(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.52(d，J7.1，3H)，2.13(s，3H)，2.21(s，3H)，4.20(m，2H)，4.51(q，J7.1，1H)，6.88(d，J7.5，1H)，6.94(s，1H)，6.98(d，J7.5，1H)，7.82(t，J7.8，1H)，7.99(d，J6.5，1H)，8.21(d，J8.1，1H)，8.35(d，J6.4，1H)，8.44(t，J5.8，1H)，8.62(d，J6.2，1H)，9.57(s，1H).
實施例259N-(2，5-二甲基芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用2，5-二甲基芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 319(M+H)+；MS(ESI-)m/z 317(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，2.09(s，3H)，2.12(s，3H)，4.20(m，2H)，4.53(q，J7.1，1H)，6.79(s，1H)，6.91(d，J7.8，1H)，6.98(d，J7.8，1H)，7.83(t，J7.8，1H)，8.00(d，J6.5，1H)，8.21(d，J8.1，1H)，8.37(d，J6.4，1H)，8.46(t，J5.8，1H)，8.62(d，J6.2，1H)，9.57(s，1H).
實施例260N-(2，3-二氯芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用2，3-二氯芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300Mz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.20(m，2H)，4.53(q，J7.1，1H)，7.17(d，J7.8，1H)7.26(t，J7.8，1H)，7.52(d，J8.1，1H)，7.78(t，J7.8，1H)，7.91(d，J6.5，1H)，8.16(d，J8.1，1H)，8.24(d，J6.4，1H)，8.59(d，J6.2，1H)，8.66(t，J5.8，1H)，9.50(s，1H).
實施例261N-(2，4-二氯芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用2，4-二氯芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.20(m，2H)，4.53(q，J7.1，1H)，7.22(d，J8.4，1H)，7.33(m，2H)，7.56(s，1H)，7.78(t，J7.8，1H)，7.90(d，J6.5，1H)，8.17(d，J8.1，1H)，8.25(d，J6.4，1H)，8.62(m，2H)，9.51(s，1H).
實施例262N-(2，5-二氯芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用2，5-二氯芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.20(m，2H)，4.53(q，J7.1，1H)，7.06(s，1H)，7.32(D，J8.4，1H)，7.44(d，J8.4，1H)，7.51(s，1H)，7.78(t，J7.8，1H)，7.90(d，J6.5，1H)，8.16(d，J8.1，1H)，8.26(d，J6.4，1H)，8.60(d，J6.2，1H)，8.65(t，J5.8，1H)，9.49(s，1H).
實施例263N-(3，4-二氯芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用3，4-二氯芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.20(m，2H)，4.53(q，J7.1，1H)，7.16(d，J8.4，1H)，7.31(s，1H)，7.52(d，J8.4，1H)，7.77(t，J7.8，1H)，7.89(d，J6.5，1H)，8.16(d，J8.1，1H)，8.22(d，J6.4，1H)，8.59(d，J6.2，1H)，8.64(t，J5.8，1H)，9.49(s，1H).
實施例264N-(3，5-二氯芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用3，5-二氯芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 359(M+H)+；MS(ESI-)m/z 357(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.54(d，J7.1，3H)，4.20(m，2H)，4.53(q，J7.1，1H)，7.13(s，2H)，7.42(s，1H)，7.78(t，J7.8，1H)，7.89(d，J6.5，1H)，8.17(d，J8.1，1H)，8.23(d，J6.4，1H)，8.59(d，J6.2，1H)，8.64(t，J5.8，1H)，9.51(s，1H).
實施例265N-[4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐胺代替4-(三氟甲氧基)芐胺，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 392(M+H)+；MS(ESI-)m/z 390(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.53(m，4H)，1.72(m，4H)，3.32(m，4H)，3.96(s，2H)，4.18(d，J6.1，2H)，6.86(m，3H)，7.69(m，2H)，7.94(d，J7.5，1H)，8.03(d，J7.1，1H)，8.50(d，J7.8，1H)，8.62(t，J5.8，1H)，9.30(s，1H)；Anal.Calcd for C24H26FN3O+0.3H2OC，72.63；H，6.76；N，10.59.FoundC，72.78；H，7.05；N，10.80.
實施例266N-[4-(1-氮雜環庚烷基)芐基]-2-(5-異喹啉基)丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-(1-氮雜環庚烷基)芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 388(M+H)+；MS(ESI-)m/z 366(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.53(m，7H)，1.72(m，4H)，3.85(s，2H)，4.03(q，J7.1，1H)，6.76(m，3H)，7.26(m，2H)，7.58(m，1H)，7.71(m，1H)，8.10(m，2H)，8.72(t，J5.8，1H)，9.91(s，1H)；Anal.Calcd for C25H29N3O+2.15HCl+2H2OC，59.82；H，7.06.FoundC，59.59；H，7.28.
實施例267N-[4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐基]-2-(5-異喹啉基)丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐胺和2-(5-異喹啉基)丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 406(M+H)+；MS(ESI-)m/z 404(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.53(m，7H)，1.72(m，4H)，3.32(m，4H)，3.65(s，2H)，4.18(q，J7.1，1H)，6.86(m，3H)，7.58(m，2H)，7.74(m，1H)，8.13(m，2H)，8.52(d，J7.8，1H)，9.30(s，1H)；Anal.Calcd for C25H28FN3O+3.25HClC，57.30；H，6.0 1.FoundC，57.26；H，5.98.
實施例2682-(5-異喹啉基)丁酸乙酯用實施例248中所述的方法，用乙基碘代替甲基碘，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 244(M+H)+；MS(ESI-)m/z 242(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.53(d，J7.1，3H)，4.35(d，J6.1，2H)，4.47(q，J7.1，1H)，7.18(m，2H)，7.70(m，3H)，8.05(m，2H)，8.53(d，J6.1，1H)，8.68(t，J6.8，1H)，9.32(s，1H)；Anal.Calcd for C15H17NO2+0.4H2OC，71.92；H，7.16；N，5.59.FoundC，72.23；H，7.32；N，5.31.
實施例269N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)丁酰胺實施例269A2-(5-異喹啉基)丁酸用實施例249A中所述的方法，用2-(5-異喹啉基)丁酸乙酯代替2-(5-異喹啉基)丙酸乙酯，制備標題化合物。
實施例269BN-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)丁酰胺用實施例222B中所述的方法，用3-氟-4-(三氟甲基)芐胺和2-(5-異喹啉基)丁酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 391(M+H)+；MS(ESI-)m/z 389(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ0.91(t，J7.5，3H)，1.81(m，1H)，2.17(m，1H)，4.35(m，2H)，7.17(m，2H)，7.69(t，J7.8，1H)，7.86(t，J7.8，1H)，8.04(d，J7.1，1H)，8.23(d，J8.1，1H)，8.65(d，J6.8，1H)，8.83(t，J6.8，1H)，9.60(s，1H)；Anal.Calcd for C21H18F4N2O+1HClC，54.77；H，3.80；N，5.55.FoundC，54.62；H，3.57；N，5.50.
實施例2702-(5-異喹啉基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]丁酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-(三氟甲基)芐胺和2-(5-異喹啉基)丁酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 391(M+H)+；MS(ESI-)m/z 371(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ0.91(t，J7.5，3H)，1.91(m，1H)，2.19(m，1H)，4.38(m，2H)，7.38(d，J8.5，2H)，7.64(d，J8.5，2H)，7.96(t，J7.8，1H)，8.20(d，J7.1，1H)，8.39(d，J8.1，1H)，8.72(s，1H)，9.02(t，J6.8，1H)，9.81(s，1H)，10.12(br s，1H)；Anal.Calcd for C21H19F3N2OC，67.73；H，5.14；N，7.52，FoundC，67.46；H，4.90；N，7.90.
實施例271N-(4-溴芐基)-2-(5-異喹啉基)丁酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-溴芐胺和2-(5-異喹啉基)丁酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 385，383(M+H)+；MS(ESI-)m/z 383，38t(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ0.91(t，J7.5，3H)，1.81(m，1H)，2.19(m，1H)，3.39(m，1H)，4.22(m，2H)，7.13(d，J8.5，2H)，7.44 (m，3H)，7.57(t，J7.8，1H)，8.00(m，1H)，8.21(d，J7.1，1H)，8.41(d，J8.1，1H)，8.72(s，1H)，8.93(t，J6.8，1H)，9.81(s，1H)，10.16(br s，1H)；Anal.Calcd for C20H19BrN2OC，62.67；H，5.00.FoundC，62.52；H，4.95.
實施例2722-(5-異喹啉基)-N-{4-[(三氟甲基)硫基]芐基}丁酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-[(三氟甲基)硫基]芐胺和2-(5-異喹啉基)丁酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 405(M+H)+；MS(ESI-)m/z 403(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ0.91(t，J7.5，3H)，1.81(m，1H)，2.21(m，1H)，3.39(m，1H)，4.34(m，2H)，7.31(m，2H)，7.58(m，2H)，7.62(d，J7.8，1H)，8.00(m，2H)，8.22(d，J7.1，1H)，8.45(m，1H)，8.77(m，1H)，8.82(m，1H)，9.06(t，J6.8，1H)，9.87(s，1H)，10.30(br s，1H)；Anal.Calcd for C21H19F3N2OS+0.65HClC，58.91；H，4.63；N，6.54.FoundC，59.24；H，4.30；N，6.60.
實施例273N-[4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐基]-2-(5-異喹啉基)丁酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐胺和2-(5-異喹啉基)丁酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 420(M+H)+；MS(ESI-)m/z 418(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ0.90(t，J7.5，3H)，δ1.55(m，4H)，1.76(m，6H)，2.20(m，1H)，3.34(m，5H)，4.18(m，2H)，6.81(m，1H)，7.62(m，1H)，8.00(m，2H)，8.27(d，J7.1，1H)，8.45(d，1H)，8.77(d，1H)，8.82(m，1H)，9.90(s，1H)，10.18(br s，1H)；Anal.Calcd for C26H30FN3O+0.45H2OC，73.02；H，7.28.FoundC，73.05；H，7.20.
實施例2742-(5-異喹啉基)-2-甲基丙酸乙酯用實施例248中所述的方法，用2-(5-異喹啉基)丙酸乙酯代替5-異喹啉基乙酸乙酯，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z244(M+H)+；MS(ESI-)m/z 242(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋轉異構體δ0.98，1.08(t，J7.1，3H)，1.67(s，6H)，4.58(q，J7.1，1H)，7.53(m，1H)，7.82(m，1H)，7.97(m，1H)，8.05(m，1H)，8.55，8.50(d，J6.1，1H)，9.33(s，1H).
實施例2752-(5-異喹啉基)-2-甲基-N-{4-[(三氟甲基)硫基]芐基}丙酰胺實施例275A2-(5-異喹啉基)-2-甲基丙酸用實施例249A中所述的方法，用2-(5-異喹啉基)-2-甲基丙酸乙酯代替2-(5-異喹啉基)丙酸乙酯，制備標題化合物。
實施例275B2-(5-異喹啉基)-2-甲基-N-{4-[(三氟甲基)硫基]芐基}丙酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-[(三氟甲基)硫基]芐胺和2-(5-異喹啉基)-2-甲基丙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z405(M+H)+；MS(ESI-)m/z 403(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.57(s，3H)，1.64(s，3H)，4.33(d，J6.1，2H)，6.57(s，1H)，7.18(m，1H)，7.33(m，1H)，7.52(m，2H)，7.82(m，1H)，8.11(m，1H)，8.36(d，J7.8，1H)，8.57(m，1H)，9.42(s，1H)，10.08(s，1H)；Anal.Calcdfor C21H19F2N2OS+2HClC，52.84；H，4.43.FoundC，52.66；H，4.39.
實施例276羥基(5-異喹啉基)乙酸乙酯用實施例248中所述的方法，用(S)樟腦磺酰基氧基氮丙啶(camphorsulfonyloxaziridine)(2當量)代替甲基碘，制備標題化合物。
實施例277N-(4-叔丁基芐基)-2-羥基-2-(5-異喹啉基)乙酰胺實施例277A羥基(5-異喹啉基)乙酸用實施例249A中所述的方法，用羥基(5-異喹啉基)乙酸乙酯代替2-(5-異喹啉基)丙酸乙酯，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 204(M+H)+；MS(ESI-)m/z 202(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.97(d，J3.1，1H)，5.34(d，J3.3，1H)，7.55(m，1H)，7.68(d，J7.5，1H)，7.90(d，J8.1，1H)，8.21(d，J6.8，1H)，8.40(d，J6.8，1H)，9.22(s，1H)；Anal.Calcd for C11H9NO3+1.9HClC，51.96；H，5.00.FoundC.51.89；H.5.25.
實施例277BN-(4-叔丁基芐基)-2-羥基-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用4-(叔丁基)芐胺和羥基(5-異喹啉基)乙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。
22D-47.2(c0.7，MeOH)；MS(ESI+)m/z 349(M+H)+；MS(ESI-)m/z 347(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.26(s，9H)，3.69(s，1H)，4.27(d，J6.1，2H)，5.62(s，1H)，6.52(br s，1H)，7.17(d，J8.1，2H)，7.29(m，3H)，7.67(t，J8.1，1H)，7.82(d，J7.1，1H)，8.10(m，2H)，8.44(d，J5.8，1H)，8.71(t，J6.1，1H)，9.30(s，1H)；Anal.Calcd for C22H24N2O2+0.25H2OC，74.87；H，7.00；N，7.94.FoundC，75.22；H，7.40；N，7.80.
實施例278N-(4-叔丁基-3-氟芐基)-2-羥基-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用實施例222B中所述的方法，用3-氟-4-(三氟甲基)芐胺和羥基(5-異喹啉基)乙酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z379(M+H)+；MS(ESI-)m/z 377(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.37(d，J6.1，2H)，5.65(d，1H)，6.63(d，1H)，7.27(m，2H)，7.29(m，3H)，7.67(m，2H)，7.82(d，J7.1，1H)，8.15(m，2H)，8.44(d，J5.8，1H)，8.96(t，J6.1，1H)，9.30(s，1H)；Anal.Calcd for C22H2N2O2+0.25H2OC，74.87；H，7.00；N，7.94.FoundC，75.22；H，7.40；N，7.80.
