用于治療癌癥的雄激素受體抑制劑與akt抑制劑的組合的制作方法
【專利摘要】一種新穎組合，包括雄激素受體抑制劑，例如4?(3?(4?氰基?3?(三氟甲基)苯基)?5,5?二甲基?4?氧代?2?硫代咪唑啉?1?基)?2?氟?N?甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，和AKT抑制化合物，例如N?{(1S)?2?氨基?1?[(3?氟苯基)甲基]乙基}?5?氯?4?(4?氯?1?甲基?1H?吡唑?5?基)?2?噻吩甲酰胺或其藥學上可接受鹽，以及任選的額外抗腫瘤劑；含有其的藥物組合物和使用這類組合及組合物治療病癥的方法，所述病癥中雄激素受體抑制和/或AKT抑制是有益的，例如癌癥。
【專利說明】
用于治療癌癥的雄激素受體抑制劑與AKT抑制劑的組合
技術領域
[0001] 本發明涉及治療癌癥的方法和用于這類治療的組合。具體地，所述方法涉及包含 以下的新穎組合:雄激素受體抑制劑，合適地為4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二 甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，和Akt抑 制劑，合適地為N_{ (lS)-2-氨基-1-[ (3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡 唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其藥學上可接受鹽，以及任選的額外抗腫瘤劑;含有其的藥物組 合物和使用這類組合治療病癥的方法，所述病癥中對雄激素受體和/或AKT的抑制是有益 的，例如癌癥。
【背景技術】
[0002] 有效治療包括癌在內的高增殖性疾病是腫瘤學領域的一項持續目標。一般，癌由 控制細胞分裂、分化和凋亡性細胞死亡的正常過程失調導致，且表征為具有無限生長、局部 擴增和全身轉移潛能的惡性細胞的增殖。正常過程失調包括信號轉導通路異常，和/或基因 轉錄調節異常，和/或不同于正常細胞中所見的對因子(如生長因子)的應答。
[0003] 許多前列腺癌表征為依賴于雄激素受體和雄激素受體通路遺傳變異。治療轉移性 前列腺癌的主要模式一直集中在通過減少可與雄激素受體結合的配體(雄激素)量來靶向 雄激素-雄激素受體信號傳遞。
[0004]雄激素拮抗劑也稱為抗雄激素物質，通過阻斷受體、競爭細胞表面結合位點或影 響雄激素生成來改變雄激素通路。最常見的抗雄激素物質是雄激素受體拮抗劑，其作用于 靶細胞水平并競爭性結合雄激素受體。通過與循環雄激素競爭結合前列腺細胞受體上的結 合位點，抗雄激素物質促進細胞凋亡并抑制前列腺癌生長。
[0005] 近期研究顯示對雄激素受體的抑制促進磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活化(Rini， Β· I ·和Small，E.J·，《激素抵抗性前列腺癌》（Hormone-refractory prostate cancer) ? Curr·Treat·Options Oncol·2002;3:437;Singh，Ρ·，Yam,Μ·，Russell，P·J.和Khatri， A .，《分子和傳統化療：針對前列腺癌的統一戰線》（Molecular and traditional chemotherapy:a united front against prostate cancer).Cancer Lett·2010;293:1)〇 PI3K通路在人類癌癥中最常活化且在致癌中的重要性已被充分確定(Samuels Y和Ericson Κ·《致癌PI3K和其在癌中的作用》（Oncogenic PI3K and its role in cancer) .Current Opinion in Oncology，2006; 18 : 77-82)。起始信號傳遞開始于磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸 (PIP2)的磷酸化以生成磷脂酰肌醇_3,4,5_磷酸(PIP3KPIP3是關鍵的第二信使，它將含普 列克底物蛋白同源域的蛋白招募到細胞膜并在該處活化。這些蛋白中被研究最多的是AKT， 其促進細胞生存、生長和增殖。
[0006] 人腫瘤中的Akt水平分析顯示Akt2在相當數量的卵巢癌（J . Q . Cheung等 ? Proc.Natl .Acad. Sci .U.S.A. 89 :9267-9271(1992))和前列腺癌（J.Q. Cheung 等 ? Proc · Natl. AcacL Sci · U · S · A · 93:3636-3641 (1996))中過表達。類似地，發現 Akt3 在乳腺癌 和前列腺癌細胞系中過表達(Nakatani等21528-21532(1999))。顯示 Akt-2在12 %的卵巢癌中過表達且Akt擴增在50 %的未分化腫瘤中尤其常見，表明Akt還可 能與腫瘤侵襲性相關(Bellacosa等·，Int · J.Cancer ,64,第280-285頁，1995)。在乳腺癌、卵 巢癌和前列腺癌中已報道了Akt 1激酶活性增加(Sun等.Am. J. Patho 1.159:431 -7 (2001))。
[0007] 腫瘤抑制因子PTEN是一種特異性地移除Ptdlns(3,4,5)-P3中3'磷酸的蛋白和脂 磷酸酶，是PI3K/Akt通路的負調節因子(Li等.Science 275:1943-1947(1997)，Stambolic 等.Cell 95:29-39(1998)，Sun等.Proc.Nati.Acad.Sci.U.S.A.96:6199-6204(1999)) 〇 PTEN的胚系突變引起人腫瘤綜合征如Cowden病（Liaw等.Nature Genetics 16:64-67 (1997)) JTEN在較大比例的人腫瘤中缺失，沒有功能性PTEN的腫瘤細胞系顯示活化的Akt 水平提高（Li等·同上，Guldberg等· Cancer Research 57: 3660-3663( 1997)，Risinger等 ?Cancer Research 57:4736-4738(1997))。
[0008] 這些觀察證明PI3K/Akt通路對于調節腫瘤發生過程和/或癌癥中細胞生存或凋亡 發揮重要作用。
[0009] 雄激素剝奪療法仍是治療晚期前列腺癌的醫療標準。盡管最初反應良好，但幾乎 所有患者都發展到更具侵入性、去勢抵抗性的表型。有證據表明去勢抵抗性前列腺癌的發 展與雄激素受體持續信號傳遞具有因果聯系。
[0010] 提供更有效和/或增強的治療受癌影響個體的新穎療法，將會是有用的。

【發明內容】

[0011] 本發明的一個實施方式提供包括以下的組合：
[0012] ⑴雄激素受體抑制化合物；
[0013] (ii)AKT抑制化合物；和
[0014] (iii)任選的額外抗腫瘤劑。
[0015]本發明的一個實施方式提供包括以下的組合：
[0016] ⑴雄激素受體抑制化合物;和
[0017] (ii)具有結構（II)的化合物：
[0018]
[0019]或其藥學上可接受鹽(本文統稱為"化合物B"）；和 [0020] (iii)任選的額外抗腫瘤劑。
[0021] 本發明的一個實施方式提供包括以下的組合：
[0022] (i)具有結構（I)的雄激素受體抑制劑：
[0023]
[0024] 或其藥學上可接受鹽(本文統稱為"化合物A"）；和
[0025] (ii)具有結構（II)的化合物：
[0026]
[0027]或其藥學上可接受鹽;和 [0028] (iii)任選的額外抗腫瘤劑。
[0029]本發明的一個實施方式提供包括以下的組合： [0030] (i)雄激素受體抑制化合物;和
[0031] (ii)AKT抑制化合物。
[0032]本發明的一個實施方式提供包括以下的組合： [0033] ⑴雄激素受體抑制化合物;和
[0034] (ii)具有結構（II)的化合物：
[0035]
[0036]或其藥學上可接受鹽。
[0037]本發明的一個實施方式提供包括以下的組合： [0038] (i)具有結構（I)的化合物：
[0039]
[0040] 或其藥學上可接受鹽;和
[0041] (ii)具有結構（II)的化合物：
[0042]
[0043] 或其藥學上可接受鹽。
[0044] 本發明的一個實施方式提供在需要的人中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述 人體內施用治療有效量的組合，所述組合包括雄激素受體抑制化合物和AKT抑制化合物以 及任選的額外抗腫瘤劑。
[0045] 本發明的一個實施方式提供在需要的人中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述 人體內施用治療有效量的組合，所述組合包括雄激素受體抑制化合物和AKT抑制化合物，
[0046] 其中所述組合在指定時段內施用，以及
[0047] 其中所述組合持續一段時間施用。
[0048] 本發明的一個實施方式提供在需要的人中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述 人體內施用治療有效量的組合，所述組合包括雄激素受體抑制化合物和AKT抑制化合物，
[0049] 其中所述組合的化合物依序施用。
[0050] 本發明的一個實施方式提供在需要的人中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述 人體內施用治療有效量的組合，所述組合包括4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5_二 甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基）-2_氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽；和N-{(lS)-2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩 甲酰胺或其藥學上可接受鹽，合適地為鹽酸鹽，以及任選的額外抗腫瘤劑。
[0051] 本發明的一個實施方式提供在需要的人中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述 人體內施用治療有效量的組合，所述組合包括4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5_二 甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，合適地為 游離或無鹽化合物；和N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲 基- 1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其藥學上可接受鹽，合適地為鹽酸鹽，
[0052] 其中所述組合在指定時段內施用，和 [0053]其中所述組合持續一段時間施用。
[0054] 本發明的一個實施方式提供在需要的人中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述 人體內施用治療有效量的組合，所述組合包括4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5_二 甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，合適地為 游離或無鹽化合物；和N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲 基- 1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其藥學上可接受鹽，合適地為鹽酸鹽，
[0055] 其中所述組合的化合物依序施用。
【附圖說明】
[0056] 圖-1圖1顯示恩雜魯胺(化合物A)和AKT抑制劑(Afuresertib或化合物B)在LNCaP 細胞中的抗增殖效果。
[0057] 圖-2圖2顯示恩雜魯胺(化合物A)和AKT抑制劑(Afuresertib或化合物B)對LNCaP 細胞中細胞信號傳遞的效果。
[0058] 圖-3圖3顯示恩雜魯胺(化合物A)和AKT抑制劑(Afuresertib或化合物B)對LNCaP (A)和VCaP(B)細胞中半胱天冬酶3/7誘導的效果。
[0059]發明詳述
[0060] 本發明涉及顯示抗增殖活性的組合。合適地，所述方法涉及治療癌的方法，通過共 施用恩雜魯胺(xtaiidi?:)(化合物A，該化合物由結構I表示：
[0061]
[0062]或其藥學上可接受鹽；（I));
[0063] 和N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑- 5-基)-2-噻吩甲酰胺或其藥學上可接受鹽，合適地為鹽酸鹽(化合物B由結構II表示：
[0064]
[0065]或其藥學上可接受鹽；（II))。
[0066]結構（I)的化合物用以治療癌癥市售可得。結構（I)的化合物的通用名為恩雜魯 胺，商品名為Xtandi;?。
[0067]本文所用的雄激素受體抑制劑4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5_二甲基-4_氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，由結構（I)的化 合物或其藥學上可接受鹽表示：
[0068]
[0069] 為了方便起見，可能的化合物和鹽的組統稱為化合物A，意味著提及化合物A也指 替代的任何化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物。
[0070] 本文所用的AKT抑制劑N-{(lS)-2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其藥學上可接受鹽，合適地為鹽酸鹽，由結構 (II)的化合物或其藥學上可接受鹽表示：
[0071]
[0072] 為了方便起見，可能的化合物和其鹽的組統稱為化合物B，意味著提及化合物B也 指替代的任何化合物或其藥學上可接受鹽。式(II)的化合物的通用名是Afuresertib。
[0073] 本文所用的術語"本發明組合"指含雄激素受體抑制化合物(合適地為化合物A)和 AKT抑制化合物(合適地為化合物B)的組合。
[0074]美國專利號7,709,517公開并保護化合物A以及其藥學上可接受鹽和其溶劑化物， 所述化合物用作雄激素受體活性的抑制劑，尤其用于治療癌。化合物A是實施例56的化合 物。化合物A能如美國專利號7，709，517所述制備。
[0075] 國際申請號PCT/US2008/053269 (國際申請日為2008年2月7日）、國際公開號W0 2008/098104(國際【公開日】為2008年8月14日）公開并保護化合物B以及其藥學上可接受鹽， 所述化合物用作AKT活性的抑制劑，尤其用于治療癌，其完整公開內容通過引用納入本文， 化合物B是實施例96的化合物。化合物B能如國際申請號PCT/US2008/053269所述制備。
[0076] 合適地，化合物B采用鹽酸鹽形式。所述鹽形式能由本領域技術人員根據美國專利 申請公開US 2010/0197754 A1的描述制備，所述專利在2010年1月28日申請，【公開日】為2010 年8月5日。
[0077] 施用治療有效量的本發明組合相比單個組分化合物的優勢在于，所述組合相較 單獨施用治療有效量的組分化合物可提供一個或多個下列改善性質：i)抗癌效果高于具有 最大活性的單個試劑，ii)協同或高協同抗癌活性，iii)提供副作用降低的給藥方案，iv)毒 性作用降低，v)治療窗口增加，或vi)組分化合物之一或兩者的生物利用度增加。
[0078]本文所用的術語"贅生物"指細胞或組織的異常生長，應理解包括良性（即非癌性 生長)和惡性(即癌性生長）。所述術語"贅生的"指代贅生物或涉及贅生物。
[0079] 本文所用的術語"試劑"應理解為指在組織、系統、動物、哺乳動物、人或其它對象 中產生所需效果的物質。因此，術語"抗腫瘤劑"應理解為指在組織、系統、動物、哺乳動物、 人或其它對象中產生抗腫瘤效果的物質。還應理解"試劑"可以是單個化合物或者兩種或更 多化合物的組合或組合物。
[0080] 本文所用的術語"治療"和其派生詞指治療性療法。涉及具體病癥時，治療指：（1) 緩解病癥或者病癥的一種或多種生物學表現，（2)干擾(a)導致或引起病癥的生物級聯中的 一個或多個點或(b)病癥的一種或多種生物學表現，（3)減輕一種或多種與病癥相關的癥 狀、影響或副作用，或者一種或多種與病癥或其治療相關的癥狀、影響或副作用，或(4)減緩 病癥或者病癥的一種或多種生物學表現的進展。本文也考慮預防性治療。技術人員應理解 "防止"不是絕對性術語。在醫學中，"防止"應理解成指預防性施用藥物以大幅減少病癥或 其生物學表現的可能性或嚴重度，或者延遲這種病癥或其生物學表現的發生。技術人員應 理解"防止"不是絕對性術語。例如，當對象被認為有發展癌癥的高風險(如對象有強的癌家 族史)或者當對象暴露于高水平輻射或致癌物質時，預防性治療是合適的。
