專利名稱：作為nmda－受體亞型阻斷劑的吡啶衍生物的制作方法
本申請是申請人于2002年10月22日提交的申請號為02821424.2的發明專利申請“作為NMDA-受體亞型阻斷劑的吡啶衍生物”的分案申請。
本發明涉及如下通式化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽 或 其中R1/R2相互獨立地為氫、低級烷基、-(CH2)nNR5R5′或-(CH2)n+1OH；R5和R5′相互獨立地為氫或低級烷基；R3/R4相互獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、三氟甲基或羥基；Ar為苯基或噻吩基；虛線是-CH2-CH2-、-CH2-CHR′-，其中R′是低級烷基或是兩個氫原子，而不形成橋；n是0、1或2；但6-苯乙烯基-吡啶-2-基胺除外。
該化合物在J.Med.Chem.，1984，27，125中具體描述用作抗過敏藥物，在JACS，1949，71，1186中描述用作N-取代吡啶酮的縮合反應中的中間體。
本發明的式IA和IB化合物可具有如下亞結構 或
和 或 或 R1、R2、R3、R4和R′具有權利要求1所給含義。
式I化合物和它們的鹽的特征在于有價值的治療特性。本發明化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體亞型的選擇性阻斷劑，它們在調節神經活性和塑性中具有關鍵性作用，這使得它們在介導CNS的發育過程以及認知和記憶的形成中起關鍵性作用。
在急性和慢性形式的神經變性的病理條件下，NMDA受體的過度激活是引發神經細胞死亡的關鍵事件。NMDA受體由兩個亞基家族的成員組成，即由源自不同基因的NR-1(8種不同的剪接變體)和NR-2(A至D)的成員組成。這兩個亞基家族的成員在不同腦區域顯示出明顯不同的分布。NR-1成員與不同的NR-2亞基的異聚體組合使NMDA受體顯示出不同的藥物性質。NMDA NR-2B受體亞型的特異性阻斷劑的可能治療適應癥包括例如由中風和腦外傷導致的神經變性的急性形式，神經變性的慢性形式如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、ALS(肌萎縮性側索硬化)，與細菌或病毒感染相關的神經變性以及抑郁和慢性和急性疼痛。
本發明的目的是式I化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽，式I化合物及其鹽的制造，含有式I化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽的藥物，這類藥物的制造，式I化合物和它們的藥學上可接受的鹽在控制或預防疾病、尤其是前述類型的疾病和障礙中的用途，以及在相應藥物的制造中的用途。
本說明書中所用的通用術語適用下列定義，而與所述術語是否單獨或聯合出現無關。
此處使用的術語“低級烷基”指含有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等。優選含有1-4個碳原子的低級烷基。
術語“鹵素”指氯、碘、氟和溴。
術語“低級烷氧基”指其中烷基部分如上所定義且該烷基經由氧原子連接的基團。
術語“藥學上可接受的酸加成鹽”包括與無機酸和有機酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。
優選的是式IA-1化合物，例如下列化合物反式-4-甲基-6-苯乙烯基-吡啶-2-基胺、反式-2-苯乙烯基-吡啶-4-基胺或反式-C-(6-苯乙烯基-吡啶-2-基)-甲基胺。
還優選式IA-2化合物，其中R′是氫，例如下列化合物2-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、2-(3，4-二氫-萘-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基胺、[4-氨基-6-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇、2-(3，4-二氫-萘-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺、2-(3，4-二氫-萘-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基胺、[2-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基]-甲基胺、C-[6-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-2-基]-甲基胺、2-(7-氯-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、2-(5，7-二甲基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、2-(7-氯-3，4-二氫-萘-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基胺、2-(7-氯-3，4-二氫-萘-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基胺或2-(7-氯-3，4-二氫-萘-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺。
