抗嘔吐緩釋固體劑型的制作方法
【專利說明】抗眶吐緩釋固體劑型
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求2013年3月14日提交的美國臨時申請序列號61/782,395的權益及優先 權，其全部公開通過引用W其整體并入本文。
【背景技術】
[000：3] 5-肌3括抗劑是在5-HT3受體上充當受體括抗體的一類藥物，所述5-HT3受體是在迷 走神經的末端和大腦的某些區域中發現的5-徑色胺受體亞型。除了顯著例外的用于腸易激 綜合征的治療的阿洛司瓊和西蘭司瓊之外，所有的5-HT3括抗劑均是用于預防和治療惡屯、 和嘔吐的抗嘔劑。它們特別有效于控制由癌癥化學療法產生的惡屯、和嘔吐并且被認為是用 于運種目的的黃金標準。昂丹司瓊是一種單獨或與其它藥物組合使用W預防惡屯、和嘔吐的 5-徑色胺5-HT3受體括抗劑，并且用于預防由癌癥藥物治療(化學療法)和放射療法導致的 惡屯、和嘔吐。其還用于預防和治療術后惡屯、和嘔吐。

【發明內容】

[0004] 本文公開的是緩釋固體劑型。更特別地，本文公開了用于預防惡屯、和嘔吐的抗嘔 吐緩釋固體劑型。根據本文所描述的方面，公開的是一種緩釋昂丹司瓊片劑，其包括:核，該 核包含含有昂丹司瓊或其藥學上可接受的鹽的緩釋劑W及電解質；第一密封涂層劑；圍繞 該第一密封涂層劑的包含昂丹司瓊或其藥學上可接受的鹽的速釋藥物層;和第二密封涂層 劑，其中所述速釋層經充分設計W在口服給藥后的約1小時內釋放昂丹司瓊的總劑量的約 1/4,并且其中所述核經充分設計W通過零級釋放在長達24小時的時間段內釋放剩余劑量 的昂丹司瓊。在一個實施方式中，所述核包含約18mg昂丹司瓊游離堿。在一個實施方式中， 所述核包含約20mg昂丹司瓊游離堿。在一個實施方式中，所述核包含約28mg昂丹司瓊游離 堿。在一個實施方式中，所述電解質是無水巧樣酸二氨鋼，其W所述緩釋劑的約50重量％至 約100重量％的范圍內的濃度存在。在一個實施方式中，所述緩釋劑是親水溶脹性基質。在 一個實施方式中，所述核的親水溶脹性基質是MET冊CEL?K4M Premium DC，所述第一密封涂 層和所述第二密封涂層的徑丙甲纖維素是MET冊CEL?E5 Premium LV，并且所述速釋藥物層 的徑丙甲纖維素是MET冊CEL?E5 Premium LV。在一個實施方式中，所述核的親水溶脹性基 質是METH0C化?κ4Μ Premium CR，所述第一密封涂層和第二密封涂層的徑丙甲纖維素是 MET冊CEL?E5 Premium LV，并且所述速釋藥物層的徑丙甲纖維素是MET冊CEL?E5 Premium LV。在一個實施方式中，所述速釋層包含約6mg昂丹司瓊。
[0005] 根據本文所描述的方面，公開的是一種緩釋昂丹司瓊片劑，其包含:核，該核包含 含有昂丹司瓊或其藥學上可接受的鹽的親水溶脹性基質和無水巧樣酸二氨鋼;第一密封涂 層，其包含徑丙甲纖維素和plasACRYL?;速釋藥物層，其環繞所述第一密封涂層，包含昂丹 司瓊或其藥學上可接受的鹽、徑丙甲纖維素和plasACRYL?;和第二密封涂層，其包含徑丙甲 纖維素和plasACRYL?T20,其中所述速釋層經充分設計W在口服給藥后的約1小時內釋放昂 丹司瓊總劑量的約1/4,并且其中所述核經充分設計W通過零級釋放在長達24小時的時間 段內釋放剩余劑量的昂丹司瓊。在一個實施方式中，所述核包含約18mg昂丹司瓊游離堿。在 一個實施方式中，所述核包含約20mg昂丹司瓊游離堿。在一個實施方式中，所述核包含約 28mg昂丹司瓊游離堿。在一個實施方式中，所述無水巧樣酸鋼W所述親水溶脹性基質的約 50重量％至約100重量％范圍內的濃度存在。