[0081] 本文所用的術語"有效量"指會引起例如研究人員或臨床醫生所追求的組織、系 統、動物或人的生物或醫學反應的藥物或藥劑的量。此外，術語"治療有效量"指相較未接受 所述量的相應對象，導致疾病、紊亂或副作用的改進的治療、治愈、防止或緩解或者疾病或 紊亂發展速度降低的任何量。所述術語的范圍還包括有效提高正常生理功能的量。
[0082]本發明化合物可包含一個或多個手性原子，或另外能作為對映異構體存在。因此， 本發明化合物包括對映異構體混合物以及純化的對映異構體或富含對映異構體的混合 物。應理解所有互變異構體和互變異構體混合物也包括在雄激素受體抑制化合物(合適地 為化合物A)和AKT抑制化合物(合適地為化合物B)的范圍內。
[0083]還應理解本發明組合的化合物(合適地為化合物A和化合物B)可單獨或都作為溶 劑化物存在。本文所用的術語"溶劑化物"指由溶質（本發明中的式（I)或（II)化合物或其 鹽)和溶劑形成的具有可變化學計量的復合物。用于本發明目的的這類溶劑不可干擾溶質 的生物活性。合適溶劑的示例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。在一個實施方式中，所用 溶劑是藥學上可接受溶劑。合適的藥學上可接受溶劑示例包括但不限于水、乙醇和乙酸。在 另一個實施方式中，所用溶劑是水。
[0084] 本發明化合物的藥學上可接受鹽易由本領域技術人員制備。
[0085] 本發明組合物的組分(合適地為化合物A和B)可具有以超過一種形式結晶的能力， 該特征為已知的多型現象，應理解這類多型的形式（"多晶型物"）在化合物A和B的范圍內。 多型現象一般響應溫度或壓力或者兩者的變化而出現，也能由結晶過程中的變化導致。多 晶型物可通過本領域已知的多種物理特征區分，如X射線衍射圖譜、溶解度和熔點。
[0086] 本文還考慮用本發明組合治療癌的方法，其中所述組分(合適地為化合物A和/或 化合物B或任選的額外抗腫瘤劑)作為前藥施用。本發明化合物的藥學上可接受前藥易由本 領域技術人員制備。
[0087] 提及給藥方案時，術語"天"、"每天"等指一個日歷天內的時間，開始于午夜并終止 于下一個午夜。
[0088] 盡管為用于療法中而將本發明組分(合適地為化合物A和B)作為化學原料施用這 是有可能的，仍然有可能使活性成分以藥物組合物呈現。因此，本發明還提供藥物組合物， 包括化合物A和/或化合物B以及一種或多種藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑。化合物A 和B如上所述。載體、稀釋劑或賦形劑必須在以下意義上可接受:與其它制劑成分相容，能形 成藥物制劑，對其接受者無害。根據本發明另一方面，還提供制備藥物組合物的工藝，包括 混合化合物A和/或化合物B與一種或多種藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑。所用的藥物 組合物元素可以以分開的藥物組合或共同配制于一種藥物組合物中呈現。因此，本發明還 提供藥物組合物組合，其中一種藥物組合為包括化合物A和一種或多種藥學上可接受載體、 稀釋劑或賦形劑，以及一種藥物組合物含有化合物B和一種或多種藥學上可接受載體、稀釋 劑或賦形劑。
[0089] 本發明組分(合適地為化合物A和化合物B)如上所述，且能用于任何上述或下述的 組合物。
[0090] 藥物組合物可以每單位劑量含預定量活性成分的單位劑型呈現。如本領域技術人 員已知，每劑量的活性成分量取決于所治療病癥、施用途徑以及患者的年齡、體重和狀況。 優選的單位劑量組合物含活性成分的日劑量或亞劑量，或其合適部分。此外，這種藥物組合 物可通過制藥領域熟知的任何方法制備。本發明組分(合適地為化合物A和B)可通過任何合 適途徑施用。合適的途徑包括口服、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下）、陰道和胃腸外（包括皮 下、肌肉內、靜脈內、真皮內、鞘內和硬腦膜外）。應理解優選途徑可隨著例如所述組合受體 狀況和待治療癌癥而變化。還應理解所施用的各試劑可經相同或不同途徑施用且所述組分 (合適地為化合物A和B)可在藥物組合物中復合在一起。
[0091 ]適合口服施用的藥物組合物可作為離散單元，如膠囊劑或片劑;粉末劑或顆粒劑； 溶于水性或非水性液體的溶液劑或混懸劑;可食用泡沫或打發品(whips);或水包油液體乳 劑或油包水液體乳劑。
[0092] 例如，對于片劑或膠囊劑形式的口服施用，活性藥物組分能與口服、無毒的藥學上 可接受惰性載體如乙醇、甘油、水等組合。粉末按如下制備:粉碎化合物至合適細粒度，并與 類似粉碎度的藥物載體如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合。增味劑、防腐劑、分 散劑和著色劑也能存在。
[0093] 膠囊按如下制備:如上所述制備粉末混合物，填充入所形成的膠囊護套。助流劑和 潤滑劑如硅膠、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇可在填充操作前加入粉末混合 物。還可加入崩解劑或增溶劑如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改善攝入膠囊時的藥物利用 度。
[0094] 此外，需要或必要時，合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑也能造粒，粉末混合 物可經過壓片機，導致未完全形成的小塊碎成顆粒。顆粒能被潤滑從而整合進混合物中。合 適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠如阿 拉伯膠、黃芪膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。用于這些劑型的潤滑劑包括油 酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化納等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖 維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。例如通過制備粉末混合物，造粒或重擊，加入潤滑劑和崩解劑 并壓成片劑來配制片劑。粉末混合物如下制備:如上所述將化合物(適宜為粉碎的）與稀釋 劑或基質及任選地與粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮，溶液阻滯劑 如石蠟，再吸收促進劑如季鹽和/或吸收劑如皂土、高嶺土或磷酸氫鈣混合。粉末混合物能 如下成粒：用粘合劑如糖衆、淀粉糊、阿拉伯膠粘液(acadia mucilage)或者纖維素或聚合 材料溶液濕潤，并過篩。防止粘住壓片模的替代方式是加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物 油。然后，將潤滑的混合物壓成片劑。本發明化合物還能與自由流動的惰性載體組合并直接 壓成片劑，而不需經歷造粒或重擊步驟。可提供澄清或不透明的保護包衣，所述包衣由蟲膠 密封涂層、糖或聚合材料涂層和蠟的拋光涂層組成。可能向這些包衣中加入染料以區分不 同單位劑量。
[0095] 口服液體如溶液、糖漿和酏劑能以單位劑型制備，從而給定的量包含預定量的化 合物。通過將化合物溶于合適調味的水溶液可制備糖漿，而使用無毒醇載劑可制備酏劑。通 過將化合物分散于無毒載劑可配制混懸劑。還能加入增溶劑和乳化劑如乙氧基化異硬脂醇 及聚氧乙烯山梨醇醚、防腐劑、香味添加劑如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它人造甜味 劑等。
[0096] 合適時，口服施用的組合物可以是微膠囊化的。所述組合物還能制備成延長或維 持釋放，例如通過包被或包埋微粒材料于聚合物、蠟等。
[0097] 根據本發明使用的試劑還可以脂質體遞送系統形式施用，如小單層囊泡、大單層 囊泡和多層囊泡。脂質體能形成自多種磷脂，如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂。
[0098] 根據本發明使用的試劑還可用單克隆抗體作為與化合物分子偶聯的單獨載體遞 送。所述化合物還能與作為可靶向藥物載體的合適聚合物偶聯。這類聚合物可包括聚乙烯 吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚、或被棕櫚酰 殘基取代的聚環氧乙烷聚賴氨酸。此外，所述化合物可偶聯至一類用于實現藥物受控釋放 的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚-ε_己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡 喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠的交聯或兩親性嵌段共聚物。
[0099] 適合經皮給藥的藥物組合物可作為離散貼片，用于維持更長時間的與受體表皮的 密切接觸。例如，一般如Pharmaceutical Research,3(6) ,318( 1986)所述，活性成分可通過 離子導入法從貼片遞送。
[0100] 適合局部施用的藥物組合物可配制成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉末劑、溶液 劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
[0101] 對于眼或其它外部組織如口和皮膚的治療，所述組合物優選作為局部軟膏劑或乳 膏劑應用。配制成軟膏劑時，活性成分可與石蠟或水溶性軟膏基質一起使用。或者，該活性 成分可與水包油乳膏基質或油包水基質配制成乳膏。
[0102] 適合眼部局部施用的藥物組合物包括滴眼液，其中活性成分溶解或混懸于合適的 載體特別是水溶劑中。
[0103] 適合口腔局部施用的藥物組合物包括錠劑、糖果錠劑和漱口劑。
[0104]適合直腸施用的藥物組合物可以為栓劑或灌腸劑。
[0105]適合經鼻施用的藥物組合物（其中載體是固體)包括粒度范圍為20-500微米的粗 粉，可以將粉末以鼻吸藥的方式施用，即從持近鼻子的粉末容器中經鼻腔通道迅速吸入。用 于作為鼻噴霧劑或滴鼻劑施用的合適組合物(其中載體是液體)包括活性成分的水或油溶 液。
[0106]適合經吸入施用的藥物組合物包括細粒粉劑或薄霧，其可通過不同類型的壓力定 量氣霧劑、噴霧器或吸入器產生。
[0107]適合陰道施用的藥物組合物可以為陰道栓劑、棉塞劑(tampons)、乳膏劑、凝膠劑、 糊劑、泡沫劑或噴霧劑組合物。
[0108]適合胃腸外施用的藥物組合物包括水性和非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化 劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預期受體的血液等滲的溶質；水性和非水性無菌混懸液，其 可包括混懸劑和增稠劑。所述組合物可存在于單劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和 小瓶，并且可貯存在冷凍干燥(凍干)條件下，僅要求在臨用前添加無菌液體載體例如注射 用水。臨時注射溶液和混懸液可以從無菌粉末、顆粒和片劑制備。
[0109] 應理解除了上面具體提及的成分，所述組合可包括涉及所研究制劑類型的領域中 常規的其它試劑，例如適合口服施用的試劑可包括增味劑。
[0110] 除非另有說明，在本文所述的全部給藥方案中，所施用化合物的方案不必起始于 治療開始并終止于治療結束，僅要求施用兩種化合物的連續天數和任選的僅施用1種化合 物的連續天數，或指示的給藥方案一一包括施用化合物的量，在治療過程中的某點發生。
[0111] 本文所用的術語"組合"和其派生詞指同時施用或以任何方式分開依序施用治療 有效量的化合物A和化合物B。優選地，如果施用不是同時，所述化合物以彼此接近的時間施 用。此外，無所謂化合物是否以同一劑型施用，如一種化合物可局部施用而另一化合物可口 服施用。兩種化合物都適宜口服施用。
[0112] 因此，在一個實施方式中，一個或多個劑量的化合物A與一個或多個劑量的化合物 B同時或分開施用。
[0113] 在一個實施方式中，多劑量化合物A與多劑量化合物B同時或分開施用。
[0114] 在一個實施方式中，多劑量化合物A與一個劑量的化合物B同時或分開施用。
[0115] 在一個實施方式中，一個劑量的化合物A與多劑量化合物B同時或分開施用。
[0116] 在一個實施方式中，一個劑量的化合物A與一個劑量的化合物B同時或分開施用。 [0117]在上面所有實施方式中，化合物A可首先施用或化合物B可首先施用。
[0118]所述組合可作為組合藥盒。本文所用的術語"組合藥盒"或"成套藥盒"指一種或多 種藥物組合物(合適地為化合物A和化合物B)被用于根據本發明施用。兩種化合物同時施用 時，所述組合藥盒能包含處于單一藥物組合物如片劑或分開的藥物組合物中的組分，合適 地為化合物A和化合物B。所述組分(合適地為化合物A和B)不是同時施用時，所述組合藥盒 會包含處于分開的藥物組合物中的活性成分，所述分開的藥物組合為在單一包裝中或在分 開的包裝中。
[0119] -方面，提供包括以下組分的成套藥盒：
[0120] 化合物A，與藥學上可接受賦形劑、稀釋劑或載體聯合;和
[0121] 化合物B，與藥學上可接受賦形劑、稀釋劑和/或載體聯合。
[0122] 在本發明的一個實施方式中，所述成套藥盒包括：
[0123] 化合物A，與藥學上可接受賦形劑、稀釋劑和/或載體聯合;和
[0124] 化合物B，與藥學上可接受賦形劑、稀釋劑和/或載體聯合，
[0125] 其中所述組分以適合依序、分開和/或同時施用的形式提供。
[0126] 在一個實施方式中，所述成套藥盒包括：
[0127] 含化合物A與藥學上可接受賦形劑、稀釋劑和/或載體的第一容器;和
[0128] 含化合物B與藥學上可接受賦形劑、稀釋劑和/或載體的第二容器;和含所述第一 和第二容器的第三容器裝置。
[0129] 所述組合藥盒還能提供說明書，如劑量和施用說明書。這種劑量和施用說明書可 以是提供給醫生的類型例如藥品標簽，或可以是由醫生提供的類型，如給患者的說明書。
[0130] 在本發明的一個實施方式中，化合物B由以下替換：
[0131] 8-[4-(1-氨基環丁基）苯基]- 9-苯基[1，2,4]三唑并[3,4-幻-1，6-萘啶-3(2!1)-酮;具有以下結構(表示為氯鹽）：
[0132]
[0133] 在本發明的一個實施方式中，化合物B被以下替換：
[0134] s-B-d-氨基環丁基)苯基]-9-苯基[丨，2,4]三唑并[3,4-幻-1，6-萘啶-3(2!0-酮 或其藥學上可接受鹽。
[0135] 2009年8月18日發布的美國專利號7，576，209公開并保護化合物8-[4-(l-氨基環 丁基）苯基]-9-苯基[1，2,4]三唑并[3,4-f]-l，6-萘啶-3(2H)_酮以及其藥學上可接受鹽， 所述化合物用作AKT活性的抑制劑，尤其用于治療癌。8-[4-(1_氨基環丁基)苯基]-9-苯基 [1，2，4]三唑并[3，4-f ]-1，6-萘啶-3(2H)_酮能如美國專利號7，576，209所述制備。
[0136] 在本發明的一個實施方式中，化合物B被N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲 基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其藥學上可接受鹽替 換;其具有以下結構(下文稱為結構（ΠΙ)):
[0137]
[0138] 國際申請號PCT/US2008/053269(國際申請日為2008年2月7日）、國際公開號W0 2008/098104(國際【公開日】為2008年8月14日）公開并保護化合物N-{ (lS)-2-氨基-1-[ (3,4-二氟苯基）甲基]乙基}_5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺以及其藥學 上可接受鹽，所述化合物用作AKT活性的抑制劑，尤其用于治療癌，其完整公開內容通過引 用納入本文，N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺是實施例224的化合物。N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲 基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺能如國際申請號PCT/ US2008/053269所述制備。
[0139] 除非另有說明，本文所用的術語"雄激素受體抑制劑"和其派生詞指一類化合物， 其通過阻斷受體、競爭細胞表面結合位點或影響雄激素生成來改變雄激素通路。最常見的 抗雄激素物質是雄激素受體拮抗劑，其作用于靶細胞水平并競爭性結合雄激素受體。通過 與循環雄激素競爭結合前列腺細胞受體上的結合位點，抗雄激素物質促進細胞凋亡并抑制 前列腺癌生長。數種雄激素受體抑制劑市售可得或正被研究用于治療癌。在本發明的一個 實施方式中，化合物A由代替的雄激素受體抑制劑替換。適用于本文的可代替的雄激素受體 抑制化合物包括以下物質：
[0140] 1.ARN-509,包括其藥學上可接受鹽。J Clin 0η(：ο1·2013年 10月 1 日；31(28): 3525-30.
