專利名稱：：喹諾酮m1受體陽性變構調節劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一類喹諾酮化合物、它們的鹽、含有它們的藥物組合物和它們在人體治療中的用途。特別是，本發明涉及一類為毒蕈堿M1受體陽性變構調節劑并且由此用于阿爾茨海默氏病和其它通過毒蕈堿Ml受體介導的疾病的治療中的壹i若酮化合物。
背景技術：
：阿爾茨海默氏病是影響老年人，導致漸進性記憶損傷、語言和視覺空間技巧喪失和行為缺陷的常見神經變性疾病。該疾病的特征包括大腦皮質、海馬、基底前腦和其它大腦區域中的膽堿能神經元變性，神經纖維纏結和淀粉狀蛋白P肽(A5)的累積。Ap是一種通過P-淀粉狀蛋白質丁子香酶("p分泌酶"或者"BACE")和Y-分泌酶處理p-淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)，在大腦中形成的39-43氨基酸。所述處理導致AP在大腦中的沉積。膽堿能神經傳遞涉及乙酰膽堿與煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)或者與毒蕈堿乙酰膽堿受體(mAChR)的結合。已經存在以下假定，膽堿能功能減退將促進患有阿爾茨海默氏病的患者的認知缺陷。因此，在美國，抑制乙酰膽堿水解的乙酰膽堿酯酶抑制劑已經被批準用于治療阿爾茨海默氏病患者的認知損傷。雖然乙酰膽堿酯酶抑制劑在阿爾茨海默氏病患者中導致了一定程度的認知提高，但是，并沒有表明該療法改變原發疾病的病理學。抵消膽堿能功能減退的第二種可能藥物治療目標是激活毒蕈堿受體。毒蕈堿受體在整個身體內都是普遍存在的。在哺乳動物中已經鑒定出了五種不同的毒蕈堿受體(Ml-M5)。在中樞神經系統中，毒蕈堿受體涉及認知、行為、感覺、傳動和自發才幾能。已經發現，在大腦皮質、海馬和紋狀體中普遍存在的毒蕈石咸M1受體在認知處理中具有重要作用，并且被認為在阿爾茨海默氏病的病理生理學中起作用。參見Eglen等人，TRENDSmPharmacologicalSciences,2001，22:8，409-414。此外，不同于已知僅<又才是供癥狀療法的乙酰膽石咸酯酶抑制劑，Ml激動劑還具有治療阿爾茨海默氏病的原發疾病機制的可能性。阿爾茨海默氏病的膽堿能假定與P-淀粉狀蛋白和過度磷酸化的i蛋白質相聯系。(3-淀粉狀蛋白的形成可以削弱毒蕈堿受體與G-蛋白質的偶聯。已經表明，刺激M1毒蕈堿受體將增強神經保護aAPPs片段的形成，從而預防AP肽的形成。由此，Ml激動劑可以改變APP過程和增強aAPPs分泌。參見Fisher,JpnJPharmacol,2000,84:101-112。然而，已經開發和研究用于阿爾茨海默氏病的Ml配體已經產生了與其它毒蕈堿受體配體相同的副作用，比如出汗、惡心和腹瀉。參見Spaldmg等人，MolPharmacol,2002,61:6,1297-1302。已知毒蕈堿受體含有一個或多個變構部位，所述變構部分可以改變毒蕈堿配體與初始結合或者orthosteric部位結合的親合性。參見，例如，S.Lazareno等人，MolPharmacol,2002,62:6,1491-1505;S.Lazareno等人，MolPharmacol,2000,58,194-207。由此，確信為毒蕈堿M1受體陽性變構調節劑的本發明化合物可以用于阿茲海默病和其它通過毒蕈石咸M1受體介導的疾病的治療中。發明概述本發明涉及通過給藥患者治療有效量的通式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽，治療涉及M1受體的疾病或者病癥患者(優選人類)的方法，比如阿爾茨海默氏病、i^知缺陷、疼痛病癥和睡眠障礙所述化合物可以用作M1受體陽性變構調節劑。本發明進一步涉及在通式(I)范圍內的通式(II)~(VIII)的新穎化合物，或者其藥學上可接受的鹽。本發明還涉及含有有效量的式(II)-(VIII)化合物或者其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的藥物R5R1組合物，以及本發明化合物和藥物組合物在所述疾病的治療中的用途。發明詳述在一種實施方案中，本發明涉及通過給藥患者通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽，治療涉及M1受體的疾病患者(優選人類)的方法，比如阿爾茨海默氏病、i/v知缺陷、疼痛病癥和睡眠障礙，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>w選自(1)氫，(2)-Cw烷基，(3)-Cw環烷基，(4)-CH2-C3-7環烷基，(5)-CH2-芳基，和(6)-012-雜芳基，其中所述R1的烷基、雜芳基、環烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)囟素，(b)氰基，(c)-R6，(d)-0-R6,(e)-S(0)n-R7,和(f)陽OH;R2、R3、114和115各自獨立地選自(1)氫，(2)-Cw烷基，(3)-Cw環烷基,(4)鹵素，(5)氰基，(6)-0-R6,和(7)-S(0)n-R7,其中所述烷基或者環烷基任選被一個或者多個以下取代基取代(a)卣素，(b)羥基，和(c)-0-C!—6烷基；R6和R7選自(1)-d—6烷基,和(2)-((^12)111-芳基，其中所述R6的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)鹵素，(b)氰基，和(c)-0-d—6烷基，其中所述烷基任選被一個或者多個卣素取代；R8選自(1)氬，(2)-(31-6烷基，和(3)-CH2-芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)卣素，(b)氰基，和(c)-O-Cw烷基，其中所述烷基任選被一個或者多個卣素取代；m為1、2或者3;和n為0、1或者2。在式(I)化合物的具體實施方案中，R和RS各自為卣素，優選氯或者氟，和113和114各自為氫。在式(I)化合物的另一個實施方案中，尺3和114各自為鹵素，優選氯或者氟，和112和115各自為氫。在式(I)化合物的其它實施方案中，R"為卣素(優選氯或者氟)，和R2、113和115各自為氫；或者W為卣素(優選氯或者氟)，和R2、R4和RS各自為氫；或者W為面素(優選氯或者氟)，和R2、113和114各自為氫。在一種實施方案中，本發明涉及通過給藥患者治療有效量的通式(IA)化合物及其藥學上可接受的鹽，治療涉及M1受體的疾病患者(優選人類)的方法，比如阿爾茨海默氏病、認知缺陷、疼痛病癥和睡眠障礙，其中R2、R3、114和115如權利要求1中所定義，和R"和R外獨立地選自(1)氳，(2)閨素，(3)-O-Cw烷基，(4)-(31.6烷基，(5)羥基，和(6)氰基，其中R9a或者R9b的烷基部分任選被一個或者多個卣素取代。R9a或者R%基團可以在苯基的任何碳環原子位置被取代。在本文中，式(I)的具體實施方案被描述為實施例1-71。本發明還涉及用于治療涉及M1受體的疾病或者病癥，比如阿爾茨海默氏病、認知缺陷、疼痛病癥和睡眠障礙的藥物或者藥物組合物，其包含式(I)或者(IA)化合物或者其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。本發明還涉及式(I)或者(IA)化合物用于治療涉及M1受體疾病或者病癥的用途，比如阿爾茨海默氏病、i人知缺陷、疼痛病癥和睡眠障礙。、本發明進一步涉及制造用于治療涉及M1受體的疾病或者病癥，比如阿爾茨海默氏病、認知缺陷、疼痛病癥和睡眠障礙的藥物或者組合物的方法，包括合并式(I)或者(IA)化合物與一種或者多種藥學上可接受的載體。本發明還涉及如下所述的通式(II)-(VIII)化合物及其藥學上可接受的鹽，和涉及含有通式(II)-(VIII)化合物或者其鹽和一種或者多種藥學上可接受的載體的藥物組合物。在一類中，本發明涉及式(II)的新穎化合物(II)及其藥學上可接受的鹽，其中112和115各自為卣素；R9、R10、R11、R"和R"獨立地選自(1)氬，(2)鹵素，(3)氰基，(4)隱R6,(5)-O陽R6，(6)-S(0)n-R7,和(7)-OH,其中116和117選自(a)-Cw烷基，和(b)-(CH2Xn-芳基，其中所述W和R7的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個芳基取代；R8選自(1)氫，(2)-d—6烷基，和(3)-CH2-芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)鹵素，(b)氰基，和(c)-0-01-6烷基，其中所述烷基任選被一個或者多個卣素取代；m為1、2或者3;和n為0、1或者2。在式(II)化合物類別的一種實施方案中，R9、R1Q、R11、R^和R13獨立地選自(1)氳，(2)囟素，(3)-0-(:1_6烷基，(4)-Cw烷基，(5)羥基，和(6)氰基，其中119~1113的烷基部分任選被一個或者多個囟素取代。在另一實施方案中，118為氫。在另一實施方案中，R2和RS適宜地選自氯和氟。例如，R2和R5可以都是氟。在另一實施方案中，一個或多個R9、R1G、R11、R^和R"為鹵素。在另一實施方案中，兩個或更多個R9、R1Q、R11、R^和R"為鹵素。在另一實施方案中，W和R"為鹵素。在另一實施方案中，R1Q、R"和R^為氫。在式(II)化合物的類別中，例證性的化合物為1-(4-(三氟甲基)千基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-1-(3-甲氧基千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[2-(三氟甲基)千基]-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟千基)-5，8-二氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)芐基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；5，8-二氟-4-氧代-1-[4-(三氟甲基)千基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；5，8-二氟-4-氧代-l-[4-(三氟甲氧基)芐基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(3,4-二氟節基)-5，8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(2-氰基芐基)-5，8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(4-溴-2-氟千基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-(吡啶-3-基曱基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(3,5-二氟千基)-5,8-二氟-4-氧代-l，4-二氬喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)千基]-1,4-二氳喹啉-3-羧酸；1-[2-氯-5-(三氟甲基)芐基]-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-1-[2-氟-5-(三氟甲基)千基]-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；1_[4-氯-3-(三氟甲基)芐基]-5，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-1-(4-氟千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-1-(3-氟-4-甲氧基千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；1-[4-(二氟甲氧基)芐基]-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；l-千基-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；及其藥學上可接受的鹽。這些例證性化合物的適宜鹽包括鋰、銨、鈉、釣和《甲鹽。在另一類中，本發明涉及式(III)的新穎化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>及其藥學上可接受的鹽，其中RS為鹵素；R9、R10、R11、1112和1113獨立地選自(1)氫，(2)卣素，(3)氰基，(4)隱R6,(5)-0-R6,(6)畫S(0)n-R7,和(7)-OH,其中116和尺7選自(a)-d—6烷基，和(b)-(CH2)m-芳基，其中所述116和R7的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個芳基取代；R8選自(1)氫，(2)-d—6烷基，和(3)-CH2-芳基,其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)卣素，(b)氰基，和(c)-O-d—6烷基，其中所述烷基任選被一個或者多個卣素取代；m為1、2或者3;和n為0、1或者2。在式(III)化合物類別的一種實施方案中，R9、R1Q、R11、1112和R"獨立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-0-d—6烷基，(4)-d—6烷基，(5)羥基，和(6)氰基，其中r9~r13的烷基部分任選被一個或者多個卣素取代。在另一實施方案中，118為氳。在另一實施方案中，r11為卣素或者-0-d—6烷基，其中所述烷基任選^皮卣素取代。在另一實施方案中，rw或者r12中至少一個為鹵素或者-0-Cw烷基，其中所述烷基任選被卣素取代。在另一實施方案中，i^或者r"中至少一個為囟素或者-0-d-6烷基，其中所述烷基任選被囟素取代。