一種替格瑞洛的合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發明屬于藥物合成技術領域，具體設及一種替格瑞洛的合成方法。
【背景技術】
[0002] 替格瑞洛，英文名：Ticagrelor,屬于環戊基S挫并喀晚類化合物，化學名為：（IS， 25,33,55)-3-[7-{[(11?，25)-2-(3,4-二氣苯基)環丙基]氨基}-5-(丙基硫氧喀晚)-3護[1， 2，3 ]-立挫[4，5-d ]喀晚-3-基]-5-( 2-徑乙基)環戊燒-1，2-二醇，化學式如下：
[0003]
[0004] 替格瑞洛是一種選擇性的小分子抗凝血藥，該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細 胞(VSMC)上的嚷嶺2受體亞型P2Y12,對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使 用后起效迅速，因此能有效改善急性冠屯、病患者的癥狀。而因替格瑞洛的抗血小板作用是 可逆的，其對于那些需在先期進行抗凝治療后再進行手術的病人尤為適用，是一種具有開 發前景的抗凝血藥物。
[0005] 但現有的合成工藝中，使用的溶劑有乙二醇、甲苯、二甲基亞諷等有機溶劑，會出 現如下缺陷：1)乙二醇為溶劑會與原料發生反應產生特定的工藝雜質，影響后續反應且不 易除去，甚至影響最終產品的質量;2)在后面的環合反應和對接反應中，使用甲苯為溶劑， 對人身會產生危害，且對環保不友好;3) W上各種溶劑的存在使得反應后處理上較為困難， 其中甲苯的沸點較高，除去時對設備的要求相對較高;4)反應及精制過程中設及到溶劑種 類較多，且有高沸點溶劑，可能導致終產品的溶劑殘留存在隱患。

【發明內容】

[0006] 針對現有技術中存在的上述問題，本發明提供一種替格瑞洛的合成方法，解決除 雜難、對人體有害、后處理困難、成本高等問題。
[0007] 為實現上述目的，本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：
[000引一種替格瑞洛的合成方法，其化學反應式為：
[0009]
[0010] 具體步驟如下：
[0011] (1)化合物I與化合物n在堿存在下發生偶聯反應，然后經萃取、重結晶得化合物 m;其中反應溶劑為水，化合物n與水的重量比為1:3~7;所述堿為無機堿中的一種;化合 物n與化合物I的重量比為1~3:1;化合物n與堿的重量比為1:1~5;無機堿W水溶液的方 式加入反應體系，無機堿水溶液的濃度為1~3mo 1/1;反應溫度為95~105°C，反應時間為20 ~2地;萃取試劑為乙酸乙醋;重結晶試劑為正庚燒；
[0012] (2)化合物虹經重氮反應、萃取、洗涂得化合物IV;其中重氮化試劑為亞硝酸鹽，化 合物虹與亞硝酸鹽的摩爾比為1:1~5;反應溶劑為乙酸和水W體積比為4:1的混合物，化合 物虹與乙酸的摩爾比為5~10:1;反應溫度為-5~10°C，反應時間為2~化;萃取試劑為乙酸 乙醋、洗涂溶液為氨氧化鋼飽和溶液；
[0013] (3)化合物IV在堿性條件下與化合物V偶聯，再經萃取、洗涂、濃縮得化合物VI;其 中反應溶劑為乙酸乙醋;所述堿為二異丙基乙胺、氨氧化鋼、碳酸氨鋼或碳酸鋼;化合物IV 與堿的摩爾比為1:1~5;化合物IV與V的摩爾比為1:1~2;反應溫度為5~30°C，反應時間 為3~4h;萃取試劑為乙酸乙醋;洗涂溶劑為碳酸氨鋼飽和溶液；