[0141] ARN-509具有以下化學結構和名稱。
[0142]
[0143] 4-{7-[6_氰基-5-(三氟甲基）-3-吡啶基]-8-氧代-6-硫代-5，7_二氮雜螺[3.4] 辛-5-基} -2-氟-N-甲基苯甲酰胺
[0144] 2.0DM-201
[0145] 本文所用的術語"負荷劑量"應理解成指本發明組合(合適地為化合物A或化合物 B)的單一劑量或短期方案，該劑量高于施用于對象的維持劑量以迅速提高藥物的血濃度水 平。合適地，本文所用的短期方案為：1-14天;適宜1-7天;適宜1-3天;適宜3天;適宜2天;適 宜1天。在一些實施方式中，"負荷劑量"能將血藥濃度提高到治療有效水平。在一些實施方 式中，"負荷劑量"結合藥物維持劑量能將血藥濃度提高到治療有效水平。"負荷劑量"可每 天施用一次，或每天不止一次(如多至每天4次）。"負荷劑量"宜每天施用一次。合適地，負荷 劑量為維持劑量的2-100倍;適宜2-10倍;適宜2-5倍;適宜2倍;適宜3倍;適宜4倍;適宜5倍。 合適地，負荷劑量施用1-7天;適宜1-5天;適宜1-3天;適宜1天;適宜2天;適宜3天，然后是維 持劑量方案。
[0146] 本文所用的術語"維持劑量"應理解成指連續施用（例如至少2次）的劑量，其用于 緩慢提升化合物的血藥濃度水平到治療有效水平，或維持該治療有效水平。維持劑量一般 每天施用一次且維持劑量的日劑量低于負荷劑量的總日劑量。
[0147] 本發明組合適宜在"指定時段"內施用。
[0148] 本文所用的術語"指定時段"和其派生詞指施用本發明一種組分(合適地為化合物 A和化合物B)與另一組分(合適地為化合物A和化合物B中的另一個)之間的時間間隔。除非 另有說明，指定時段包括同時施用。當本發明兩種化合物每天施用一次時，指定時段指在一 天中施用兩種化合物，合適地為化合物A和化合物B。當本發明化合物之一或兩者每天施用 不止一次時，指定時段基于具體日各化合物的首次施用計算。計算指定時段時，不考慮具體 日中首次施用之后的所有本發明化合物施用。
[0149] 合適地，如果化合物在"指定時段"內施用且不是同時施用，其都在彼此約24小時 內施用一一此情況中，指定時段會是約24小時；其適宜在彼此約12小時內施用一一此情況 中，指定時段會是約12小時;其適宜在彼此約11小時內施用一一此情況中，指定時段會是約 11小時;其適宜在彼此約10小時內施用 此情況中，指定時段會是約10小時;其適宜在彼 此約9小時內施用--此情況中，指定時段會是約9小時；其適宜在彼此約8小時內施 用 此情況中，指定時段會是約8小時;其適宜在彼此約7小時內施用 此情況中，指定 時段會是約7小時；其適宜在彼此約6小時內施用一一此情況中，指定時段會是約6小時；其 適宜在彼此約5小時內施用--此情況中，指定時段會是約5小時;其適宜在彼此約4小時內 施用 此情況中，指定時段會是約4小時;其適宜在彼此約3小時內施用 此情況中，指 定時段會是約3小時；其適宜在彼此約2小時內施用 此情況中，指定時段會是約2小時； 其適宜在彼此約1小時內施用一一此情況中，指定時段會是約1小時。如本文所用，化合物A 和化合物B在相隔小于約45分鐘內施用視作同時施用。
[0150] 合適地，"指定時段"施用本發明的組合時，所述化合物會共施用一段"持續時間"。
[0151] 本文所用的術語"持續時間"和其派生詞指本發明的兩種化合物連續施用指定天 數。
[0152]關于"指定時段"施用：
[0153]合適地，兩種化合物在指定時段內施用至少1天--此情況中，持續時間會是至 少1天;合適地，在治療進程中，兩種化合物在指定時段內連續施用至少3天一一此情況中， 持續時間會是至少3天;合適地，在治療進程中，兩種化合物在指定時段內連續施用至少5 天 此情況中，持續時間會是至少5天;合適地，在治療進程中，兩種化合物在指定時段內 連續施用至少7天一一此情況中，持續時間會是至少7天;合適地，在治療進程中，兩種化合 物在指定時段內連續施用至少14天一一此情況中，持續時間會是至少14天;合適地，在治療 進程中，兩種化合物在指定時段內連續施用至少30天一一此情況中，持續時間會是至少30 天。當兩種化合物在治療進程中施用超過30天的指定時段時，所述治療視作慢性治療并將 持續直至(如重新評價癌癥狀態或患者病癥變化)這樣的改變事件批準修改方案。
[0154] 更多關于"指定時段"施用：
[0155] 合適地，在治療進程中，所述組分(合適地為化合物A和化合物B)在指定時段(7天 時間段中施用1-4天）內施用，而在7天時間段的其他天中單獨施用雄激素受體抑制化合物 (合適地為化合物A)。合適地，此7天方案重復2輪或14天;適宜4輪或28天;適宜連續施用。
[0156] 合適地，在治療進程中，本發明組合(合適地為化合物A和化合物B)在指定時段（7 天時間段中施用1-4天）內施用，而在7天時間段的其他天中單獨施用AKT抑制化合物(合適 地為化合物B)。合適地，此7天方案重復2輪或14天;適宜4輪或28天;適宜連續施用。AKT抑制 化合物(合適地為化合物B)在7天時間段中連續施用。AKT抑制化合物(合適地為化合物B)適 宜在各7天時間段中以每隔一天的模式施用。
[0157] 合適地，在治療進程中，本發明組合(合適地為化合物A和化合物B)在指定時段（7 天時間段中施用3天）內施用，而在7天時間段的其他天中單獨施用AKT抑制化合物(合適地 為化合物B)。合適地，此7天方案重復2輪或14天;適宜4輪或28天;適宜連續施用。雄激素受 體抑制化合物(合適地為化合物A)適宜在7天時間段中連續3天施用。
[0158] 合適地，在治療進程中，本發明組合(合適地為化合物A和化合物B)在指定時段（7 天時間段中施用2天）內施用，而在7天時間段的其他天中單獨施用AKT抑制化合物(合適地 為化合物B)。合適地，此7天方案重復2輪或14天;適宜4輪或28天;適宜連續施用。雄激素受 體抑制化合物(合適地為化合物A)適宜在7天時間段中連續2天施用。
[0159] 合適地，在治療進程中，本發明組合(合適地為化合物A和化合物B)在指定時段（7 天時間段中施用1天）內施用，而在7天時間段的其他天中單獨施用AKT抑制化合物(合適地 為化合物B)。合適地，此7天方案重復2輪或14天;適宜4輪或28天;適宜連續施用。
[0160] 合適地，如果所述化合物不在"指定時段"內施用，則依序施用。本文所用的術語 "依序施用"和其派生詞指本發明的一個組分(合適地為化合物A或化合物B)連續施用2天或 更多天，然后本發明另一組分(合適地為化合物A和化合物B中的另一個)連續施用2天或更 多天。本文也考慮在依序施用本發明組合之間采用藥物假期。如本文所用，藥物假期是依序 施用本發明組合(合適地為化合物A和化合物B)之后以及施用另一本發明組合(合適地為化 合物A和化合物B)之前的一段時間，期間沒有施用化合物。藥物假期適宜是選自以下的一段 時間：1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和14天。
[0161] 關于依序施用：
[0162] 合適地，本發明的一種組分(合適地為化合物A和化合物B之一)連續施用1-30天， 接著是任選的藥物假期，然后本發明另一組分(合適地為化合物A和化合物B中另一個)連續 施用1-30天。合適地，化合物A和化合物B之一連續施用2-21天，接著是任選的藥物假期，然 后化合物A和化合物B中另一個連續施用2-21天。合適地，化合物A和化合物B之一連續施用 2-14天，接著是1-14天的藥物假期，然后化合物A和化合物B中另一個連續施用2-14天。合適 地，化合物A和化合物B之一連續施用3-7天，接著是3-10天的藥物假期，然后化合物A和化合 物B中另一個連續施用3-7天。
[0163] 合適地，化合物B以第一順序施用，接著是任選的藥物假期，然后施用化合物A。合 適地，化合物B連續施用1-21天，接著是任選的藥物假期，然后化合物A連續施用1-21天。合 適地，化合物B連續施用3-21天，接著是1-14天的藥物假期，然后化合物A連續施用3-21天。 合適地，化合物B連續施用3-21天，接著是3-14天的藥物假期，然后化合物A連續施用3-21 天。合適地，化合物B連續施用21天，接著是任選的藥物假期，然后化合物A連續施用14天。合 適地，化合物B連續施用14天，接著是1-14天的藥物假期，然后化合物A連續施用14天。合適 地，化合物B連續施用7天，接著是3-10天的藥物假期，然后化合物A連續施用7天。合適地，化 合物B連續施用3天，接著是3-14天的藥物假期，然后化合物A連續施用7天。合適地，化合物B 連續施用3天，接著是3-10天的藥物假期，然后化合物A連續施用3天。
[0164] 合適地，化合物A以第一順序施用，接著是任選的藥物假期，然后施用化合物B。合 適地，化合物A連續施用1-21天，接著是任選的藥物假期，然后化合物B連續施用1-21天。合 適地，化合物A連續施用3-21天，接著是1-14天的藥物假期，然后化合物B連續施用3-21天。 合適地，化合物A連續施用3-21天，接著是3-14天的藥物假期，然后化合物B連續施用3-21 天。合適地，化合物A連續施用21天，接著是任選的藥物假期，然后化合物B連續施用14天。合 適地，化合物A連續施用14天，接著是1-14天的藥物假期，然后化合物B連續施用14天。合適 地，化合物A連續施用7天，接著是3-10天的藥物假期，然后化合物B連續施用7天。合適地， 化合物A連續施用3天，接著是3-14天的藥物假期，然后化合物B連續施用7天。合適地，化合 物A連續施用3天，接著是3-10天的藥物假期，然后化合物B連續施用3天。
[0165] 應理解"指定時段"施用和"依序"施用之后可繼以重復給藥或交替給藥方案，重復 給藥或交替給藥方案之前可以是藥物假期。
[0166] 合適地，作為本發明所述組合一部分施用的化合物A的含量(基于游離堿的量)選 自約lmg-約1，000mg;所述量適宜選自約40mg-約120mg;所述量適宜為約80mg。因此，作為本 發明所述組合一部分施用的化合物A含量選自約40mg-約160mg。例如，作為本發明所述組合 一部分施用的化合物A含量可以是40mg、80mg、120mg、160mg。
[0167] 合適地，化合物A作為用于口服施用的充液軟明膠膠囊提供。各膠囊包含40mg恩雜 魯胺溶于辛酰己酰聚氧甘油酯作為溶液。非活性成分是辛酰己酰聚氧甘油酯、丁基羥基苯 甲醚、丁基羥基甲苯、明膠、山梨醇山梨糖醇溶液、甘油、純凈水、二氧化鈦和黑氧化鐵。
[0168] 選定量的化合物A適宜每天施用。選定量的化合物A適宜每天施用2次。選定量的化 合物A適宜每天施用1-4次。化合物A適宜以4X40mg的量每天施用1次。化合物A適宜以負荷劑 量施用。
[0169] 合適地，作為本發明所述組合一部分施用的化合物B含量(基于游離堿的量)選自 約lmg-約500mg;所述量適宜選自約25mg-約400mg;所述量適宜選自約30mg-約375mg;所述 量適宜選自約35mg-約350mg;所述量適宜選自約40mg-約300mg;所述量適宜選自約45mg-約 275mg;所述量適宜選自約50mg-約250mg;所述量適宜選自約55mg-約225mg;所述量適宜選 自約60mg-約200mg;所述量適宜選自約65mg-約175mg;所述量適宜選自約70mg-約150mg;所 述量適宜選自約50mg-約300mg;所述量適宜選自約75mg-約150mg;所述量適宜為約100mg。 因此，作為本發明所述組合一部分施用的化合物B含量可以是5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、 30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、1OOmg、 105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、175mg、200mg、 225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg。選 定量的化合物B適宜每天施用2次。選定量的化合物B適宜每天施用1次。合適地，化合物B施 用以負荷劑量開始。合適地，負荷劑量是維持劑量的2-100倍;適宜2-10倍;適宜2-5倍;適宜 2倍;適宜3倍;適宜4倍;適宜5倍。合適地，負荷劑量施用1-7天;適宜1-5天;適宜1-3天;適宜 1天;適宜2天;適宜3天，然后是維持劑量方案。
[0170]如本文所用，除非另有說明，化合物A和化合物B的指定量表示游離或無鹽化合物 的量。
[0171] 治療方法
[0172] 認為本發明組合對于其中AKT抑制和/或雄激素受體抑制是有益的這類疾病有效 用。
[0173] 因此，本發明還提供用于治療的發明組合，尤其是治療其中AKT抑制和/或雄激素 受體抑制是有益的疾病，特別是前列腺癌。
[0174] 本發明的另一方面提供治療疾病的方法，所述病癥中AKT抑制和/或雄激素受體抑 制是有益的，所述方法包括施用本發明組合。
[0175] 本發明的另一方面提供本發明組合在生產治療疾病藥物中的應用，所述病癥中 AKT抑制和/或雄激素受體抑制是有益的。