在式(iii)化合物的類別中，例證性的化合物為8-氟-l-(4-甲氧基,基)-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(2,4-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(3,5-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[3-(三氟甲氧基)千基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-[3-(二氟甲氧基)芐基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-1-(3-甲氧基千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(3，4,5-三氟芐基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[4-甲氧基-3-(三氟曱基)千基]-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[2-(三氟甲基)芐基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-[2-氯-5-(三氟甲基)芐基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[3-氟-5-(三氟甲基)千基]-4-氧代-l，4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-1-[2-氟-5-(三氟甲基)千基]-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[3-氟-2-(三氟曱基)千基]-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-[4-氯-3-(三氟曱基)芐基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-1-[4-(三氟甲基)芐基]-1，4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-l-(3-氟-4-曱氧基千基)-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-羧酸；1-[4-(二氟曱氧基)千基]-8-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；1_千基_8-氟-4-氧代-1,4-二氪喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[2-氟-6-(三氟甲基)千基]-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(2,3,6-三氟芐基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(2,4,6-三氟千基)-l，4-二氫喹啉-3-羧酸；1-(2，3-二氟節基)-8-氟-4-氧代-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；8一氟小[2-氟-3-(三氟甲基)千基]-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(2，5-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(2,3,4-三氟千基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[4-(三氟曱氧基)千基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8_氟_4_氧代_1_[3-(三氟曱基)芐基]-1，4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(2-氰基芐基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；l-(3,4-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；及其藥學上可接受的鹽。這些例證性化合物的適宜鹽包括鋰、銨.鹽。在另一類中，本發明化合物為式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>及其藥學上可接受的鹽，其中R9、R10、R11、1112和1113獨立地選自(1)氫，(2)卣素，(3)氰基，(4)畫R6,(5)陽0-R6,(6)陽S(0)n陽R7,和(7)-OH,其中rs和r7逸自(a)-Cw烷基，和(b)-(CH2)m-芳基,其中所述R6和R7的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個芳基取代；R8選自(1)氳，(2)-Cw烷基，和(3)-CHr芳基,其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)卣素，(b)氰基，和(c)-0-(^-6烷基，其中所述烷基任選被一個或多個面素取代；m為1、2或者3;和n為0、1或者2;條件是(i)R9、R10、R11、1112和Ri3中至少一個不是氬，和(ii)當R"為曱氧基時，R4、R1Q、R"和R"不都是氫。在式(IV)化合物類別的一種實施方案中，R9、R1Q、R11、1112和R"獨立地選自(1)氳，(2)鹵素，(3)-O-Cw烷基,(4)-d—6烷基，(5)羥基，和(6)氰基，其中WR"的烷基部分任選被一個或者多個卣素取代。在另一實施方案中，118為氫。在另一實施方案中，RH為OH、-0-Q-6烷基，其中所述烷基任選被卣素取代。在一種實施方案中，R化和R"中至少一個為鹵素。在一種實施方案中，119和R13中至少一個為卣素。在式(IV)化合物的類別中，例證性的化合物為1_(3-氟-4-甲氧基千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；l一[4-(二氟甲氧基)千基]-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；4-氧代-1-[4-(三氟曱氧基)芐基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；4-氧代-l-(2,3,5,6-四氟-4-甲氧基千基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；1_(4-羥基千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-[4-(4-氟千基)千基]-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；4-氧代-l-[4-(2-苯基乙基)千基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；及其藥學上可接受的鹽。這些例證性化合物的適宜鹽包括鋰、銨、鈉、鉤和4甲鹽。在一類中，本發明涉及式(V)的新穎化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>及其藥學上可接受的鹽，其中113和114各自為鹵素；R9、R1Q、R11、1112和1113獨立地選自(1)氫，(2)卣素，(3)氰基，(4)-R6,(5)-0-R6,(6)-S(O)n-R7，和(7)-OH,其中116和117選自(a)-(^-6烷基，和(b)-(CH2)m-芳基，其中所述R6和R7的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個芳基取R8選自(1)氫，(2)-Cw烷基，和(3)-CH2-芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)卣素，(b)氰基，和(c)-0-01-6烷基，其中所述烷基任選被一個或多個卣素取代；m為1、2或者3;和n為0、1或者2;條件是(i)R9、R1Q、Rn、R"和R"中至少一個不是氫，(ii)當R9和R"為卣素時，R1G、R"和R"不都是氫，(iii)當R^和RH為囟素時，R9、R^和R"不都是氫，(iv)當RH和Ri2為卣素時，R9、R^和R"不都是氫，(v)當R"和R"為卣素時，R9、尺1()和1112不都是氳，(V1)當R9和R"為卣素時，R10、R"和R^不都是氫，(vn)當111()為甲氧基或者卣素時，R9、R1G、R"和R"不都是氫，(vin)當R"為甲氧基或者卣素時，R9、R1Q、R"和R"不都是氫，(ix)當R9為囟素時，R10、R11、1112和1113不都是氳，(x)當R"為卣素時，R9、R10、R"和RU不都是氫，和(X1)當R"為鹵素、甲基、三氟曱基或者硝基時，R10、R11、R12和R"不都是氫。在式(V)化合物的一種實施方案中，R9、R1Q、R11、1112和R"獨立地選自(1)氳，(2)鹵素，(3)-0-d-6烷基，(4)-CL6烷基，和(5)氰基，其中R9~R13的烷基部分任選被一個或者多個卣素取代。在另一實施方案中，R8為氳。在式(V)化合物的類別中，例證性的化合物為7_氯_6-氟-1-(4-氟節基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；7-氯_6-氟-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)千基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；7—氯_6-氟-4-氧代-1-[4-(三氟甲基)芐基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；7_氯_6-氟-4-氧代-1-[4-(三氟曱氧基)芐基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；及其藥學上可接受的鹽。這些例證性化合物的適宜鹽包括鋰、4妄鈉、釣和4甲鹽。在另一類中，本發明涉及式(VI)的新穎化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>及其藥學上可接受的鹽，其中R4為鹵素;R9、R1Q、R11、1112和1113獨立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)氰基，(4)-R6,(5)畫0-R6,(6)陽S(0)n-R7,和(7)-OH,其中R6和R7選自(a)-Cw烷基，和(b)-(CH2)m-芳基,其中所述116和R7的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個芳基取代；R8選自(1)氫,(2)-Cw烷基，和(3)-CHr芳基,其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)鹵素，(b)氰基，和(c)-O-Cw烷基，其中所述烷基任選被一個或多個卣素取代；m為1、2或者3;和n為0、1或者2;條件是(i)R9、R10、R11、R^和R"中至少一個不是氫，和(ii)當R4為氯和RU為氟時，R9、R1()、1112和1113不都是氫。在式(VI)化合物類別的一種實施方案中，R9、R1D、R11、1112和1113獨立地選自(1)氫，(2)卣素，(3)-O-Cw烷基，(4)-d—6烷基，和(5)氰基，其中R9~R13的烷基部分任選被一個或者多個卣素取代。在另一實施方案中，當R4為鹵素和R11為氟時，R9、R1G、R"和1113不是氫。在另一實施方案中，118為氫。在另一實施方案中，R"為鹵素、-(^-6烷基或者-0-d—6烷基，其中所述烷基任選被卣素取代。在另一實施方案中，111()和R12中至少一個為鹵素、-C"烷基或者-0-03烷基，其中所述烷基任選被卣素取代。在另一實施方案中，119和R13中至少一個為鹵素、-d—6烷基或者-〇^1—6烷基，其中所述烷基任選被卣素取代。在式(V)化合物的類別中，例證性的化合物為7-氯-l-(4-氟千基)-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸7_氯_4-氧代-1-[3-(三氟甲基)千基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；7-氯-l-(2,6-二氟千基)-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；7_氯_4-氧代-1-[4-(三氟曱基)芐基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；7_氯_4-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)千基]-l，4-二氫喹啉-3-羧酸；7-氯-1-(3,4-二氟千基)-4-氧代-1，4-二氳喹啉-3_羧酸；7-氯-l-(2-氰基節基)-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；1_(4-溴-2-氟千基)-7-氯-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；及其藥學上可接受的鹽。這些例證性化合物的適宜鹽包括鋰、4妄、鈉、釣和《甲鹽。在一類中，本發明涉及式(VII)的新穎化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R3為卣素;R9、R1Q、R11、R"和R"獨立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)氰基，(4)-R6,(5)-O-R6，(6)陽S(O)n-R7，和(7)-OH,其中116和117選自(a)-d—6烷基，和(b)-(CH2)m-芳基,其中所述R6和R7的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個芳基取代；R8選自(1)氫，(2)-C"烷基，和(3)-CH2-芳基,其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)鹵素，(b)氰基，和(c)-0-(^-6烷基，其中所述烷基任選被一個或多個卣素取代；m為1、2或者3;和n為0、1或者2。條件是R9、R1Q、R11、尺12和！113中至少一個不是氫。在式(VII)化合物的一種實施方案中，R9、R1Q、R11、1112和R13獨立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-O-d-(s烷基，(4)-d—6烷基，和(5)氰基，其中R9~R13的烷基部分任選被一個或者多個卣素取代。在另一實施方案中，118為氫。在式(VII)化合物的類別中，例證性的化合物為6-氟-l-(3-氟-4-曱氧基千基)-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；l-(4-溴-2-氟千基)-6-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；1-(2,6-二氟千基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；及其藥學上可接受的鹽。這些例證性化合物的適宜鹽包括鋰、銨、鈉、鈣和4甲鹽。在一類中，本發明涉及式(VIII)的新穎化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>及其藥學上可接受的鹽和其對映異構體和非對映異構體，其中R2為卣素;R9、R1Q、R11、1112和1113獨立地選自(1)氳,(2)鹵素，(3)氰基，(4)畫R6,(5)誦O-R6，(6)-S(0)n-R7，和(7)-OH，其中rs和rJ逸自U)-C"烷基,和(b)-(CH2)m-芳基，其中所述116和R7的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個芳基取代；r8選自(1)氫，(2)-d—6烷基，和(3)-CHr芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)鹵素，(b)氰基，和(C)-0《1-6烷基，其中所述烷碁任選被一個或多個卣素取代；m為1、2或者3;和n為0、1或者2。在式(viii)化合物類別中，在一種實施方案中，r9、r1q、r11、1112和1113獨立地選自(1)氫，(2)卣素，(3)-O-Cw烷基,(4)-01-6烷基，和(5)氰基，其中r9~r13的烷基部分任選被一個或者多個卣素取代。在另一實施方案中，118為氫。