在一個實施方式中，所述核的親水溶脹性基質 是MET冊CEL?K4M Premium DC，所述第一密封涂層和所述第二密封涂層的徑丙甲纖維素是 MET冊CEL?E5 Premium LV，并且所述速釋藥物層的徑丙甲纖維素是MET冊CEL?E5 Premium LV。在一個實施方式中，所述核的親水溶脹性基質是MET冊CEL?K4M Premium CR，所述第一 密封涂層和第二密封涂層的徑丙甲纖維素是MET冊CEL?E5 Premium LV，并且所述速釋藥物 層的徑丙甲纖維素是MET冊CEL?E5 Premium LV。在一個實施方式中，所述速釋層包含約6mg 昂丹司瓊。
[0006] 根據本文所描述的方面，公開的是一種緩釋固體劑型，其包括內部部分，其中所述 內部部分包含第一劑量的至少一種5-徑色胺括抗劑;第一涂層，其中所述第一涂層直接封 裝所述固體劑型的內部部分;藥物層涂層，其中該藥物層涂層直接封裝所述第一涂層，其中 所述藥物層涂層包含第二劑量的至少一種5-徑色胺括抗劑，其中所述藥物層涂層為所述固 體劑型的至少4重量％，其中所述第二劑量等于所述固體劑型中的所述至少一種5-徑色胺 括抗劑的總劑量的至少15重量％，并且其中所述第一劑量等于所述總劑量減去第二劑量； 和第二涂層，其中所述第二涂層直接封裝所述藥物層涂層，其中所述內部部分在水中具有 溶解度X，其中所述第一涂層、藥物層涂層和第二涂層在水中具有至少Y的溶解度，并且其中 X小于Y。在一個實施方式中，所述至少一種5-徑色胺-3受體括抗劑是昂丹司瓊鹽酸鹽。在一 個實施方式中，所述第二劑量等于所述固體劑型中的所述至少一種5-徑色胺-3受體括抗劑 的總劑量的至少20重量％。在一個實施方式中，所述至少一種5-徑色胺-3受體括抗劑是昂 丹司瓊鹽酸鹽。在一個實施方式中，所述第二劑量等于所述固體劑型中的所述至少一種5-徑色胺-3受體括抗劑的總劑量的至少25重量％。在一個實施方式中，所述第一涂層和所述 第二涂層包含親水材料。在一個實施方式中，所述藥物層進一步包含親水材料。在一個實施 方式中，所述親水材料是徑丙甲纖維素。在一個實施方式中，所述第一涂層和所述第二涂層 各自為所述固體劑型的至少1.5重量％。在一個實施方式中，在所述藥物層中，徑丙甲纖維 素與所述至少一種5-徑色胺-3受體括抗劑的比率為約4:6。所述第一涂層、藥物層和第二涂 層中的徑丙甲纖維素的總量小于所述固體劑型的4重量％。在一個實施方式中，所述核進一 步包含巧樣酸鋼，其量小于該核的15重量％。在一個實施方式中，X充分地小于YW使得所述 第二劑量在所述固體劑型暴露于水性環境后在小于12小時內從所述固體劑型基本釋放，并 且所述第一劑量在所述固體劑型暴露于水性環境后在12~24小時的期間W零級釋放曲線 從所述固體劑型基本釋放。在一個實施方式中，所述水性環境具有處于pH 1.5至pH 7.5范 圍內的抑。在一個實施方式中，所述固體劑型被壓制成片劑。在一個實施方式中，所述固體 劑型被形成為膠囊劑。在一個實施方式中，所述核進一步包含甘氨酸，其量小于該核的20重 量％。
[0007] 根據本文所描述的方面，公開的是一種緩釋昂丹司瓊片劑，其通過壓縮緩釋核片 劑、然后使用第一密封涂層涂布該核片劑、再用藥物涂層涂布該核片劑并且最后使用第二 密封涂層涂布該核片劑制得，其中所述核片劑包含含有昂丹司瓊鹽酸鹽和無水巧樣酸二氨 鋼的親水溶脹性基質，其中所述第一密封涂層包含徑丙甲纖維素和plasACRYL?，其中所述 藥物涂層包含昂丹司瓊鹽酸鹽、徑丙甲纖維素和plasACRYL?，并且其中所述第二密封涂層 包含徑丙甲纖維素和plasACRYL?T20。