實施例2792-(5-異喹啉基)琥珀酸4-叔丁酯1-乙酯用實施例248中所述的方法，用溴乙酸叔丁基酯代替甲基碘，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 330(M+H)+；MS(ESI-)m/z 328(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.06(t，J7.1，3H)，1.30(s，9H)，2.76(dd，J116.7，J26.1，1H)，3.14(dd，J19.5，J26.1，1H)，4.12(q，J7.1，1H)，4.76(dd，J116.7，J29.5，1H)，7.70(m，2H)，8.05(m，2H)，8.58(d，J6.1，1H)，9.34(s，1H)；Anal.Calcd for C19H23NO4+1H2OC，65.69；H，7.25；N，4.03.FoundC，65.37；H，6.91；N，3.67.
實施例2804-[(4-叔丁基芐基)氨基]-3-(5-異喹啉基)-4-氧代丁酸叔丁酯實施例280A4-叔丁氧基-2-(5-異喹啉基)-4-氧代丁酸于室溫下，將2-(5-異喹啉基)琥珀酸4-叔丁酯1-乙酯(1.00g，3.04mmol)和LiOH(0.29g)在MeOH∶H2O(3∶1，20mL)中攪拌5小時。將溶液傾注到H3PO4水溶液(0.1M，30mL)中，用CHCl3∶IPA(3∶1，30mL×3)萃取。將萃取液合并，干燥(MgSO4)，過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 302(M+H)+；MS(ESI-)m/z 300(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.28(s，9H)，2.74(dd，J116.7，J26.1，1H)，3.10(dd，J19.5，J26.1，1H)，4.68(dd，J116.7，J29.5，1H)，7.70(m，2H)，8.05(m，2H)，8.57(d，J6.1，1H)，9.33(s，1H)；Anal.Calcd for C17H19NO4+1.25H2OC，63.05；H，6.69.FoundC，63.27；H，6.95.
實施例280B4-[(4-叔丁基芐基)氨基]-3-(5-異喹啉基)-4-氧代丁酸叔丁酯用實施例222B中所述的方法，用4-(叔丁基)芐胺和4-叔丁氧基-2-(5-異喹啉基)-4-氧代丁酸代替4-(三氟甲氧基)芐胺和5-異喹啉基乙酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z447(M+H)+；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.23(s，9H)，1.25(s，9H)，2.71(dd，1H)，3.02(dd，1H)，4.229(m，2H)，4.71(m，1H)，6.57(s，1H)，7.08(d，J8.5，2H)，7.24(d，J8.5，2H)，7.67(m，1H)，7.78(m，1H)，8.03(d，J7.8，1H)，8.13(d，J7.1，1H)，8.55(d，J6.8，1H)，8.63(m，1H)，9.31(s，1H)；Anal.Calcd for C28H34N2O3+1CH3CN+0.8H2OC，71.77；H，7.75；N，8.37.FoundC，71.64；H，7.38；N，8.16.
實施例281乙酸2-[(4-叔丁基芐基)氨基]-1-(5-異喹啉基)-2-氧乙基酯用乙酸酐(38μL)處理實施例277B的產物(100mg，0.287mmol)和DMAP(59mg，0.480mmol)的CH2Cl2(1mL)液。攪拌30分鐘后，用二氯甲烷(5mL)處理混合物，分離各相。有機層用水洗滌(10mL×3)、干燥(硫酸鈉)、過濾，將濾液濃縮，得到標題化合物。
MS(ESI+)m/z 391(M+H)+；MS(ESI-)m/z 389(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.25(s，9H)，4.27(dq，J114.9，J26.1，2H)，6.56(s，1H)，7.09(d，J8.5，2H)，7.28(d，J8.5，2H)，7.72(t，J7.1，1H)，7.90(d，J6.1，1H)，8.07(d，J6.1，1H)，8.17(d，J8.1，1H)，8.53(d，J6.1，1H)，8.86(t，J6.1，1H)，9.35(s，1H)；Anal.Calcdfor C24H26N2O3+0.8H2OC，71.19；H，6.87；N，6.92.FoundC，70.87；H，6.47；N，6.92.
實施例282甲磺酸2-[4-叔丁基芐基)氨基]-1-(5-異喹啉基)-2-氧乙基酯用甲磺酰氯(5.56μL，7.17mmol)處理實施例277B產物(1.00g，2.87mmol)的吡啶(5mL)溶液。攪拌30分鐘后，將混合物減壓濃縮，用CH2Cl2(50mL)稀釋。有機層用水(50mL×3)洗滌，干燥(硫酸鈉)、過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 427(M+H)+；MS(ESI-)m/z 425(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.27(s，9H)，2.37(s，3H)，4.27(dq，J114.9，J26.1，2H)，6.84(s，1H)，7.17(d，J8.5，2H)，7.38(d，J8.5，2H)，8.07(m，2H)，8.37(d，J8.1，1H)，8.60(d，J6.1，1H)，8.97(m，1H)，9.21(t，J6.1，1H)，9.96(s，1H).
實施例283N-(4-叔丁基芐基)-2-(5-異喹啉基)-2-甲氧基乙酰胺用NaH(95％，8.7mg，0.344mmol)處理實施例277B產物(100mg，0.287mmol)的THF(2mL)溶液。于室溫攪拌20分鐘后，用甲基碘(1.2eq，21.4μL)處理混合物，并攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，加入CH2Cl2(10mL)。有機層用水(5mL×3)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾，將濾液減壓濃縮得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 363(M+H)+；MS(ESI-)m/z 361(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)rotamersδ1.25(s，9H)，3.32(s，3H)，4.27(d，J6.1，2H)，5.37(s，1H)，7.18(d，J8.5，2H)，7.32(d，J8.5，2H)，7.70(t，J7.1，1H)，7.83(d，J6.1，1H)，8.07(m，2H)，8.43(d，J6.1，1H)，8.80(t，J6.1，1H)，9.35(s，1H)；Anal.Calcd forC23H26N2O2+0.3H2OC，75.09；H，7.29；N，7.61.FoundC，75.02；H，7.34；N，7.43.
實施例284
N-(4-叔丁基芐基)-2-氯-2-(5-異喹啉基)乙酰胺用Bu4NCl(458mg，1.408mmol)處理實施例182產物(300mg，0.704mmol)的甲苯(10mL)溶液，于100℃加熱12小時。將混合物減壓濃縮，用CH2Cl2(50mL)稀釋。有機層用水(50mL×3)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾，將濾液減壓濃縮。
MS(ESI+)m/z 367(M+H)+；MS(ESI-)m/z 365(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.26(s，9H)，4.11(d，J5.1，2H)，6.59(s，1H)，7.16(d，J8.1，2H)，7.36(d，J8.1，2H)，7.97(d，J8.1，2H)，8.30(d，J7.5，1H)，8.48(d，J8.1，1H)，8.56(d，J6.8，1H)，8.73(d，J6.8，lH)，8.97(m，1H)，9.18(t，J6.1，1H)，9.81(s，1H)；Anal.Calcd forC22H23ClN2O+1HCl+1.5CH3OHC，62.53；H，6.70；N，6.2 1.FoundC，62.75；H，6.87；N，6.11.
實施例285N-5-異喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酰胺將5-氨基異喹啉(0.50g，3.47mmol)和3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸(3.47mmol)在密封管中混合，于175℃、攪拌下加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋，轉移至燒瓶中并減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯研磨，過濾，得到標題化合物。
MS(ESI+)m/z 343(M+H)+；MS(ESI-)m/z 341(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)rotamersδ6.68(d，J15.9，1H)，7.29(d，J15.9，1H)，7.60(d，J15.9，1H)，7.80(m，1H)，8.25(d，J6.8，1H)，8.57(d，J5.8，1H)，9.35(s，1H)，10.36(s，1H)；Anal.Calcd for C19H13F3N2O+2HCl+0.3H2OC，54.25；H，3.74；N，6.66.FoundC，53.90；H，3.94；N，7.20.
實施例286N-5-異喹啉基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烯酰胺用實施例285中所述的方法，用3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烯酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 343(M+H)+；MS(ESI-)m/z 341(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋轉異構體δ6.72(d，J15.9，1H)，6.87(d，J7.4，1H)，7.23(d，J8.1，1H)，7.36(t，J7.8，1H)，7.70(m，2H)，7.93(d，J6.1，1H)，8.10(m，2H)，8.35(d，J5.8，1H)，9.09(s，1H)；Anal.Calcdfor C19H13F3N2O+2.15HClC，54.24；H，3.63；N，6.66.FoundC，53.96；H，3.93；N，6.93.
實施例2873-(4-異丙基苯基)-N-5-異喹啉基丙烯酰胺用實施例285中所述的方法，用3-(4-異丙基苯基)丙烯酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 317(M+H)+；MS(ESI-)m/z 315(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.24(d，J6.8，3H)，2.94(sept，J6.8，1H)，7.10(d，J15.6，1H)，7.35(d，J7.4，2H)，7.61(d，J8.1，2H)，7.63(d，J15.6，1H)，7.84(t，J7.8，1H)，8.12(d，J7.8，1H)，8.26(d，J6.4，1H)，8.35(d，J7.1，1H)，8.64(d，J6.8，1H)，9.56(s，1H)，10.35(s，1H)；Anal.Calcd for C21H20N2O+0.35TFAC，73.15；H，5.76；N，7.86.FoundC，73.02；H，5.50；N，7.88.
實施例288N-5-異喹啉基-2-苯基環丙烷甲酰胺用實施例285中所述的方法，用2-苯基環丙烷羧酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 289(M+H)+；MS(ESI-)m/z 287(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.46(m，1H)，1.56(m，1H)，2.46(m，2H)，7.24(m，3H)，7.32(m，2H)，7.82(t，J7.8，1H)，8.10(d，J7.8，1H)，8.28(d，J6.4，1H)，8.62(d，J6.8，1H)，9.58(s，1H)，10.46(s，1H)；Anal.Calcd for C19H16N2O+0.65TFAC，67.27；H，4.63；N，7.73.FoundC，67.27；H，4.31；N，7.52.
實施例2893-(3，4-二氯苯基)-N-5-異喹啉基丙烯酰胺用實施例285中所述的方法，用3-(3，4-二氯苯基)丙烯酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 344(M+H)+；MS(ESI-)m/z 342(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ7.20(d，J15.6，1H)，7.67(m，3H)，7.84(d，J15.6，1H)，7.97(d，J1.7，1H)，8.10(d，J7.8，1H)，8.22(d，J6.4，1H)，8.35(d，J7.1，1H)，8.64(d，J6.8，1H)，9.53(s，1H)，10.37(s，1H)；Anal.Calcd forC18H12ClN2O+0.75TFAC，54.63；H，3.00；N，6.53.FoundC，54.43；H，2.92；N，6.39.
實施例2903-(1，1’-聯苯基-4-基)-N-5-異喹啉基丙烯酰胺用實施例285中所述的方法，用3-(1，1’-聯苯基4-基)丙烯酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 351(M+H)+；MS(ESI-)m/z 349(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ7.21(d，J15.6，1H)，7.39-7.79(m，10H)，7.9.7(d，J7.8，1H)，8.08(d，J6.4，1H)，8.29(d，J7.1，1H)，8.58(d，J6.8，1H)，9.34(s，1H)；Arial.Calcd for C24H18N2O+0.85HClC，75.58；H，4.98.FoundC，75.69；H，4.69.
實施例2913-(3-溴-4-氟苯基)-N-5-異喹啉基丙烯酰胺用實施例285中所述的方法，用3-(3-溴-4-氟苯基)丙烯酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z374，372(M+H)+；MS(ESI-)m/z 372，370(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ7.14(d，J15.6，1H)，7.50(t，J8.8，1H)，7.65(d，J15.6，1H)，7.76(m，1H)，7.83(t，J7.8，1H)，8.05(dd，J16.8，J22.1，1H)，8.11(d，J7.8，1H)，8.24(d，J6.4，1H)，8.36(d，J7.1，1H)，8.64(d，J6.8，1H)，9.55(s，1H)，10.35(s，1H)；Anal Calcd for C18H12BrFN2O+1TFAC，49.51；H，2.70；N，5.77.FoundC，49.78；H，2.71；N，5.768.
實施例2923-(4-叔丁基苯基)-N-5-異喹啉基丙烯酰胺用實施例285中所述的方法，用3-(4-叔丁基苯基)丙烯酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 331(M+H)+；MS(ESI-)m/z 329(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.31(s，9H)，7.10(d，J15.6，1H)，7.51(d，J8.5，2H)，7.62(d，J8.5，2H)，7.67(d，J15.6，1H)，7.86(t，J8.2，1H)，8.14(d，J6.1，1H)，8.31(d，J8.2，1H)，8.40(d，J6.1，1H)，8.66(d，J6.1，1H)，9.60(s，1H)，10.39(s，1H)；Anal.Calcd for C22H22N2O+1TFAC，64.86；H，5.22；N，6.30.FoundC，64.54；H，5.13；N，6.18.
實施例2933-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基1-N-5-異喹啉基丙烯酰胺用實施例285中所述的方法，用3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸代替3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 361(M+H)+；MS(ESI-)m/z 359(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ7.30(d，J15.6，1H)，7.72-7.85(m，4H)，7.91(t，J8.2，1H)，8.13(d，J6.1，1H)，8.24(d，J8.2，1H)，8.35(d，J6.1，1H)，8.65(d，J6.1，1H)，9.56(s，1H)，10.50(s，1H)；Anal.Calcd for C19H12F4N2O+0.8TFAC，54.80；H，2.86；N，6.20.FoundC，54.59；H，2.82；N，6.06.