[0176]通常，所述疾病是癌癥，從而AKT抑制和/或雄激素受體抑制產生有益效果。適于用 本發明組合治療的癌癥示例包括但不限于頭頸癌、乳腺癌、肺癌、結腸癌、卵巢癌和前列腺 癌的原發和轉移形式。所述癌癥適宜選自：腦癌(膠質瘤）、成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、多形 性成膠質細胞瘤、Bannayan-Zonana綜合征、Cowden病、小腦發育不良性節細胞瘤、乳腺癌、 炎性乳腺癌、胚胎性癌肉瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神經管細胞瘤、結腸癌、頭 頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、甲狀 腺癌、T淋巴細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、急性 成淋巴細胞性白血病、急性髓細胞白血病、AML、慢性中性粒細胞白血病、T細胞急性淋巴細 胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤巨核細胞白 血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞白血病、早幼粒細胞白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、霍 奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、成 神經細胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食管 癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質瘤)和睪丸癌。
[0177] 另外，待治療的癌癥示例包括巴雷特腺癌;膽道癌;乳腺癌；宮頸癌;肝外膽管癌； 中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤如成膠質細胞瘤、星形細胞瘤(如多形性成膠質細 胞瘤)和室管膜瘤以及繼發性CNS腫瘤（即起始于中樞神經系統之外的腫瘤轉移到中樞神經 系統）；結直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌;頭頸癌，包括頭頸部鱗狀細胞癌;血液癌，包括白 血病和淋巴瘤如急性成淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合 征、慢性髓細胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、巨核細胞白血病、多發性骨髓瘤 和紅白血病;肝細胞癌;肺癌，包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌；卵巢癌;子宮內膜癌;胰腺 癌;垂體腺瘤;前列腺癌;腎癌；肉瘤;皮膚癌，包括黑素瘤;和甲狀腺癌。
[0178] 在一個實施方式中，本文所述癌癥是PTEN缺陷型。本文所用的詞語"PTEN缺陷型" 或"PTEN缺陷"應描述為在腫瘤抑制因子PTEN(磷酸酶及張力蛋白同源體)功能方面有缺陷 的腫瘤。這類缺陷能包括以下一種或多種：i .) PTEN基因中的點突變，i i .)相較PTEN野生型， PTEN蛋白減少或缺失，i i i .)導致PTEN功能抑制的其他基因突變或缺失，iv.)部分或完全基 因刪除，和/或v.)使PTEN基因表達沉默的PTEN啟動子或基因的表觀遺傳修飾。
[0179] 合適地，本發明涉及治療或減輕選自以下的癌癥嚴重度的方法:腦癌(膠質瘤）、成 膠質細胞瘤、Bannayan-Zonana綜合征、Cowden病、小腦發育不良性節細胞瘤、乳腺癌、結腸 癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲狀腺癌。
[0180] 合適地，本發明涉及治療或減輕選自以下的癌癥嚴重度的方法:卵巢癌、乳腺癌、 胰腺癌和前列腺癌。
[0181 ]合適地，本發明涉及治療或減輕前列腺癌嚴重度的方法。
[0182] 本發明組合可單獨使用或與一種或多種其它治療劑聯用。因此，本發明的另一方 面提供含本發明組合與一種或多種其它治療劑的另一組合，含所述組合的組合物和藥物以 及更多組合、組合物和藥物在治療中的應用，特別是治療易受AKT抑制和/或雄激素受體抑 制影響的疾病。
[0183] 在一個實施方式中，本發明組合可與癌癥治療的其它治療方法一起使用。特別地， 在抗腫瘤療法中，除了上述以外，考慮與其它化療、激素、抗體試劑以及手術和/或放射治療 的聯合治療。因此，本發明所述聯合療法包括施用化合物A和化合物B以及任選使用其它治 療劑，包括其它抗腫瘤劑。這種藥劑組合可一起或分開施用，分開施用時可同時或以在時間 上接近和相距較遠的任何順序依序出現。在一個實施方式中，所述藥物組合包括化合物A、 化合物B和西妥昔單抗，任選至少一種額外抗腫瘤劑。在一個實施方式中，所述藥物組合包 括化合物A和化合物B，以及任選的至少一種額外抗腫瘤劑。
[0184] 如所示，治療有效量的化合物A和化合物B如上所述。治療有效量的本發明其他治 療劑取決于多種因素，包括例如患者年齡和體重、需要治療的準確病癥、病癥嚴重度、制劑 性質、治療中的疾病性質和施用途徑。最后，治療有效量由主治醫師決定。選擇相對施用時 間以實現所需聯合治療效果。
[0185] 在一個實施方式中，所述另一抗癌療法是手術和/或放射療法。
[0186] 在一個實施方式中，所述另一抗癌療法是至少一種額外抗腫瘤劑。
[0187] 相比所治療易感性腫瘤具有活性的任意抗腫瘤劑可用于所述組合。有用的典型抗 腫瘤劑包括但不限于抗微管劑如雙萜類和長春花生物堿;鉑配位絡合物;烷化劑如氮芥、噁 磷、烷基磺酸鹽、亞硝基脲和三氮烯;抗生素如安血定制劑、放線菌素和博來霉素;拓撲異構 酶II抑制劑如表鬼白毒素;抗代謝物如嘌呤和嘧啶類似物及葉酸拮抗劑化合物;拓撲異構 酶I抑制劑如喜樹堿;激素和激素類似物;信號轉導通路抑制劑;非受體酪氨酸血管生成抑 制劑;免疫治療劑;促凋亡劑;后期開發藥物治療，包括作為抗前列腺癌靶標抗體的綴合物， 其化學共輒于有效微管抑制劑如一甲基澳瑞他汀E(MMAE)和美登醇(DM1、DM4)，或DNA結合 劑如吡咯開苯并吖庚三烯二聚體;和細胞周期信號抑制劑。
[0188] 卡巴他賽，8口2&1?，45,435,61?，95，115，125，1231?，12匕5)-1213-乙酰氧基-9-(((21?， 3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羥基-3-苯基丙酰基)氧基)-11-羥基-4,6-二甲氧基-4a， 8，13，13-四甲基-5-氧代-2&，3,4,4&，5,6,9，10，11，12，12&，1213-十二氫-1!1-7，11-甲橋環 癸[3,4]苯并[l，2-b]氧雜環丁-12-基苯甲酸鹽是激素抵抗性前列腺癌的治療選擇。卡巴他 賽是具有潛在抗腫瘤活性的天然紫杉烷10-脫乙酰巴卡丁 III的半合成衍生物。卡巴他賽結 合微管蛋白并使其穩定，從而抑制微管解聚和細胞分裂、在G2/M期的細胞周期阻滯以及抑 制腫瘤細胞增殖。
[0189] 抗微管或抗有絲分裂劑:抗微管或抗有絲分裂劑是時相特異性試劑，針對細胞周 期的Μ或有絲分裂期中的腫瘤細胞微管有活性。抗微管劑的示例包括但不限于雙萜類和長 春花生物堿。
[0190] 衍生自天然源的雙萜類是時相特異性抗癌劑，其在細胞周期的G2/M期運作。據信 雙萜類通過結合微管蛋白使微管的微管蛋白亞基穩定。然后，蛋白分解似乎受抑制，有絲 分裂被阻滯且隨后細胞死亡。雙萜類示例包括但不限于紫杉醇和其類似物多西他賽。
[0191] 紫杉醇，即有(2R，3S)-N_苯甲酰-3-苯基異絲氨酸的5β，20-環氧-1，2α，4，7β，10β， 13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-酯;是分離自太平洋紫杉 短葉紅豆杉(Taxus brevifol ia)的天然雙砲產物，作為注射液TAXOL?市售可得。它是砲 稀紫杉燒家族的成員。美國已批準紫杉醇臨床用于治療難治性卵巢癌(Markman等.，Yale Journal of Biology and Medicine，64:583，1991;McGuire等·，Ann·Intern,Med·，111: 273，1989)和治療乳腺癌（Holmes等·，J · Nat · Cancer Inst ·，83:1797，1991 ·)。它是治療皮 膚腫瘤（Einzig等·，Proc.Am.Soc.Clin.0ncol. ,20:46)和頭頸癌（Forastire等·， Sem. Oncol. ,20:56,1990)的潛在候選物。所述化合物還顯示治療多囊性腎病(Woo等.， Nature，368:750.1994)、肺癌和瘧疾的潛力。用紫杉醇治療患者導致骨髓抑制(《多細胞系》 (multiple cell lineages),Ignoff,R.J.^,Cancer Chemotherapy Pocket Guide , 1998)，所述抑制與高于檻限濃度（50nM)的給藥劑量的持續時間（Kearns，C . M.等.， Seminars in Oncology,3(6)16-23頁，1995)有關。
[0192] 多西他賽，即有5β，20-環氧-丨，2α，4， 7β，10β，13α-六羥基紫杉烷―丨卜烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯三水合物的（2R，3S)-N-羧基-3-苯基異絲氨酸，Ν-叔丁基酯，13-酯;作 為注射液TAXOTERE?市售可得。多西他賽適用于治療乳腺癌。多西他賽是紫杉醇q.v. 的半合成衍生物，用萃取自歐洲紫杉針葉的天然前體10-脫乙酰-巴卡亭III制備。
[0193] 長春花生物堿是獲自長春花植物的時相特異性抗腫瘤劑。長春花生物堿通過特異 性結合微管蛋白而在細胞周期的Μ期(有絲分裂)起作用。因此，結合的微管蛋白分子不能聚 合成微管。認為有絲分裂滯留于中期，隨后是細胞死亡。長春花生物堿示例包括但不限于長 春花堿、長春新堿和長春瑞濱。
[0194] 長春花堿即硫酸長春堿作為注射液VELBAN?市售可得。盡管其可能適合多種 實體瘤的二線治療，其主要適于治療睪丸癌和多種淋巴瘤，包括霍奇金病;淋巴細胞性淋巴 瘤和組織細胞性淋巴瘤。骨髓抑制是長春花堿的劑量限制副作用。
[0195] 長春新堿即22-氧代長春堿硫酸酯，作為注射液ONCOVIN?市售可得。長春新堿 適合治療急性白血病，還發現用于霍奇金和非霍奇金惡性淋巴瘤的治療方案。禿頭癥和神 經系統影響是長春新堿最常見的副作用，骨髓抑制和胃腸粘膜炎影響出現的程度較小。
[0196] 長春瑞濱，即3'，4'_二去氫_4'_去氧-C'-去甲長春喊[R-(R*，R*)_2,3-二羥基丁 二酸鹽（1:2)(鹽）]，作為酒石酸長春瑞濱注射液(NAVELBINE?)市售可得，其是半合成 長春花生物堿。長春瑞濱作為單一藥劑或與其它化療劑如順鉑聯合治療多種實體瘤，尤其 是非小細胞肺癌、晚期乳腺癌和激素抵抗性前列腺癌。骨髓抑制是長春瑞濱最常見的劑量 限制副作用。
[0197] 鉑配位絡合物：鉑配位絡合物是非時相特異性抗癌劑，其與DNA相互作用。鉑復合 物進入腫瘤細胞，經歷水合作用并與DNA形成鏈內和鏈間交聯，引起對腫瘤的不利生物作 用。鉑配位絡合物示例包括但不限于奧沙利鉑、順鉑和卡鉑。
[0198] 順鉑即順式二氨二氯鉑，作為注射液PLATINOL?市售可得。順鉑主要適于治療 轉移性睪丸癌和卵巢癌以及晚期膀胱癌。
[0199] 卡鉑即二氨[1，1-環丁烷-二羥絡(2-)-0，0' ]鉑，作為注射液PARAPLATIN?市 售可得。卡鉑主要適合晚期卵巢癌的一線和二線治療。
[0200] 烷化劑:烷化劑是非時相特異性抗癌劑和強親電體。通常，烷化劑通過經DNA分子 的親核部分如磷酸、氨基、巰基、羥基、羧基和咪唑基團的烷化與DNA形成共價連接。這類烷 化破壞核酸功能，導致細胞死亡。烷化劑示例包括但不限于氮芥如環磷酰胺、美法侖和苯 丁酸氮芥;烷基磺酸鹽如白消安;亞硝基脲如卡莫司汀;和三氮烯如達卡巴嗪。
[0201] 環磷酰胺即2-[雙(2-氯乙基)氨基]四氫-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物一水合物，作 為注射液或片劑CYTOXAN?市售可得。環磷酰胺適合作為單一藥劑或與其它化療劑聯合 治療惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤和白血病。
[0202] 美法侖即4-[雙(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸，作為注射液或片劑AL.K.ERAN? 市售可得。美法侖適合多發性骨髓瘤和非可切除卵巢上皮癌的姑息療法。骨髓抑制是美法 侖最常見的劑量限制副作用。
[0203] 苯丁酸氮芥即4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，作為LEUKERAN?片劑市售可得。 苯丁酸氮芥適合慢性淋巴性白血病、惡性淋巴瘤如淋巴肉瘤、巨濾泡性淋巴瘤和霍奇金病 的姑息療法。
[0204] 白消安即1，4_ 丁二醇二甲烷磺酸鹽，作為MYLERAN?片劑市售可得。白消安適 合慢性髓細胞性白血病的姑息療法。
[0205] 卡莫司汀即1，3_[雙(2-氯乙基)-1_亞硝基脲，作為單一凍干材料瓶BiCNU?市售 可得。卡莫司汀作為單一藥劑或與其它藥劑聯合姑息治療腦腫瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金病 和非霍奇金淋巴瘤。