優選的式IA-2化合物還有其中R′是甲基的那些，例如下列化合物外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、外消旋-2-甲基-6-(4-甲基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺或外消旋-5-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺。
優選的式IA-4化合物是其中R′是氫的那些，例如下列化合物2-(6，7-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-吡啶-4-基胺或2-(6，7-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺。
優選的式IB-1化合物是例如下列化合物反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-基胺。
進一步優選的式IA和IB化合物是其中R1或R2之一為氨基的那些。
前述式I化合物可根據本發明通過如下步驟來制備a)使下式化合物 與二苯基磷酰化疊氮(diphenyl phosphoryl azide)反應，得到下式化合物 b)用式R5X化合物修飾式IA-1a化合物的氨基，得到下式化合物 其中R2-R4和Ar具有如上所給含義，R5是低級烷基且X是鹵素，或者c)使下式化合物
與二苯基磷酰化疊氮反應，得到下式化合物 其中R2-R4和Ar具有如上所給含義，或者d)用式R5X化合物修飾式IB-1a化合物的氨基，得到下式化合物 其中R1、R3、R4和Ar具有如上所給含義，R5是低級烷基且X是鹵素，或者e)使下式化合物 與下式化合物反應 得到下式化合物
其中R1-R4具有如上所給含義，或者f)使下式化合物 與下式化合物反應 得到下式化合物 其中R1-R4具有如上所給含義，或者需要的話，將所得的式I化合物轉化成藥學上可接受的鹽。
下面將更詳細地描述式IA和IB化合物的制備根據上述方法變體以及下述方案1-3，式IA和IB化合物可通過已知方法，例如下列工序制備根據方案1和2，可按如下制備式IVA或IVB化合物向2-甲基吡啶-1-氧化物或4-甲基吡啶-1-氧化物和叔丁醇鉀在丁醇中的回流溶液中，分批添加式VA的醛。將回流保持約90分鐘。然后，將混合物冷卻，稀釋并萃取。合并有機相，并干燥和濃縮，得到式IVA或IVB化合物。然后，使所得化合物先后與硫酸二甲酯和NaCN反應。在萃取和結晶后，得到式IIIA或IIIB化合物，例如6-(2-對甲苯基乙烯基)-吡啶-2-甲腈(IIIA)或反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-甲腈(IIIB)。將相應的甲腈化合物和HCl再回流3小時。蒸餾除去所有揮發物，并將殘余物用H2O攪拌，過濾并干燥，得到式IIA或IIB化合物。最優選的式IA-1a或IB-1a化合物—其中R1或R2之一為氨基—可按如下制備使式IIA或IIB化合物與三乙胺、二苯基磷酰化疊氮和丁醇反應。在萃取后處理之后，將殘余物用HCl回流約4小時，在進一步后處理之后，得到式IA-1a或IB-1a化合物。然后，可通過烷基化將氨基進一步修飾，得到式IA-1b或IB-1b化合物。
根據方案3，按如下得到式IA-2或IB-2化合物以類似于M.Adamczyk和D.S.Watt，J.Org.Chem.，1984，49，422.6所述方式制備式IX化合物，例如3-溴-1，2-二氫-萘。然后，將該化合物溶于乙醚中，在干冰浴中冷卻，并加入叔丁基鋰的戊烷溶液。將該溶液攪拌約30分鐘，然后加入硼酸三異丙酯。使反應混合物達到室溫，并用HCl處理。15分鐘后，將有機相干燥，蒸發并用戊烷沉淀，得到式X化合物。按如下將該化合物進一步用式XIA或XIB處理將式XIA或XIB化合物與四(三苯膦)鈀在甲苯中的溶液在室溫下攪拌約15分鐘。然后，加入式X化合物和K2CO3水溶液，并將所得混合物回流約30分鐘。加入甲苯，并將有機相干燥和濃縮，得到式IA-2或IB-2化合物。
藥學上可接受的鹽可通過本領域熟練技術人員本身已知且熟悉的方法制備。式I化合物的酸加成鹽尤其適于藥學用途。
在下面的方案1-3中，描述的是從已知化合物，即市購產品或可以常規方式制備的化合物開始而制備式I化合物的方法。
式IA和IB化合物的制備詳細描述在工作實施例1-41中。
方案1 取代基R1-R4和Ar如上所定義，THF是四氫呋喃。
方案2 取代基R1、R3、R4和Ar如上所定義。
方案3 取代基R1、R2、R3、R4和Ar如上所定義。
如早前所述，式I化合物和它們的藥學上可使用的酸加成鹽具有有價值的藥物動力學性質。它們是NMDA-受體亞型2B的選擇性阻斷劑，它們在調節神經活性和塑性中具有關鍵性作用，這使得它們在介導CNS的發育過程以及認知和記憶的形成中起關鍵性作用。
根據下文中所給試驗研究化合物。
試驗方法3H-Ro 25-6981結合(Ro 25-6981是[R-[R*，S*]]-α-(4-羥基苯基)-β-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)使用重150-200g的雄性Füllinsdorf albino大鼠。通過將除去小腦和延髓后的整個腦用Polytron(10,000rpm，30秒)在25體積的Tris-HCl 50mM，EDTA 10mM，pH7.1緩沖液中冷均漿化而制備膜。以48,000g將均化物于4℃下離心10分鐘。使用Polytron在相同體積的緩沖劑中將沉淀再次懸浮，并將該均化物于37℃下孵育10分鐘。在離心之后，將沉淀在相同緩沖劑中均化并于-80℃下冷凍至少16小時，但不超過10天。為了進行結合試驗，將均合物在37℃下解凍，離心，并將沉淀按如上所述在Tris-HCl 5mM，pH7.4的冷緩沖液中洗滌三次。將終沉淀懸浮在相同的緩沖液中，并以200mg蛋白質/ml的終濃度使用。