實施例294N-(8-溴-5-異喹啉基)-N′-(2，4-二氯芐基)脲實施例294A8-溴-5-異喹啉胺6，8-二溴-5-異喹啉胺將5-氨基異喹啉(5.50g，38.1mmol)和三氯化鋁(15.1g，113mmol)混合，于80℃在配有滴液漏斗、攪棒、針頭和燒結玻璃管的三頸燒瓶中加熱。通過燒結玻璃漏斗滴加溴(3.04g，19.05mmol)，用溴處理混合物。于80℃攪拌2小時后，懸浮液用碎冰以小份處理，溶液用濃氫氧化鈉溶液堿化。水層用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。將有機層合并、干燥(Na2SO4)、過濾，將濾液減壓濃縮。殘余物用柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)，得到各個標題化合物。
一溴MS(ESI+)m/z 225(M+H)+；MS(ESI-)m/z 223(M-H)-；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.22(br s，2H)，6.83(d，J8.1，1H)，7.25(s，1H)，7.54(d，J5.8，1H)，7.61(d，J8.1，1H)，8.59(d，J5.8，1H)，9.56(s，1H)；二溴MS(ESI+)m/z 303(M+H)+；MS(ESI-)m/z 301(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ6.41(br s，2H)，7.92(s，1H)，8.18(d，J6.1，1H)，8.59(d，J6.1，1H)，9.30(s，1H).
實施例294BN-(8-溴-5-異喹啉基)-N′-(2，4-二氯芐基)脲用2，4-二氯-1-(異氰酸根合甲基)苯(108mg，0.52mmol)的THF(0.5mL)溶液處理8-溴-5-異喹啉胺(120mg，0.52mmol)的THF∶甲苯(5mL，1∶4)溶液。于室溫攪拌16小時后，將混合物過濾，將濾餅減壓干燥，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 426(M+H)+；MS(ESI-)m/z 424(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.42(d，5.8，2H)，7.22(t，J5.8，1H)，7.65(m，1H)，7.91(d，J8.5，1H)，8.02(d，J6.1，1H)，8.22(d，J8.5，1H)，8.69(d，J5.8，1H)，9.01(s，1H)，9.44(s，1H)；Anal.Calcd for C17H12BrCl2N3O.HCl+0.25EtOHC，44.41；H，3.14；N，8.88.FoundC44.80；H，2.76；N，8.84.
實施例295N-(8-溴-5-異喹啉基)-N′-(4-氟芐基)脲用實施例294B中所述的方法，用1-氟-4-(異氰酸根合甲基)苯代替2，4-二氯-1-(異氰酸根合甲基)苯，制備標題化合物。
MS(ESI)m/z 376(M+H)+；MS(ESI-)m/z 374(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.35(d，5.8，2H)，7.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.40(m，1H)，7.91(d，J8.5，1H)，7.99(d，J6.1，1H)，8.24(d，J8.5，1H)，8.69(d，J5.8，1H)，8.88(s，1H)，9.44(s，1H)；Anal.Calcd for C17H13BrFN3OC，54.56；H，3.50；N，11.23.FoundC，54.61；H，3.35；N，11.14.
實施例296N-(8-溴-5-異喹啉基)-N′-(3-氟芐基)脲用實施例294B中所述的方法，用1-氟-4-(異氰酸根合甲基)苯代替2，4-二氯-1-(異氰酸根合甲基)苯，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 376(M+H)+；MS(ESI-)m/z 374(M-H)-；1HNMR(DMSO，300MHz)δ4.39(d，5.8，2H)，7.09(m，1H)，7.17(m，2H)，7.40(m，1H)，7.91(d，J8.5，1H)，8.01(d，J6.1，1H)，8.23(d，J8.5，1H)，8.69(d，J5.8，1H)，8.93(s，1H)，9.44(s，1H)；Anal.Calcd for C17H13BrFN3OC，54.56；H，3.50；N，11.23.FoundC，54.64；H，3.33；N，11.19.
實施例297N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-N′-5-異喹啉基脲實施例297A2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰氯將2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(3.85g，19.4mmol)的甲苯(5mL)液和亞硫酰氯(5.00g，3.1mL)于80℃加熱2小時。將混合物冷卻并減壓濃縮，得到標題化合物。
實施例297B1-氯-4-(1-異氰酸基-1-甲基乙基)苯于0℃，在15分鐘內向實施例297A產物(4.00g，19.4mmol)的丙酮(9mL)溶液中滴加疊氮化鈉(1.27g)的水(9mL)溶液，進行處理。于0℃攪拌30分鐘后，用甲苯(20mL)萃取混合物。將甲苯溶液經MgSO4干燥、過濾，將濾液加熱至回流達1小時。將冷卻的溶液減壓濃縮，得到標題化合物。
實施例297CN-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-N′-5-異喹啉基脲采用實施例60F中所述的方法，用1-氯-4-(1-異氰酸基-1-甲基乙基)苯和5-異喹啉胺代替實施例60E的產物和1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 355(M+H)+；MS(ESI-)m/z 353(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.63(s，6H)，7.23(s，1H)，7.37(d，J8.8，2H)，7.47(d，J8.8，2H)，7.73(t，J9.2，1H)，7.93(d，J8.1，1H)，8.25(d，J6.4，1H)，8.39(d，J8.1，1H)，8.67(d，J6.4，1H)，8.87(s，1H)，9.58(s，1H)；Anal.Calcd forC19H18ClN3O.HCl+0.25EtOHC，60.40；H，5.33；N，10.54.FoundC，60.82；H，5.23；N，10.45.
實施例298N-(4-溴-3-甲基芐基)-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用4-溴-3-甲基芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 372，370(M+H))+；MS(ESI-)m/z 370，368(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.34(s，3H)，4.31(s，2H)，4.09(s，2H)，7.13(d，J7.2，2H)，7.34(s，1H)，7.55(m，2H)，7.82(d，J7.9，1H)，7.90(m，1H)，8.09(d，1H)，8.65(m，2H)，8.80(d，J6.4，1H)，9.68(s，1H)，9.79(s，1H)；Anal.Calcd for C18H16BrN3O+1.05HClC，52.66；H，4.86；N，10.24.FoundC，53.00；H，4.27；N.10.37.
實施例299N-[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲實施例299A2-氟-4-(三氟甲基)芐胺用實施例172B中所述的方法，用2-氟-4-(三氟甲基)芐腈代替4-(4-嗎啉基)芐腈，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 194(M+H)+；MS(ESI-)m/z 192(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ3.97(s，2H)，7.30(m，1H)，7.46(m，2H).
實施例299BN-[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用2-氟-4-(三氟甲基)芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 364(M+H)+；MS(ESI-)m/z 362(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.51(d，J5.8，2H)，7.65(m，4H)，7.90(t，J8.1，1H)，8.09(d，J7.8，1H)，8.59(d，J7.8，1H)，8.71(s，2H)，9.66(s，1H)，9.76(s，1H)；Anal.Calcd for C18H13F4N3O+1HClC，54.08；H，3.53；N，10.51.FoundC，54.40；H，3.60；N，10.61.
實施例300
N-(4-溴芐基)-N′-(3-羥基-5-異喹啉基)脲實施例300A5-硝基-3-羥基異喹啉(isoquinolinol)于0℃下，在15分鐘內向3-羥基異喹啉(1.09g，7.53mmol)的濃硫酸(20mL)液中滴加NaNO3(0.71g，8.34mmol)的濃硫酸(5mL)溶液進行處理。攪拌90分鐘后，讓混合物溫至室溫，攪拌2小時，將其傾注到冰-NH4Cl混合物上，用50％NaOH溶液將pH調至7-8。將混合物過濾，并將濾餅干燥，得到標題化合物。結構分析確定其為尚未分離的5-硝基異構體和7-硝基異構體的2∶1混合物。
MS (ESI)m/z 191(M+H)+；MS(ESI-)m/z 189(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.60(g，1H)，7.48(t，J8.0，1H)，7.57(s，1H)，8.42(d，J8.0，1H)，8.57(d，J7.7，1H)，9.19(s，1H).
實施例300B乙酸5-硝基-3-異喹啉基酯用乙酸(5mL)和吡啶(5mL)處理5-硝基-3-羥基異喹啉(3.40g，17.9mmol)的乙酸酐(40mL)溶液，并于120℃加熱2小時。將混合物冷卻至室溫并減壓濃縮，得到標題化合物，該化合物無需進一步純化而用于下一步驟中。MS(ESI+)m/z 233(M+H)+；MS(ESI-)m/z 231(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋轉異構體δ2.39(s，3H)，7.88(m，1H)，8.27(m，1H)，8.50(m，1H)，8.65，8.74(d，J7.8，1H)，9.47，9.55(s，1H).
實施例300C乙酸5-氨基-3-異喹啉基酯用阮內鎳粉末(85mg)處理乙酸5-硝基-3-異喹啉基酯(50mg，0.21mmol)的1，4-二烷(20mL)溶液，并通過氣囊暴露于氫氣氛圍下達16小時。混合物經Celite塞過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物，該化合物可無需進一步純化而使用。
實施例300DN-(4-溴芐基)-N′-(3-羥基-5-異喹啉基)脲用1-溴-4-(異氰酸根合甲基)苯(105mg)處理乙酸5-氨基-3-異喹啉基酯的甲苯THF(5∶1，5mL)液。攪拌1小時后，將混合物減壓濃縮，將殘余物溶于MeOH(20mL)中，用K2CO3(4eq)處理并攪拌16小時。將混合物減壓濃縮并使其在CH2Cl2和水之間進行分配。分離出水相，用HCl調節pH至大約6。將酸化的溶液過濾，并干燥濾餅。固體經逆相色譜純化(用TFA作為洗脫劑)，得到標題化合物。
MS(ESI+)m/z 374，372(M+H)+；MS(ESI-)m/z 372，370(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.33(d，J5.8，2H)，7.06(m，1H)，7.29(m，3H)，7.57(m，3H)，8.07(d，J7.8，1H)，8.48(s，1H)，8.80(s，1H)，8.87(s，1H)；Anal.Calcd forC17H14BrN3O2+0.2TFAC，53.08；H，3.42；N，10.43.FoundC，52.91；H，3.62；N.10.43.
實施例301N-5-異喹啉基-N′-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲實施例301A5-(三氟甲基)-2-吡啶甲腈將氰化銅(I)(14.1g)和2-溴-5-三氟甲基吡啶(3.00g，13.3mmol)的干燥DMSO(70mL)溶液混合，于180℃加熱2小時，冷卻，將其傾注到NH4OH(3M)中。混合物用乙酸乙酯(3×500mL)萃取、用水(1×200mL)洗滌、干燥(MgSO4)并過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物、1H NMR(DMSO，300MHz)δ8.22(m，1H)，8.42(m，1H)，9.01(s，1H)。
實施例301B[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺用實施例172B中所述的方法，用5-(三氟甲基)-2-吡啶甲腈代替4-(4-嗎啉基)芐腈，制備標題化合物。
實施例301CN-5-異喹啉基-N′-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲用實施例61B中所述的方法，用[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。1HNMR(DMSO，300MHz)δ4.51(m，2H)，7.97(m，2H)，8.12(m，1H)，8.47(d，J7.8，1H)，8.72(m，3H)，9.13(d，J6.8，1H)，9.78(m，2H)，10.80(s，1H)；Anal.Calcd for C17H13F3N4O+0.8HCl+0.7CH3OHC，53.43；H，4.20；N，14.08.FoundC，53.41；H，4.31；N，14.11.
實施例302N-[3-溴-4-(三氟甲基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用3-溴-4-(三氟甲基)芐胺代替4-氰基芐醇來制備，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 426，424(M+H)+；MS(ESI-)m/z 424，422(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.46(d，J5.8，2H)，7.26(t，J6.1，1H)，7.56(d，J8.8，1H)，7.90(m，2H)，7.97(d，J8.1，1H)，8.21(d，J6.4，1H)，8.39(d，J8.8，1H)，8.64(d，J6.4，1H)，9.08(s，1H)，9.57(s，1H)；Anal.Calcdfor C18H13BrF3N3O+0.9TFAC，45.14；H，2.66；N，7.98.FoundC，45.18；H，2.64；N，7.86.
實施例303N-[2.4-雙(三氟甲基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用2，4-雙(三氟甲基)芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z414(M+H)+；MS(ESI-)m/z 412(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋轉異構體δ4.63(d，J5.8，2H)，7.70-8.20(m，6H)，8.60(m，3H)，9.60(m，2H)；Anal.Calcd for C19H13F6N3O+1HClC，50.74；H，3.14；N，9.34.FoundC，50.88；H，3.08；N，9.10.
實施例304N-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用2，3-二氟-4-(三氟甲基)芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 382(M+H)+；MS(ESI-)m/z 380(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋轉異構體δ4.55(d，J5.8，2H)，7.45(m，1H)，7.63(t，J6.1，1H)，7.82(m，1H)，8.05(d，J8.1，1H)，8.56(m，2H)，8.69(d，J6.4，1H)，9.5 1(s，1H)，9.70(s，1H)；Anal.Calcd for C18H12F5N3O+0.8HClC，52.67；H，3.14；N，10.24.FoundC，52.53；H，3.38；N，10.22.
實施例305N-[2-氯-4-(三氟甲基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用2-氯-4-(三氟甲基)芐胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。MS(ESI+)m/z 380(M+H)+；MS(ESI-)m/z 378(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ4.53(d，J5.8，2H)，7.69(m，2H)，7.87(m，1H)，8.06(d，J8.1，1H)，8.56(d，J7.8，1H)，8.63(d，J6.8，1H)，8.70(d，J6.8，1H)，9.59(s，1H)，9.72(s，1H)；Anal.Calcd for C18H13ClF3N3O+1.3HClC，50.61；H，3.37；N，9.84.FoundC，50.60；H，3.42；N，9.61.
實施例306N-5-異喹啉基-N′-{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲用實施例61B中所述的方法，用2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丙胺代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。MS(ESI)m/z 374(M+H)+；MS(ESI-)m/z 372(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.67(s，6H)，7.67(s，4H)，7.82(t，J8.1，1H)，8.02(d，J8.1，1H)，8.54(d，J7.8，1H)，8.72(d，J6.8，1H)，8.87(d，J6.8，1H)，9.65(s，1H)，9.77(s，1H)；Anal，Calcd for C20H18F3N3O+1HClC，58.61；H，4.67.FoundC，58.62；H，4.65.