在式(viii)化合物的類別中，例證性的化合物為l-(2,6-二氟千基)-5-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-[4-(三氟曱基)千基]-l,4-二氪喹啉-3-羧酸；5-氟-l-(4-氟千基)-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；5-氟-l-(3-氟-4-曱氧基芐基)-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；5-氟—4-氧代-l-(2,3,6-三氟節基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-(2,4,6-三氟千基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(4-溴-2-氟千基)-5-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(l,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基曱基)-5-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-羧酸；及其藥學上可接受的鹽。這些例證性化合物的適宜鹽包括鋰、銨、鈉、鈣和4甲鹽。本發明還涉及通過給藥患者治療有效量的通式(ii)~(viii)化合物或者其藥學上可接受的鹽，治療涉及m1受體的疾病或者病癥患者(優選人類)的方法，比如阿爾茨海默氏病、認知缺陷、疼痛病癥和睡眠障礙。本發明還涉及式(n)~(vm)化合物的用途，通過給藥患者式(n)~(vni)化合物或者其藥學上可接受的鹽治療涉及mi受體的疾病或者病癥，比如阿爾茨海默氏病、i/v知缺陷、疼痛病癥和睡眠障礙。本發明還涉及用于治療患者(優選人類)中涉及m1受體的疾病或者病癥的藥物或者藥物組合物，比如阿爾茨海默氏病、-〖人知缺陷、疼痛病癥和睡眠障礙，其包含式(n)~(vm)化合物或者其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。本發明還涉及制造用于治療涉及M1受體的疾病或者病癥，比如阿爾茨海默氏病、-〖人知缺陷、疼痛病癥和睡眠障^^的藥物或者藥物組合物的方法，包括合并式(n)~(vm)化合物或者其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體。當變量在任意式(i)~(vni)中或者在其取代基中出現多于一次時，除非另作說明，該變量各次出現時彼此獨立。在此單獨或者作為另一取代基的一部分使用的術語"烷基"是指具有所示碳原子個數的飽和直鏈或者支鏈烴基(例如，Cw。烷基是指具有1~10個碳原子的烷基)。在本發明中優選使用的烷基是具有1~6個原子的Cw烷基。例證性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基等等。Co烷基表示一個鍵。在此單獨或者作為另一取代基的一部分使用的術語"環烷基"是指具有所示碳原子個數的飽和環狀烴基(例如，(33-12環烷基是指具有3~12個碳原子的環烷基)。在此使用的術語環烷基包括單環、二環和三環飽和^友環，以及橋接和稠環;友環，比如螺稠環系統。優選在本發明中使用的環烷基為具有3~8個碳原子的單環C3—8環烷基。例證性的單環環烷基為環丙基、環丁基、環戊基和環己基等等。例證性的橋接環烷基包括金剛烷基和降莰烷基。例證性的熔合環烷基包括十氫萘。在此單獨或者作為另一取代基的一部分使用的術語"芳基"是指芳香環烴基。優選芳基具有6~IO個碳原子。術語"芳基"包括多環系統以及單環系統。優選在本發明中使用的芳基包括苯基和萘基。術語"芳基"還包括部分芳香的稠合環烴環(即，稠合環中的一個環為芳香環和另一個為非芳香環)。例證性的部分芳香的芳基為茚滿基。術語"卣"或者"卣素"包括氟、氯、溴和碘。在此單獨或者作為另一取代基一部分的術語"雜芳基"是指具有環碳原子和至少一個雜原子(O、N或者S)的環狀或者多環基團，其中至少一個組成環為芳香環。優選的雜芳基基團具有512個環原子。更優選的雜芳基基團具有5或者6個環原子。在本發明中使用的例證性的雜芳基基團包括咔唑基、咔啉基、色烯基、噌啉基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、異苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、吲唑基、。引哚基、異氮雜茚基、二氳吲哚基、indolazinyl、indynyl、^惡二唑基、噹唑基、苯并w惡唑基、異嗜唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、苯并吡唑基、噠漆基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異會啉基、四唑基、p塞唑基、異瘞唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、三嗪基和三唑基及其N-氧化物。術語"雜芳基，，還包括部分芳香的稠合環狀雜環(即，稠合環中的一個環為芳香環和另一個為非芳香環)。例證性的部分芳香的雜芳基為苯并二氧環戊烯基。當在此定義的雜芳基基團被取代時，取代基可以鍵接在具有允許取代的化合價的雜芳基基團的環碳原子上或者環雜原子(即，氮、氧或者硫)上。優選取代基鍵接在環碳原子上。類似地，當雜芳基基團在本文中被定義為取代基時，連接點可以是具有允許連接的化合價的雜芳基基團的碳原子或者雜原子(即，氮、氧或者硫)。優選連接在環碳原子上。本發明化合物可以具有一個或多個不對稱中心。具有不對稱中心的化合物產生對映異構體(旋光異構體)、非對映異構體(構象異構體)或者二者，意圖將所有為混合物形式的可能對映異構體和非對映異構體式(i)~(vm)化合物的所有所述異構形式。在上面式(i)~(vm)中未顯示某些位置的確定立體化學。本發明包括式(i)~(vin)的所有立體異構體及其藥學上可接受的鹽。如本領域技術人員所熟知，這些光學異構或者非對映異構富集化合物的獨立合成或者它們的色i普分離可以通過在此7>開的方法適當變型實現。它們的絕對立體化學可以通過晶體產品或者衍生化晶體中間體的x-射線晶體衍射法進行確定，如果必要，使用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑對其進行衍生化。如果期望，可以對化合物的外消旋混合物進行分離，從而使得單個對映異構體或者非對映異構體得到分離。所述分離可以通過本領域熟知的方法進行，比如，使化合物的外消旋混合物與光學異構純化合物偶聯，從而形成非對映體混合物，隨后通過標準方法分離單個非對映異構體，比如分級結晶或者色i普分離法。所述偶聯反應通常使用光學異構純的酸或者堿形成鹽。然后，通過裂解加入的手性殘基，可以將非對映衍生物轉化成純對映異構體。化合物的外消旋混合物還可以通過利用手性固定相的色i普法直接進行分離，該方法是本領域熟知的方法。巳知構型的光學純原料或者試劑，通過本領域熟知的方法進行立體選擇性合成得到。本發明化合物可以根據以下反應方案進行制備，其中變量如先前所定義，或者利用可輕易獲得的原料由所述試劑和常規合成方法進行衍生化。還可以使用對于有才幾合成領域普通技術人員已知^f旦是在此沒有更詳細說明的那些變體。曰{方法,方案1在18(TC下微波輻射苯胺A與乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯的純凈混合物，得到烯胺B。混合物用苯基醚稀釋和在25(TC下進行輻照，從而形成p奎諾酮核C。在烷基化試劑存在下用堿處理，給出N-取代喹諾酮D,該化合物用氫氧化鋰水解，在酸化處理之后形成本發明化合物E。用適當的金屬氫氧化物或者氫化物可以將化合物E轉變為相應的金屬鹽F。在上述任何合成過程期間，可能需要或者可以合意地保護任何涉及的分子上的敏感或者活性基團。這可以通過常規的保護基團得到實現，比如那些描述在ProtectiveGroupsmOrganicChemistry,主編J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973;和T.W.Greene&P/G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中的保護基團。在隨后適宜的階段，可以利用本領域已知的方法將這些保護基團除去。本發明化合物的具體實施方案和制造它們的方法描述在本文的實施例中。術語"基本上純的"是指通過本領域已知的分析技術測定，分離的物質至少為90%純，優選95%純，并且更優選99%純。在此使用的術語"毒蕈堿M1受體，，是指毒蠅堿性乙酰膽堿受體的五種亞型中的一種，它屬于G蛋白偶聯受體超家族。毒蕈堿受體家族描述在，例如PharmacolTher，1993,58:319-379;EurJPharmacol,1996,295:93-102，和MolPharmacol,2002，61:1297-1302中。已知毒蕈堿受體含有一個或多個變構部位，所述變構部分可以改變毒蕈堿配體與初始結合或者orthosteric部位結合的親合性。參見，例如，S.Lazareno等人，MolPharmacol,2002,62:6,1491-1505。在此使用的術語"陽性變構調節劑"和"變構增效劑，，可互換使用，并且是指受體的變構部位相互作用從而活化初始結合部位的配體。本發明化合物為毒蕈堿M1受體的陽性變構調節劑。例如，調節劑或者增效劑可以直接或者間接地增強內原性配體(比如乙酰膽堿或者咕諾美林)在動物(特別是人類)毒蕈堿M1受體的orthostenc部位產生的響應。配體在變構受體部位的作用還可以根據本領域熟練技術人員已知的"變構三元配合物才莫型"進行理解。關于毒蕈石咸受體家族的變構三元配合物才莫型描述在Birdsall等人，LifeSciences,2001,68:2517-2524中。變構結合部位的作用的一般il明參見Christopoulos,NatureReviews:DrugDiscovery,2002，1:198-210。可以確信，本發明化合物結合不同于毒蕈堿Ml受體的orthostenc乙酰膽堿部位的變構結合部位，從而增強內原性配體乙酰膽堿在M1受體的orthostenc部位產生的響應。還可以確信，本發明化合物結合不同于毒蕈堿M1受體的卩占諾美林部位的變構部位，從而增強內原性配體口占諾美林在Ml受體的orthostenc部位產生的響應。術語"藥學上可接受的鹽"是指由藥學上可接受的無毒堿或者酸(包括無機或者有機堿和無機或者有機酸)制備得到的鹽。取決于游離堿形式的化合物中存在的酸官能度的數目，本發明化合物可以為單、二或者三鹽。游離4^和由無機^喊衍生得到的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、三價鐵鹽、二價鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽等等。本發明化合物(包括式(i)~(vm)化合物)的特別優選的鹽為鋰鹽、銨鹽、鈉鹽、鈣鹽和鉀鹽。固體形式的鹽可以存在多于一種晶體結構，并且還可以為水合物的形式。由藥學上可接受的有機無毒堿衍生得到的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽和叔胺鹽、取代胺鹽(包括天然存在的取代胺鹽)、環胺鹽和陽離子離子交換樹脂鹽，比如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N'-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基_嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌。秦、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等等。當本發明化合物為堿性時，所述鹽可以由藥學上可接受的無毒酸進行制備，包括無才幾或者有機酸。所述酸包括乙酸、三氟乙酸、苯石黃酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸等等。本發明涉及在此公開的式(i)~(vm)化合物在需要所述活性的患者或者對象(比如哺乳動物)中作為Ml變構調節劑的用途，包括給藥有效量的化合物。除了人類之外，多種其它哺乳動物可以根據本發明方法進行治療。本發明化合物在治療或者改善阿爾茨海默氏病中具有用途。所述化合物還可以用于治療或者改善通過毒蕈堿M1受體介導的其它疾病，比如睡眠障礙、疼痛病癥(包括劇痛、炎性疼痛和神經性疼痛)和認知障礙(包括輕度認知缺陷)。其它可以通過本發明化合物治療的狀況包括帕金森氏癥、肺性高血壓癥、慢性阻塞性肺病(COPD)、。孝喘、尿失禁、青光眼、精神分裂癥、Trisomy21(唐氏綜合癥)、大腦淀粉狀蛋白血管病、退化性癡呆病、具有Dutch類型的淀^^分樣變性的遺傳性腦出血(HCHWA-D)、Creutzfeld-Jakob疾病、朊病毒病癥、肌萎縮性側索硬化、漸進性核上麻痹、頭部損傷、中風、胰腺炎、內含體肌炎、其它末梢的amyloidoses、并唐尿病、孑瓜《蟲癥禾p動月永粥才羊石更4t癥。在優選的實施方案中，本發明化合物可以用于治療阿爾茨海默氏病、認知障礙、疼痛病癥和睡眠障礙。例如，所述化合物可以用于預防阿爾茨海默氏病類型的癡呆病，以及用于治療早期、中期或者晚期阿爾茨海默氏病類型的癡呆病。可以使用本發明化合物的可能睡眠狀況包括提高睡眠質量；改善睡眠質量；增強睡眠持續性；提高由對象睡眠時間除以對象期望睡眠時間計算得到的值；降低睡眠等待時間或者初期時間(入睡所花費的時間)；降低入睡困難；提高睡眠連續性；降低睡眠期間覺醒的次數；降低夜間覺醒；降低開始睡眠之后喚醒所花費的時間；提高睡眠總量；降低睡眠間斷；改變REM睡眠過程中的定時、頻率或者持續時間；改變慢波(即)的定時、頻率或者持續時間；階段3或者4);增強2階段睡眠的量和百分比；促進慢波睡眠；增強睡眠期間的EEG-5活性；增強日間警惕性；降4氐日間昏睡；治療或者降^^日間睡意；失眠；睡眠過度；嗜眠病；中斷的睡眠；睡眠呼吸暫停；覺醒；夜間肌陣攣；REM睡眠中斷；噴射-滯后；倒班工人睡眠障礙；睡眠障礙；夜驚；與抑郁癥、情緒/情感病癥相關的失眠，以及夢游和遺尿，和伴隨老齡化的睡眠障礙；阿爾茨海默氏夜間幻覺；與生理規律節律性相關的狀況，以及與穿過時區和與輪班工作日程相關的精神和身體病癥，由于作為副作用導致REM睡眠減少的藥物的狀況；由非補充睡眠和與睡眠期間呼吸障礙相關的月幾肉疼痛或者睡眠呼吸暫停表現的綜合癥；和源于降低的睡眠質量的狀況。可以使用本發明化合物的疼痛疾病包括神經性疼痛(比如帶狀皰滲神經痛，神經損傷，"dymas",例如慢性陰部疼痛、々￡肢痛、根部撕裂、痛苦的糖尿病性神經病變、痛苦的外傷性單神經病、痛苦的多發性神經病)；中樞性疼痛綜合癥(事實上可能由任何水平的神經系統任何損壞引起)；術后疼痛綜合癥(例如，乳房切除術后綜合癥、開胸術后綜合癥，殘端痛)；骨骼和關節疼痛(骨關節炎)、反復性運動疼痛、牙痛、癌癥疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷，纖維肉瘤)；牙周炎疼痛(普通外科，婦科)、慢性疼痛、dysmennorhea以及與心絞痛相關的疼痛，和不同起源的炎性疼痛(例如骨關節炎，風濕性關節炎，風濕性疾病，腱滑膜炎和痛風)，頭痛，偏頭痛和群集性頭痛，頭痛，初發性痛覺過每丈，次發性痛覺過敏，伯發性痛覺異常，次發性痛覺異常或者其它中樞敏感化導致的疼痛。本發明化合物還可以用于治療或者預防運動障礙。此外，本發明化合物可以用于降低對疼痛的阿片樣物質治療的耐受性和/或依賴性，和用于治療例如酒精、阿片樣物質和可卡因的戒除綜合癥。給藥本發明化合物的對象或者患者通常是期望進行M1變構調節的人類，男性或者女性，但是還可以包括其它期望治療以上指出的疾病的哺乳動物，比如犬、貓、鼠、大鼠、牛、馬、綿羊、兔、猴、黑猩猩或者其它猿或者靈長類動物。