[0008] 根據本文所描述的方面，公開的是一種固體口服劑型，其包括:核，該核包含非離 子型聚合物基質、分散于該基質中的第一量的第一抗嘔吐藥物或其藥學上可接受的鹽、和 分散于該基質中的鹽;環繞所述核的第一密封涂層，其中所述第一密封涂層由非離子型聚 合物基質構成;和環繞所述第一密封涂層的速釋藥物層，其中所述速釋藥物層包含非離子 型聚合物和分散于其中的第二量的第二抗嘔吐藥物或其藥學上可接受的鹽，其中所述藥物 層經充分設計W在至少1小時的期間釋放所述第二量的抗嘔吐藥物，其中所述固體口服劑 型經充分設計W在16小時的最小期間釋放所述第一量的第一抗嘔吐藥物和所述第二量的 第二抗嘔吐藥物。
[0009] 根據本文所描述的方面，公開的是一種固體口服劑型，其包括:核，該核包含徑丙 甲纖維素、18mg昂丹司瓊或其相當量的昂丹司瓊鹽、W及無水巧樣酸鋼;第一密封涂層，其 環繞所述核并且包含徑丙甲纖維素;和速釋藥物層，其環繞所述第一密封涂層并且包含徑 丙甲纖維素和6mg昂丹司瓊或其相當量的昂丹司瓊鹽，所述速釋藥物層足W在至少1小時的 期間釋放昂丹司瓊，其中所述劑型中的昂丹司瓊的總量釋放歷時24小時。
[0010] 根據本文所描述的方面，公開的是一種固體口服劑型，其包括:核，該核包含非離 子型聚合物基質、分散于該基質中的第一量的昂丹司瓊或其相當量的昂丹司瓊鹽、W及分 散于該基質中的鹽;環繞所述核的第一密封涂層，其中所述第一密封涂層由非離子型聚合 物基質構成；和環繞所述第一密封涂層的速釋藥物層，其中該速釋藥物層包含非離子型聚 合物和分散于其中的第二量的昂丹司瓊或其相當量的昂丹司瓊鹽，其中當在第2法獎法溶 出裝置中在37°C在含蒸饋水的水溶液中在50rpm下進行測量時，所述固體口服劑型產生的 體外昂丹司瓊溶出曲線表現為：a)在所述裝置中測量兩個半小時后釋放總昂丹司瓊的約 20%~50% ;b)在所述裝置中測量五小時后釋放總昂丹司瓊的約50%~70% ;和C)在所述 裝置中測量十五小時后釋放不少于總昂丹司瓊的約90%。
[0011] 根據本文所描述的方面，公開的是一種包裝的藥物制劑，其包括處于密封容器中 的多個本發明的固體口服劑型W及用于口服給藥所述劑型W達到預防惡屯、和嘔吐的用法 說明。
[0012] 根據本文所描述的方面，公開的是一種藥物制劑，其包括各自處于獨立的密封殼 體中的多個本發明的固體口服劑型W及用于口服給藥所述劑型W達到預防惡屯、和嘔吐的 用法說明。
[0013] 根據本文所描述的方面，公開的是一種用于控制惡屯、和嘔吐的方法，包含向患者 給藥本發明的固體劑型，其中在一定量的昂丹司瓊從所述固體劑型釋放、達到所述患者的 全身循環并且被該患者吸收后，惡屯、和嘔吐得到控制。
[0014] 根據本文所描述的方面，公開的是一種用于減少化療治療的副作用的方法，包含 向患者給藥本發明的固體劑型，其中在一定量的昂丹司瓊從所述固體劑型釋放、被所述患 者吸收并且達到該患者的全身循環之后，減少了包括惡屯、和嘔吐的副作用。
[0015] 根據本文所描述的方面，公開的是一種用于減少運動病的副作用的方法，包含向 患者給藥本發明的固體劑型，其中在一定量的昂丹司瓊從所述固體劑型釋放、被所述患者 吸收并且達到該患者的全身循環之后，包括惡屯、和嘔吐的副作用被減少。
[0016] 根據本文所描述的方面，公開的是一種用于減少麻醉劑的副作用的方法，包含在 患者已經暴露于麻醉劑之后向該患者給藥本發明的固體劑型，其中在一定量的昂丹司瓊從 所述固體劑型釋放、被所述患者吸收并且達到該患者的全身循環之后，包含惡屯、和嘔吐的 副作用被減少。
【附圖說明】
[0017] 將參照附圖進一步說明目前公開的實施方式。所示出的附圖不一定是按比例的， 相反，其重點一般放置在說明目前公開的實施方式的原理。
[0018] 圖1示出了來自本公開的緩釋固體劑型的兩個實施方式的昂丹司瓊的溶出曲線， 它們是使用USP第2法(獎法)溶出系統在50rpm、在37±0.5°的溫度下W蒸饋水作為溶出介 質進行測量的。