[0206]達卡巴嗪即5 - ( 3，3 -二甲基-1 -三氮烯）咪唑-4 -羧酰胺，作為單一材料瓶 DTIC-Dome?市售可得。達卡巴嗪適合治療轉移性惡性黑素瘤以及與其它藥劑聯用于霍 奇金病的二線治療。
[0207] 抗生素抗腫瘤藥:抗生素抗腫瘤藥是結合或插入DNA的非時相特異性試劑。通常， 這類作用產生穩定的DNA復合物或鏈斷裂，破壞核酸的普通功能，導致細胞死亡。抗生素抗 腫瘤藥的示例包括但不限于放線菌素如更生霉素，蒽環霉素如道諾霉素和阿霉素；以及博 來霉素。
[0208] 更生霉素也稱為放線菌素 D，作為CQSMEGEN?注射形式市售可得。更生霉素適 合治療胚胎性癌肉瘤和橫紋肌肉瘤。
[0209] 道諾霉素即（8S-順式-)_8_乙醜基-10-[ (3_氛基_2，3，6_二去氧-α-L-來蘇己吡喃 基）氧基]-7,8，9,10-四氫-6，8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12并四苯二酮鹽酸鹽，作為 DAUNOXOME?脂質體注射形式或CERUBIDIME?柱射形式市售可得。道諾霉素適合 急性非淋巴細胞性白血病和晚期HIV相關卡波西氏肉瘤治療中的緩解誘導。
[0210] 阿霉素即（8S，10S)-10-[ (3-氣基-2，3，6-二去氧-a_L -來蘇己吡喃基)氧基]輕 基乙酰基，7，8,9,10-四氫-6，8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮鹽酸鹽，作為注射 形式RXJBEX?或ADRIAMYCINRDF?市售可得。阿霉素主要適合治療急性成淋巴細胞性白 血病和急性髓系白血病，但也是治療一些實體瘤和淋巴瘤的有用組分。
[0211] 博來霉素即分離自輪枝鏈霉菌菌株的細胞毒性糖肽抗生素混合物，作為 BLENOXANE?市售可得。博來霉素適合作為單一藥劑或與其它藥劑聯合以姑息治療鱗 狀細胞癌、淋巴瘤和睪丸癌。
[0212] 拓撲異構酶II抑制劑:拓撲異構酶II抑制劑包括但不限于表鬼臼毒素。
[0213] 表鬼白毒素是獲自曼德拉草植物的時相特異性抗腫瘤劑。表鬼白毒素通常通過與 拓撲異構酶II和DNA形成三元絡合物，導致DNA鏈斷裂，影響細胞周期中S和G 2期的細胞。所 述鏈斷裂積聚，隨后細胞死亡。表鬼白毒素的示例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。 [0 214] 依托泊苷即4'-脫甲基-表鬼白毒素9[4,6-0-(R)_亞乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，作 為注射液或膠囊以VePES丨D?市售可得且通常稱為VP-16。依托泊苷適合作為單一藥劑或 與其它化療劑聯合治療睪丸癌和非小細胞肺癌。
[0215] 替尼泊苷即4'-脫甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)_噻吩亞甲基-β-D-吡喃葡萄糖 苷]，作為注射液VUMON?市售可得且通常稱為VM-26。替尼泊苷作為單一藥劑或與其它 化療劑聯合治療兒童的急性白血病。
[0216] 抗代謝抗腫瘤劑:抗代謝抗腫瘤劑是時相特異性抗腫瘤劑，其在細胞周期S期(DNA 合成)通過抑制DNA合成或者抑制嘌呤或嘧啶堿基合成并從而限制DNA合成。因此，S期不繼 續且隨之細胞死亡。抗代謝抗腫瘤劑的示例包括但不限于氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、阿糖孢苷、 巰基嘌呤、硫鳥嘌呤和吉西他濱。
[0217] 5-氟尿嘧啶、5-氟-2,4-(1Η，3Η)啼啶二酮作為氟尿嘧啶市售可得。施用5-氟尿嘧 啶導致胸苷酸合成抑制且還摻入RNA和DNA.。所述結果通常是細胞死亡。5-氟尿嘧啶適合作 為單一藥劑或與其它化療劑聯合治療乳腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌和胰腺癌。其它氟嘧啶 類似物包括5-氟脫氧尿苷(氟尿苷)和5-氟脫氧尿苷單磷酸鹽。
[0218] 阿糖孢苷即4-氨基-Ι-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)_嘧啶酮，作為CYTOSAR-IM) 市售可得且通常稱為Ara-C。通過阿糖孢苷末端摻入增長的DNA鏈，認為阿糖孢苷通過抑制 DNA鏈延長而在S期顯示細胞周期特異性。阿糖孢苷適合作為單一藥劑或與其它化療劑聯合 治療急性白血病。其它胞苷類似物包括5-氮胞苷和2'，2'-二氟脫氧胞嘧啶核苷（吉西他 濱)。
[0219] 巰基嘌呤即1，7_二氫-6H-噪呤-6-硫酮一水合物，作為PURINETHOL?市售可 得。巰基嘌呤通過未指明機制抑制DNA合成而在S期顯示細胞周期特異性。巰基嘌呤適合作 為單一藥劑或與其它化療劑聯合治療急性白血病。有用的巰基嘌呤類似物是硫唑嘌呤。
[0220] 硫鳥嘌呤即2-氨基-1，7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮，作為TABLOID?市售可得。硫鳥 嘌呤通過未指明機制抑制DNA合成而在S期顯示細胞周期特異性。硫鳥嘌呤適合作為單一藥 劑或與其它化療劑聯合治療急性白血病。其它嘌呤類似物包括噴司他丁、赤型-羥基壬基腺 嘌呤、磷酸氟達拉濱和克拉屈濱。
[0221] 吉西他濱即2'-脫氧-2'，2'_二氟胞嘧啶單鹽酸鹽(β-異構體），作為GEMZAR? 市售可得。吉西他濱通過阻斷細胞前進經過G1/S期邊界而在S期顯示細胞周期特異性。吉西 他濱適合與順鉑聯合治療局部晚期非小細胞肺癌且單獨治療局部晚期胰腺癌。
[0222] 氨甲蝶呤即Ν-[4[[(2,4_二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，作 為甲氨蝶呤鈉市售可得。氨甲蝶呤通過抑制嘌呤核苷酸和胸苷酸合成所需的二氫葉酸還原 酶，進而抑制DNA合成、修復和/或復制，顯示細胞周期特異性，尤其是在S期。氨甲蝶呤適合 作為單一藥劑或與其它化療劑聯合治療絨毛膜癌、腦膜白血病、非霍奇金淋巴瘤以及乳腺 癌、頭部癌、頸部癌、卵巢癌和膀胱癌。
[0223] 拓撲異構酶I抑制劑:喜樹堿包括喜樹堿和喜樹堿衍生物是可用的，或作為拓撲異 構酶I抑制劑正在開發中。認為喜樹堿細胞毒性與其拓撲異構酶I抑制活性相關。喜樹堿的 示例包括但不限于伊立替康、拓撲替康和下述不同光學形式的7-(4-甲基哌嗪-亞甲基）_ 10，11-亞乙二氧基-20 -喜樹喊。
[0224] 鹽酸伊立替康即（4S)-4，11_二乙基-4-羥基-9-[(4_派啶基派啶)羰氧基]-1H-吡 喃并[3 '，4 '，6，7 ]吲哚嗪[1，2-b ]喹啉-3，14 (4H，1 2H)-二酮鹽酸鹽，作為注射液 CAMPTOSAR?市售可得。伊立替康是喜樹堿衍生物，與其活性代謝物SN-38 -起結合拓 撲異構酶Ι-DNA絡合物。細胞毒性被認為是不可修復的雙鏈斷裂的結果，其由拓撲異構酶I: DNA:伊立替康或SN-38三元復合物與復制酶相互作用導致。伊立替康適合治療結腸或直腸 的轉移性癌癥。
[0225] 鹽酸拓撲替康即（S)-10_[(二甲基氨基）甲基]-4-乙基_4,9-二羥基-1!1-吡喃并 [3'，4'，6,7]氮茚并[1，2-b]_喹啉-3-14(4H，12H)-二酮單鹽酸鹽，作為注射液 HYCAMT丨N?市售可得。拓撲替康是喜樹堿衍生物，其結合拓撲異構酶Ι-DNA絡合物并防 止由拓撲異構酶I響應DNA分子扭應變導致的單鏈斷裂再連接。拓撲替康適合轉移性卵巢癌 和小細胞肺癌的二線治療。
[0226] 激素和激素類似物:激素和激素類似物是治療癌癥的有用化合物，其中激素與腫 瘤生長和/或不生長之間存在關聯。用于癌癥治療的激素和激素類似物示例包括但不限于 腎上腺皮質留類如強的松和潑尼松龍，用于治療兒童的惡性淋巴瘤和急性白血病;氨魯米 特和其它芳香酶抑制劑如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑和依西美坦，用于治療腎上腺皮質癌和 含雌激素受體的激素依賴性乳腺癌;孕酮如醋酸甲地孕酮，用于治療激素依賴性乳腺癌和 子宮內膜癌;雌激素，雄激素和抗雄激素如氟他米特、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環丙氯地孕 酮以及5α_還原酶如非那雄胺和度他雄胺，用于治療前列腺癌和良性前列腺肥大;抗雌激素 如它莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘昔芬以及如美國專利號5,681，835、5,877， 219和6，207，716所述的選擇性雌激素受體調節劑(SERMS)，用于治療激素依賴性乳腺癌和 其它易感性癌癥;促性腺激素釋放激素(GnRH)和其類似物，其刺激黃體化激素(LH)和/或促 濾泡激素(FSH)釋放以治療前列腺癌，例如LHRH激動劑和拮抗劑如醋酸戈舍瑞林和亮脯利 特。
[0227] 信號轉導通路抑制劑:信號轉導通路抑制劑是阻斷或抑制引起胞內變化的化學過 程的抑制劑。如本文所用，此變化是細胞增殖或分化。可用于本發明的信號轉導抑制劑包 括:受體酪氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶、SH2/SH3結構域阻斷劑、絲氨酸/蘇氨酸激酶、磷脂 酰肌醇3-激酶、肌醇信號傳遞和Ras癌基因。
[0228] 數種蛋白酪氨酸激酶催化細胞生長調節中所涉及的多種蛋白中特定酪氨酰殘基 的磷酸化。這些蛋白酪氨酸激酶能大致分成受體或非受體激酶。
[0229] 受體酪氨酸激酶是跨膜蛋白，具有胞外配體結合域、跨膜結構域和酪氨酸激酶結 構域。受體酪氨酸激酶參與細胞生長調節且一般稱為生長因子受體。不恰當或不受控活化 許多這些激酶（即異常激酶生長因子受體活性，例如過表達或突變)顯示導致細胞生長不受 控。因此，所述激酶的異常活性與惡性組織生長相關。因而，這類激酶的抑制劑能提供癌癥 治療方法。例如，生長因子受體包括表皮生長因子受體(EGFr)、血小板衍生生長因子受體 (roGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管內皮生長因子受體(VEGFr)、有免疫球蛋白樣和表皮生長 因子同源結構域的酪氨酸激酶(TIE-2)、胰島素生長因子-I(IGFI)受體、巨噬細胞集落刺激 因子（cfms)、BTK、ckit、cmet、成纖維細胞生長因子（FGF)受體、Trk受體（TrkA、TrkB和 TrkC)、肝配蛋白（eph)受體和RET原癌基因。數種生長受體抑制劑正在開發中，包括配體拮 抗劑、抗體、酪氨酸激酶抑制劑和反義寡核苷酸。生長因子受體和抑制生長因子受體功能的 試劑描述于例如Kath，John C. ,Εχρ · Opin · Ther.Patents(2000) 10(6): 803-818; Shawver等 DDT第2卷第2期，1997年2月；和Lofts，F. J·等，"作為靶標的生長因子受體(Growth factor receptors as targets)"，《癌癥化療的新分子革巴標》（New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy)，Workman，Paul和Kerr，David編，倫敦的CRC出版社（CRC press) 1994。
[0230] 不是生長因子受體激酶的酪氨酸激酶稱為非受體酪氨酸激酶。用于本發明的非受 體酪氨酸激酶是抗癌藥的祀點或潛在祀點，所述激酶包括〇31'〇、1^1^、？711、￥68、加1^、〇4131、 FAK(粘著斑激酶）、布魯頓酪氨酸激酶和Bcr-Abl。這類抑制非受體酪氨酸激酶功能的非受 體激酶和試劑描述于Sinh，S.和Corey，S.J.，（ 1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5):465_80;和Bolen,J.B.，Brugge，J.S.，（1997)Annual review of Immunology·15:371-404。
[0231] SH2/SH3結構域阻斷劑是破壞多種酶或銜接蛋白中SH2或SH3結構域結合的試劑， 所述酶或銜接蛋白包括PI3-K p85亞基、Src家族激酶、銜接分子（Shc、Crk、Nck、Grb2WP Ras-GAP。作為抗癌藥革E標的SH2/SH3結構域參見Smithgall，Τ·Ε· (1995) Journal of Pharmacological and Toxicological Methods·34(3)125-32。
[0232] 絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑包括MAP激酶級聯阻斷劑，其包括Raf激酶(rafk)、絲裂 原或胞外調節激酶(MEK)和胞外調節激酶(ERK)的阻斷劑;蛋白激酶C家族成員阻斷劑，包括 PKC阻斷劑(α、β、γ IkB激酶家族（IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、akt激酶家族成 員和TGFP受體激酶。這類絲氨酸/蘇氨酸激酶和其抑制劑描述于Yamamoto，T.，Taya, S.， Kaibuchi，Κ·，（1999)，Journal of Biochemistry·126(5)799-803;Brodt，P，Samani，Α·，和 Navab,R.(2000),Biochemical Pharmacology,60.1101-1107；Massague,J.,ffeis-Garcia, F·(1996)Cancer Surveys.27:41-64;Philip，Ρ·Α·，和Harri s，A.L.(1995)，Cancer Treatment and Research.78:3-27,Lackey，K.等Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, ( 10) ,2000,223-226 ;美國專利號 6,268,391;和Martinez-Iacaci，L.等， Int·J·Cancer(2000)，88(1)，44-52 〇