實施例307N-[2-(4-溴苯基)-2-羥基乙基]-N′-5-異喹啉基脲用實施例61B中所述的方法，用2-氨基-1-(4-溴苯基)乙醇代替4-氰基芐醇，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 388，386(M+H)+；MS(ESI-)m/z 386，384(M-H)-；1H NMR(DMSO，300MHz)旋轉異構體δ3.27(m，1H)，3.42(m，1H)，4.70(m，1H)，6.82(t，J5.0，2H)，7.38(d，J8.5，1H)，7.56(d，J8.5，1H)，7.81(t，J7.8，1H)，7.98(d，J8.7，1H)，8.29(d，J7.5，1H)，8.50(d，J5.9，1H)，8.67(d，J6.4，1H)，9.01(s，1H)，9.64(s，1H)；Anal.Calcd for C18H16BrN3O2+2.35TFAC，41.68；H，2.83；N，6.42.FoundC，41.69；H，2.86；N，6.43.
實施例3094-({[(1-萘基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯實施例309A4-硝基-1H-吲唑于4℃，用NaNO2(20g)的水(50mL)溶液處理(機械攪拌)2-甲基-3-硝基苯胺(20g)的乙酸(～200mL)液。讓反應混合物溫至室溫并攪拌過夜。減壓除去溶劑。殘余物用水(700mL)處理，將混合物過濾。固體在真空干燥箱中于45℃干燥過夜，得到標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.91(s，1H)，8.55(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.61(dd，1H)；MS(ESI)m/z 164(M+H)+.
實施例309B4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯于0℃下，用4-硝基-1H-吲唑(1.33g，10mmol)處理NaH(0.3g，12.5mmol)的DMF(5mL)液。讓反應混合物溫至室溫并攪拌1小時。用氯甲酸甲酯(0.9mL)處理混合物，并于室溫攪拌3小時。混合物用水處理并過濾，得到標題化合物，為固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.1 9(s，3H)，7.9(t，1H)，8.38(d，1H)，8.62(d，1H)，8.85(s，1H).
實施例309C4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯將4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(1.66g，7.5mmol)和10％Pd/C在乙醇(20mL)中混合，并暴露于氫氣氛圍下。將反應混合物于80℃加熱20分鐘，讓其冷卻至室溫，經Celite過濾。將濾液蒸發，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.1(s，2H)，6.41(dd，1H)，7.21(m，2H)，8.42(s，1H)。
實施例309D4-((2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯將4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(1.9g，10mmol)和1-({[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基}氧基)-2，5-吡咯烷二酮(2.8g，11mmol)在乙腈(100mL)中混合，于環境溫度下攪拌48小時并過濾。濾餅用乙腈(10mL)洗滌并于環境溫度下減壓干燥，得到標題化合物。
實施例309E4-{[(1-萘基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯將1-萘甲胺(2.1mmol)和二異丙基乙胺(2mmol，0.26g)在DMF(6mL)中混合，并于環境溫度下用4-({[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(6.6g，2mmol)處理。攪拌30分鐘后，用水(6ml)稀釋反應混合物并過濾。濾餅用水∶乙腈(1∶1)洗滌并干燥，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.02(s，3H)；4.81(d，2H)；6.85(m，1H)；7.42-7.64(m，5H)；7.67(d，1H)；7.87(m，2H)；7.97(d，1H)；8.15(d，1H)；8.38(s，1H)；8.99(s，1H).
實施例3104-({[(1，1′-聯苯基-3-基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯采用實施例309E中所述的方法，只是用1，1’-聯苯基-3-基甲胺代替1-萘基甲胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ4.02(S，3H)；4.43(D，2H)；6.89(M，1H)；7.36(M，2H)；7.42-7.51(M，4H)；7.56(M，1H)，7.60-7.72(M，4H)；7.82(M，1H)；8.42(S，1H)；9.04(S，1H).
實施例3114-({[(2-氯芐基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯采用實施例309E中所述的方法，只是用2-氯芐胺代替1-萘基甲胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ4.02(s，3H)；4.43(D，2H)；6.89(M，1H)；7.25-7.39(M，2H)；7.41-7.52(M，3H)；7.68(D，1H)；7.81(D，1H)；8.44(S，1H)；9.14(S，1H).
實施例3124-[({[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯采用實施例309E中所述的方法，只是用2-氯-5-(三氟甲基)芐胺代替1-萘基甲胺，制備標題化合物。1HNMR(δ，DMSO-d6)δ4.02(s，3H)；4.471(d，2H)；6.97(m，1H)；7.41-7.52(m，2H)；7.69(d，1H)；7.71-7.80(m，3H)；7.97(d，1H)；8.42(s，1H)；9.14(s，1H).
實施例313N-1H-吲唑-4-基-N′-(1-萘基甲基)脲用5M氫氧化鈉(8當量)(通過將1克氫氧化鈉溶于20mL甲醇中而制備)處理4-({[(1-萘基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯的甲醇溶液。攪拌30分鐘后，用水(10mL)稀釋混合物并過濾。濾餅用水(10mL)、水∶甲醇(1∶1)洗滌，并減壓干燥，得到標題化合物。MS(M+H)+317。
實施例314N-(1，1′-聯苯基-3-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例313中所述的方法，只是用4-({[(1，1′-聯苯基-3-基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯代替4-({[(1-萘基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯，制備標題化合物。MS(M+H)+343。
實施例315N-(2-氯芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例313中所述的方法，只是用4-({[(2-氯芐基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯代替甲基4-({[(1-萘基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯，制備標題化合物。MS(M+H)+301。
實施例316N-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例313中所述的方法，只是用4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯代替4-({[(1-萘基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯，制備標題化合物。MS(M+H)+354。
實施例317N-1H-吲唑-4-基-N′-(3-苯基丙基)脲將4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(0.46g，2.4mmol)和光氣(20％，于甲苯中，2.4ml，4.8mmol)在甲苯(80ml)混合，并于回流下加熱3小時。讓混合物冷卻至環境溫度并減壓除去溶劑。用乙醚(80ml)和三乙銨(2ml)處理殘余物，然后過濾。用3-苯基丙基胺(2.4mmol，324mg)處理濾液，并于環境溫度下攪拌16小時。將溶劑減壓濃縮至一半體積并過濾。濾餅用乙醚∶己烷(1∶1)洗滌。用5M氫氧化鈉的甲醇(4ml，20mmol)溶液處理所得固體的甲醇(10ml)溶液，并攪拌30分鐘。反應混合物用水稀釋并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將有機物合并，用水(2×25ml)、鹽水洗滌并經硫酸鎂干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。用HCl的乙醇溶液處理殘余物，得到標題化合物鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.18(s，1H)，7.62(d，1H)，7.22(m，6H)，7.03(d，1H)，3.17(t，2H)，2.62(t，2H)，1.78(m，2H)；MS(ESI)m/z 295(M+H)+.
實施例318N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-N′-1 H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用2-(2，4-二甲基苯基)乙胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.16(s，1H)，7.63(d，1H)，7.18(t，1H)，7.05(t，2H)，6.88(m，2H)，3.30(t，2H)，2.74(t，2H)，225(s，3H)，2.22(s，3H)；MS(ESI)m/z 309(M+H)+.
實施例319N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用2-(3，4-二氯苯基)乙胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.17(s，1H)，7.58(m，4H)，7.27(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.03(d2H)，6.58(bs，1H)，3.40(t，2H)，2.80(t，2H)；MS(ESI)m/z 349(M+H)+.
實施例320N-1H-吲唑-4-基-N′-[2-(4-甲基苯基)乙基]脲采用實施例317中所述的方法，只是用2-(4-甲基苯基)乙胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.20(s，1H)，7.62(d，1H)，7.28(m，2H)，7.15(m，5H)，3.38(t，2H)，2.73(t，2H)；MS(ESI)m/z 395，(M+H)+.
實施例321N-[4-氮雜環庚烷-1-基-3-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用4-氮雜環庚烷-1-基-3-(三氟甲基)芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.18(s，1H)，7.60(m，3H)，7.48(d，1H)，7.19(t，1H)，7.06，(d，2H)，4.37(d，2H)，3.00(m，4H)，2.64(s，8H)；MS(ESI)m/z 432，(M+H)+.
實施例322N-[4-氮雜環庚烷-1-基-2-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用4-氮雜環庚烷-1-基-2-(三氟甲基)芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.19(s，1H)，7.64(d，1H)，7.41(d，1H)，7.19(t，1H)，7.03，(d，1H)，6.91(m，4H)，4.37(s，2H)，3.43(t，4H)，1.71(s，4H)，1.43(m，4H)；MS(ESI)m/z 432，(M+H)+.
實施例323N-[4-(2-氮雜二環[2 2.1 ]庚-2-基)-2-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用4-(2-氮雜二環[2 2.1]庚-2-基)-2-(三氟甲基)芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)8.19(s，1H)，7.64(d，1H)，7.40(d，1H)，7.19(t，1H)，7.04(d，1H)，6.91(bs，1H)，6.80(dd，1H)，6.70(d，1H)，4.38(s，2H)，4.21(s，1H)，3.43(m，2H)，2.71(d，1H)，2.60(s，1H)，1.1.65(m，3H)，1.50(m，1H)，1.28(m，1H)；MS(ESI)m/z 430，(M+H)+.
實施例324N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-(三氟甲基)芐基]-N-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-(三氟甲基)芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.20(s，1H)，7.63(d，1H)，7.44(d，1H)，7.19(t，1H)，7.05(m，2H)，7.00(m，2H)，4.38(s，2H)，4.23(s，2H)，2.01(m，2H)，1.80(m，5H)，1.41(m，1H)，1.26(m，2H)；MS(ESI)m/z 444(M+H)+.
實施例325
N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氟芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲實施例325A4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氟芐腈將3，4-二氟芐腈(1.75g；25.1mmol)、8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(2.1g；13.8mmol)和二異丙基乙胺(3.2g；25.1mmol)在DMSO(30mL)中混合，并于120℃下加熱過夜。讓混合物冷卻至環境溫度，傾注到鹽水(75mL)中，用乙醚(2×50mL)萃取。合并有機物，經硫酸鎂干燥并過濾，將濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠墊板過濾(以乙酸乙酯作為洗脫劑)，得到標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.69(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.15(t，1H)，4.41(s，2H)，1.98(m，2H)，1.62-1.86(m，5H)，1.41(m，3H)；MS(ESI)m/z 231，(M+H)+.
實施例325B4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氟芐胺向氫化鋁鋰(1.6g；43.2mmol)的THF液中滴加4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氟芐腈(2.48g；10.8mmol)，進行處理。加入完畢后，將漿液回流2小時，讓其冷卻至環境溫度下，并用十水硫酸鈉猝滅。將混合物過濾，濾餅用THF(2×50mL)洗滌。合并有機物并減壓濃縮。殘余物經色譜純化(SiO2，5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.03(dd，1H)，7.92(dd，1H)，7.85(t，1H)，4.21(s，2H)，3.60(s，2H)，1.93(m，2H)，1.77(m，5H)，1.42(m，1H)，1.32(m，2H)；MS(ESI)m/z 235，(M+H)+.
N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氟芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氟芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.20(s，1H)，7.64(d，1H)，7.18(t，1H)，7.03(m，5H)，4.24(s，2H)，4.17(s，2H)，1.95(m，2H)，1.80(m，6H)，1.41(m，2H)；MS(ESI)m/z 394(M+H)+.
實施例326N-(3-氯-4-氯雜環庚烷-1-基芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用3-氯-4-氮雜環庚烷-1-基芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.19(s，1H)，7.62(d，1H)，7.36(d，1H)，7.20(m，4H)，7.03，(d，1H)，6.98(bs，1H)，4.26(s，2H)，3.18(m，4H)，1.78(m，4H)，1.62(m，4H)；MS(ESI)m/z398，(m+H)+.
實施例327N-1H-吲唑-4-基-N′-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲采用實施例317中所述的方法，只是用[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.78(s，1H)，8.20(s，1H)，8.03(d，1H)，7.90(d，1H)，7.60，(d，1H)，7.22(m，2H)，7.05(d，1H)，4.49(dd，2H)；MS(ESI)m/z 336(M+H)+.
實施例328N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用(1S)-1-(4-溴苯基)乙胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.16(s，1H)，7.57(m，3H)，7.35(d，2H)，7.17(t，1H)，7.03，(d，2H)，4.82(m，1H)，1.41(d，3H)；MS(ESI)m/z 336(M+H)+.
實施例329N-(3-溴-4-氟芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用3-溴-4-氟芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.20(s，1H)，7.63(m，2H)，7.38(m，2H)，7.19(t，1H)，7.14(bs，1H)，7.03，(d，1H)，4.35(m，1H)；MS(ESI)m/z 364，(M+H)+.
實施例330N-(2，4-二甲基芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用2，4-二甲基芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.17(s，1H)，7.63(d，2H)，7.19(m，2H)，7.01(m，4H)，6.83(bs，1H)，4.28(s，2H)，2.20(s，3H)，2.16(s，3H)；MS(ESI)m/z 295(M+H)+.
實施例331N-(4-氯芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用4-氯芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.18(s，1H)，7.62(d，1H)，7.39(m，4H)，7.19(t，1H)，7.06(d，2H)，4.36(d，2H)；MS(ESI)m/z 301(M+H)+.
實施例332N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲。
采用實施例317中所述的方法，只是用3-氟-4-(三氟甲基)芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.22(s，1H)，7.77(t，1H)，7.60(d，1H)，7.41(m，2H)，7.28(bs，1H)，7.19(t，2H)，7.05(d，1H)，4.47(d，2H)；MS(ESI)m/z 353，(M+H)+.
實施例333N-1H-吲唑-4-基-N′-(4-甲基芐基)脲采用實施例317中所述的方法，只是用4-甲基芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.21(s，1H)，7.64(d，1H)，7.19(m，6H)，7.05(d，1H)，4.30(s，1H)；MS(ESI)m/z 281，(M+H)+.
實施例334N-1H-吲唑-4-基-N′-[3-(三氟甲氧基)芐基]脲采用實施例317中所述的方法，只是用3-(三氟甲氧基)芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.22(s，1H)，7.48(t，1H)，7.39(d，1H)，7.32(s，1H)，7.20(m，3H)，7.03(d，1H)，4.20(s，1H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)+.