使用Tris-HCl 50mM，pH7.4緩沖液進行3H-Ro 25-6981結合實驗。對于置換實驗，使用5nM的3H-Ro 25-6981，并使用10mM的四氫異喹啉測定非特異性結合，它通常為總和的10％。孵育時間在4℃下為2小時，通過在Whatmann GF/B玻璃纖維過濾器(Unifilter-96，Packard，蘇黎世，瑞士)上過濾而終止試驗。將過濾器用冷緩沖液洗滌5次。在添加40mlmicrocint40(Canberra Packard S.A.，蘇黎世，瑞士)后，在PackardTop-count小平板閃爍計數器上計數過濾器上的放射活性。
化合物的效果使用至少8個濃度來測定，并至少重復一次。將匯合的標化值使用非線性回歸計算程序來分析，提供IC50及其相對的95％置信上限和下限。
優選的式I化合物根據上述方法測試的IC50(μM)＜0.1uM。在下表中，描述了一些IC50值。
此處所述的式I化合物和它們的鹽可以摻入標準的藥劑形式中，例如，用于口服或腸胃外應用，所述劑型中將含有常規藥物助劑物質例如有機或無機惰性載體物質如水、凝膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、膠、聚亞烷基二醇等的。藥物制劑可以以固體形式例如片劑、栓劑、膠囊或以液體形式如溶液、懸浮劑或乳劑使用。可添加藥物助劑物質，它們包括防腐穩定劑、濕潤劑或乳化劑、改變滲透壓或起緩沖液作用的鹽。藥物制劑還可含有其它治療活性物質。
劑量可在較寬的限度內變化，當然在各特定情況下都要適于個體需要。對于口服給藥，劑量為每劑約0.1mg通式I化合物至每天約1000mg通式I化合物，但是，當需要時也可超過該上限。
下列實施例更詳細舉例說明本發明。然而，它們不以任何方式限制本發明的范圍。所有溫度均為攝氏溫度。
實施例16-苯乙烯基-吡啶-2-基胺鹽酸鹽該化合物根據文獻Y.Honma等人，J.Med.Chem.，1984，27，125所述制備。
實施例26-(2-對甲苯基乙烯基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽a)2-(2-對甲苯基乙烯基)-吡啶-1-氧化物向2-甲基吡啶-1-氧化物(10.9g，100mmol)與叔丁醇鉀(11.2g，100mmol)在甲醇(100ml)中的回流溶液中，分批添加對甲苯甲醛(12.0g，100mmol)。將回流保持90分鐘。然后，將混合物冷卻至室溫，用H2O(100ml)稀釋并用CH2Cl2萃取。合并有機相，并用MgSO4干燥，濃縮，并色譜層析(SiO2和CH2Cl2/MeOH＝95∶5)，得到標題化合物(11.6g，55％)，為黃色固體物MSm/e＝211(M+)。
b)6-(2-對甲苯基乙烯基)-吡啶-2-甲腈以實施例1中所述方法的變體，使2-(2-對甲苯基乙烯基)-吡啶-1-氧化物(9.8g，46mmol)先后與硫酸二甲酯(5.8g，46mmol)和NaCN(2.74g，56mmol)反應。在萃取和結晶之后，得到6-(2-對甲苯基乙烯基)-吡啶-2-甲腈(5.8g，57％)，為黃色結晶物。Mp137-138℃(異丙醇)，MSm/e＝220(M+)。
c)6-(2-對甲苯基乙烯基)-吡啶-2-甲酸以實施例1中所述方法的變體，將6-(2-對甲苯基乙烯基)-吡啶-2-甲腈(3.0g，14mmol)和37％HCl(70ml)回流3小時。蒸餾除去所有揮發物，并將殘余物用H2O(100ml)攪拌，過濾并經NaOH干燥，得到標題化合物(2.81g，84％)，為黃色結晶物。MSm/e＝239(M+)。
d)6-(2-對甲苯基乙烯基)-吡啶-2-基胺1∶1鹽酸鹽以實施例1中所述方法的變體，使6-(2-對甲苯基乙烯基)-吡啶-2-甲酸(2.81g，11.7mmol)與三乙胺(1.21g，12.0mmol)、二苯基磷酰化疊氮(3.56g，l 2.9mmol)和丁醇(33ml)反應。在萃取后處理之后，將殘余物用3N HCl回流(4小時)。萃取后處理和色譜層析(SiO2和AcOEt/己烷/NEt3＝10∶20∶1)后得到標題化合物，為油狀物，結晶后為黃色鹽酸鹽(0.95g，33％)。Mp＞250℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝210(M+)。
實施例36-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽a)2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照實施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物與叔丁醇鉀和對甲氧基苯甲醛反應。在萃取和色譜層析之后，得到標題化合物，為黃色固體物。MSm/e＝227(M+)。
b)6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照實施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后與硫酸二甲酯和NaCN反應。在萃取和結晶之后，得到標題化合物，為黃色結晶物。Mp121-122℃(異丙醇)，MSm/e＝236(M+)c)6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照實施例2c中所述的通用方法，用37％HCl水解6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后處理之后，分離得到標題化合物，為黃色結晶物。MSm/e＝255(M+)。