在本發明化合物有效的疾病或者狀況的治療中，本發明化合物可以協同其它藥物，其中這些藥物聯用比任何一種藥物單獨使用更為安全或者更為有效。另外，本發明化合物可以與一種或者多種治療、預防、控制、改善或者降低本發明化合物副作用風險或者毒性的其它藥物聯合使用。所述其它藥物可以以對此通常使用的途徑和量給藥，同時或者順序給藥本發明化合物。據此，本發明藥物組合物包括那些除了本發明化合物之外，還含有一種或者多種其它活性成分的藥物組合物。所述組合物可以給藥為部分單元劑型聯合產品或者以試劑盒或者治療方案，所述治療方案中一種或者多種另外的藥物以分離的劑型作為部分治療制度給藥。本發明化合物的耳關用實例包括與抗阿爾茨海默氏病試劑的耳關用，例j口P-分泌酶氺卩制劑；ot7煙石威激動劑，比如ABT089、SSR180711和MEM63908;y-分泌酶抑制劑，比如LY450139和TAK070;t石壽酸化作用抑制劑；甘氨酸運送抑制劑；ApoE4構造調節劑；NR2B拮抗劑；雄激素受體調節劑；AP低聚物形成阻斷劑；5-HT4激動劑，比如PRX-03140;5-HT6拮抗劑，比如GSK742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA-333和扎利羅登；5-HTla拮抗劑，比如lecozotan;p25/CDK5抑制劑；NK1/NK3受體拮抗劑；COX-2抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；包括布洛芬的NSAIDs;維生素E;抗淀粉狀蛋白抗體(包括抗淀粉狀蛋白人源化單克隆抗體),比如bapmeuzumab、ACC001、CAD106、AZD3102、H12A11V1;抗炎化合物，比如(R)-氟吡洛芬、硝基氟吡洛芬、ND-1251、VP-025、HT-0712和EHT-202;PPARy激動劑，比如吡格列酮和羅格列酮；CB-1受體拮抗劑或者CB-1受體反向激動劑，比如AVE1625;抗生素，比如強力霉素和利福平；N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，比如美金剛、neramexane和EVT101;膽堿酯酶抑制劑，比如加蘭他敏、卡巴拉汀、多奈哌齊、他可林、苯羥基丙氨酸、ladostigil和ABT-089;生長激素促泌劑，比如ibutamoren、ibutamoren甲磺酸鹽和卡莫瑞林；組胺H3受體拮抗劑,比如ABT-834、ABT829、GSK189254和CEP16795;AMPA激動劑或者AMPA調節劑，比如CX-717、LY451395、LY404187和-18986;PDEIV抑制劑，包括MEM1414、HT0712和AVE8112;GABAA反向激動劑；GSK3(3抑制劑，包括AZD1080、SAR502250和CEP16805;神經元煙堿激動劑；選擇性Ml激動劑；和微管親合性調節激酶(MARK)配體；或者其它影響受體或者酶的藥物，其或者增強效力、安全性、便利性，或者降低本發明化合物不期望的副作用或者毒性。化合物聯用的實例包括與治療疼痛的試劑的聯用，例如非甾族消炎藥，比如阿斯匹林、雙氯芬酸、duflunisal、非諾洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康、舒林酸和托美汀；COX-2抑制劑，比如西利考昔、羅非考昔、伐地考昔、406381和644784;CB-2激動劑,比如842166和SAB378;VR-1拮抗劑，比如AMG517、705498、782443、PAC20030、VI14380和A425619;血管舒緩激肽B1受體拮抗劑，比如SSR240612和NVPSAA164;鈉通道阻斷劑和拮抗劑，比如VX409和SPI860;氧化氮合酶(NOS)抑制劑(包括iNOS和nNOS抑制劑)，比如SD6010和274150;甘氨酸部位拮抗劑，包括lacosamide;神經元煙石威激動劑，比如ABT894;NMDA拮抗劑，比如AZD4282;鉀通道開放劑；AMPA/海人藻酸受體拮抗劑；鉤通道阻斷劑，比如齊考諾肽和NMED160;GABA-A受體IO調節劑(例如，aGABA-A受體激動劑)；基體金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；溶解血栓試劑；阿片樣物質鎮痛藥，比如可待因、芬太尼、氫化嗎啡酮、利富吩、派替。定、美沙酮、嗎啡、氧可酮、氧嗎啡酮、戊唑星、達爾豐；嗜中性白細胞抑制因子(NIF);普拉克索，羅匹尼羅；抗膽堿能藥；金剛烷胺；單胺氧化酶B15("MAO-B")抑制劑；5HT受體激動劑或者拮抗劑；mGlu5拮抗劑，比如AZD9272;oc激動劑，比如AGNXX/YY;神經元煙石咸激動劑，比如ABT894;NMDA受體激動劑或者拮抗劑，比如AZD4282;NKI拮抗劑；選擇性血清素再攝取抑制劑("SSRI")和/或選擇性血清素和去曱腎上腺素再攝取抑制劑("SSNRI"),比如度洛西汀；三環抗抑郁藥，去曱腎上腺素調節劑；丙戊酸鋰；加巴噴丁；普瑞巴林；利扎曲坦；佐米曲坦；那^立曲坦和A又馬曲坦。本發明化合物可以協同用于提高睡眠質量和預防與治療睡眠障礙與睡眠紊亂的化合物給藥，包括例如，鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、抗組胺劑、苯二氮、巴比妥酸鹽、環吡咯酮、增食因子拮抗劑、ot-l拮抗劑、GABA激動劑、5HT-2拮抗劑(包括5HT-2A拮抗劑和5HT-2A/2C拮抗劑)、組胺拮抗劑(包括組胺H3拮抗劑、組胺H3反向激動劑、咪唑并吡啶、弱安定劑、褪黑激素激動劑和拮抗劑)、melatonergic試劑、其他增食因子拮抗劑、增食因子激動劑、前動力蛋白激動劑和拮抗劑、吡唑并嘧啶、T型鈣通道拮抗劑、p塞唑并吡啶等等，比如阿地唑侖、阿洛巴比妥、螺S走萘口底酮、阿普唑侖、阿米替林、異戊巴比妥、阿莫沙平、阿莫達非尼、APD-125、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑侖、安非他酮、丁螺環酮、布塔巴比妥、布他比妥、卡莫瑞林、卡普脲、卡波氯醛、甜菜石咸氯醛、水合氯醛、利眠寧、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌酮、氯卓酸鉀、氯乙雙酯、氯氮平、conazepam、環丙西泮、去甲丙咪口秦、dexclamol、地西泮、氯醛比林、雙丙戊酸、苯海拉明、多慮平、EMD-281014、依利色林、艾司唑侖、右佐匹克隆、ethchlorynol、甲千咪唑、非諾班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、磷定安、力口〉皮沙朵、才各魯米凈爭、口合4i西泮、一》口秦、ibutamoren、丙口米口秦、mdiplon、lithmm、氯羥安定、氯曱西泮、LY-156735、馬普替林、MDL-100907、氯安眠酮、褪黑激素、曱苯巴比妥、安寧、曱苯喹唑酮、美賽卜朗、咪達氟、咪達唑侖、莫達非尼、奈法唑酮、NGD-2-73、尼索氨酯、硝基安定、去甲替林、去甲羥基安定、仲醛、帕羅西汀、戊巴比妥、哌拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比妥、環丙二氮卓、普魯米近、丙泊酚、普羅替林、夸西泮、雷美爾通、瑞氯西泮、咯來米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普羅酮、TAK-375、替馬西泮、硫利達溱、，塞加賓、曲卡唑酯、tranylcypromame、曲拍」哇酮、三哇苯二氮、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯乙磷酸、三氟拉嗪、三甲氧苯酰嗎啉、曲米帕明、烏達西泮、文拉法辛、扎來普隆、唑拉西泮、吡。秦哌酯、唑吡坦及其鹽、和其聯合等待，或者本發明化合物可以結合使用身體療法給藥，比如光照療法或者電刺激。在另一實施方案中，本發明化合物可以聯合左旋多巴(有或者沒有選擇性腦外脫羧酶抑制劑，比如曱基多巴肼或者千絲肼)、抗膽^5咸能藥(比如安克痙(任選為它的鹽酸鹽或者乳酸鹽)和三己芬迪(苯海索)鹽酸鹽)、COMT抑制劑(比如恩他卡朋)、MOA-B抑制劑、抗氧化劑、A2a腺苷受體拮抗劑、膽堿能激動劑和多巴胺受體激動劑(比如阿侖替莫、溴麥角隱亭、非諾多泮、麥角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索)使用。在此使用的術語"組合物"意指包括含有預定量或者比例的具體成分的產品，以及任何由具體量的具體成分組合直接或者間接得到的產品。涉及藥物組合物的該術語意指包括含有一種或者多種活性成分和任意載體(包括惰性成分)的產品，以及任何由組合、配合或者聚集任何兩種或更多種成分、分解一種或多種成分、或者由一種或多種成分的其它類型反應或相互作用直接或者間接得到的產品。通常，藥物組合物通過以下方式進行制備將活性成分均勻和密切地與液體載體或者細碎的固體載體或者二者結合，隨后，如果必要，將該產品成型為期望的制劑。在藥物組合物中，為式(I)~(vni)化合其中。據此，本發明的藥物組合物包括任何通過混合本發明化合物和藥學上可接受的載體而制備的組合物。取決于給藥的期望制劑形式(例如，口服、胃腸外給藥(包括靜脈內))，所述載體可以為多種形式。由此，本發明的藥物組合物可以存在為適于口服給藥的分離單元，比如各自含有預定量活性成分的膠嚢、扁嚢劑或者片劑。此外，所述組合物可以存在為粉劑、粒劑、液劑、在含水液體中的混懸劑、非水液體、水包油乳劑或者油包水液體乳劑。除了上述列出的常規劑型之外，本發明化合物或者其藥學上可接受的鹽還可以通過控釋裝置和/或傳送裝置給藥。設計用于口服應用的藥物組合物可以根據本領域制造藥物組合物的任何已知方法進行制備，并且為了提供藥學上精美和可口的制劑，所述組合物可以含有一種或者多種選自甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑的試劑。片劑可以含有與適合制造片劑的無毒藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以為，例如惰性稀釋劑，比如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸4丐或者磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或者藻酸；粘合劑，例如淀粉、凝膠或者阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或者滑石。所述片劑可以無包衣或者它們可以通過已知的工藝進行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供較長時間的持續作用。含有本發明組合物的片劑可以通過壓縮或者鑄模進行制備，任選使用一種或者多種輔助劑或者助劑。壓縮片劑可以通過在適宜的設備中壓縮自由流動形式的活性成分(例如粉末或者顆粒)得到制備，所述活性成分任選與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或者分散劑混合。鑄模片劑可以通過在適宜的設備中鑄模用惰性液體稀釋劑濕潤的粉化化合物的混合物得到制備。優選各片劑含有約O.lmg約500mg活性成分，和優選各扁嚢劑或者膠嚢含有約0.1mg~約500mg活性成分。用于口服應用的組合物還可以作為硬膠嚢存在，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或者高嶺土)進行混合，或者作為軟膠嚢存在，其中將活性成分與水或者油類介質(例如花生油、液體石蠟或者橄欖油)進行混合。其它藥物組合物包括含水混懸劑，其含有與適合制造含水混懸劑的賦形劑混合的活性物質。此外，油性混懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或者椰子油)或者懸浮在礦物油(比如液體石蠟)中得到制備。含油混懸劑還可以含有多種賦形劑。本發明的藥物組合物還可以為水包油乳化劑的形式，其還可以含有比如甜味劑和增香劑的賦形劑。所述藥物組合物可以為無菌可注射含水或者含油混懸劑的形式，或者即時制備所述無菌可注射溶液或者分散體的無菌粉末形式。在所有情形中，最終可注射形式必須無菌和必須是易于注射的有效流體。所述藥物組合物在制造和存儲條件下必須是穩定的；由此，應該優選防止微生物(比如細菌和真菌)的污染作用。本發明的藥物組合物可以為適于局部應用的形式，例如，氣霧劑、乳膏劑、膏劑、洗劑、細粉等等。此外，所述組合物可以為適于透皮設備應用的形式。這些制劑可以經常^見處理方法制備。例如，乳膏劑或者膏劑通過混合親水材料和水以及約5wt。/。約10城％的化合物進行制備，從而產生具有期望一致性的乳膏劑或者膏劑。本發明的藥物組合物還可以為適于直腸給藥的形式，其中載體為固體。優選所述混合物形成單元劑量栓劑。適宜的載體包括可可脂和其它在本領域常用的物質。"藥學上可接受的"意指載體、稀釋劑或者賦形劑必須與其它制劑成分相容并且對其受者無害。術語"給藥，，化合物應當理解為是指可以以治療有效形式和治療有效量？I入到個體身體的形式將本發明化合物提供至需要治療的個體，其中所述給藥形式包括但不限于口服給藥形式，比如片劑、膠嚢、糖漿劑、混懸劑等等；可注射劑型，比如IV、IM或者IP等等；透皮劑型，包括乳膏劑、膠狀物、粉劑或者貼片；口腔劑型；吸入粉劑、噴霧劑、混懸劑等等；和直腸栓劑。術語"有效量，，或者"治療有效量"是指能夠在組織、系統、動物或者人類中引起生物反應或者藥物反應的目標化合物的量，該量由研究人員、獸醫、醫療醫生或者其他臨床醫生進行探索。在此使用的術語"處理，，或者"治療"是指本發明化合物的任何給藥，并且包括(l)在遭受或者顯示病理或者病態癥狀的動物中抑制疾病(即，阻止病理和/或癥狀的進一步發展)，或者(2)在遭受或者顯示病理或者病態癥狀的動物中改善疾病(即，逆轉病理學和/或癥狀學)。且可以通過任何制藥領域熟知的方法進行制備。術語"單元劑型"是指其中所有活性和惰性成分合并在適宜的系統中的單個劑量，從而使得給藥該藥物的患者或者人可以打開具有包含在其中的整個劑量的單一容器或者包裝，而不必與兩個或者更多個容器或者包裝中的任何組分混合。單元劑型的一般實例為用于口服的片劑或者膠嚢、用于注射的單劑量管形瓶或者用于直腸給藥的栓劑。上述對單元劑型的列舉并不意圖以任何方式對其進行限制，僅僅表示單元劑型的一般實例。為活性或者惰性成分、載體和稀釋劑等等的兩種或者更多種組分配備有由患者或者將藥物給藥至患者的人制備實際劑型的說明書。所述試劑盒可以裝配有所有其中必需的物質和成分，或者它們可以含有必須由患者或者將藥物給藥至患者的人獨立獲得的使用或者制備物質或者組分的說明書。合物以約O.lmg約100mg/kg動物體重的每日劑量給藥時，通常獲得令人滿意的結果，優選以單個日劑量給藥或者將劑量分為每天2~6次，或者以緩釋形式使用。總日劑量為約1.0mg-約2000mg,優選約0.1mg約20mg/千克體重。在70kg成年人的情形中，所述總日劑量將通常為約7mg約1，400mg。可以對此劑量方案進行調節，從而提供最佳的治療學響應。所述化合物可以4姿照每天給藥14次的方案纟會藥，優選每天給藥一次或者兩次。取決于進行處理的主體和具體的給藥才莫式，可以與載體物質結合從而形成單一劑型的活性成分的量將會不同。例如，設計用于口服給藥至人類的制劑可以合宜地含有約0.005mg-約2.5g活性劑，與適當和適宜量的載體配混。通常，單元劑型將含有約0.005-約1000mg的活性成分，一般0.005、0.01mg、0.05mg、0.25mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或者1000mg，每天給藥一次、兩次或者三次。