[0233] 磷脂酰肌醇3-激酶家族成員的抑制劑也用于本發明，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK 和Ku的阻斷劑。這些激酶參見Abraham,R.T.(1996),Current Opinion in Immunology.8 (3)412-8；Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998), Oncogene 17(25)3301-3308；Jackson,S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology·29(7):935-8;和 Zhong，H.等，Cancer res，（2000)60(6)，1541-1545。
[0234] 本發明還使用肌醇信號傳遞抑制劑，如磷脂酶C阻斷劑和肌醇類似物。這種信號抑 制劑描述于P〇wis，G.和Kozikowski A. ,(1994)《癌癥化療的新分子革E標》，Paul Workman和 David Kerr編，倫敦的CRC出版社1994。
[0235] 另一組信號轉導通路抑制劑是Ras癌基因抑制劑。這類抑制劑包括法呢基轉移酶、 香葉酰基香葉酰基轉移酶和CAAX蛋白酶的抑制劑以及反義寡核苷酸、核酶和免疫治療。這 種抑制劑顯示在含野生型突變ras的細胞中阻斷ras活化，從而用作抗增殖劑。Ras癌基因抑 制參見Scharovsky，0.G·，Rozados，V.R.，Gervasoni，S · I .Matar，P· (2000)，Journal of Biomedical Science.7(4)292-8；Ashby,M.N.(1998),Current Opinion in Lipidology.9 (2)99-102;和BioChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3):19-30。
[0236] 如上所述，受體激酶配體結合的抗體拮抗劑還可用作信號轉導抑制劑。該組信號 轉導通路抑制劑包括使用受體酪氨酸激酶胞外配體結合域的人源化抗體。例如，Imclone C225EGFR特異性抗體（參見Green，M. C .等，《實體瘤的單克隆抗體療法》（Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors),Cancer Treat.Rev.,(2000),26(4),269-286)； Herceptin ?erbB2抗體(參見《乳腺癌中的酪氨酸激酶信號傳遞:erbB家族受體酪氨酸激 酉每KTyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases)，Breast cancer Res.，2000,2(3)，176-183);和2CBVEGFR2特異性抗體（參見 Brekken，R. A.等，《單克隆抗VEGF抗體選擇性抑制VEGFR2活性可阻斷小鼠的腫瘤生長》 (Selective Inhibition of VEGFR2Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice)，Cancer Res·(2000)60，5117-5124)〇
[0237] 抗血管生成劑:還可使用抗血管生成劑，包括非受體MEK血管生成抑制劑。抗血管 生成劑如抑制血管內皮生長因子作用的那些(例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗 [Avastin?])和通過其它機制作用的化合物(例如利諾胺、整合素 ανβ3功能的抑制劑、內皮 抑素和血管抑素）；
[0238] 免疫治療劑:用于免疫治療方案的試劑還可與式（I)化合物聯用。免疫治療方法包 括例如增加患者腫瘤細胞免疫原性的離體或體內方法，如用細胞因子例如白介素2、白介素 4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子轉染，減少Τ細胞無能的方法，用經轉染免疫細胞如細胞 因子轉染樹突細胞的方法，用細胞因子轉染腫瘤細胞系的方法和用抗獨特型抗體的方法。
[0239] 促凋亡劑:用于促凋亡方案的試劑(如bcl-2反義寡核苷酸)還可用于本發明組合。 [0240]細胞周期信號抑制劑:細胞周期信號抑制劑抑制參與細胞周期控制的分子。稱為 周期素依賴性蛋白激酶(CDK)的蛋白激酶家族和其與稱為周期素的蛋白家族相互作用可控 制通過真核細胞周期的進展。不同周期素/CDK絡合物的配位活化和失活對通過細胞周期的 正常進展是必須的。數種細胞周期信號抑制劑正在開發中。例如，包括CDK2、CDK4和CDK6在 內的周期素依賴性激酶和其抑制劑的示例描述于例如Rosania等，Exp. Opin. Ther. Patents (2000)10(2): 215-230。此外，p21WAFl/CIPl被描述為周期素依賴性激酶(Cdk)的有效和通 用抑制劑(Ball等，Progress in Cell Cycle Res .,3:125(1997))。已知誘導p21WAFl/CIPl 表達的化合物參與抑制細胞增殖，具有腫瘤抑制活性（Ri chon等，Pro c . Nat Acad.Sci.U.S.A.97(18) :10014-10019(2000)),并被納入作為細胞周期信號抑制劑。組蛋 白脫乙酰基轉移酶(HDAC)抑制劑參與p21WAFl/CIPl的轉錄活化(Vigushin等，Anticancer Drugs，13 (1): 1 -13 (Jan 2002 ))，是用于本文組合的合適細胞周期信號抑制劑。
[0241 ] 這類HDAC抑制劑示例包括：
[0242] 1.伏立諾他，包括其藥學上可接受鹽。Marks等，Nature Biotechnology 25,84 to 90(2007)；Stenger,Community Oncology 4,384-386(2007).
[0243] 伏立諾他具有以下化學結構和名稱：
[0244]
[0245] N-羥基-ν'-苯基-辛二酰胺
[0246] 2.羅咪酯肽，包括其藥學上可接受鹽。
[0247] Vinodhkumar等，Biomedicine&Pharmacotherapy 62(2008)85-93·
[0248] 羅咪酯肽具有以下化學結構和名稱：
[0249]
[0250] (IS，4S，7Z，10S，16E，21R)-7-亞乙基-4，21-二（丙-2-基）-2-氧雜-12，13-二硫-5， 8，20，23-四氮雜雙環[8 · 7 · 6]二十三碳-16-烯-3，6，9，19，22-五酮
[0251] 3.帕比司他，包括其藥學上可接受鹽。Drugs of the Future 32(4) :315-322 (2007).
[0252] 帕比司他具有以下化學結構和名稱：
[0253] Η
[0254] (2Ε)-Ν-羥基-3-[4-({[2_(2-甲基-1Η-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]丙烯酰胺
[0255] 4.丙戊酸，包括其藥學上可接受鹽。Gottlicher 等，ΕΜΒ0 J.20(24) :6969-6978 (2001).
[0256] 丙戊酸具有以下化學結構和名稱：
[0257]
[0258] 2-丙基戊酸
[0259] 5 .Mocetinostat(MGCD0103)，包括其藥學上可接受鹽。Balasubramanian等， Cancer Letters 280:211-221(2009).
[0260] Mocetinostat具有以下化學結構和名稱：
[0261]
[0262] N-(2_氨基苯基)-4_[ [ (4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺
[0263] 這類HDAC抑制劑的其他不例參見Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45,（2010)2095-2116,尤其是其中表3的化合物，如下所述。
[0264]
[0265] 蛋白酶體抑制劑是阻斷蛋白酶體作用的藥物，蛋白酶體是分解蛋白如p53蛋白的 細胞絡合物。數種蛋白酶體抑制劑市售可得或正研究用于治療癌。用于本文組合的合適蛋 白酶體抑制劑包括：
[0266] 1 ·硼替佐米（Velcade?)，包括其藥學上可接受鹽。Adams J, Kauffman M(2004)， Cancer Invest22(2):304-11.
[0267] 硼替佐米具有以下化學結構和名稱：
[0268]
[0269] [ (lR)-3_甲基_1_( {(2S)_3_苯基_2_[ (B比嗪_2_基幾基氨基]丙酰基}氨基）丁基] 硼酸
[0270] 2.雙硫侖，包括其藥學上可接受鹽。
[0271 ] Bouma等·（1998).J.Antimicrob.Chemother.42(6):817-20.
[0272] 雙硫侖具有以下化學結構和名稱：
[0273]
[0274] 1，Γ，Γ，1" [二硫二基雙(硫羰基次氮基）]四乙烷
[0275] 3.表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)，包括其藥學上可接受鹽。Williamson等， (2006年12月），The Journal of Allergy and Clinical Immunologyll8(6):1369-74.
[0276] 表沒食子兒茶素沒食子酸酯具有以下化學結構和名稱：
[0277]
[0278] [ (2R，3R)-5，7-二羥基-2-( 3，4，5-三羥基苯基)色滿-3-基]3，4，5-三羥基苯甲酸 酯
[0279] 4.Salinosporamide A，包括其藥學上可接受鹽。Feling 等，（2003)， Angew.Chem.Int.Ed.Engl.42(3):355-7.
[0280] Salinosporamide A具有以下化學結構和名稱：
[0281；
[0282] (4R，5S)-4-(2-氯乙基)-1-((lS)_環己-2-烯(羥基）甲基)-5-甲基-6-氧雜-2-氮 雜雙環3.2.0庚烷-3,7-二酮
[0283] 5.卡非佐米，包括其藥學上可接受鹽。Kuhn DJ等，Blood,2007,110:3281-3290 ·
[0284] 卡非佐米具有以下化學結構和名稱：
[0285]
[0286] (S)-4-甲基-N-( (5)4-(((5)-4-甲基-甲基環氧乙烷-2-基）-1-氧代 戊-2-基)氨基)-1_氧-3-苯基丙-2-基)-2-( (S)-2-(2-嗎啉代乙酰胺)-4-苯基丁酰胺)戊酰 胺
[0287] 70千道爾頓熱激蛋白（Hsp70)和90千道爾頓熱激蛋白（Hsp90)是廣泛表達的熱激 蛋白家族。Hsp70和Hsp90是過表達的某些癌類型。數種Hsp70和Hsp90抑制劑在癌癥治療中 研究。用于本文組合的合適Hsp70和Hsp90抑制劑包括：
[0288] 1.17-AAG(格爾德霉素），包括其藥學上可接受鹽。Jia W等.Blood.2003年9月1日； 102(5):1824-32.
[0289] 17-AAG (格爾德霉素)具有以下化學結構和名稱：
[0290]
[0291] 17_(烯丙基氨基)-17-去甲氧格爾德霉素
[0292] 2.根赤殼菌素，包括其藥學上可接受鹽。（Lee等，Mol Cell EndocrinolJOO〗， 188,47-54)
[0293] 根赤殼菌素具有以下化學結構和名稱：
[0294]
[0295] (laR, 2Z，4E，14R, 15aR)-8_ 氯-9，11-二羥基-14-甲基-15，15a-二氫-laH-苯并[c] 環氧并[2,3;][1]氧雜環十四烷-6，12(7!1，14!〇-二酮
[0296] 癌代謝的抑制劑-許多腫瘤細胞顯示明顯不同于正常組織的代謝。例如，將葡萄糖 轉變成丙酮酸的代謝過程糖酵解速度增加，所產生的丙酮酸還原成乳酸，而不是在線粒體 中經三羧酸(TCA)循環進一步氧化。該效果在好氧條件下是常見的且稱為瓦伯格效應。
[0297] 乳酸脫氫酶A(LDH-A)是肌肉細胞中表達的乳酸脫氫酶同種型，在腫瘤細胞代謝中 通過執行丙酮酸向乳酸的還原起到關鍵作用，乳酸隨后能運送出細胞外。所述酶顯示在許 多腫瘤類型中上調。瓦伯格效應中所述的葡萄糖代謝改變對癌細胞生長和增殖關鍵，用 RNA-i敲減LDH-A顯示導致異種移植模型中的細胞增殖和腫瘤生長減少。
[0298] D.A.Tennant等，Nature Reviews,2010,267.