d)6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1鹽酸鹽按照實施例2d中所述的通用方法，通過使6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸與三乙胺、二苯基磷酰化疊氮和丁醇反應并隨后用HCl水解，得到標題化合物，為黃色結晶物。Mp224-226℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝226(M+)。
實施例46-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽a)2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照實施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物與叔丁醇鉀和4-氯-苯甲醛反應。在萃取和色譜層析之后，得到標題化合物，為黃色固體物。MSm/e＝231(M+)。
b)6-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照實施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后與硫酸二甲酯和NaCN反應。在萃取和結晶之后，得到標題化合物，為米色結晶物。Mp113-115℃(異丙醇)，MSm/e＝240(M+)。
c)6-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照實施例2c中所述的通用方法，用37％HCl水解6-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后處理之后，分離得到標題化合物，為黃色結晶物。MSm/e＝259(M+)。
d)6-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1鹽酸鹽按照實施例2d中所述的通用方法，通過使6-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸與三乙胺、二苯基磷酰化疊氮和丁醇反應并隨后用HCl水解，得到標題化合物，為黃色結晶物。Mp＞250℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝231(M+)。
實施例56-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽a)2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照實施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物與叔丁醇鉀和3，4-二氯-苯甲醛反應。在萃取和色譜層析之后，得到標題化合物，為黃色固體物。MSm/e＝265(M+)。
b)6-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照實施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后與硫酸二甲酯和NaCN反應。在萃取和結晶之后，得到標題化合物，為白色結晶物。Mp124-125℃(己烷)，MSm/e＝274(M+)。
c)6-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照實施例2c中所述的通用方法，用37％HCl水解6-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后處理之后，分離得到標題化合物，為黃色結晶物。MSm/e＝293(M+)。
d)6-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1鹽酸鹽按照實施例2d中所述的通用方法，通過使6-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸與三乙胺、二苯基磷酰化疊氮和丁醇反應并隨后用HCl水解，得到標題化合物，為黃色結晶物。Mp＞250℃(EtOH)，MSm/e＝265(M+H+)。
實施例66-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽a)2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照實施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物與叔丁醇鉀和4-氟-苯甲醛反應。在萃取和色譜層析之后，得到標題化合物，為黃色固體物。MSm/e＝215(M+)。
b)6-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照實施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后與硫酸二甲酯和NaCN反應。在萃取和結晶之后，得到標題化合物，為黃色結晶物。MSm/e＝224(M+)。