實施例335N-(3-氯-4-氟芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用3-氯-4-氟芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.29(s，1H)，7.63(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.38(m，3H)，7.20(t，1H)，7.03(d，1H)，4.38(s，1H)；MS(ESI)m/z 353，(M+H)+.
實施例336N-(3，4-二甲基芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用3，4-二甲基芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)；9.00(s，1H)，8.21(s，1H)，7.64(d，1H)，7.20(t，1H)，7.07(m，5H)，4.23(s，1H)，2.21(s，3H)，1.98(s，3H)；MS(ESI)m/z 295，(M+H)+.
實施例337N-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用3-氟-5-(三氟甲基)芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.30(s，1H)，7.57(m，5H)，7.43(bs，1H)，7.20(t，1H)，7.05(d，1H)，4.42(s，2H)；MS(ESI)m/z 351(M-H)-.
實施例338
N-(2-氯-4-氯雜環庚烷-1-基芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用2-氯-4-氮雜環庚烷-1-基芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.20(s，1H)，7.63(d，1H)，7.23(d，1H)，7.19(t，1H)，7.03(d，1H)，6.98(bs，1H)，6.64(m，3H)，4.25(s，2H)，3.42(m，4H)，1.70(m，4H)，1.43(m，4H)；MS(ESI)m/z 398(M+H)+.
實施例339N-(2，3-二氯芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用2，3-二氯芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.18(s，1H)，7.61(d，1H)，7.58(d，1H)，7.40(m，2H)，7.19(m，1H)，7.12(t，1H)，7.06(d，1H)，4.25(s，2H)，4.23(d，2H)；MS(ESI)m/z 336(M+H)+.
實施例340N-1H-吲唑-4-基-N′-[{4-[(三氟甲基)硫基]芐基}脲采用實施例317中所述的方法，只是用4-[(三氟甲基)硫基]芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.21(s，1H)，7.71(d，2H)，7.62(d，1H)，7.50(d，2H)，7.18(m，2H)，7.05(d，1H)，4.21(s，2H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)+.
實施例341N-1H-吲唑-4-基-N′-[3-(三氟甲基)芐基]脲采用實施例317中所述的方法，只是用3-(三氟甲基)芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.24(s，1H)，7.63(m，6H)，7.30(bs，1H)，7.19(t，1H)，7.16(d，1H)，4.43(s，1H)，4.21；MS(ESI)m/z 335(M+H)+.
實施例342
N-(3，5-二氟-4-氮雜環庚烷-1-基芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲實施例342A3，5-二氟-4-氮雜環庚烷-1-基芐腈采用實施例325A中所述的方法，只是用3，4，5-三氟芐腈和氮雜環庚烷代替3，4-二氟芐腈和8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽，制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(d，2H)，3.39(m，4H)，1.73(m，4H)，1.61(m，4H)；MS(ESI)m/z 237(M+H)+.
實施例342B3，5-二氟-4-氮雜環庚烷-1-基芐胺采用實施例325B中所述的方法，只是用3，5-二氟-4-氮雜環庚烷-1-基芐腈代替4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氟芐腈，制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.97(d，2H)，3.62(s，2H)，3.27(m，4H)，1.63(m，8H)；MS(ESI)m/z 241(M+H)+.
實施例342CN-(3，5-二氟-4-氮雜環庚烷-1-基芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用3，5-二氟-4-氮雜環庚烷-1-基芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.20(s，1H)，7.62(d，1H)，7.20(t，1H)，7.06(d，2H)，6.98(d，2H)，4.26(s，2H)，3.18(m，4H)，1.62(m，8H)；MS(ESI)m/z 400(M+H)+.
實施例343N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲實施例343A4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟芐腈采用實施例325A中所述的方法，只是用3，4，5-三氟芐腈代替3，4-二氟芐腈，制備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(dd，2H)，4.34(s 2H)，1.95(m，2H)，1.78(m，5H)，1.46(m，3H)；MS(ESI)m/z 249(M+H)+.
實施例343B4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟芐胺采用實施例325B中所述的方法，只是用4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟芐腈代替4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氟芐腈，制備標題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ6.97(d，2H)，4.00(s，2H)，3.59(m，2H)，1.91(m，2H)，1.76(m，5H)，1.42(m，3H)；MS(ESI)m/z 253(M+H)+.
實施例343CN-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物.
1H NMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.20(s，1H)，7.62(d，1H)，7.19(t，1H)，7.06(d，2H)，6.93(d，2H)，4.23(s，2H)，4.06(s，2H)，1.91(m，2H)，1.74(m，5H)，1.41(m，3H)；MS(ESI)m/z 412，(M+H)+.
實施例344N-(4-氯芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲實施例344A1-甲基-4-硝基-1H-吲唑于0℃下，用4-硝基-1H-吲唑(5g，30.6mmol)的DMF(40mL)溶液處理NaH(1.1g，32.2mmol；60％，分散于礦物油中)在DMF(40mL)中的懸浮液。攪拌30分鐘后，向混合物中滴加甲基碘(4.6g，32.18mmol)的DMF(20ml)溶液進行處理。讓混合物逐漸溫至環境溫度，并攪拌過夜。將混合物傾注到水(250ml)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有機物，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾，將濾液減壓濃縮。殘余物經色譜純化(SiO2，乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.24(d，1H)，8.19(d，1H)，7.65(t，1H).
實施例344B1-甲基-1H-吲唑-4-胺將1-甲基-4-硝基-1H-吲唑(6.1g；35.4mmol)和10％Pd/碳(500mg)在乙醇中混合，于Parr裝置中于60PSI氫氣下，于50℃氫化1小時。讓混合物冷卻至室溫，通過Celite過濾并減壓濃縮，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.02(t，1H)，6.62(d，1H)，6.14(d，1H)，5.75(s，2H)，3.90(s，2H).
實施例344CN-(4-氯芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲用光氣(20％，于甲苯中，7ml，13.2mmol)處理1-甲基-1H-吲唑-4-胺(1.00g，6.8mmol)的甲苯(225mL)溶液。將混合物于回流下加熱3小時，冷卻，減壓除去溶劑。將殘余物溶解于乙醚(100ml)和三乙銨(6ml)中并過濾。用4-氯芐胺(963mg，6.8mmol)處理濾液。于環境溫度下攪拌16小時之后，將溶劑減壓濃縮至一半體積，過濾，濾餅用乙醚∶己烷(1∶1)洗滌，得到標題化合物。將標題化合物用HCl/甲醇處理并蒸發至干，得到鹽酸鹽。1HNMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.25(s，1H)，7.68(d，1H)，7.39(m，5H)，7.24(t，1H)，7.13(d，1H)，4.34(s，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI)m/z 315(M+H)+.
實施例3454-[({[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯芐基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯實施例345A8-氮雜二環[3.2.1]辛烷于0℃下，向8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷的二氯甲烷(400mL)溶液，通過加液漏斗滴加氯甲酸1-氯乙酯(29.3g，205mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液，進行處理。添加完成后，將混合物于回流下加熱4小時。讓混合物冷卻至環境溫度，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠塞過濾，用1∶1乙醚∶己烷洗脫，將濾液減壓濃縮。將殘余物溶解于250mL甲醇中，回流下加熱1小時，讓其冷卻至環境溫度，然后減壓濃縮。用乙醚研磨殘余物，并過濾。濾餅用乙醚洗滌并于60℃下減壓干燥，得到標題化合物，為固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(bs，2H)，3.87(m，2H)，2.02-1.76(m，6H)，1.74-1.40(m，4H)；MS(DCI)112(M+H)+.
實施例345B4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯芐腈將2-氯-4-氟芐腈(0.97g，6.2mmol)、8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(0.92g，6.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.6g，12mmol)在DMSO(15mL)中混合，并于120℃下加熱16小時。讓混合物冷卻至環境溫度，并使其在乙醚和飽和NaHCO3溶液之間分配。分離水相，用乙醚洗滌。合并有機層，用水、鹽水洗滌、干燥(硫酸鈉)、過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物，該化合物無需進一步純化而用于下一步驟中。
實施例345C4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯芐胺于0℃下，用固體LAH(0.47g，12mmol)分次處理4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯芐腈的THF(50mL)溶液。將混合物回流下加熱1小時，讓其冷卻至0℃，并通過加入Na2SO4.10H2O進行猝滅。將混合物攪拌30分鐘，過濾，將濾液減壓濃縮。殘余物經快速色譜純化，用5％-10％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.27(d，1H，J＝8.6Hz)，6.74(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，4.16(bs，2H)，3.65(s，2H)，2.05(bs，2H)，1.97(m，2H)，1.88-1.65(m，5H)，1.40(m，1H)，1.23(m，2H)；MS(ESI)234(M-NH2)+.
實施例345D4-[({[4-(8-氯雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯芐基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯通過注射器，用光氣的甲苯(2.90mL，大約20％w/w)溶液處理4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(554mg，2.90mmol)在甲苯(100mL)中的懸浮液。將混合物回流下加熱3.5小時，讓其冷卻至環境溫度并減壓濃縮。將殘余物溶解于乙醚中并減壓濃縮。將殘余物再次溶解于乙醚(100mL)中，用三乙銨(3mL)處理。攪拌10分鐘后，過濾該混合物。用4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯芐胺(484mg，1.93mmol)的THF(10mL)溶液處理濾液。攪拌2小時后，將混合物減壓濃縮。殘余物經快速色譜純化，用2％-5％MeOH/CH2Cl3洗脫，得到標題化合物，為固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.41(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.8Hz)，7.68(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48(t，1H，J＝8.1Hz)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，6.82(d，1H，J＝2.4Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，6.68(t，1H，J＝5.4Hz)，4.30(d，2H，J＝5.4Hz)，4.19(m，2H)，4.03(s，3H)，2.05-1.65(m，7H)，1.40(m，1H)，1.25(m，2H)；MS(ESI)468(M+H)+.
實施例346N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用1.2N NaOH的MeOH(20mL)溶液處理4-{[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯芐基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(803mg，1.72mmol)的甲醇(40mL)液。攪拌30分鐘后，將混合物減壓濃縮。讓殘余物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3溶液之間分配。分離的水相用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌、干燥(硫酸鈉)、過濾，將濾液減壓濃縮。殘余物經快速色譜純化(7％-10％MeOH/CH2Cl2)，得到標題化合物，為固體。所得的固體用HCl的乙醇溶液處理，然后用乙醚沉淀，得到鹽酸鹽。
1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δ 8.91(s，1H，8.16(s，1H)，7.65(d，1H，J＝7.5Hz)，7.27(d，1H，J＝8.5Hz)，7.19(t，1H，J＝8.1Hz)，7.05(d，1H，J＝8.5Hz)，6.87(m，2H)，6.79(m，1H)，4.29(m，2H)，4.21(m，2H)，2.05-1.65(m，7H)，1.40(m，1H)，1.26(m，2H)；MS(ESI)410(M+H)+；Anal.Calcd for C22H24ClN5O·1.6HClC，56.43；H，5.51；N，14.96.FoundC，56.30；H，5.29；N，14.81.
實施例3474[[{[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)芐基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯實施例347A4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)芐腈將4-氟-3-(三氟甲基)芐腈(1.35g，7.14mmol)、8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1.26g，8.57mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.79g，13.8mmol)在DMSO(15mL)中混合，并于120℃加熱24小時。讓混合物冷卻至環境溫度，并在乙醚和飽和NaHCO3溶液之間分配。分離的水相用乙醚洗滌，合并的有機層用水、鹽水洗滌、干燥(硫酸鈉)、過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物，該化合物無需進一步純化而用于下一步驟中。
實施例347B4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)芐胺于0℃下，用固體LAH(0.68g，18mmol)分次處理4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)芐腈的THF(50mL)溶液。將混合物回流下加熱1小時，讓其冷卻至0℃，通過加入Na2SO4.10H2O進行猝滅。將混合物攪拌30分鐘，過濾，將濾液減壓濃縮。殘余物經快速色譜純化，用5％-10％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57(d，1H，J＝2.0Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.1，2.0Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，3.658(m，4H)，2.15(bs，2H)，1.92(m，2H)，1.88-1.55(m，5H)，1.48(m，3H)；MS(ESI)268(M-NH2)+.
實施例347C4-({[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)芐基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯通過注射器，用光氣的甲苯(9.00mL，大約20％w/w)溶液處理4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(1.72g，9.00mmol)的甲苯(300mL)液。將混合物回流加熱3.5小時，讓其冷卻至環境溫度并減壓濃縮。將殘余物溶解于乙醚中并減壓濃縮。將殘余物再次溶解于乙醚(325mL)中，然后加入三乙銨(10mL)。將混合物短暫攪拌，然后過濾。用4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)芐胺(1.03g，3.62mmol)的THF(10mL)溶液處理一等份濾液(150mL，4.14mmol)。攪拌2小時后，將混合物減壓濃縮至大約30mL并過濾。濾餅用乙醚∶己烷(1∶1)洗滌并減壓干燥，得到標題化合物。
1H MRN(300MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.43(s，1H)，7.80(d，1H，J＝7.8Hz)，7.69(d，1H，J＝8.1Hz)，7.58(t，1H，J＝2.0Hz)，7.47(m，2H)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，6.86(t，1H，J＝5.8Hz)，4.32(d，2H，J＝5.8Hz)，4.03(s，3H)，3.72(m，2H，1.93(m，2H)，1.88-1.55(m，5H)，1.49(m，3H)；MS(ESI)502(M+H)+.
實施例348N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用1.2N NaOH的MeOH(10mL)溶液處理4-[({[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)芐基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(1.65g，3.29mmol)在甲醇(30mL)中的懸浮液。將混合物攪拌30分鐘并減壓濃縮。讓殘余物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3溶液之間分配。分離的水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(硫酸鈉)、過濾，將濾液減壓濃縮。殘余物經快速色譜純化(7％-10％MeOH/CH2Cl2)，得到標題化合物，為固體。所得的固體用HCl的乙醇溶液處理，然后用乙醚沉淀，得到鹽酸鹽。1NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.19(s，1H)，7.62(d，1H，J＝7.5Hz)，7.57(d，1H，J＝2.0Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.19(t，1H，J＝8.1Hz)，7.10(m，3H)，4.31(m，2H)，3.72(m，2H)，1.93(m，2H)，1.87-1.56(m，5H)，1.48(m，3H)；MS(ESI)444(M+H)+；Anal.Calcd forC23H24F3N5O·1.6HClC，55.05；H，5.14；N，13.96.FoundC，54.95；H，4.66；N，13.53.