[0299] P.Leder等，Cancer Cell ,2006,9,425·
[0300] 在癌前病變中發現高水平脂肪酸合酶(FAS)。藥理學抑制FAS可影響參與癌發展和 維持的關鍵癌基因的表達。
[0301] Alii等.0ncogene(2005)24,39-46.doi:10.1038
[0302] 包括LDH-A抑制劑和脂肪酸生物合成抑制劑(或FAS抑制劑）的癌代謝的抑制劑適 合與本發明化合物聯用。
[0303] 在一個實施方式中，本發明組合包括化合物A和化合物B以及至少一種選自以下的 抗腫瘤劑:抗微管劑、鉑配位絡合物、烷化劑、抗生素、拓撲異構酶Π 抑制劑、抗代謝物、拓撲 異構酶I抑制劑、激素和激素類似物、信號轉導通路抑制劑、非受體酪氨酸MEK血管生成抑制 劑、免疫治療劑、促凋亡劑和細胞周期信號抑制劑。
[0304] 在一個實施方式中，本發明組合包括化合物A和化合物B以及至少一種抗腫瘤劑， 所述試劑是選自雙萜類和長春花生物堿的抗微管劑。
[0305]在另一個實施方式中，所述至少一種抗腫瘤劑是雙萜類。
[0306] 在另一個實施方式中，所述至少一種抗腫瘤劑是長春花生物堿。
[0307] 在一個實施方式中，本發明組合包括化合物A和化合物B以及至少一種抗腫瘤劑， 所述試劑是鉑配位絡合物。
[0308] 在另一個實施方式中，所述至少一種抗腫瘤劑是紫杉醇、卡鉬或長春瑞濱。
[0309] 在另一個實施方式中，所述至少一種抗腫瘤劑是卡鉑。
[0310] 在另一個實施方式中，所述至少一種抗腫瘤劑是長春瑞濱。
[0311] 在另一個實施方式中，所述至少一種抗腫瘤劑是紫杉醇。
[0312] 在一個實施方式中，本發明組合包括式I化合物和其鹽或溶劑化物以及至少一種 抗腫瘤劑，所述試劑是信號轉導通路抑制劑。
[0313]在另一個實施方式中，所述信號轉導通路抑制劑是生長因子受體激酶VEGFR2、 TIE2、PDGFR、BTK、erbB2、EGFr、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC 或 c-f ms 的抑制劑。
[0314]在另一個實施方式中，所述信號轉導通路抑制劑是絲氨酸/蘇氨酸激酶rafk、akt 或PKC-zeta的抑制劑。
[0315] 在另一個實施方式中，所述信號轉導通路抑制劑是選自src激酶家族的非受體酪 氨酸激酶的抑制劑。
[0316] 在另一個實施方式中，所述信號轉導通路抑制劑是c-src的抑制劑。
[0317] 在另一個實施方式中，所述信號轉導通路抑制劑是雄激素受體的抑制劑。
[0318] 在另一個實施方式中，所述信號轉導通路抑制劑是選自法呢基轉移酶和香葉酰 基香葉酰基轉移酶抑制劑的Ras癌基因抑制劑。
[0319]在另一個實施方式中，所述信號轉導通路抑制劑是選自PI3K的絲氨酸/蘇氨酸激 酶的抑制劑。
[0320]在另一個實施方式中，所述信號轉導通路抑制劑是雙重EGFr/erbB2抑制劑，例如 N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基)-2-呋喃 基]-4-喹唑啉胺(結構如下）：
[0321]
[0322] 在一個實施方式中，本發明組合包括式I化合物或其鹽或溶劑化物以及至少一種 抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑是細胞周期信號抑制劑。
[0323] 在一個實施方式中，所述細胞周期信號抑制劑是CDK2、CDK4或CDK6的抑制劑。
[0324] 在一個實施方式中，本發明方法和應用中的哺乳動物是人。
[0325] 合適地，本發明涉及治療或減輕癌癥嚴重度的方法，所述癌癥中代表各Raf、Ras、 MEK和/或PI3K/Pten信號通路中個體組分的多種基因或蛋白是野生型或突變體。這包括但 不限于有以下癌癥的患者:就RAF而言是突變體，就RAS而言是野生型，就MEK而言是野生型， 和就PI3K/PTEN而言是野生型;就RAF而言是突變體，就RAS而言是突變體，就MEK而言是野生 型，和就PI3K/PTEN而言是野生型；就RAF而言是突變體，就RAS而言是突變體，就MEK而言是 突變體，和就PI3K/PTEN而言是野生型；就RAF而言是突變體，就RAS而言是野生型，就MEK而 言是突變體，和野生型PI3K/PTEN。
[0326] 術語"野生型"在本領域應理解為指在本地人群中出現且無基因修飾的多肽或多 核苷酸序列。同樣應理解在本領域"突變體"為分別包括與野生型多肽或多核苷酸中所見的 對應氨基酸或核酸相比，有至少一種氨基酸或核酸修飾的多肽或多核苷酸序列。術語突變 體包括單核苷酸多態性(SNP)，其中某一核酸鏈序列相較最常見(野生型）核酸鏈存在單堿 基對區別。
[0327] 就Raf、Ras、MEK而言為野生型或突變體、或就PI3K/Pten而言為突變體的癌癥由已 知方法鑒定。例如，野生型或突變腫瘤細胞能通過DNA擴增和測序技術、DNA和RNA檢測技術 (分別包括但不限于Northern和Southern印跡）、和/或多種生物芯片和陣列技術鑒定。野生 型和突變多肽能通過多種技術檢測，包括但不限于免疫診斷技術如ELISA、We Stern印跡或 免疫細胞化學。合適地，可使用焦磷酸解激活的聚合反應技術(PAP)和/或PCR法。Liu，Q等； Human Mutation 23:426-436(2004).
[0328] 用于測定癌擴散程度的最常見系統是4期腫瘤/結/轉移系統。有數種不同激素方 法用于控制不同期的前列腺癌，包括雙側睪丸切除術、雌激素治療、促黃體生成激素釋放激 素激動劑治療、抗雄激素治療、雄激素阻斷治療和抗腎上腺治療。根治性前列腺切除術通常 用于身體健康和選擇手術干預且腫瘤限于前列腺（I和II期）的患者。被視作根治性前列腺 切除術不良醫學候選人且病理確診為I、II和III期的患者是放射治療的候選。
[0329] 因此，本發明化合物可與前列腺癌治療療法聯合，包括根治性前列腺切除術、放射 治療、雙側睪丸切除術、雌激素治療、促黃體生成激素釋放激素激動劑治療、抗雄激素治療、 雄激素阻斷治療和/或抗腎上腺治療。
[0330] -般，根據已知過程例如下述的測試本發明組合的功效、優勢和協同性質。
[0331] 合適地，根據以下組合細胞增殖試驗測試本發明組合的功效、優勢和協同性質。細 胞以500-5000個細胞/孔接種于96或384孔板的適合各細胞類型的培養基中，補充有10% FBS和1 %青霉素/鏈霉素，并在37°C，5%⑶邊?育過夜。在96孔板上從左到右用化合物A稀釋 液(8個稀釋液，包括無化合物，根據組合從0.1 _30μΜ開始3倍稀釋）以格柵方式處理細胞，還 在96孔板從上到下用化合物Β(8個稀釋液，包括無化合物，根據組合從1-30μΜ開始3倍稀釋） 處理，如上再孵育72小時。還可加入任選的額外抗腫瘤劑。一些情況下，化合物以交錯方式 加入且孵育時間能延長多至7天。用CellTUer-G丨ο?試劑根據廠商方案檢測細胞生長，用 PerkinElmer EnVision?讀取儀讀取信號，發光模式設為0.5秒讀數。如下所述分析數據。
[0332] 結果表示為對照（未處理細胞)百分數并將各單藥劑在不同濃度下的信號減少與 處于各單藥劑濃度的聯合治療作比較。或者，結果表示為t = 0值的百分數并針對化合物濃 度作圖。t = 0值標準化到100%，代表化合物添加時存在的細胞數。各化合物和/或化合物組 合的細胞反應如下確定：用4或6參數曲線擬合細胞活力與濃度，采用IDBS XLfit插件用于 Microsoft Exce軟件并測定50 %抑制細胞生長所需的濃度(gIC5〇)。通過減去不含細胞的孔 的值來作背景校正。對于各藥物組合，組合指數(CI)、超過最高單藥物的量(E0HSA)和超過 Bliss的量(EOBliss)根據已知方法計算，例如Chou和Talalay( 1984)Advances in Enzyme Regulation，22，37-55;和Berenbaum，MC( 1981 )Adv· Cancer Research，35，269-335所述。
[0333] 試驗
[0334] 化合物A:恩雜魯胺
[0335] 化合物 B:Afuresertib(AKT 抑制劑）
[0336] 方法：
[0337] 細胞增殖試驗：雄激素依賴性前列腺癌細胞系LNCaP在96孔組織培養板的RPMI 1640培養基中生長24小時，所述培養基補充有10%活性炭處理的胎牛血清，密度為每孔1， 000個細胞。細胞在合成雄激素存在下，用不同濃度的化合物A或B單獨或聯合處理(R1881， 密蘇里州圣路易斯的西格瑪-奧德里奇(31811^-41(11'；[(311))。7天后，使用06111';^61-610發光 法細胞活力檢測(威斯康星州麥迪遜的普洛麥格(Promega))在Envision酶標儀上測量總細 胞ATP。減去不含細胞的孔的背景計數，數據表示為經DMS0處理對照細胞的百分數。
[0338] 對細胞信號傳遞的效果（免疫印跡試驗）：LNCaP細胞在6孔組織培養板的RPMI 1640培養基中生長48小時，所述培養基補充有10 %活性炭處理的胎牛血清，密度為每孔 500,000個細胞。細胞用所示化合物處理6小時，PBS洗滌，全細胞裂解物在RIPA緩沖液(加利 福尼亞州霍利斯特的天惠華(Teknova))中制備。細胞裂解物通過20,000相對離心力在4°C 離心澄清，蛋白用BCA蛋白分析試驗盒(伊利諾伊州羅克福德的皮爾斯(Pierce))定量。等量 蛋白裂解物用4-12%Bis-Tris聚丙稀酰胺凝膠(生命技術公司（Life Technologies))通過 SDS-PAGE分離并轉至硝酸纖維素膜，并用針對總AKT和磷酸化AKT、磷酸化PRAS40、總S6和磷 酸化S6、雄激素受體和FKBP5的抗體孵育。主要抗體孵育后，洗滌印跡并用IRDye-800抗小 鼠或IRDye-680抗兔抗體孵育1小時。徹底洗滌后，用紅外成象系統(LI-C0R)分析印跡。 [0339]發光半胱天冬酶3/7試驗:腫瘤細胞接種于96孔白色組織培養板的100yL生長培養 基(有10%FBS的培養基)或CSS培養基（用10%活性炭處理的胎牛血清培養基）中。LNCaP細 胞以每孔1，〇〇〇個細胞的密度接種，而VCaP細胞以每孔7,500個細胞接種。接種后約24小時， 用所示化合物同樣處理兩板或三板細胞以用于發光半胱天冬酶3/7和CTG讀取。在5天孵育 結束時，一半的板裂解，用Caspase-Glo?3/7檢測(普洛麥格)根據廠商方案測量半胱天冬 酶3/7活性。簡言之，向各板加入Caspase-Glo試劑，孵育至少45分鐘，在EnVision多功能酶 標儀上讀取發光信號，積分時間為0.1秒。裂解剩余板并用CTG檢測測量ATP水平。半胱天冬 酶3/7信號標準化到ATP信號。標準化的值表示為對照孔百分數。
[0340] 結果：
[0341] 細胞增殖試驗:LNCaP前列腺癌細胞是雄激素受體陽性且依賴雄激素用于細胞生 長。細胞在活性炭處理的血清中生長以耗盡血清中潛在的雄激素。這些條件下，細胞生長依 賴于外源雄激素(如R1881)。存在合成雄激素(0.1 nM R1881)時，LNCaP細胞生長以濃度依賴 性方式受到雄激素受體拮抗劑化合物A的抑制。類似地，化合物B也在這些條件下抑制LNCaP 細胞生長。LNCaP細胞用兩種化合物同步處理時，產生疊加的抗增殖效應(圖1)。
[0342] 對細胞信號傳遞的效果：LNCaP細胞用化合物B( 100或300nM)單獨或在化合物A (3uM)存在下處理，兩種情況下都存在0.1 nM合成雄激素(R1881)。化合物B抑制AKT下游底物 磷酸化PRAS40和磷酸化S6，表明在用于化合物B的濃度下細胞中的AKT激酶活性被抑制。與 先前發表的關于ATP競爭性AKT抑制劑的報道(Rhodes等，2008)-致，化合物B單獨或在化合 物A存在下的處理引起磷酸化AKT (T308)增加。在該時間點（6小時）時，化合物B對雄激素受 體水平或其靶基因（FKBP5)表達沒有顯著效果（圖2)。
[0343] 對半胱天冬酶3/7活性的效果:在用化合物A(10uM)、化合物B(luM)或兩者處理的 LNCaP和VCaP細胞中通過發光半胱天冬酶3/7檢測測量作為細胞凋亡標記物的半胱天冬酶 3/7活性。半胱天冬酶3/7活性進行標準化并以未處理對照樣品百分比作圖。顯示2個獨立實 驗(N=l，N = 2)的數據并代表來自重復治療的均值土標準偏差。LNCaP細胞中，化合物A處理 后5天沒有誘導半胱天冬酶3/7活性。然而，化合物A處理在生長培養基以及含活性炭處理血 清的培養基中都引起半胱天冬酶3/7活性強誘導（圖3A)。此外，用化合物A和B共處理顯示比 單獨化合物B所觀察到的半胱天冬酶3/7誘導增強（圖SAhVCaP細胞中，化合物A處理誘導半 胱天冬酶3/7活性(生長培養基中2倍，CSS培養基中11倍），而化合物B單獨處理在生長培養 基中產生強誘導，但在含活性炭處理血清的培養基中沒有。化合物B和化合物A的組合使得 半胱天冬酶3/7活性相比任一單藥劑觀察到的進一步增加(圖3B)。
[0344] 參考文獻：
[0345] 1.Rhodes N，Heerding DA，Duckett DR，Eberwein DJ，Knick VB，Lansing TJ等· 《鑒定具有強藥效學和抗腫瘤活性的AKT激酶》（Characterization of an AKT kinase inhibitor with potent pharmacodynamic and antitumor activity).Cancer Res 2008;68:2366-74.
[0346] 由于本發明組合在上述試驗中具有活性，其顯示治療癌癥的有利治療效用。
[0347] 合適地，本發明涉及治療或減輕前列腺癌嚴重度的方法。
[0348] 本發明提供包括以下的組合:4- (3- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，和N-{(1S)_2-氨 基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}_5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其 藥學上可接受鹽，合適地為鹽酸鹽，以及任選的額外抗腫瘤劑。
[0349] 本發明還提供包括以下的組合:4- (3- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4_氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，和N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或 其藥學上可接受鹽，合適地為鹽酸鹽。
[0350] 本發明還提供包括以下的組合:4- (3- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基- 4_氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，和N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或 其藥學上可接受鹽，合適地為鹽酸鹽，用于治療癌癥。
[0351] 本發明還提供包括以下的藥物組合物:4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基)_5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，和N-{(lS)-2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩 甲酰胺或其藥學上可接受鹽，合適地為鹽酸鹽。
[0352] 本發明還提供包括以下的組合藥盒:4_( 3- (4-氰基-3-(三氟甲基）苯基)-5，5-二 甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，和N-{(lS)-2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩 甲酰胺或其藥學上可接受鹽，合適地為鹽酸鹽，以及任選的額外抗腫瘤劑。
[0353] 本發明還提供組合在制造藥物中的應用，所述組合包括4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲 基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可 接受鹽，和N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其藥學上可接受鹽，合適地為鹽酸鹽。
[0354] 本發明還提供組合在制造治療癌癥藥物中的應用，所述組合包括4-(3-(4-氰基_ 3_(三氟甲基)苯基)-5,5_二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或 其藥學上可接受鹽，和N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲 基- 1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其藥學上可接受鹽，合適地為鹽酸鹽。
[0355] 本發明還提供治療癌癥的方法，所述方法包括向需要的對象施用組合，所述組合 包括4-( 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，和N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_ 氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其藥學上可接受鹽，合適地為鹽酸 鹽，以及任選的額外抗腫瘤劑。
[0356] 下列實施例僅用于闡明，而不意在以任何方式限制發明范圍。 實施例
[0357] 實施例1-膠囊組合物
[0358] 用于施用本發明組合的口服劑型如下生成：用下表1所示比例的成分填充標準兩 件式硬膠囊。
[0359] 表1 成分 量 (化合物A) 40mg (化合物B) 72ms;
[0360] " 甘露醇 350 mg 滑石 225 mg 硬脂酸鎂 8 mg
[0361] 實施例2-膠囊組合物
[0362]用于施用本發明化合物之一的口服劑型如下生成：用下表1I所示比例的成分填充 標準兩件式硬膠囊。
[0363] 表 Π 成分 量 (化合物A) 40nig.