c)6-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照實施例2c中所述的通用方法，用37％HCl水解6-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后處理之后，分離得到標題化合物，為黃色結晶物。MSm/e＝243(M+)。
d)6-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1鹽酸鹽按照實施例2d中所述的通用方法，通過使6-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸與三乙胺、二苯基磷酰化疊氮和丁醇反應并隨后用HCl水解，得到標題化合物，為黃色結晶物。Mp＞250℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝214(M+)。
實施例76-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽a)2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照實施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物與叔丁醇鉀和3-氯-苯甲醛反應。在萃取和色譜層析之后，得到標題化合物，為黃色固體物。MSm/e＝231(M+)。
b)6-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照實施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后與硫酸二甲酯和NaCN反應。在萃取和結晶之后，得到標題化合物，為黃色結晶物，將其直接用于下一步驟中。
c)6-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照實施例2c中所述的通用方法，用37％HCl水解6-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后處理之后，分離得到標題化合物，為黃色結晶物。MSm/e＝259(M+)。
d)6-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1鹽酸鹽按照實施例2d中所述的通用方法，使6-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸與三乙胺、二苯基磷酰化疊氮和丁醇反應并隨后用HCl水解，得到標題化合物，為黃色結晶物。Mp248-249℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝230(M+)。
實施例86-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽a)2-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照實施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物與叔丁醇鉀和2-氟-苯甲醛反應。在萃取和色譜層析之后，得到標題化合物，為黃色固體物。MSm/e＝215(M+)。
b)6-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照實施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后與硫酸二甲酯和NaCN反應。在萃取和結晶之后，得到標題化合物，為棕色結晶物。MSm/e＝224(M+)。
c)6-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照實施例2c中所述的通用方法，用37％HCl水解6-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后處理之后，分離得到標題化合物，為黃色結晶物，將其直接用于下一步驟中。
d)6-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1鹽酸鹽按照實施例2d中所述的通用方法，通過使6-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸與三乙胺、二苯基磷酰化疊氮和丁醇反應并隨后用HCl水解，得到標題化合物，為黃色結晶物。Mp＞250℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝214(M+)。
實施例96-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽a)2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照實施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物與叔丁醇鉀和3-三氟甲基-苯甲醛反應。在萃取和色譜層析之后，得到標題化合物，為黃色固體物。MSm/e＝265(M+)。
b)6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照實施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后與硫酸二甲酯和NaCN反應。在萃取和色譜層析(SiO2和CH2Cl2/MeOH＝97/3)之后，得到標題化合物，為黃色油狀物，將其直接用于下一步驟中。