實施例349N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氯芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲實施例349A4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氯芐腈用實施例347A中所述的方法，只是用4-氟-3-氯芐腈代替4-氟-3-(三氟甲基)芐腈，制備標題化合物。
實施例349B4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氯芐胺采用實施例347B中所述的方法，只是用4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氯芐腈代替4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)芐腈，制備標題化合物。
實施例349CN-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氯芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氯芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.13(s，1H)，7.62(d，1H，J＝7.5Hz)，7.35(d，1H，J＝2.0Hz)，7.16(m，2H)，7.03(m，2H)，6.91(m，1H)，4.25(d，2H，J＝4.4 Hz)，3.91(m，2H)，1.84(m，4H)，1.67(m，3H)，1.50(m，3H)；MS(ESI)410(M+H)+；Anal.Calcd for C22H24ClN5O.0.8HClC，60.18；H，5.69；N，15.95.FoundC，60.09；H，5.37；N，15.64.
實施例350N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)芐基1-N′-1H-吲唑-4-基脲實施例350A4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)芐腈用實施例347A中所述的方法，只是用4-氟芐腈代替4-氟-3-(三氟甲基)芐腈，制備標題化合物。
實施例350B4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)芐胺采用實施例347B中所述的方法，只是用4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)芐腈代替4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)芐腈，制備標題化合物。
實施例350CN-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲采用實施例317中所述的方法，只是用4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)芐胺代替3-苯基丙基胺，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.85(m，1H)，8.15(s，1H)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.25(m，2H)，7.19(t，1h，J＝8.0Hz)，7.05(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87(m，2H)，4.26(m，4H)，2.10-1.65(m，7H)，1.60-1.15(m，3H)；MS(ESI)376(M+H)+；Anal.Calcd for C22H25N5O·1.1HClC，63.58；H，6.33；N，16.85.FoundC，63.36；H，6.05；N，16.57.
實施例351N-(4-叔丁基芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲用20％光氣溶液(1.4mL)處理4-叔丁基芐胺(0.46mL，2.62mmol)的甲苯(8mL)溶液，并回流3小時。讓混合物冷卻至環境溫度并減壓濃縮。然后將殘余物溶解于甲苯(10mL)中，用二異丙基胺(3mL)和1-甲基-1H-吲唑-4-胺(按照J.Med.Chem.45742(2002)中所述方法制備；200mg，1.36mmol)處理。將反應混合物于80℃加熱3小時，讓其冷卻至環境溫度，減壓濃縮。殘余物經快速色譜純化(98∶2 CH2Cl2∶CH3OH至95∶5 CH2Cl2∶CH3OH，洗脫液梯度)，得到標題化合物。用HCl的甲醇溶液制備相應的鹽酸鹽。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.72(s，1H)，8.03(d，J＝0.7Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.8Hz，0.6Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.27(m，2H)，7.24(m，1H)，7.13(m，1H)，6.74(m，1H)，4.30(d，J＝5.8Hz，2H)，3.99(s，3H)，1.27(s，9H)；MS(ESI+)m/z337(M+H)+.
實施例352N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲采用實施例351中所述的方法，只是用3-氟-4-(三氟甲基)芐胺代替4-叔丁基芐胺，制備標題化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.92(s，1H)，8.08(d，J＝1.1Hz，1H)，7.77(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.3Hz，0.7Hz，1H)，7.41 (m，1H)，7.25(m，1H)，7.15 (m，1H)，6.98(t，J＝6.1Hz，1H)，4.45(d，J＝6.1Hz，2H)，4.00(s，3H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H)+.
實施例353N-[4-氯-3-(三氟甲基)芐基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲采用實施例351中所述的方法，只是用4-氯-3-(三氟甲基)芐胺代替4-叔丁基芐胺，制備標題化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.89(s，1H)，8.06(d，J＝1.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.60-7.70(m，3H)，7.22(m，1H)，7.17(m，1H)，6.92(m，1H)，4.42(d，J＝5.8Hz，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI+)m/z 383/385(M+H，35Cl/37Cl)+.
實施例354N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪甲酰胺用20％光氣溶液(2.5 mL)處理1-甲基-1H-吲唑-4-胺(560mg，3.81mmol)的甲苯(20mL)溶液，并回流過夜。讓混合物冷卻至環境溫度并減壓濃縮。將殘余物溶解于THF(20mL)中，用二異丙基胺(5mL)和1-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪(450mg，1.95mmol)處理。將混合物回流過夜，讓其冷卻至環境溫度并減壓濃縮。殘余物經快速色譜純化(97∶3 CH2Cl2∶CH3OH至95∶5 CH2Cl2∶CH3OH)，得到標題化合物。用HCl的甲醇溶液處理，制備相應的鹽酸鹽1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.78(s，1H)，8.44(m，1H)，8.07(d，J＝1.0Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.19-7.31(m，3H)，7.02(d，9.2Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.74(m，4H)，3.63(m，4H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)+.
實施例355N-(3，4-二氯芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲將1-甲基-1H-吲唑-4-胺(390mg，2.65mmol)和異氰酸3，4-二氯芐基酯(0.39mL，2.65mmol)在甲苯(20mL)中混合，并于80℃下加熱過夜。讓混合物冷卻至環境溫度、過濾，讓濾餅風干，得到標題化合物。通過用HCl的甲醇溶液處理，制備相應的鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.86(s，1H)，8.06(d，J＝1.0Hz，1H)，7.59-7.64(m，3H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，7.15(m，1H)，6.91(t，J＝6.0Hz)，4.35(d，J＝5.8Hz，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI+)m/z 349/351(M+H，35Cl/37Cl)+.
實施例356N-(2，4-二氯芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲將1-甲基-1H-吲唑-4-胺(310mg，2.1mmol)和異氰酸2，4-二氯芐基酯(0.3mL，2.06mmol)在甲苯(10mL)中混合物，并于80℃加熱2小時。然后讓混合物冷卻至環境溫度，過濾，讓濾餅風干，得到標題化合物。通過用HCl的甲醇溶液處理，制備相應的鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.22(s，1H)，8.21(d，J＝1.0Hz，1H)，7.62-7.67(m，2H)，7.43-7.46(m，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.12(m，1H)，4.40(d，J＝5.5Hz，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI+)m/z 349/351(M+H，35Cl/37Cl)+.
實施例357N-(4-乙基芐基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲采用實施例354中所述的方法，只是用4-乙基芐胺代替1-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪，制備標題化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.73(s，1H)，8.03(d，1H，J＝0.7Hz)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.12-7.28(m，6H)，6.75(t，J＝5.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)；MS (ESI+)m/z 309(M+H)+.
實施例358N-(2-氯芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲采用實施例355中所述的方法，只是用異氰酸2-氯芐基酯代替異氰酸3，4-二氯芐基酯，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.88(s，1H)，8.06(d，J＝0.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.4Hz，0.7Hz，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.28-7.39(m，2H)，7.25(m，1H)，7.14(m，1H)，6.87(t，J＝6.0Hz，1H)，4.43(d，J＝6.1Hz，2H)，4.00(s，3H)；MS(ESI+)m/z 315/317(M+H，35Cl/37Cl)+.
實施例359N-(4-氟芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲采用實施例355中所述的方法，只是用異氰酸4-氟芐基酯代替異氰酸3，4-二氯芐基酯，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.78(s，1H)，8.05(d，J＝1.0Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.12-7.28(m，4H)，6.82(t，J＝5.9Hz，1H)，4.33(d，J＝5.8Hz，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI+)m/z299(M+H)+.
實施例360N-(2-氟芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲采用實施例355中所述的方法，只是用異氰酸2-氟芐基酯代替異氰酸3，4-二氯芐基酯，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.83(s，1H)，8.06(d，J＝1.0Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.40(m，1H)，7.05-7.28(m，4H)，6.89(t，J＝5.9Hz，1H)，4.37(d，J＝5.8Hz，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI+)m/z 299(M+H)+.
實施例361N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲采用實施例355中所述的方法，只是用1-溴-4-(1-異氰酸根合乙基)苯代替異氰酸3，4-二氯芐基酯，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.66(s，1H)，8.02(s，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.33(m，2H)，7.23(m，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝7.4Hz，1H)，4.83(quintet，J＝7.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI+)m/z373/375(M+H，79Br/81Br)+.
實施例362N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-{4-[(三氟甲基)硫基]芐基}脲采用實施例355中所述的方法，只是用4-[(三氟甲基)硫基]芐胺代替4-叔丁基芐胺，制備標題化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.86(s，1H)，8.06(d，J＝0.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13-7.28(m，3H)，6.92(t，J＝5.9Hz，1H)，4.43(d，J＝6.1Hz，2H)，4.00(s，3H)；MS(ESI+)m/z 381 (M+H)+.
實施例363N-(4-叔丁基芐基)-N′-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)脲實施例363A2，2，2-三氯-N-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)乙酰胺將7-甲基-1H-吲唑-4-胺(J.Chem.Soc.1955，2412；550mg，3.74mmol)和三乙銨(1.6mL，11.5mmol)在CH2Cl2(22mL)中混合，于0℃滴加三氯乙酰氯(0.54mL，4.84mmol)進行處理。讓混合物逐漸溫至環境溫度，并攪拌過夜。將混合物濃縮，殘余物經快速色譜純化(98∶2，CH2Cl2∶CH3OH)，得到標題化合物。
實施例363BN-(4-叔丁基芐基)-N′-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)脲將2，2，2-三氯-N-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)乙酰胺(72mg，0.25mmol)、4-叔丁基芐胺(55mg，0.34mmol)和1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(0.09mL，0.60mmol)在CH3CN(6mL)中混合并回流過夜。讓混合物冷卻至環境溫度并減壓濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯中，用飽和氫氧化銨水溶液洗滌2次。將有機層干燥(硫酸鈉)、過濾，并將濾液減壓濃縮。用乙酸乙酯研磨殘余物，得到標題化合物。用HCl的甲醇溶液制備相應的鹽酸鹽。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.90(br s，1H)，7.94(d，J＝1.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.47(m，2H)，7.37(m，2H)，7.25(m，2H)，6.84(t，J＝5.8Hz，1H)，4.26(d，J＝5.7Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.27(s，9H)；MS(ESI+)m/z337(M+H)+.
實施例364N-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-4-(三氟甲基)芐基]脲采用實施例363B中所述的方法，只是用4-(三氟甲基)芐胺代替4-叔丁基芐胺，制備標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.93(s，1H)，8.01(s，1H)，7.95(d，J＝1.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43(m，2H)，6.96(m，1H)，4.40(d，J＝5.8Hz，2H)，2.36(s，3H)；MS(ESI+)m/z 349(M+H)+.
實施例365N-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-{4-[(三氟甲基)硫基]芐基}脲采用實施例363B中所述的方法，只是用4-[(三氟甲基)硫基]芐胺代替4-叔丁基芐胺，制備標題化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.93(s，1H)，8.01(s，1H)，7.95(d，J＝1.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43-7.49(m，4H)，6.94(m，1H)，4.37(d，J＝6.1Hz，2H)，2.36(s，3H)；MS(ESI+)m/z 381(M+H)+.