然而，應當理解，對于任何具體患者的具體劑量水平和劑量給藥頻率可以不同，并且這將取決于多種因素，包括使用的具體化合物的活性、所述化合物的新陳代謝穩定性和作用時間、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥^t式和時間、排泄速率、藥物聯用、具體癥狀的嚴重程度和經受治療的客體。化合物作為Ml受體陽性變構調節劑的應用可以通過本領域已知的方法證實，包括如下所述的測定。該測定通過用FLIPR^"熒光成4象板讀數器系統測量胞內鈣，設計用于選擇對乙酰膽堿毒蕈堿M1受體或者其它在CHOnfat細胞中表達的毒蕈堿受體具有調節劑活性的化合物。該測定利用FLIPR研究了一種或者幾種濃度的測試化合物對基底或者乙酰膽堿-刺激的Ca^水平的作用。制備化合物并且使其經受4分鐘的預培養時間。此后，將單EC20濃度的乙酰膽堿加入到各個孔(最終3nM)中。對各個樣品的胞內Ca2+水平進4亍測量并且將其與乙酰膽石咸對照進行對比，從而確定是否存在調節活性。細胞在測定前24小時，將CHOnfat/hMl、hM2、hM3或者hM4細胞以18,000細胞/孔(lOOpL)的密度置于384孔+反上。CHOnfat/hMl和CHOnfat/hM3生長培養基加入90%DMEM(HiGlucose);10%HIFBS;2mML-谷氨酰胺；O.lmMNEAA;Pen-Strep;和lmg/ml遺傳霉素。對于M2Gqi5CHOnfat和M4Gqi5CHOnfat細胞，將另外的600ug/ml潮霉素加入其中。設備使用384孔板，120pL力。入板；96-孔Whatman2mlUmplate細菌培養器，37°C,5%C02;SkatronEMBLA-384PlateWasher;MultimekPipettingSystem;GenesisFreedom200System;MosquitoSystem;TemoNanolitrePipettingSystem;和FLIPR384熒光成#41讀數器系統。緩沖液。測定緩沖液Hanks平衡鹽溶液，含有20mMHepes,首先溶于INNaOH中的2.5mM本尼米德(SigmaP-8761)，1%牛血清蛋白(SigmaA-9647)。染^f負載緩沖液測定緩沖液加上1%胎牛血清和Fluo-4AM/Pluromc酸混合物。在DMSO(MolecularProbesF-14202)中2mMFluo-4AM酯原料，在》爰沖液中的濃度為2uM,在測定中的最后濃度為1pM。20%Pluromc酸溶液原料，在緩沖液中濃度為0.04%,在測定中0.02%。將65|uL2mMFluo-4AM與130)uL20%的Pluronic酸混合。將所得溶液和650pLFBS加入到測定緩沖液中，使得總量為65mL。陽性對照4-Br-A23187:在DMSO中10mM;最后濃度10)uM。乙酰膽石成在水中10mM,工作原料為在測定IC沖液中20uM和30uM,最后濃度10|uM。其用于檢測CHOKl/hMl細胞的最大刺激。在測定的預培養部分，力口入20uM(2x)乙酰膽堿，和在第二部分，加入30uM(3x)原料。(EC2。)乙酰膽堿在水中10mM,工作原料9nM(3x)，和在測定中的最后濃度為3nM。這在使用測試化合物預培養之后應用。將EC2o乙酰膽堿加入至各個含有測試化合物的孔中，確定是否存在調節活性。24個孔仫J又含有3nM乙酰膽石咸，其作為對照。確定假定化合物的活性篩選板在96-孔板(歹'j2-11)中利用GenesisFreedom200System對化合物進行滴定，100%DMSO，開始濃度15mM(150x原料濃度)，和34咅系歹ll牙希孝奪。利用MosquitoNanolitrePipettingSystem,通過將1ul系列稀l奪的化合物轉移到各個孔中，將四個96-孔板合并成384-孔板，和加入1mM乙酰膽堿(100x原料濃度)作為對照。剛剛在測定之前，利用Temo將49pi測定緩沖液加入到384-孔板的各個孔中。在96-孑LWhatman2mlUmplate中，將9nM乙酰膽石咸(3x)移液入對應于篩選化合物的孔中和移液入對照孔中。將30uM乙酰月旦石成對照(3x)加入到對照孔中，和將3x激動劑板轉入384孔一反中。細胞用100^L緩沖液洗滌三次，在各個孔中剩余30^L緩沖液。利用Multimek,將30juL染料負載緩沖液加入到各個孔中，和在37°C,5%C02下培養高達1小時。60分鐘之后，細胞用100iuL緩沖液洗滌三次，在各個孔中剩余30pL緩沖液。將細胞板、篩選板和激動劑加入板置于FLIPR的平臺上并且將門關閉。進行信號測試，以檢測背景熒光和基本熒光信號。如果必要，對激光強度進行調節。用測試化合物進行4分鐘預培養，從而確定同lmM乙酰膽堿對照相比，對M1受體是否存在激動劑活性。預培養之后，將乙酰膽堿(最終3nM)的EC2。值加入其中，以確定是否存在調節劑活性。毒蕈堿FLIPR測定的進一步說明可以發現于國際專利申請WO2004/073639中。特別是，以下實施例化合物在上述測定中具有活性，通常ECso值低于10pM。所述結果表明了這些化合物用作Ml變構調節劑的固有活性。在上述測定中，本發明代表性例證化合物(如本文中所述)的EC50值提供于以下表1中<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>制備本發明化合物的數種方法圖解說明于本文的方案和實施例中。其中原料可以根據本領域已知的方法或者如在此所圖解進行制備。提供以下實施例，以便可以對本發明進行更充分地理解。這些實施例^u又是例證性地，不應當以任何方式將其視為對本發明的限制。實施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>1_(4-(三氟曱基)千基)-5,8-二氟-4-氧代-1,4-二氬喹啉-3-羧酸鈉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>1-2:2-((2,5-二氟苯基氨基)亞甲基)丙二酸二乙酯將苯胺1-1(1.07g,0.835mL,8.3mmol)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(2.7g,2.5mL,12.5mmol)合并到5mL管形瓶中。在BiotageInitiator微波中，在180°C下將混合物輻照20分鐘。冷卻到環境溫度之后，加成物1-2從混合物中沉淀出來。上述固體通過過濾收集和用己烷洗滌，從而得到1.83g(73%)為晶體白色固體的1-2。烯胺l-2微溶于己烷，因此使用少量溶劑(~10mL)洗滌。所得物質不需進一步純化即可用于下一步驟中。H麗R(CDCl3,300MHz):11.07(brd，J=12.3Hz,1H)，8J9(d,J=13.5Hz，1H),7.11(m,1H),7.02(m,1H),6.78(m,1H),4.33(q,2H),4.27(q,2H)，1.38(t,3H),1.32(t,3H);MS(電霧化)m/z300.2(MH+).1-3:5,8畫二氟畫4畫氧代隱1,4畫二氬會啉-3-羧酸乙酉旨將烯胺1-2(0.46g,1.54mmo1)置于5mL管形瓶中，并且將其溶于2.5mL二苯醚中。在BiotageInitiator微波中，在250°C下將混合物輻照6小時。冷卻到環境溫度之后，環化產品1-3/人混合物中沉淀出來。上述固體通過過濾收集和用己烷洗滌，從而得到115mg(30%)為晶體白色固體的1-3。喹諾酮l-3不溶于己烷，因此使用大量溶劑(~100mL)洗滌。回收的高純度烯胺1-2可以再經受加熱，從而產生更多的1-3。&NMR(CDC13,300MHz):9.14(s,1H),7.44(m,1H),7.15(m,1H)，4.53(q,2H)，1.49(t,3H);MS(電霧化)m/z254.1(MH+).1_4:l-(4-(三氟曱基)千基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯將查諾酮1-3(3.0g,11.7mmol)溶于125mL無水DMF中，并且用碳酸鉀(3.0g，21.7mmo1).、碘化鉀(~20mg)和4-(三氟甲基)千基氯(3.46g,2.63mL，17.8mmol)處理。在環境溫度下60小時之后，在真空中將溶劑除去，得到為白色固體的1-4,其不需要純化即可用于下一步驟中。力NMR(CDCl3,300MHz):8.41(s，1H),7.62(d，J=7.8Hz，2H),7.24(d,J=7.8Hz,2H),7.24(m，1H),6.99(m,1H),5.55(d,J=3.0Hz,2H),4.40(q，2H),1.41(t,3H);MS(電霧化)m/z412.2(MH+).1_5:l-(4-(三氟曱基)千基)-5，8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸將乙酯1-4(4.8g,11.7mmo1)溶于100mL1:1二氧己環/水混合物中，并且用過量LiOH(1.0g,42mmol)處理。90分鐘之后，將反應傾倒入分液漏斗中和用20mL6NHC1水溶液進行酸化。混合物用EtOAc提取(3x100mL)。合并的有機層用MgS04干燥并進行濃縮。所得粗黃色固體通過反相HPLC純化，給出2.80g(2步驟62%)為白色固體的羧酸l-5。！HNMR(CDCl3,300MHz):14.32(brs，1H)，8.79(s，1H)，7.61(d，J=4.5Hz,2H)，7.42(m,1H),7.24(d,J=4.5Hz,2H),7.16(m,1H),5.69(d,J=3.0Hz，2H);MS(電霧化)m/z384.1(MH+).1_6:1-(4-(三氟曱基)千基)-5,8-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸鈉將95%氫化鈉(31.2mg，1.24mmol)懸浮在4mL無水THF中，并且經注射器將其加入到羧酸1-5(500mg,1.3mmol)的6mL無水CH2Cl2懸浮液中。攪拌30分鐘之后，在真空中將溶劑除去，得到鈉鹽1-6。iHNMR(CD30D,300MHz):8.40(s,1H)，7.63(d,J=8.1Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H)，7.36(m,1H)，7.00(m，1H),5.68(d，J=3.3Hz,2H);MS(電霧化)m/z384.1(固+).實施例2oo8—二氟-l-(3-曱氧基千基)-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸2-1:5,8-二氟-1-(3-曱氧基千基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯將奮諾酮1-3(136mg,0.54mmol)溶于3mL無水DMF中，并且用碳酸鉀(145mg，1.05mmo1)、碘化鉀(12.7mg)和3-曱氧基千基氯(169mg，0.84mmol)處理。在環境溫度下16小時之后，在真空中將溶劑除去，得到為淡黃色固體的粗產品。原料通過硅膠快速柱色譜法進行純化，利用0-10%梯度甲醇/二氯曱烷作為洗脫液，從而給出55mg(27%)為白色固體的2-1。HNMR(CD30D，300MHz):8.72(s,1H),7.46(ddd,J=4.4，9.1,14.0Hz，1H),7.25(dd,J=7.8,8.2Hz，1H)，7.12(ddd,J=3.4,9.1,11.0Hz,1H),6.86(dd,2.4,8.2Hz,1H),6.72(s,IH),6.68(d，J=7.8Hz，1H)，5.65(d，J=3.5Hz,2H),4.32(q，2H),3.74(s,3H),1.35(t,3H);MS(電霧化)m/z374.5(MH+).2-2:5,8-二氟-1-(3-曱氧基千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸將乙酯2-l(55mg，0.15mmol)溶于1mL二氧己環中，并且用過量飽和LiOH水溶液(0.5mL)處理。90分鐘之后，將反應傾倒入分液漏斗中和用3mLINHC1水溶液進行酸化。混合物用EtOAc(3x1mL)提取。合并的有機層用MgS04干燥和進行濃縮，從而給出為白色固體的羧酸2畫2。力NMR(CD30D,300MHz):8.98(s，1H),7.60(ddd,J=4.5,9.0,13.8Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),6.87(m，1H),6.75(s,1H)，6.68(d,J=7.5Hz,1H),5.77(d，J=3.3Hz,2H),3.75(s,3H);MS(電霧化)m/z346.2(MH+).實施例35,8-二氟-4-氧代-1-[2-(三氟曱基)芐基]-1，4-二氫喹啉-3-羧酸3-13-23-1:5,8-二氟-4-氧代-1-[2-(三氟曱基)芐基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯將全諾酮1-3(l卯mg,0.75mmol)溶于3mL無水DMF中，并且用碳酸鉀(196mg，1.42mmol)、碘化鉀(11mg,0.07mmol)和2-(三氟甲基)千基氯(270mg，1.13mmol)處理。在環境溫度下16小時之后，在真空中將溶劑除去，得到為淡黃色固體的粗產品。原料通過硅膠快速柱色語法進行純化，利用0-10%梯度曱醇/二氯甲烷作為洗脫液，從而給出145mg(47%)為淡黃色固體的3-1。工HNMR(CD30D,300固z):8.71(s,1H)，7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.56隱7.37(m,3H),7.13(ddd,J=3.3,9.0,12.4Hz,1H),6.93(d,J=7.2Hz，1H),5.91(d，J=3.6Hz，2H)，4.31(q,2H),1.34(t,3H);MS(電霧化)m/z412.1(MH+).3-2:5,8-二氟-4-氧代-1-[2-(三氟甲基)芐基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸將乙酯3-1(145mg,0.35mmol，飽和.)溶于5mL二氧己環中，并且用過量々包和LiOH水溶液(0.5mL,々包和)處理。90分鐘之后，將反應傾倒入分液漏斗中和用3mLINHC1水溶液進4亍酸化。混合物用EtOAc(3x2mL)提取。合并的有機層用MgS〇4干燥和進行濃縮，從而得到為白色固體的羧酸3-2。iHNMR(CD30D,300MHz):8.98(s,1H)，7.82(m,1H),7.61-7.46(m,3H),7.28(ddd,J=3.0,9.0,12.0Hz,1H),6.91(m，1H),6.03(d,J=3.9Hz,2H);MS(電霧化)m/z384.1(MH+).實施例4l陽(2，6畫二氟芐基)-5,8-二氟-4-氧代1，4-二氫喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>4-1:l-(2,6-二氟千基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯將會諾酮1-3(5.19g,20.5mmol)溶于50mL無水DMF中，并且用碳酸鉀(8.2g,59.3mmol)、碘化鉀(11mg,0.07mmol)和2,6-二氟千基氯(5.0g,30.8mmol)處理。在環境溫度下16小時之后，將反應濾過硅藻土，并且將濾液濃縮至干燥。將乙酯4-1(10.27g粗物質)轉入到下一反應中。