[0364] 甘露醇 300mg 滑石 30mg 硬脂酸鎂 4mg
[0365] 實施例3-膠囊組合物
[0366] 用于施用本發明化合物之一的口服劑型如下生成：用下表1II所示比例的成分填 充標準兩件式硬膠囊。
[0367] 表1II 成分 量 (化合物B) 72mg
[0368] 甘露醇 150mg 滑石 12mg:
[0369] 硬脂酸鎂 8mg
[0370] 實施例4-片劑組合物
[0371] 如下表1V所示，蔗糖、微晶纖維素和本發明組合化合物采用所示比例和10%明膠 溶液混合并粒化。濕顆粒過篩，干燥，與淀粉、滑石和硬脂酸混合，然后篩選并壓片。
[0372] ^IV 成分 量 (化介物A) 40mfe (化合物B) 72mg 微晶纖維素 400mg
[0373] 蔗糖 40mg 淀粉 ?'!']'^ I 1 Omg 硬脂酸 5 mg
[0374] 實施例5-片劑組合物
[0375] 如下表V所示，蔗糖、微晶纖維素和本發明化合物之一采用所示比例和10%明膠溶 液混合并粒化。濕顆粒過篩，干燥，與淀粉、滑石和硬脂酸混合，然后篩選并壓片。
[0376] 塾 成分 量 (化合物A) 40mg 微晶纖維素 400mg
[0377] 鹿糖 4:0mg_ 淀粉 2 Omg 滑石 1 Omg
[0378] 硬脂酸 2mg
[0379] 實施例6-片劑組合物
[0380]如下表VI所示，蔗糖、微晶纖維素和本發明化合物之一采用所示比例和10%明膠 溶液混合并粒化。濕顆粒過篩，干燥，與淀粉、滑石和硬脂酸混合，然后篩選并壓片。
[0381] 表VI 成分 量 (化合物B) 72mg 微晶纖維素 3:〇0mg
[0382] 蔗糖 40mg 淀粉 20mg ?Ι'Μ I 1 Omg 硬脂酸 5mg
[0383] 實施例7-可注射胃腸外組合物
[0384] 用于施用本發明組合的可注射形式如下生成：在含10%體積丙二醇的水中攪拌 1.5 %重量的(化合物A)和(化合物B)。
[0385] 實施例8-可注射胃腸外組合物
[0386] 用于施用本發明組合的可注射形式如下生成：在含10%體積丙二醇的水中攪拌 1.5%重量的(化合物八）。
[0387] 實施例9-可注射胃腸外組合物
[0388] 用于施用本發明組合的可注射形式如下生成：在含10%體積丙二醇的水中攪拌 1.5%重量的(化合物B)。
[0389] 實施例10-充液軟膠囊組合物
[0390]用于施用本發明組合的明膠膠囊如下生成：用40mg化合物A溶于辛酰己酰聚氧甘 油酯作為溶液填充軟膠囊。非活性成分是辛酰己酰聚氧甘油酯、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基 甲苯、明膠、山梨醇山梨糖醇溶液、甘油、純凈水、二氧化鈦和黑氧化鐵。
[0391]盡管本發明的優選實施方式如上所述，應理解本發明不限于本文所公開的精確說 明且保留權利要求書范圍內所有修改的權利。
【主權項】
1. 一種組合，所述組合包括： (1)結構(1)的化合物或其藥學上可接受鹽； 和 (^)結構(11)的化合物或其藥學上可接受鹽。2. 如權利要求1所述的組合，所述化合物(I)采用游離或無鹽化合物形式。3. 如權利要求1所述的組合，所述化合物(II)采用游離或無鹽形式。4. 如權利要求1所述的組合，所述化合物(II)采用鹽酸鹽形式。5. -種組合藥盒，其包括如權利要求1或2所述的組合以及一種或多種藥學上可接受載 體。6. 如權利要求1或2中任一項所述的組合在制造治療癌癥藥物中的用途。7. 如權利要求1或2所述的組合，所述組合用于治療。8. 如權利要求1或2所述的組合，所述組合用于治療癌癥。9. 一種藥物組合物，其包括如權利要求1所述的組合和藥學上可接受稀釋劑或載體。10. -種在需要的人中治療癌癥的方法，包括施用治療有效量的 (1)結構(1)的化合物或其藥學上可接受鹽； 和 (^)結構(11)的化合物或其藥學上可接受鹽，用于治療。11. 如權利要求10所述的方法，所述癌選自頭頸癌、乳腺癌、肺癌、結腸癌、卵巢癌、前列 腺癌、膠質瘤、成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、多形性成膠質細胞瘤、Bannayan-Zonana綜合征、 Cowden病、小腦發育不良性節細胞瘤、炎性乳腺癌、胚胎性癌肉瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、 室管膜瘤、成神經管細胞瘤、腎癌、肝癌、黑素瘤、胰腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、甲狀腺 癌、T淋巴細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、急性成 淋巴細胞性白血病、急性髓細胞白血病、AML、慢性中性粒細胞白血病、T細胞急性淋巴細胞 白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤巨核細胞白血 病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞白血病、早幼粒細胞白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、霍奇 金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、成神 經細胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺 癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質瘤)和睪丸癌。12. 如權利要求10或11所述的方法，所述癌是前列腺癌。13. 如權利要求10或11所述的方法，所述癌是PTEN缺陷型癌。14. 如權利要求10-13中任一項所述的方法，所述化合物（I)采用游離或無鹽形式且化 合物（II)采用鹽酸鹽形式。15. -種在需要的人中治療癌癥的方法，所述方法包括向需要的人施用治療有效量的 組合，所述組合包括4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5_二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑 啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，和N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基） 甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其藥學上可接受鹽， 其中所述組合在指定時段內施用，且其中所述組合持續一段時間施用。16. 如權利要求15所述的方法，所述4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基)-5,5_二甲基-4_氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺采用游離或無鹽形式。17. 如權利要求15所述的方法，所述N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_ 氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺采用鹽酸鹽形式。18. 如權利要求1或2所述的組合或如權利要求5所述的組合藥盒，所述結構（I)的化合 物含量選自40mg-160mg且該量適合以一個或多個劑量每天施用1次，結構（II)的化合物含 量選自50mg-300mg且該量適合每天施用1次。19. 如權利要求1或2所述的組合或如權利要求5所述的組合藥盒在制造一種或多種治 療癌癥藥物中的用途。20. -種用于治療癌的組合或組合藥盒，所述組合或組合藥盒包括治療有效量的以下 組合:4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，和N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其藥學上可接受鹽， 其中所述組合在指定時段內施用，和 其中所述組合持續一段時間施用。21. 如權利要求20所述的組合或組合藥盒，所述4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5， 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的量選自約40mg-約160mg 且該量適合以一個或多個劑量每天施用，N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_ 氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的量選自約50mg-約300mg且該量適合 每天施用1次。22. 如權利要求1所述的組合，所述4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5_二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲 基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽連續1-3天在彼此 12小時內施用，然后連續3-7天施用（3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇乙酸酯，任 選繼以一個或多個周期的重復給藥。23. 如權利要求21所述的組合或組合藥盒，所述4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5， 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和N- {(1S) -2-氨基-1 - [ (3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽至少連 續7天施用。24. 如權利要求21所述的組合或組合藥盒，所述4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5， 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽或溶 劑化物和N-{ (lS)-2-氨基-1-[ (3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其藥學上可接受鹽在彼此12小時內施用，至少連續5天。25. 如權利要求24所述的組合或組合藥盒，所述4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5， 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和N- {(1S) -2-氨基-1 - [ (3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽至少連 續14天施用。26. 如權利要求1或5所述的組合或組合藥盒，所述化合物4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基） 苯基)-5,5_二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺首先以負荷劑量 施用1-3天，然后以維持劑量施用該化合物，和/或化合物N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基） 甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽首先以負荷劑量 施用1-3天，然后以維持劑量施用該化合物。27. -種藥物組合，所述組合包括： (1)結構(1)的化合物或其藥學上可接受鹽； 和 (ii)結構(III)的化合物或其藥學上可接受鹽。28. 如權利要求27所述的組合，所述化合物(I)采用游離或無鹽化合物形式。29. 如權利要求27所述的組合，所述化合物(III)采用游離或無鹽形式。30. 如權利要求28所述的組合，所述化合物（III)采用游離或無鹽形式。31. -種組合藥盒，所述藥盒包括如權利要求27或28所述的組合以及一種或多種藥學 上可接受載體。32. 如權利要求27或28中任一項所述的組合在制造治療癌癥藥物中的用途。33. 如權利要求27或28所述的組合，所述組合用于治療。34. 如權利要求27或28所述的組合，所述組合用于治療癌癥。35. -種藥物組合物，所述組合物包括如權利要求27和28所述的組合以及藥學上可接 受稀釋劑或載體。36. -種在需要的人中治療癌癥的方法，所述方法包括施用治療有效量的 (1)結構(1)的化合物或其藥學上可接受鹽； 和 (ii)結構(III)的化合物或其藥學上可接受鹽，用于治療。37. 如權利要求36所述的方法，所述癌選自頭頸癌、乳腺癌、肺癌、結腸癌、卵巢癌、前列 腺癌、膠質瘤、成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、多形性成膠質細胞瘤、Bannayan-Zonana綜合征、 Cowden病、小腦發育不良性節細胞瘤、炎性乳腺癌、胚胎性癌肉瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、 室管膜瘤、成神經管細胞瘤、腎癌、肝癌、黑素瘤、胰腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、甲狀腺 癌、T淋巴細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、急性成 淋巴細胞性白血病、急性髓細胞白血病、AML、慢性中性粒細胞白血病、Τ細胞急性淋巴細胞 白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤巨核細胞白血 病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞白血病、早幼粒細胞白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、霍奇 金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母細胞Τ細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、成神 經細胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺 癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質瘤)和睪丸癌。38. 如權利要求36或37所述的方法，所述癌是前列腺癌。39. 如權利要求36或37所述的方法，所述癌是PTEN缺陷型癌。40. 如權利要求36-39中任一項所述的方法，所述化合物（I)采用游離或無鹽形式且化 合物(III)采用游離或無鹽形式。41. 一種在需要的人中治療癌癥的方法，所述方法包括向需要的人施用治療有效量的 組合，所述組合包括4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5_二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑 啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，和N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基） 甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其藥學上可接受鹽， 其中所述組合在指定時段內施用，且其中所述組合持續一段時間施用。42. 如權利要求41所述的方法，所述4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基)-5,5_二甲基-4_氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺采用游離或無鹽形式。43. 如權利要求41所述的方法，所述N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_ 氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺采用游離或無鹽形式。44. 如權利要求27或28所述的組合或如權利要求31所述的組合藥盒，所述結構（I)的化 合物含量選自40mg-160mg且該量適合以一個或多個劑量每天施用1次，結構（III)的化合物 含量選自50mg-300mg且該量適合每天施用1次。45. 如權利要求27或28所述的組合或如權利要求31所述的組合藥盒在制造一種或多種 治療癌癥藥物中的用途。46. -種用于治療癌的組合或組合藥盒，所述組合或組合藥盒包括治療有效量的以下 組合:4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，和N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其藥學上可接受鹽， 其中所述組合在指定時段內施用，和 其中所述組合持續一段時間施用。47. 如權利要求46所述的組合或組合藥盒，所述4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5， 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的量選自約40mg-約160mg 且該量適合以一個或多個劑量每天施用，N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5_ 氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的量選自約50mg-約300mg且該量適合 每天施用1次。48. 如權利要求27所述的組合，所述4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基)-5,5_二甲基-4_氧代-2-硫代咪唑啉-1 -基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和N- {(1S)-2-氨基-1 -[ (3-氟苯基）甲 基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺連續1-3天在彼此12小時 內施用，然后連續3-7天施用(3β)-17-(吡啶-3-基)雄留-5,16-二烯-3-醇乙酸酯，任選繼以 一個或多個周期的重復給藥。49. 如權利要求47所述的組合或組合藥盒，所述4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5， 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和N- {(1S) -2-氨基-1 - [ (3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺至少連續7天施 用。50. 如權利要求47所述的組合或組合藥盒，所述4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5， 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽或溶 劑化物和N-{ (lS)-2-氨基-1-[ (3-氟苯基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2_呋喃甲酰胺或其藥學上可接受鹽在彼此12小時內施用，至少連續5天。51. 如權利要求50所述的組合或組合藥盒，所述4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5， 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和N- {(1S) -2-氨基-1 - [ (3-氟苯基）甲基]乙基} -5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺至少連續14天 施用。52. 如權利要求27或31所述的組合或組合藥盒，所述化合物4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲 基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺首先以負荷劑 量施用1-3天，然后以維持劑量施用該化合物，和/或化合物N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯 基）甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺首先以負荷劑量施 用1-3天，然后以維持劑量施用該化合物。53. -種組合，所述組合包括： (i) 雄激素受體抑制化合物;和 (ii) AKT抑制劑。
【文檔編號】A61K45/06GK106061481SQ201480054302
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2014年10月1日
【發明人】M·J·康菲爾德, R·庫馬, S·R·莫里斯
【申請人】諾華股份有限公司