[0019] 圖2示出了來自本公開的緩釋固體劑型的一個實施方式的昂丹司瓊的溶出曲線， 其是使用USP第2法(獎法)溶出系統在50巧m、在37±0.5°的溫度下W0.1N肥L和抑6.8憐 酸鹽緩沖液作為溶出介質進行測量的。
[0020] 圖3示出了來自本公開的緩釋固體劑型的一個實施方式的昂丹司瓊的溶出曲線， 其是使用USP第2法(獎法)溶出系統在50巧m、在37±0.5°的溫度下W0.1N肥L和抑6.8憐 酸鹽緩沖液作為溶出介質進行測量的。
[0021] 圖4示出了來自本公開的緩釋固體劑型的一個實施方式的昂丹司瓊的溶出曲線， 其是使用USP第2法(獎法)溶出系統在50巧m、在37 ± 0.5°的溫度下使用處于1.2~7.化Η范 圍內的生理有關介質進行測量的，所述pH近似于通過胃腸道(GI tract)發現的水平。
[0022] 圖5示出了昂丹司瓊的平均測量血漿濃度隨時間變化的曲線，其來源于本公開的 各個實施方式的緩釋固體劑型W及參比產品的給藥。
[0023] 圖6示出了昂丹司瓊的自然對數(In-)轉換的平均濃度隨時間變化的曲線，其來源 于本公開的各個實施方式的緩釋固體劑型W及參比產品的給藥。
[0024] 圖7示出了測試產品在第1天的線性平均測量血漿濃度隨時間變化的曲線，其來源 于本公開的一個實施方式的緩釋固體劑型W及參比產品的給藥。
[0025] 圖8示出了測試產品在第2天的線性平均測量血漿濃度隨時間變化的曲線，其來源 于本公開的一個實施方式的緩釋固體劑型W及參比產品的給藥。
[0026] 圖9示出了測試產品在第1天的自然對數轉換的平均濃度隨時間變化的曲線，其來 源于本公開的一個實施方式的緩釋固體劑型W及參比產品的給藥。
[0027] 圖10示出了測試產品在第2天的自然對數轉換的平均濃度隨時間變化的曲線，其 來源于本公開的一個實施方式的緩釋固體劑型W及參比產品的給藥。
[0028] 圖11示出了測試產品和參比產品的平均測量血漿濃度隨時間變化的曲線的線性 整體曲線，其來源于本公開的一個實施方式的緩釋固體劑型W及所述參比產品的給藥。
[0029] 圖12示出了測試產品和參比產品的平均測量血漿濃度隨時間變化的曲線的自然 對數轉換的整體曲線，其來源于本公開的一個實施方式的緩釋固體劑型W及所述參比產品 的給藥。
[0030] 雖然上述附圖闡明了目前公開的實施方式，但是還可W預期其它實施方式，如在 討論中所指出的。本公開內容通過代表性而非限制性的方式介紹了說明性的實施方式。本 領域技術人員可w設計許多的其它修改和實施方式，它們均處于目前公開的實施方式的原 理的范圍和精神內。
【具體實施方式】
[0031] 如本文中所使用的，下列術語具有下述的定義。
[0032] "親疏水性化y化opathy)"是指組合氨基酸的疏水性和親水性的溶解度特性的標 度。更具體地，該術語是指滑尺(sliding scale),類似于pH標度，其分配代表氨基酸的疏水 性分量和親水性分量之間的相對平衡的相對值。在Pliska等人，J.化romatog. 216，79，1981 標題為"Relative Hy化ophobic Qiaracter of Amino Acid Side 化ains"中闡明 了典型 的標度，其中甘氨酸具有0值，表示疏水性分量和親水性分量之間的相對均等平衡并且可W 稱為相對'中性的'、'平衡的'、'略親水'；或'弱疏水'，異亮氨酸具有1.83的正值并且是強 疏水的，而在所述標度的相反端，天冬氨酸具有-2.15的負值并且可W表征為強親水性。本 文所描述的此種標度和親疏水性特性是眾所周知的并且為本領域技術人員所了解。
[0033] "整體