HNMR(CDCl3,300MHz):8.40(s,1H),7.30(m,2H),6.96(m，3H),5.62(s,2H),4.35(q,2H),1.37(t,3H);MS(電霧化)m/z380.1(MH+).4-2:l-(2,6-二氟千基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸將乙酯4-(<20.5mmol)溶于100mL1:1二氧己環/水中，并且用LiOH(1.4g,58mmol)處理。1小時之后，將反應濃縮至干燥，得到5.37g褐色固體。所得粗物質通過質量引導的(mass-guided)HPLC進行純化，使用水/乙腈梯度與TFA調節劑，得到為淡黃色固體的4-2。&NMR(DMSO-d6,600MHz):14.60(s,1H)，9.24(s，1H)，7.81(ddd,J=4.2,9.0,13.8Hz,1H),7.45(tt,J=6.6,7.8Hz，1H),7.41(ddd,J=3.0，9.0,12.0Hz,1H),7.13(m,2H),6.03(s,2H);MS(電霧化)m/z352.0(MH+).實施例58—氟_1_(4_甲氧基千基)_4_氧代—1,4_二氫喹啉-3_羧酸5-15-25"35-2:8-氟-l-(4-曱氧基節基)-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯將市售會諾酮5-1(200mg,0.85mmol)(AcrosOrgamcs)溶于2mL無水DMF中，并且用碳酸鉀(353mg,2.55mmol)、碘化鉀(~10mg)和4-甲氧基,基氯(136mg，0.867mmol)處理。在環境溫度下18小時之后，將飽和氯化4妄水溶液(~5mL)加入其中，隨后將過量水加入其中。將所得沉淀濾出并且用水洗滌。所得固體5-2不需純化即用于下一步驟中。iHNMR(CDCl3，300MHz》8.52(s,1H),8.35(m,1H),7.32(m,2H),7.10(d,J=8.4Hz，2H)，6.88(d,J=8.4Hz，2H),5.48(s,2H),4.40(q,2H),3.75(s，3H),1.41(t,3H);MS(電霧化):m/z356.0(MH+).5-3:8-氟-1-(4-曱氧基千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸將乙酯5-2(148mg,0.42mmol)溶于3mL二氧己環中，并且用過量飽和LiOH水溶液(0.42mL,2.2mmol)處理。在50°C下，將上述混合物攪拌30分鐘。將反應傾倒入分液漏斗中和用1mL6NHC1水溶液進行酸化。所得混合物用CH2Cl2進行提取(3x10mL)。合并的有機層用MgS04干燥和進行濃縮，得到為白色固體的羧酸5-3。&NMR(CDC13，300MHz):14.60(brs，1H)，8.83(s，1H),8.37(m，1H),7.55-7.45(m,2H)，7.11(d,8.4Hz,2H),6.87(d，J=8.4Hz,2H)，5.61(s，2H)，3.78(s，3H);MS(電霧化)m/z328.0(MH+).實施例6l-(2,4-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸5-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>6-26>36-2:l-(2，4-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯將市售p奎諾酮5-1(200mg,0.85mmol)(AcrosOrgamcs)溶于2mL無水DMF中，并且用碳酸鉀(353mg，2.55mmol)、碘化鐘(~10mg)和2,4-二氟千基氯(141mg，0.87mmol)處理。在環境溫度下18小時之后，將飽和氯化銨水溶液(~5mL)加入其中，隨后將過量水加入其中。將所得沉淀濾出并且用水洗滌。所得固體6-2不需純化即用于下一步驟中。力NMR(CD30D，300MHz):8.71(s,1H),8.13(d,J=8.1Hz，1H),7.60-7.40(m,2H)，7.07-6.90(m,3H),5.77(s，2H)，4.30(q，2H),1.39(t,3H);MS(電霧^0:m/z362.0(MH+).6-3:l-(2，4-二氟節基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸將乙酯6-2(168mg，0.47mmol)溶于3mL二氧己環中，并且用過量飽和LiOH水溶液(0.47mL,2.5mmol)處理。在50。C下，將上述混合物攪拌30分鐘。將反應傾倒入分液漏斗中和用1mL6NHC1水溶液進行酸化。所得混合物用012012進行提取(3x10mL)。合并的有才幾層用MgS04干燥和進行濃縮，給出為黃色固體的羧酸6-3。&NMR(DMSO-d6,300MHz):14.80(brs,1H),8.73(s，1H)，7.97(d，J=8.4Hz,1H)，7.40-7.20(m,2H)，7.08-6.85(m，3H),5.87(s,2H);MS(電霧化)m/z334.0(MH+).以下表2中的化合物通過與以上實施例列出的相同方法進行制備，根據需要替換為適當的苯胺或者烷基化試劑。所需原料可以市場購買到、描述于文獻中或者可以由有機合成領域的熟練技術人員輕易合成。ll誦B觀lll畫lll謹圜國ll國畫謹l畫畫園圍圖圖,(MH+)m/zIUPAC命名7卩0《310.0l-(4-曱氧基芐基)-4-氧代-1,4畫二氪唾啉隱3隱羧酸8350.17-氯-6-氟-l-(4-氟千基)-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸9oo400.17-氯-6-氟-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)芐基]-l,4-二氳喹啉-3-羧酸10400.17-氯-6-氟-4-氧代-]-[4-(三氟甲基)芐基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>min:分鐘MOH:金屬氳氧化物MH:金屬氬4t物MWI:樣i波輻射rt:室溫HPLC:高效液相色"i普法雖然參考某些具體實施方案對本發明進行了描述和說明，但是本領域熟練技術人員應當理解，可以對所述方法和方案進4亍多種4務改、改變、變型、替換、刪除或者添加，這并不背離本發明的精神和范圍。因此，本發明意圖通過下述的權利要求的范圍進行限定，應當將這些權利要求解釋為合理寬的范圍。權利要求1.式(II)化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R2和R5各自為鹵素；R9、R10、R11、R12和R13獨立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)氰基，(4)-R6，(5)-O-R6，(6)-S(O)n-R7，和(7)-OH，其中R6和R7選自(a)-C1-6烷基，和(b)-(CH2)m-芳基，其中所述R6和R7的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個芳基取代；R8選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，和(3)-CH2-芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)鹵素，(b)氰基，和(c)-O-C1-6烷基，其中所述烷基任選被一個或多個鹵素取代；m為1、2或者3；和n為0、1或者2。2.權利要求1的化合物，其中R9、R1G、R11、R"和R"獨立地選白(1)氫，(2)鹵素，(3)-0-(^-6烷基，(4)-Cw烷基，(5)羥基，和(6)氰基，其中R9~R13的烷基部分任選被一個或者多個卣素取代。3.權利要求1或者2的化合物，其中RS為氫。4.權利要求3的化合物，5.權利要求4的化合物，6.權利要求5的化合物或者多個為卣素。7.權利要求6的化合物或者更多個為卣素。8.權利要求7的化合物，9.權利要求8的化合物，10.權利要求1的化合物，選自1_(4-(三氟甲基)千基)-5,8-二氟-4-氧代-1,4-二氳喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-1-(3-曱氧基芐基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-l-[2-(三氟甲基)千基]-1,4-二氳喹啉-3-羧酸；1-(2,6-二氟千基)-5，8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[3-(三氟曱基)芐基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[4-(三氟甲基)芐基]-1，4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-l-[4-(三氟曱氧基)芐基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；3其中R2和R5獨立地選自氯和氟。其中112和115都是氟。,其中R9、R1G、R11、1112和1113中的一個,其中R9、R1Q、R11、R^和R"中的兩個,其中W和R"為卣素。,其中R1Q、R"和RU為氫。(1-(3,4-二氟千基)-5，8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；(l-(2-氰基芐基)-5,8-二氟-4-氧代-l，4-二氬喹啉-3-羧酸；(1_(4-溴-2-氟千基)-5,8-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；(5,8-二氟-4-氧代-1-(吡啶-3-基曱基)-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；(l-(3,5-二氟芐基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；(5,8-二氟-4-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)芐基]-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；(l-[2-氯-5-(三氟甲基)千基]-5,8-二氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-羧酸；(5,8-二氟-1-[2-氟-5-(三氟甲基)千基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸；(l-[4-氯-3-(三氟甲基)千基]-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；(5,8-二氟-1-(4-氟千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；(5，8-二氟-1-(3-氟-4-曱氧基節基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；(1-[4-(二氟甲氧基)千基]_5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3_羧酸；(l-節基-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；及其藥學上可接受的鹽。11.權利要求10的化合物，選自(l-(4-(三氟曱基)芐基)-5，8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-1-(3-曱氧基千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[2-(三氟甲基)芐基]-(1,4-二氬喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟,基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-l-[3-(三氟甲基)千基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；(5,8-二氟-4-氧代-1-[4-(三氟曱基)千基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；及其藥學上可接受的鹽。12.鹽形式的權利要求10或者11的化合物，其中所述鹽選自鋰鹽銨鹽、鈉鹽、鉤鹽和鉀鹽。13.式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>及其藥學上可接受的鹽，其中115為鹵素；R9、R1Q、R11、R"和R"獨立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)氰基，(4)-R6,(5)-O-R6，(6)-S(0)n-R7,和(7)-OH,其中116和117選自(a)-Cw烷基，和(b)陽(CH^-芳基，其中所述R6和R7的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個芳基取代；R8選自(1)氫，(2)-d—6烷基，和(3)-CH2-芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)鹵素，(b)氰基，和(C)-0-01—6烷基，其中所述烷基任選被一個或多個卣素取代；m為1、2或者3;和n為0、1或者2。14.權利要求13的化合物，其中R9、R1G、R11、1112和R"獨立地(1)氬，(2)卣素，(3)-0-(^-6烷基，(4)-Cw烷基，(5)羥基，和(6)氰基，其中R9~R13部分任選被一個或者多個卣素取代。15.