[0014] (4)化合物VI在酸性條件下發生脫保護反應，再經萃取、重結晶得替格瑞洛(W); 反應溶劑為甲醇和水W體積比為4:1的混合物;所述酸為濃鹽酸，化合物VI與濃鹽酸的重量 比為1:1~4;反應溫度為0~30°C，反應時間為5-化;萃取試劑為乙酸乙醋;重結晶試劑為正 庚燒。
[0015] 進一步地，步驟(1)中所述堿為碳酸鋼、碳酸氨鋼或氨氧化鋼。
[0016] 進一步地，步驟(1)中反應溫度為100°C。
[0017] 進一步地，步驟(2)中反應溫度為(TC。
[0018] 進一步地，步驟(3)中所述堿為二異丙基乙胺。
[0019] 進一步地，步驟(3)中反應溫度為20°C。
[0020] 進一步地，步驟(4)中反應溫度為10°C。
[0021] 本發明提供的一種替格瑞洛的合成方法，具有W下有益效果：
[0022] 1)化合物I與化合物n反應生成化合物虹，現有技術中常選用乙二醇作為溶劑，增 加原料的溶解性，使反應進行徹底，但此物質沸點高，易與化合物I發生反應產生雜質，增加 后處理難度，而本申請中W水作為溶劑，可避免與原料發生反應產生雜質，降低了后處理難 度，同時降低了成本，也不會對環境造成不利影響。
[0023] 2)重氮反應中現有技術常采用毒性較大的甲苯作為溶劑，而本發明采用乙酸和水 的混合物作為溶劑，運樣操作可避免使用毒性物質，并對環境不會造成影響，同時還節約了 成本，反應完畢后采用乙酸乙醋萃取，乙酸乙醋還可作為步驟(3)的溶劑，不需要再進行額 外處理，簡化了后處理操作。
[0024] 3)步驟（1)和步驟(4)中采用同樣的萃取和結晶試劑，減少了溶劑的使用種類，在 對替格瑞洛成品進行溶劑殘留檢測時，僅需對正庚燒進行檢測即可，簡化了操作步驟。
[0025] 4)本發明提供的替格瑞洛的合成方法，制備出的替格瑞洛收率和純度均較高。
【具體實施方式】 [00%] 實施例1
[0027] -種替格瑞洛的合成方法，包括W下步驟：
[00%] (1)將570g化合物n和2500g水混勻，接著邊攬拌邊分批加入756g碳酸氨鋼，添加 完畢后，再邊攬拌邊分批加入350g化合物I，然后升溫至100°C，攬拌反應20h，反應液變為深 紅色混濁狀，停止加熱，降溫至40°C W下，向反應產物中加入1000血乙酸乙醋，攬拌5min后， 靜置分液，所得水相再用SOOmL乙酸乙醋萃取一次，合并有機相，向有機相中加入IOOmL正庚 燒，攬拌至有大量白色固體洗出時，繼續攬拌化，抽濾，得白色固體即化合物虹，干燥后得產 品554g，產率為88.3 %，純度為99.8 % ;
[0029] (2)取500g化合物虹，溶于乙酸和水W體積比為4:1的混合物(300血）中，保持溫度 在0°C，然后滴加亞硝酸鋼(0.11 g)水(SOOmL)溶液，滴加完畢后攬拌反應化，然后向反應產 物中加入1000血乙酸乙醋，攬拌5min后，靜置分液，所得水相再用500血乙酸乙醋萃取一次， 合并有機相，用氨氧化鋼飽和溶液洗涂2~3次，最后再用水洗涂2~3次，所得產物直接用于 下步反應；
[0030] (3)向溶解于乙酸乙醋的上述產物中加入ISOg化合物V，然后再加入325g二異丙 基乙胺，添加完畢后在20°C反應4h，最后加入反應產物2倍體積的乙酸乙醋萃取，所得水相 再加入水相2倍體積的乙酸乙醋萃取，合并有機相，用飽和碳酸氨鋼溶液洗涂2~3次，最后 再用水洗涂2~3次，在35~40°C減壓濃縮，然后干燥得539g化合物VI，產率為89.5%，純度 為 99.1%;
[0031] (4)取500g化合物VI，加入甲醇和水W體積比為4:1的混合物（ISOOmL)，再加入 450mL濃鹽酸，10°C反應化，向反應產物中加入1000 mL乙酸乙醋，攬拌5min后，靜置分液，所 得水相再用SOOmL乙酸乙醋