應當理解，以上的詳細描述和所附的實施例僅僅是說明性的，不應將其看作是對本發明范圍的限制，本發明的范圍僅由所附的權利要求書及其等同方案限定。對所公開實施方案的各種變化和改進對于本領域技術人員是顯而易見的。在不違背本發明的精神和不偏離本發明范圍的情況下，可以作出這樣的改變和改進，包括但不限于涉及本發明化學結構、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或使用方法的改變和改進。
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥，其中 ---為不存在或為單鍵；X1選自N和CR1；X2選自N和CR2；X3選自N、NR3和CR3；X4為鍵或選自N和CR4；X5選自N和C；條件是X1、X2、X3和X4中至少一個為N；Z1選自O、NH和S；Z2為鍵或選自NH和O；L選自亞烯基、亞烷基、亞炔基、亞環烷基、 (CH2)mO(CH2)n-和N(RY)，其中-(CH2)mO(CH2)n-的左端連接于Z2，而右端連接于R9；m和n各自獨立地為0-6；RY選自氫和烷基；R1、R3、R5、R6和R7各自獨立選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA、-S(O)2RB、-NZAZB、(NZAZB)烷基、(NZAZB)羰基、(NZAZB)羰基烷基和(NZAZB)磺酰基，其中ZA和ZB各自獨立選自氫、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基和芳基烷基；R2和R4各自獨立選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA、-S(O)2RB、-NZAZB、(NZAZB)烷基、(NZAZB)烷基羰基、(NZAZB)羰基、(NZAZB)羰基烷基、(NZAZB)磺酰基、(NZAZB)C(＝NH)-、(NZAZB)C(＝NCN)NH-和(NZAZB)C(＝NH)NH-；RA選自氫和烷基；RB選自烷基、芳基和芳基烷基；R8a選自氫和烷基；當X5為N時R8b不存在，或者當X5為C時，R8b選自氫、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基、鹵素和羥基；且R9選自氫、芳基、環烷基和雜環。
2.權利要求1的化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；且X4為CR4。
3.權利要求2的化合物，其中X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為芳基。
4.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R6和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
5.權利要求4的化合物，其選自N-[2-(3-氟苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-[2-(3-溴苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-異喹啉-5-基-N′-[4-(三氟甲基)芐基]脲；N-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-(2，5-二氯芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-(1，3-苯并二氧基戊環-5-基甲基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-[2-(4-氟苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-(3-溴芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-異喹啉-5-基-N′-[4-(三氟甲氧基)芐基]脲；N-異喹啉-5-基-N′-(4-甲基芐基)脲；N-(4-氟芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-(4-氯芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-異喹啉-5-基-N′-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}脲；N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-[2-(2，3-二氯苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-異喹啉-5-基-N′-[3-(三氟甲氧基)芐基]脲；N-[2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-(3-溴-4-氟芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-(3，4-二甲基芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-異喹啉-5-基-N′-(3-苯基丙基)脲；N-(3，5-二氯芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-(3-氯-4-甲基芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-(3，4-二氯芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-(3-氟芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-(4-叔丁基芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-異喹啉-5-基-N′-[2-(3-甲基苯基)乙基]脲；N-異喹啉-5-基-N′-[2-(4-甲基苯基)乙基]脲；N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-異喹啉-5-基-N′-[2-(2-甲基苯基)乙基]脲；N-異喹啉-5-基-N′-{4-[(三氟甲基)硫代]芐基}脲；N-異喹啉-5-基-N′-[3-(三氟甲基)芐基]脲；N-[4-氯-3-(三氟甲基)芐基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-(3，5-二甲基芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-(3，5-二氟芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-(4-溴芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-(3，5-二甲氧基芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-異喹啉-5-基-N′-(3，4，5-三甲氧基芐基)脲；N-異喹啉-5-基-N′-[4-(甲基磺酰基)芐基]脲；N-(3，4-二甲氧基芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-異喹啉-5-基-N′-(1-萘基甲基)脲；N-(2，4-二甲基芐基)-N′-異喹啉-5-基脲；N-[4-(二甲氨基)芐基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-(4-溴芐基)-N′-(3-氯異喹啉-5-基)脲；N-[(4-氰基苯基)甲基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；N-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(1-氯異喹啉-5-基)脲；N-[(4-溴苯基)甲基]-N′-(1-甲基異喹啉-5-基)脲；N-異喹啉-5-基-N′-[(4-嗎啉-4-基苯基)甲基]脲；[4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)苯基]甲胺；N-異喹啉-5-基-N′-[(4-硫代嗎啉-4-基苯基)甲基]脲；5-({[(4-溴芐基)氨基]羰基}氨基)異喹啉-3-羧酸甲酯；5-({[(2，4-二氯芐基)氨基]羰基}氨基)異喹啉-3-羧酸甲酯；N-(8-溴異喹啉-5-基)-N′-(2，4-二氯芐基)脲；N-(8-溴異喹啉-5-基)-N′-(4-氟芐基)脲；N-(8-溴異喹啉-5-基)-N′-(3-氟芐基)脲；N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-N′-異喹啉-5-基脲；N-(1，1’-聯苯基-4-基甲基)-N′-5-異喹啉基脲；N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲；N-5-異喹啉基-N′-(3-甲基芐基)脲；N-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲；N-(3-氯-4-氟芐基)-N′-5-異喹啉基脲；N-5-異喹啉基-N′-[4-(1-吡咯烷基)芐基]脲；N-[4-(1-氮雜環庚烷基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲；N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲；N-[4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐基]-N′-5-異喹啉基脲；N-[4-(1-氮雜環辛烷基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲；N-二苯甲基-N′-5-異喹啉基脲；N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-5-異喹啉基脲；N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-5-異喹啉基脲；N-5-異喹啉基-N′-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲；(-)N-5-異喹啉基-N′-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲；(+)N-5-異喹啉基-N′-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲；N-[1-(4-叔丁基苯基)乙基]-N′-5-異喹啉基脲；N-{環丙基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-N′-5-異喹啉基脲；N-(3-氟芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(4-溴-3-氟芐基)-N′-5-異喹啉基脲；N-(3-氨基-5-異喹啉基)-N′-[4-(1-哌啶基)芐基]脲；N-(3-氨基-5-異喹啉基)-N′-[4-(1-氮雜環庚烷基)芐基]脲；N-(1，1’-聯苯基-3-基甲基)-N′-5-異喹啉基脲；N-5-異喹啉基-N′-[4-(2-吡啶基)芐基]脲；N-(4-溴-3-氟芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-[3-氟-4-(4-甲基-1-哌啶基)芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(3-甲基-5-異喹啉基)-N′-[4-(4-甲基-1-哌啶基)芐基]脲；N-[3-氟-4-(1-哌啶基)芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(3-甲基-5-異喹啉基)-N′-[4-(1-哌啶基)芐基]脲；N-[4-(1-氮雜環庚烷基)芐基]-N-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(3-甲基-5-異喹啉基)-N′-[4-(1-吡咯烷基)芐基]脲；N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-[4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-[4-(1-氮雜環辛烷基)芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-[4-(1-氮雜環辛烷基)-3-氟芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-{(1S)-1-[4-(1-氮雜環庚烷基)苯基]乙基}-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-芐基-N′-(3-氯-5-異喹啉基)脲；N-(4-溴芐基)-N′-(1-氯-5-異喹啉基)脲；N-(4-氰基芐基)-N′-5-異喹啉基脲；N-(4-溴芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(4-溴芐基)-N′-(1-甲基-5-異喹啉基)脲；N-5-異喹啉基-N′-[4-(4-嗎啉基)芐基]脲；N-[4-(2，6-二甲基-4-嗎啉基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲；N-5-異喹啉基-N′-[4-(4-硫代嗎啉基)芐基]脲；N-(4-溴芐基)-N′-(3-氟-5-異喹啉基)脲；N-(3-氯-5-異喹啉基)-N′-[4-(4-嗎啉基)芐基]脲；N-[3，5-二氟-4-(4-嗎啉基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲；N-(4-溴芐基)-N′-(1，3-二甲基-5-異喹啉基)脲；N-(3，4-二甲基芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(3-氨基-5-異喹啉基)-N′-(4-溴芐基)脲；N-(3-甲基-5-異喹啉基)-N′-[4-(三氟甲基)芐基]脲；N-(4-叔丁基芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(4-叔丁基芐基)-N′-(1，3-二甲基-5-異喹啉基)脲；N-(4-叔丁基芐基)-N′-(1，3-二甲基-5-異喹啉基)脲；N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(3，4-二氯芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(2，4-二氯芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(3-氯芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(3-甲基-5-異喹啉基)-N′-[4-(三氟甲氧基)芐基]脲；N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(4-乙基芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(3-甲基-5-異喹啉基)-N′-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲；N-(3-甲基-5-異喹啉基)-N′-{4-[(三氟甲基)硫代]芐基}脲；N-(4-氯芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(2，4-二氟芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(1，3-二甲基-5-異喹啉基)-N′-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]脲；N-(4-異丙基芐基)-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]-N′-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；N-(3-氨基-5-異喹啉基)-N′-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲；N-(3-氨基-5-異喹啉基)-N′-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]脲；N-(5-溴-2-氟芐基)-N′-5-異喹啉基脲；N-(4-氯-2-氟芐基)-N′-5-異喹啉基脲；N-(4-叔丁基芐基)-N′-5-異喹啉基脲；N-(3，4-二氟芐基)-N′-5-異喹啉基脲；N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-N′-5-異喹啉基脲；N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]丙基}-N′-5-異喹啉基脲；N-(8-溴-5-異喹啉基)-N′-(2，4-二氯芐基)脲；N-(8-溴-5-異喹啉基)-N′-(4-氟芐基)脲；N-(8-溴-5-異喹啉基)-N′-(3-氟芐基)脲；N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-N′-5-異喹啉基脲；N-(4-溴-3-甲基芐基)-N′-5-異喹啉基脲；N-[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲；N-(4-溴芐基)-N′-(3-羥基-5-異喹啉基)脲；N-[3-溴-4-(三氟甲基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲；N-[2，4-二(三氟甲基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲；N-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲；N-[2-氯-4-(三氟甲基)芐基]-N′-5-異喹啉基脲；N-5-異喹啉基-N′-{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲；和N-[2-(4-溴苯基)-2-羥基乙基]-N′-5-異喹啉基脲。
6.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為芳基，其中所述芳基被芳氧基取代。
7.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各為氫；R8a為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為被芳氧基取代的苯基，其中所述芳氧基為任選被1、2或3個獨立選自以下的基團取代的苯氧基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
8.權利要求7的化合物，其選自N-異喹啉-5-基-N′-(4-苯氧基芐基)脲；和N-異喹啉-5-基-N′-(3-苯氧基芐基)脲。
9.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各為氫；R8a為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為芳基，其中所述芳基為萘基。
10.權利要求9的化合物，其為N-異喹啉-5-基-N′-(1-萘基甲基)脲。
11.權利要求2的化合物，其中X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為環烷基。
12.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R6和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為環烷基，其中所述環烷基選自金剛烷基、二環[3.1.1]庚烷和環己基，其中所述環烷基任選被1或2個烷基取代基取代；且ZA和ZB獨立選自氫和烷基。
13.權利要求12的化合物，其選自N-(1-金剛烷基甲基)-N′-5-異喹啉基脲；N-(環己基甲基)-N′-5-異喹啉基脲；N-[(6，6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-基)甲基]-N′-5-異喹啉基脲；N-[(4-叔丁基環己基)甲基]-N′-5-異喹啉基脲；和N-5-異喹啉基-N′-{[4-(三氟甲基)環己基]甲基}脲。
14.權利要求2的化合物，其中X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為雜環。
15.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R6和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為雜環，其中所述雜環為任選被1、2或3個獨立選自以下的基團取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
16.權利要求15的化合物，其為N-5-異喹啉基-N′-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲。
17.權利要求2的化合物，其中X5為N；Z1為O；Z2為NH；R8b不存在；且R9為氫。
18.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各為氫；R8a為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為氫。
19.權利要求18的化合物，其選自N-己基-N′-異喹啉-5-基脲；N-5-異喹啉基-N′-戊基脲；和N-5-異喹啉基-N′-辛基脲。
20.權利要求2的化合物，其中X5為N；Z1為O；Z2為NH；L為亞環烷基；R8b不存在；且R9為芳基。
21.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各為氫；R8a為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞環烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
22.權利要求21的化合物，其為N-異喹啉-5-基-N′-[(反)-2-苯基環丙基]脲。
23-權利要求2的化合物，其中X5為N；Z1為O；Z2為鍵；L為亞環烷基；R8b不存在；且R9為芳基。
24.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各為氫；R8a為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為鍵；L為亞環烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
25.權利要求24的化合物，其為N-5-異喹啉基-2-苯基環丙烷甲酰胺。
26.權利要求2的化合物，其中X5為N；Z1為O；Z2為NH；L為-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端連接于Z2而右端連接于R9；R8b不存在；且R9為芳基。
27.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端連接于Z2而右端連接于R9；m為0-2；n is 0-2；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
28.權利要求27的化合物，其選自N-異喹啉-5-基-N′-(2-苯氧基乙基)脲；和N-[(2，4-二氯芐基)氧基]-N′-5-異喹啉基脲。
29.權利要求2的化合物，其中X5為N；Z1為O；Z2為NH；L為N(RY)；R8b不存在；且R9為芳基。
30.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為N(RY)；m為2-4；n為0；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
31.權利要求30的化合物，其為N-5-異喹啉基-2-[4-(三氟甲基)苯基]肼甲酰胺。
32.權利要求2的化合物，其中X5為N；Z1為O；Z2為鍵；L為 R8b不存在；且R9為芳基。
33.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R5、R6、R7和R8a各為氫；R8b不存在；R2選自氫和烷基；Z1為O；Z2為鍵；L為 R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
34.權利要求33的化合物，其選自4-(3，4-二氯苯基)-N-異喹啉-5-基哌嗪-1-甲酰胺；4-(3-氯苯基)-N-5-異喹啉基-1-哌嗪甲酰胺；4-(3，4-二甲基苯基)-N-5-異喹啉基-1-哌嗪甲酰胺；4-(4-氯苯基)-N-5-異喹啉基-1-哌嗪甲酰胺；N-5-異喹啉基-3-甲基-4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪甲酰胺；4-(2，3-二甲基苯基)-N-5-異喹啉基-1-哌嗪甲酰胺；4-(2，3-二氯苯基)-N-5-異喹啉基-1-哌嗪甲酰胺；4-(3，4-二氯苯基)-N-(3-甲基-5-異喹啉基)-1-哌嗪甲酰胺；N-5-異喹啉基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺；4-(4-溴苯基)-N-5-異喹啉基-1-哌嗪甲酰胺。
35.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R2、R4、R5且R6各為氫；R7為(CF3)2(HO)C-；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
36.權利要求35的化合物，其為N-(4-溴芐基)-N′-{6-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]異喹啉-5-基}脲。
37.權利要求2的化合物，其中X5為N；Z1為O；Z2為O；L為亞烷基；R8b不存在；且R9為芳基。
38.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8a各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為O；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
39.權利要求38的化合物，其選自異喹啉-5-基氨基甲酸4-(三氟甲基)芐基酯；異喹啉-5-基氨基甲酸2-(3-溴苯基)乙基酯；異喹啉-5-基氨基甲酸4-氰基芐基酯；5-異喹啉基氨基甲酸4-甲基芐基酯；5-異喹啉基氨基甲酸4-溴芐基酯；5-異喹啉基氨基甲酸2-(4-氯苯基)乙基酯；和5-異喹啉基氨基甲酸2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基酯。
40.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R2、R4、R5、R6和R7各為氫；Z1為O；Z2為O；L為亞烷基；R8b不存在；且R9為芳基，其中所述芳基為萘基。
41.權利要求40的化合物，其為異喹啉-5-基氨基甲酸1-萘基甲基酯。
42.權利要求2的化合物，其中X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為鍵；L為亞烯基；且R9為芳基。
43.權利要求2的化合物，其中X5為N；R1、R6和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為鍵；L為亞烯基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