權利要求13的化合物，選自S_氟_l_(4_甲氧基千基)_4_氧代_i,4一二氳喹啉_3_羧酸；l-(2,4-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；l-(3,5-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[3-(三氟甲氧基)芐基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-[3-(二氟甲氧基)芐基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-1-(3-甲氧基千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(3,4,5-三氟千基)-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[4-甲氧基-3-(三氟曱基)芐基]-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟_4-氧代-1-[2-(三氟曱基)千基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-[2-氯-5-(三氟曱基)芐基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[3-氟-5-(三氟曱基)千基]-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[2-氟-5-(三氟曱基)千基]-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[3-氟-2-(三氟曱基)千基]-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；1-[4-氯-3-(三氟甲基)芐基]-8-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-1-[4-(三氟曱基)芐基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-l-(3-氟-4-曱氧基千基)-4-氧代-l,4-二氪喹啉-3-羧酸；l-[4-(二氟甲氧基)千基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；1_千基_8-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[2-氟-6-(三氟甲基)千基]-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸;8-氟-4-氧代-l-(2,3,6-三氟千基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8_氟_4-氧代-1-(2,4,6-三氟千基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(2,3-二氟節基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[2-氟-3-(三氟曱基)芐基]-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸;l-(2,5-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(2,3,4-三氟千基)-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；8_氟-4-氧代-1-[4-(三氟曱氧基)芐基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[3-(三氟甲基)千基]-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；1-(2-氰基芐基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(3,4-二氟節基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；及其藥學上可接受的鹽。16.式(IV)化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R9、R1Q、R11、1112和1113獨立地選自(1)氬，(2)卣素，(3)氰基，(4)畫R6,(5)-O-R6，(6)-S(0)n-R7,和(7)-OH，其中R6和R7選自(a)-Cw烷基，和(b)-(CH2)m-芳基，其中所述R6和R7的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個芳基取代；R8選自(1)氳,(2)-d-6烷基，和(3)-CH2-芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)卣素，(b)氰基，和(c)-0-d—6烷基，其中所述烷基任選被一個或多個卣素取代；m為1、2或者3;和n為0、1或者2;條件是(i)R9、R1Q、R11、1112和R"中至少一個不是氫，和(ii)當R"為甲氧基時，R9、R10、R^和R"不都是氫。17.權利要求16的化合物，其中R9、R1Q、R11、1112和R"獨立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-0-(^-6烷基,(4)-Cw烷基，(5)羥基，和(6)氰基，其中R9~R13的烷基部分任選被一個或者多個卣素取代；條件是R9、R1Q、R11、R"和R"中至少一個不是氳。18.權利要求16的化合物，選自L(3-氟—4-曱氧基千基)-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；1_[4-(二氟甲氧基)千基]-4-氧代-1,4-二氳喹啉-3-羧酸；4-氧代—l-[4-(三氟甲氧基)千基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；4-氧代-l-(2,3,5,6-四氟-4-甲氧基節基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；1_(4-羥基千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；1_[4-(4-氟千基)千基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸；4-氧代-l-[4-(2-苯基乙基)千基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸;及其藥學上可接受的鹽。19.式(V)化合物及其藥學上可接受的鹽，其中113和114各自為囟素；R9、R10、R11、1112和1113獨立地選自-.(1)氫，(2)卣素，(3)氰基，(4)-R6，(5)-O-R6，(6)-S(0)n-R7,和(7)-OH,其中116和117選自(a)-Cw烷基，和(b)-(CH2)m-芳基，其中所述尺6和R7的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個芳基取代；R8選自(1)氫，(2)-C"烷基，和(3)-CH2-芳基,其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)鹵素，(b)氰基，和(c)-0-(^-6烷基，其中所述烷基任選被一個或多個卣素取代；m為1、2或者3;和n為0、1或者2;條件是U)R9、R1Q、R11、R"和R"中至少一個不是氫，(ii)當R9和R"為卣素時，R1Q、RH和R^不都是氫，(iii)當R^和RH為卣素時，R9、R"和R"不都是氫，(iv)當R"和R^為卣素時，R9、R"和R"不都是氫，(v)當R"和R"為卣素時，R9、111()和1112不都是氫，(vi)當R9和RB為卣素時，R10、R"和R^不都是氳，(vii)當R^為甲氧基或者卣素時，R9、RIQ、RU和R"不都是氬，(viii)當1112為曱氧基或者鹵素時，R9、R1G、R"和R"不都是氫，(ix)當R9為卣素時，R1()、R11、R"和R"不都是氫，(x)當R"為卣素時，R9、R1Q、RH和R^不都是氫，和(xi)當R"為囟素、甲基、三氟甲基或者硝基時，R10、R11、R12和R"不都是氫。20.權利要求19的化合物，其中R9、R1G、R11、1112和R"獨立地選自(1)氫，(2)卣素，(3)-O-Cw烷基，(4)-d-s烷基，和(5)氰基，其中119~1113的烷基部分任選被一個或者多個卣素取代。21.權利要求19的化合物，其選自7-氯-6-氟-1-(4-氟千基)-4-氧代-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；7-氯-6-氟-4-氧代-l-[3-(三氟甲基)千基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；7-氯-6-氟-4-氧代-l-[4-(三氟甲基)千基]-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；7-氯_6_氟_4-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸;及其藥學上可接受的鹽。22.式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>及其藥學上可接受的鹽，其中W為面素；R9、R10、R11、1112和1113獨立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)氰基，(4)-R6，(5)-O-R6，(6)-S(0)n-R7,和(7)-OH，其中116和117選自(a)-d—J^I,和(b)-(012)111-芳基,其中所述W和R7的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個芳基取代；R8選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(1)氫，(2)-d—6烷基，和(3)-CHr芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)鹵素，(b)氰基，和(c)-0-(^-6烷基，其中所述烷基任選被一個或多個卣素取代；m為1、2或者3;和n為0、1或者2;條件是(i)R9、R10、R11、R"和R"中至少一個不是氫，和(ii)當R4為氯和RH為氟時，R9、R1Q、R"和R"不都是氫。23.權利要求22的化合物，其中R9、R10、R11、R^和R"獨立地選自(1)氳，(2)鹵素，(3)-0-。1-6烷基,(4)-d—6烷基，和(5)氰基，其中R9~R13的烷基部分任選被一個或者多個卣素取代。24.權利要求22的化合物，其選自7-氯-l-(4-氟千基)-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；7-氯-4-氧代-l-[3-(三氟曱基)千基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；7-氯-1-(2,6-二氟千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；7-氯-4-氧代-l-[4-(三氟甲基)千基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；7—氯_4-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)千基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；7-氯-l-(3,4-二氟千基)-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；7-氯-1-(2-氰基千基)-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；1_(4-溴-2-氟千基)-7-氯-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；及其藥學上可接受的鹽。25.式(VII)化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R為卣素;R9、R1Q、R11、R^和R"獨立地選自(1)氳，(2)鹵素，(3)氰基，(4)-R6,(5)-0-R6,(6)-S(0)n-R7,和(7)-OH,其中116和117選自(a)-d—6烷基，和(b)-(CH2)m-芳基，其中所述W和R7的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個芳基取代；R8選自(1)氫，(2)-d—6烷基，和(3)-CH2-芳基,其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)鹵素，(b)氰基，和(c)-0-Cw烷基，其中所述烷基任選被一個或多個卣素取代；m為1、2或者3;和n為0、1或者2;條件是R9、R1Q、R11、R^和R"中至少一個不是氫。26.權利要求25的化合物，其中R9、R10、R11、R12和R"獨立地(1)氫，(2)卣素，(3)-0-(:1-6烷基，(4)-(--6烷基，和(5)氰基，其中R9~R13的烷基部分任選被一個或者多個卣素取代。27.權利要求23的化合物，選自6-氟-l-(3-氟-4-甲氧基千基)-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；1_(4-溴-2-氟千基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟節基)-6-氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；及其藥學上可接受的鹽。28.式(VIII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(Viii)及其藥學上可接受的鹽，其中R2為卣素;R9、R1Q、R11、1112和1113獨立地選自(1)氬，(2)鹵素，(3)氰基，(4)-R6,(5)-O-R6,(6)-S(〇)n-R7,和(7)-OH,其中116和117選自(a)-C"烷基，和(b)-(CH2)m-芳基,其中所述R6和R7的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個芳基取代；R8選自(1)氫，(2)-d-6烷基，和(3)-CHr芳基，其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)鹵素，(b)氰基，和(c)-0-^-6烷基，其中所述烷基任選被一個或多個卣素取代；m為1、2或者3;和n為0、]或者2。29.權利要求28的化合物，其中R9、R1()、R11、1112和1113獨立地選自(1)氫，(2)卣素，(3)-0-d—6烷基，(4)-d—6烷基，和(5)氰基，其中119~1113的烷基部分任選被一個或者多個由素取代。30.權利要求28的化合物，選自l-(2,6-二氟千基)-5-氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-[4-(三氟甲基)千基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；5-氟-l-(4-氟千基)-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；5-氟-l-(3-氟-4-甲氧基千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-(2,3,6-三氟芐基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-(2,4,6-三氟千基)-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；1_(4-溴-2-氟千基)-5-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(l,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基曱基)-5-氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；及其藥學上可接受的鹽。31.