c)6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照實施例2c中所述的通用方法，用25％HCl水解6-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后處理之后，分離得到標題化合物，為黃色結晶物。MSm/e＝293(M+)。
d)6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1鹽酸鹽按照實施例2d中所述的通用方法，通過使6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸與三乙胺、二苯基磷酰化疊氮和丁醇反應并隨后用HCl水解，得到標題化合物，為黃色結晶物。Mp222-223℃(iPrOH)，MSm/e＝264(M+)。
實施例106-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽a)2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物按照實施例2a中所述的通用方法，使2-甲基吡啶-1-氧化物與叔丁醇鉀和3-氟-苯甲醛反應。在萃取和色譜層析之后，得到標題化合物，為黃色固體物。MSm/e＝215(M+)。
b)6-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈按照實施例2b中所述的通用方法，使2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-1-氧化物先后與硫酸二甲酯和NaCN反應。在萃取和結晶之后，得到標題化合物，為米色結晶物。Mp111-112℃(iPrOH)，MSm/e＝224(M+)。
c)6-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸按照實施例2c中所述的通用方法，用37％HCl水解6-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲腈。在后處理之后，分離得到標題化合物，為黃色結晶物，將其直接用于下一步驟中。
d)6-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺1∶1鹽酸鹽按照實施例2d中所述的通用方法，通過使6-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-甲酸與三乙胺、二苯基磷酰化疊氮和丁醇反應并隨后用HCl水解，得到標題化合物，為黃色結晶物。Mp＞250℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝214(M+)。
實施例11
4-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯酚將6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶-2-基胺(1.0g，3.8mmol)(實施例3)在CH2Cl2(60ml)中的懸浮液用三溴化硼(2.4ml，25mmol)處理并攪拌72小時。將沉淀過濾，溶解在AcOEt中，并用NaHCO3水溶液洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，并將殘余物色譜層析(SiO2和CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝140/10/1)和結晶，得到0.20g(25％)淺黃色標題化合物。Mp224-225℃(iPr20)，MSm/e＝213(M+H+)。
實施例12反式-4-苯乙烯基-吡啶-2-基胺該化合物根據文獻R.Adams，A.W.Schrecker，JACS，1949，71，1186所述制備。
實施例13反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-基胺a)反式-2-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-1-氧化物按照實施例2a中所述的通用方法，使2，4-二甲基吡啶-1-氧化物與叔丁醇鉀和苯甲醛反應。在萃取和色譜層析(SiO2和CH2Cl2/MeOH＝97/3)之后，得到標題化合物，為黃色固體物(產率7％)。NMR(250MHz，DMSO)2.37(s，3H，CH3)，7.20(d，J＝16.5Hz，1H，CH＝CH)，7.25-7.75(m，8H，arom-H，CH＝CH)，8.22(d，J＝6.8Hz，1H，arom-H)。
b)反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-甲腈按照實施例2b中所述的通用方法，使2-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-1-氧化物先后與硫酸二甲酯和NaCN反應。在萃取和色譜層析(SiO2和CH2Cl2)之后，得到標題化合物，為黃色結晶物。MSm/e＝220(M+)。
c)反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-甲酸按照實施例2c中所述的通用方法，用25％HCl水解6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-甲腈。在后處理之后，分離得到標題化合物，為黃色結晶物，將其直接用于下一步驟中。