44.權利要求43的化合物，其選自(2E)-N-5-異喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺；N-5-異喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-3-丁烯酰胺；(2Z)-N-5-異喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺；(2E)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-5-異喹啉基-2-丁烯酰胺；3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-5-異喹啉基-3-丁烯酰胺；(2E)-N-5-異喹啉基-3-[4-(1-哌啶基)苯基]-2-丁烯酰胺；N-5-異喹啉基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酰胺；N-5-異喹啉基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烯酰胺；3-(4-異丙基苯基)-N-5-異喹啉基丙烯酰胺；3-(3，4-二氯苯基)-N-5-異喹啉基丙烯酰胺；3-(1，1’-聯苯基-4-基)-N-5-異喹啉基丙烯酰胺；3-(3-溴-4-氟苯基)-N-5-異喹啉基丙烯酰胺；3-(4-叔丁基苯基)-N-5-異喹啉基丙烯酰胺；和3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-5-異喹啉基丙烯酰胺。
45.權利要求2的化合物，其中X5為C；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為雜環。
46.權利要求2的化合物，其中X5為C；R1、R6和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a為氫；R8b為氫；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為雜環，其中所述雜環選自咪唑基、吡啶基、吡咯烷基和噻吩基，其中所述雜環任選被1或2個獨立選自以下的取代基取代烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、氧代基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
47.權利要求46的化合物，其選自2-(5-異喹啉基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]乙酰胺；N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；2-(5-異喹啉基)-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]乙酰胺；和2-(5-異喹啉基)-N-[2-(3-吡啶基)乙基]乙酰胺。
48.權利要求2的化合物，其中X5為C；Z1為O；Z2為NH；L為-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端連接于Z2而右端連接于R9；且R9為氫。
49.權利要求2的化合物，其中X5為C；R1、R6和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a為氫；R8b為氫；Z1為O；Z2為NH；L為-(CH2)mO(CH2)n-，其中左端連接于Z2而右端連接于R9；m為0-4；n為0-4；R9為氫；且ZA和ZB獨立選自氫和烷基。
50.權利要求49的化合物，其為N-(3-丁氧基丙基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺。
51.權利要求2的化合物，其中X5為C；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為芳基。
52.權利要求2的化合物，其中X5為C；R1、R6、R7、R8a和R8b各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4。硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
53.權利要求52的化合物，其選自2-異喹啉-5-基-N-[4-(三氟甲基)芐基]乙酰胺；N-(4-溴芐基)-2-(3-甲基-5-異喹啉基)乙酰胺；N-(4-溴芐基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2-(3-甲基-5-異喹啉基)乙酰胺；2-(5-異喹啉基)-N-[4-(三氟甲氧基)芐基]乙酰胺；N-(4-叔丁基芐基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；N-(1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；N-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]丙基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；2-(3-甲基-5-異喹啉基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]乙酰胺；N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-2-(3-甲基-5-異喹啉基)乙酰胺；2-(5-異喹啉基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺；N-(3、3-二苯基丙基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；2-(5-異喹啉基)-N-(3-苯基丙基)乙酰胺；N-(2、2-二苯基乙基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；N-芐基-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；2-(5-異喹啉基)-N-{4-[(三氟甲基)硫代]芐基}乙酰胺；2-(5-異喹啉基)-N-(2-苯基乙基)乙酰胺；N-[3-溴-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；N-(4-溴-3-甲基芐基)-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；N-[2，4-二(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；N-[2-氯-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；N-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；和N-[4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐基]-2-(5-異喹啉基)乙酰胺。
54.權利要求2的化合物，其中X5為C；R1、R6和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a選自氫和烷基；R8b為烷基；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
55.權利要求54的化合物，其選自N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)丙酰胺；2-(5-異喹啉基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]丙酰胺；2-(5-異喹啉基)-N-[3-(三氟甲基)芐基]丙酰胺；2-(5-異喹啉基)-N-{4-[(三氟甲基)硫代]芐基}丙酰胺；N-(4-溴芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺；N-(4-叔丁基芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺；N-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)丙酰胺；2-(5-異喹啉基)-N-[4-(三氟甲氧基)芐基]丙酰胺；2-(5-異喹啉基)-N-[3-(三氟甲氧基)芐基]丙酰胺；N-(2，4-二甲基芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺；N-(2，5-二甲基芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺；N-(2，3-二氯芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺；N-(2，4-二氯芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺；N-(2，5-二氯芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺；N-(3，4-二氯芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-2-(5-異喹啉基)丙酰胺；N-[4-(1-氮雜環庚烷基)芐基]-2-(5-異喹啉基)丙酰胺；N-[4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐基]-2-(5-異喹啉基)丙酰胺；N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-2-(5-異喹啉基)丁酰胺；2-(5-異喹啉基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]丁酰胺；N-(4-溴芐基)-2-(5-異喹啉基)丁酰胺；2-(5-異喹啉基)-N-{4-[(三氟甲基)硫代]芐基}丁酰胺；N-[4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐基]-2-(5-異喹啉基)丁酰胺；和2-(5-異喹啉基)-2-甲基-N-{4-[(三氟甲基)硫代]芐基}丙酰胺。
56.權利要求2的化合物，其中X5為C；R1、R6和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a為氫；R8b選自烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、鹵素和羥基；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZA、ZB、ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
57.權利要求56的化合物，其選自N-(4-叔丁基芐基)-2-羥基-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；N-(4-叔丁基-3-氟芐基)-2-羥基-2-(5-異喹啉基)乙酰胺；4-[(4-叔丁基芐基)氨基]-3-(5-異喹啉基)-4-氧代丁酸叔丁酯；乙酸2-[(4-叔丁基芐基)氨基]-1-(5-異喹啉基)-2-氧代乙基酯；甲磺酸2-[(4-叔丁基芐基)氨基]-1-(5-異喹啉基)-2-氧代乙基酯；N-(4-叔丁基芐基)-2-(5-異喹啉基)-2-甲氧基乙酰胺；和N-(4-叔丁基芐基)-2-氯-2-(5-異喹啉基)乙酰胺。
58.權利要求2的化合物，其中X5為C；R1、R6、R7和R7各為氫；R2和R4獨立選自氫、烷基、鹵素、羥基和-NZAZB；R5選自氫和鹵素；R8a選自氫和烷基；R8b選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基和羥基；Z1為O；Z2為O；L為亞烷基；R9為氫；且ZA和ZB獨立選自氫和烷基。
59.權利要求58的化合物，其選自5-異喹啉基乙酸乙酯；2-(5-異喹啉基)丙酸乙酯；2-(5-異喹啉基)丁酸乙酯；2-(5-異喹啉基)-2-甲基丙酸乙酯；羥基(5-異喹啉基)乙酸乙酯；和2-(5-異喹啉基)琥珀酸4-叔丁酯1-乙酯。
60.權利要求1的化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；X3為N；且X4為N。
61.權利要求60的化合物，其中X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為芳基。
62.權利要求60的化合物，其中X5為N；R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；R2選自烷基和鹵素；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
63.權利要求62的化合物，其為N-(3，4-二氯芐基)-N′-(3-甲基噌啉-5-基)脲。
64.權利要求1的化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為N；X3為CR3；且X4為CR4。
65.權利要求64的化合物，其中X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為芳基。
66.權利要求64的化合物，其中X5為N；R1、R3、R4、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
67.權利要求66的化合物，其選自N-異喹啉-8-基-N′-[4-(三氟甲基)芐基]脲；和N-(4-溴芐基)-N′-異喹啉-8-基脲。
68.權利要求1的化合物，其中---為不存在；X1為CR1；X2為CR2；X3為NR3；且X4為鍵。
69.權利要求68的化合物，其中X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為芳基。
70.權利要求68的化合物，其中X5為N；R1、R2、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；ZC和ZD獨立選自氫和烷基；且R3選自氫和烷氧基羰基。
71.權利要求70的化合物，其選自N-(4-溴芐基)-N′-1H-吲哚-4-基脲；N-(3，4-二氯芐基)-N′-1H-吲哚-4-基脲；N-1H-吲哚-4-基-N′-[4-(三氟甲基)芐基]脲；N-1H-吲哚-4-基-N′-[4-(三氟甲氧基)芐基]脲；N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲哚-4-基脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-3-(1H-吲哚-4-基)-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基)-3-(1H-吲哚-4-基)-脲；和N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N′-1H-吲哚-4-基脲。
72.權利要求68的化合物，其中X5為N；R1和R2各自獨立地為烷基；R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；ZC和ZD獨立選自氫和烷基；且R3選自氫和烷氧基羰基。
73.權利要求72的化合物，其為N-(4-溴芐基)-N′-(2，3-二甲基-1H-吲哚-4-基)脲。
74.權利要求68的化合物，其中X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為O；L為亞烷基；且R9為芳基。
75.權利要求68的化合物，其中X5為N；R1、R2、R5、R6和R7各為氫；R3選自氫和烷基；R8b不存在；Z1為O；Z2為O；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；ZC和ZD獨立選自氫和烷基；且R3選自氫和烷氧基羰基。
76.權利要求75的化合物，其選自1H-吲哚-4-基氨基甲酸4-(三氟甲基)芐基酯；和1H-吲哚-4-基氨基甲酸4-(三氟甲氧基)芐基酯。
77.權利要求1的化合物，其中---為不存在；X1為CR1；X2為N；X3為NR3；且X4為鍵。
78.權利要求77的化合物，其中X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為芳基。
79.權利要求77的化合物，其中X5為N；R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
80.權利要求79的化合物，其選自N-(3，4-二氯芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(1-哌啶基)芐基]脲；N-[3-氟-4-(1-哌啶基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(1-吡咯烷基)芐基]脲；N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-(1-氮雜環庚烷基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[4-(1-哌啶基)芐基]脲；N-[3-氟-4-(1-哌啶基)芐基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[4-(1-吡咯烷基)芐基]脲；N-[3-氟-4-(1-吡咯烷基)芐基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-[4-(1-氮雜環庚烷基)芐基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-[4-(1-氮雜環庚烷基)-3-氟芐基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；4-({[(1-萘基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；4-({[(1，1′-聯苯基-3-基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；4-({[(2-氯芐基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；N-(1，1’-聯苯基-3-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(2-氯芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-1H-吲唑-4-基-N′-[2-(4-甲基苯基)乙基]脲；N-[4-氮雜環庚烷-1-基-3-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-氮雜環庚烷-1-基-2-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-(2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)-2-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氟芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(3-氯-4-氮雜環庚烷-1-基芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(3-溴-4-氟芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(2，4-二甲基芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(4-氯芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-1H-吲唑-4-基-N′-(4-甲基芐基)脲；N-1H-吲唑-4-基-N′-[3-(三氟甲氧基)芐基]脲；N-(3-氯-4-氟芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(3，4-二甲基芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(2-氯-4-氮雜環庚烷-1-基芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(2，3-二氯芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-1H-吲唑-4-基-N′-{4-[(三氟甲基)硫代]芐基}脲；N-1H-吲唑-4-基-N′-[3-(三氟甲基)芐基]脲；N-(3，5-二氟-4-氮雜環庚烷-1-基芐基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(4-氯芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；4-[({[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)芐基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-氯芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；N-(4-叔丁基芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-[4-氯-3-(三氟甲基)芐基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(3，4-二氯芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(2，4-二氯芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(4-乙基芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(2-氯芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(4-氟芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(2-氟芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；和N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-{4-[(三氟甲基)硫代]芐基}脲。
81.權利要求77的化合物，其中R8a、R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；X5為N；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基，其中所述亞烷基為-CH2-；R9為芳基，其中所述芳基為被2個獨立選自以下的取代基取代的苯基(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)、三氟甲基和-Cl；且R3選自氫和烷氧基羰基。
82.權利要求77的化合物，其中R8a、R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；X5為N；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基，其中所述亞烷基為-CH2-；R9為芳基，其中所述芳基為4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)苯基；且R3選自氫和烷氧基羰基。
83.權利要求77的化合物，其中R8a、R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；X5為N；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基，其中所述亞烷基為-CH2-；R9為芳基，其中所述芳基為2-氯-4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)苯基；且R3選自氫和烷氧基羰基。
84.權利要求81的化合物，其選自N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-2-氯芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；和N-[4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-3-(三氟甲基)芐基]-N′-1H-吲唑-4-基脲。
85.權利要求77的化合物，其中X5為N；R1、R6和R7各為氫；R5為烷基；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；R9為芳基，其中所述芳基為任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
86.權利要求85的化合物，其選自N-(4-叔丁基芐基)-N′-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；N-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[4-(三氟甲基)芐基]脲；和N-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-{4-[(三氟甲基)硫代]芐基}脲。
87.權利要求77的化合物，其中X5為N；R1、R6和R7各為氫；R5為烷基；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為芳基，其中所述芳基選自萘基和苯基。
88.權利要求87的化合物，其選自N-1H-吲唑-4-基-N′-(1-萘基甲基)脲；和N-1H-吲唑-4-基-N′-(3-苯基丙基)脲。
89.權利要求77的化合物，其中X5為N；R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為亞烷基；且R9為雜環，其中所述雜環為被1或2個獨立選自以下的取代基取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD。
90.權利要求89的化合物，其為N-1H-吲唑-4-基-N′-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲。
91-權利要求77的化合物，其中X5為N；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為 且R9為雜環。
92.權利要求77的化合物，其中X5為N；R1、R5、R6和R7各為氫；R8b不存在；Z1為O；Z2為NH；L為 R9為雜環，其中所述雜環為被1或2個獨立選自以下的取代基取代的吡啶基烷氧基、烷基、烷基磺酰基、2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、1-氮雜環庚烷基、1-氮雜環辛烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、亞甲二氧基、4-嗎啉基、2，6，-二甲基-4-嗎啉基、苯基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、吡啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基和-NZCZD；且ZC和ZD獨立選自氫和烷基。
93.權利要求92的化合物，其為N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪甲酰胺。
94.藥用組合物，其包含治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
95.治療需要治療的宿主哺乳動物的、可通過抑制宿主哺乳動物體內香草素受體亞型1(VR1)受體而得以緩解的疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
96.治療需要治療的宿主哺乳動物的膀胱過度活動的方法，所述方法包括給予治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
97.治療需要治療的宿主哺乳動物的尿失禁的方法，所述方法包括給予治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
式(I)化合物是新型VR1拮抗劑，可用于治療疼痛，炎性熱痛覺過敏、尿失禁和膀胱過度活動。
文檔編號C07D237/28GK1863777SQ200480028884
公開日2006年11月15日 申請日期2004年8月4日 優先權日2003年2月11日
發明者李志鴻, E·K·拜伯特, S·小迪多梅尼科, I·德里津, A·R·戈姆特賽安, J·R·克尼, R·J·彭納, R·G·小施密德特, S·C·特納, T·K·懷特, G·Z·鄭 申請人:艾博特公司