—種治療阿爾茨海默氏病、疼痛病癥或者睡眠障礙的方法，包括給藥需要其的患者治療有效量的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>及其藥學上可接受的鹽和其對映異構體和非對映異構體，其中R工選自(1)氫，(2)-d-6烷基，(3)-Cw環烷基,(4)-CH2-C3—7環烷基，(5)-CH2-芳基，和(6)-CH2-雜芳基，其中所述R1的烷基、雜芳基、環烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)卣素，(b)氰基，(c)-R6,(d)-O-R6，(e)-S(0)n-R7;R2、R3、114和115各自獨立地選自(1)氳，(2)-d—6烷基，(3)-(^3-7環烷基，(4)卣素，(5)氰基，(6)-0-R6,和(7)-S(0)n-R7,其中所述烷基或者環烷基任選被一個或多個以下取代基取代(a)卣素，(b)羥基，和(c)-O-Cw烷基;R6和R7選自(1)-C!-6烷基，和(2)-(CH2)m-芳基，其中所述R6的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)囟素，(b)氰基，和(c)-O-d—6烷基，其中所述烷基任選被一個或多個卣素取代；R8選自(1)氫，(2)-d-6烷基，和(3)-CH2-芳基,其中所述R8的烷基或者芳基部分任選被一個或者多個以下取代基取代(a)卣素，(b)氰基，和(c)-O-d-s烷基，其中所述烷基任選被一個或多個卣素取代；m為1、2或者3;和n為0、1或者2。32.權利要求31的方法，其中R和RS各自為卣素，和113和114各自為氳。33.權利要求31的方法，其中113和114各自為卣素，和R和RS各自為氫。34.權利要求31的方法，其中(1)R2、R3和R5各自為氳，和R4為卣素；或者(2)R和RS各自為卣素，和113和114各自為氪；或者(3)R5為卣素，和R2、113和114各自為氫。35.權利要求31的方法，其中RS為氫。36.權利要求31的方法，其中化合物為式(IA)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>及其藥學上可接受的鹽，以及其單個對映異構體和非對映異構體，其中R2、R3、114和115如權利要求1中所定義，和R^和R外獨立地選自(1)氬，(2)鹵素，(3)-O-Cw烷基,(4)-Cw烷基，(5)羥基，和(6)氰基，其中R9a或者R9b的烷基部分任選被一個或者多個卣素取代。37.權利要求31的方法，其中式(I)化合物選自1_(4_(三氟曱基)千基)_5,8_二氟_4_氧代_1，4_二氫喹啉_3-羧酸；1_(4-曱氧基千基)-4-氧代-1,4-二氳喹啉-3-羧酸；7-氯-6-氟-1-(4-氟節基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；7_氯_6-氟-4-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)千基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；7-氯-6-氟-4-氧代-1-[3-(三氟曱基)芐基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；1.7-氯-6-氟-4-氧代-1-[4-(三氟甲基)節基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)千基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟芐基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[4-(三氟甲基)芐基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-l-[4-(三氟曱氧基)芐基]-l,4-二氪喹啉-3-羧酸；l-(3,4-二氟芐基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(2-氰基芐基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(4-溴-2-氟千基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；7-氯-l-(4-氟千基)-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；7-氯-4-氧代-l-[3-(三氟曱基)芐基]-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；7-氯-l-(2,6-二氟,基)-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-羧酸；7-氯-4-氧代-l-[4-(三氟甲基)芐基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；7-氯-4-氧代-l-[4-(三氟甲氧基)千基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；7-氯-l-(3，4-二氟千基)-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；7-氯-1—(2-氰基千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(4-溴-2-氟千基)-7-氯-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；6-氟-l-(3-氟-4-曱氧基千基)-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；5，8-二氟-4-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(4-溴-2-氟千基)-6-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟千基)-6-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；1-(3,5-二氟千基)-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)芐基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；5，8-二氟-1-(3-甲氧基千基)-4-氧代-1,4-二氳喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-4-氧代-1-[2-(三氟曱基)千基]-1,4—二氫喹啉-3-羧酸；l-[2-氯-5-(三氟甲基)芐基]-5,8-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸5,8-二氟-1-[2-氟-5-(三氟甲基)千基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸1_[4-氯-3-(三氟曱基)千基]-5,8-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸5,8-二氟-1-(4-氟千基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；5,8-二氟-1-(3-氟-4-曱氧基芐基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸；1-[4-(二氟曱氧基)千基]-5，8-二氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；1_千基-5,8-二氟-4-氧代-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-1-(4-曱氧基千基)-4-氧代-1，4-二氳喹啉-3-羧酸；1.l-(3，5-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[3-(三氟甲氧基)千基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；1-[3-(二氟甲氧基)芐基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；8_氟小(3_甲氧基千基)_4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(3,4,5-三氟千基)-l,4-二氪喹啉-3-羧酸；8-氟-1-[4-甲氧基-3-(三氟曱基)千基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸;8-氟-4-氧代-卜[2-(三氟甲基)千基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-[2-氯-5-(三氟甲基)節基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[3-氟-5-(三氟甲基)節基]-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-l-[2-氟-5-(三氟曱基)千基]-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-1-[3-氟-2-(三氟甲基)千基]-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；1_[4-氯-3-(三氟甲基)千基]-8-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[4-(三氟甲基)芐基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-1-(3-氟-4-曱氧基千基)—4-氧代-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；1-[4-(二氟甲氧基)芐基]-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-千基-8-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-1-[2-氟-6-(三氟曱基)節基]-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-(2,3,6-三氟節基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-卜(2,4,6-三氟r基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；1-(2，3-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟-1-[2-氟-3-(三氟甲基)千基]-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(2,5-二氟千基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(2,4-二氟節基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-1-(2,3,4-三氟千基)-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；8-氟—4-氧代-l-[4-(三氟甲氧基)千基]-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；8-氟-4-氧代-l-[3-(三氟甲基)節基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(2-氰基芐基)-8-氟-4-氧代4,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(3,4-二氟芐基)-8-氟-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；1-(3-氟-4-曱氧基芐基)-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；1-[4-(二氟甲氧基)千基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸；4-氧代-1-[4-(三氟曱氧基),基]-1,4-二氬喹啉-3-羧酸；4-氧代-l-(2,3,5,6-四氟-4-曱氧基千基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l一(4-羥基千基)-4-氧代-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；l-(2,6-二氟卡基)-5-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-[4-(三氟曱基)千基]-l,4-二氬喹啉-3-羧酸；5-氟-1_(4-氟千基)-4-氧代-1,4-二氳喹啉-3-羧酸；5-氟-l-(3-氟-4-曱氧基千基)-4-氧代-l,4-二氳喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-(2,3,6-三氟千基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；5-氟-4-氧代-l-(2,4,6-三氟千基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(4-溴-2-氟千基)-5-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；l-(l,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基曱基)-5-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸；1_[4-(4-氟千基)千基]-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸；和4-氧代-l-[4-(2-苯基乙基)節基]-l,4-二氫喹啉-3-羧酸及其藥學上可接受的鹽。38.權利要求31的式(I)化合物用于制造治療選自阿爾茨海默氏病、疼痛病癥和睡眠障礙的疾病或者病癥的藥物的用途，包括合并式(I)化合物與藥學上可接受的載體。39.—種藥物組合物，包含權利要求l-30任一項的化合物和藥學上可接受的載體。40.權利要求l-30任一項的化合物用于制造治療選自阿爾茨海默氏病、疼痛病癥和睡眠障礙的疾病或者病癥的藥物的用途，包括合并4又利要求l-30任一項的化合物與藥學上可接受的載體。全文摘要本發明涉及通式(I)表示的喹諾酮化合物，其是M1受體陽性變構調節劑并且可以用于治療其中涉及M1受體的疾病，比如阿爾茨海默氏病、疼痛或者睡眠障礙，和涉及式(II)～(VIII)的新穎M1受體陽性變構調節劑化合物。本發明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，和涉及這些化合物和組合物在治療其中涉及M1受體的疾病中的應用。文檔編號C07D215/22GK101321733SQ200680045397公開日2008年12月10日申請日期2006年12月4日優先權日2005年12月5日發明者C·林茲利,D·哈利特,W·D·希普申請人:默克公司;默沙東有限公司