d)反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-基胺按照實施例2d中所述的通用方法，使6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-甲酸與三乙胺、二苯基磷酰化疊氮和丁醇反應并隨后用HCl水解，得到標題化合物，為黃色結晶物。Mp149-150℃(iPr20)，MSm/e＝210(M+)。
實施例14反式-4-甲基-6-苯乙烯基-吡啶-2-基胺鹽酸鹽以與實施例2a-d相似的方式，通過使4-甲基-2-苯乙烯基-吡啶-1-氧化物(A.Silhankova等人，Collect.Czech.Chem.Commun.，1989，54，1687)先后與硫酸二甲酯和NaCN反應，用HCl水解，然后用三乙胺、二苯基磷酰化疊氮和丁醇處理，并隨后用HCl水解，得到標題化合物，為黃色結晶物。Mp＞250℃(EtOH)，MSm/e＝210(M+)。
實施例15反式-6-苯乙烯基-吡啶-3-基胺在惰性氣氛(Ar)下，將乙酸鈀(II)(0.45g，2mmol)和三苯膦(0.95g，3.6mmol)在DMF(50ml)中的混合物在室溫下攪拌0.5小時。然后，加入2-氯-5-硝基吡啶(3.2g，20mmol)和三丁基-苯乙烯基-錫烷(15.7g，40mmol)，并將混合物在130℃下攪拌15小時。將溶劑蒸發，并使殘余物在AcOEt和1N HCl之間分配。將水相用6N NaOH中和并用AcOEt萃取。將有機相用Na2SO4干燥，濃縮和色譜層析(SiO2和CH2Cl2/CH3OH＝97/3)，得到標題化合物(0.90g，23％)，為黃色固體。Mp159-160℃(AcOEt)，MS196(M+)。
實施例16反式-2-苯乙烯基-吡啶-4-基胺在惰性氣氛(Ar)下，將乙酸鈀(II)(0.117mg，0.5mmol)和三苯膦(0.248g，0.9mmol)在DMF(13ml)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。先后加入2-溴-吡啶-4-基胺(0.90g，5.2mmol)(H.J.den Hertog，C.R.Kolder和W.P.Combe，Rec.Trav.Chim.，1951，70，591)和三丁基-苯乙烯基-錫烷(3.93g，10mmol)。在130℃下加熱15分鐘后，將溶劑蒸發，并將殘余物在AcOEt和3N HCl之間分配。將水相用6N NaOH中和并用AcOEt萃取。將有機相用Na2SO4干燥，濃縮和色譜層析(SiO2和CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝140/10/1)，得到標題化合物(0.40g，39％)，為無色固體。Mp164-165℃(AcOEt)，MS196(M+)。
實施例17反式-甲基-(6-苯乙烯基-吡啶-2-基)-胺鹽酸鹽將6-苯乙烯基-吡啶-2-基胺(1.0g，4.3mmol)(見實施例1)在甲醇(40ml)中的溶液在室溫下用含水甲醛(0.33ml的40％溶液，4.3mmol)和氰基硼氫化鈉(0.27g，4.3mmol)處理。1小時后，將所有揮發成分蒸發，并將殘余物溶于AcOEt中。將有機相順序地用飽和NaHCO3水溶液、H2O、飽和檸檬酸水溶液和水洗滌，然后干燥(Na2SO4)、濃縮和色譜層析(SiO2和AcOEt/己烷/NEt3＝10/10/1)。得到標題化合物的游離堿，為淺黃色油狀物(0.18g，20％)，結晶得到黃色鹽酸鹽。Mp157-158℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝210(M+)。
實施例18反式-C-(6-苯乙烯基-吡啶-2-基)-甲基胺鹽酸鹽將6-苯乙烯基-吡啶-2-甲腈(0.94g，4.5mmol)(見實施例1)在THF(20ml)中的溶液冷卻至0℃。在滴加二異丁基氫化鋁(8.0ml的1.2M甲苯溶液)后，將所得混合物在0℃下攪拌1小時，然后用飽和Seignette-鹽溶液淬滅。在用AcOEt萃取后，合并有機相，并將其用Na2SO4干燥，濃縮和色譜層析(SiO2和CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝140/10/1)，得到標題化合物的游離堿，為黃色油狀物(0.16g，17％)，結晶后為米色鹽酸鹽。Mp170℃(分解)(MeOH/Et2O)，MSm/e＝210(M+)。
實施例192-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺鹽酸鹽a)3，4-二氫-萘-2-硼酸將3-溴-1，2-二氫-萘(7.7g，37mmol)(M.Adamczyk和D.S.Watt，J.Org.Chem.，1984，49，4226)在乙醚(370ml)中的溶液在干冰浴中冷卻，并添加叔丁基鋰溶液(50ml的1.5M在戊烷中的溶液)，同時將溫度保持為T＜-65℃。在該溫度下持續攪拌30分鐘，然后添加硼酸三異丙酯(17.3ml，75mmol)。使該反應混合物升至室溫，并用3N HCl(100ml)處理。在15分鐘后，將有機相干燥(Na2SO4)，蒸發并用戊烷沉淀，得到標題化合物(3.83g，60％)，為白色固體物。MSm/e＝173(M-H-)。
b)2-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺1∶1鹽酸鹽將2-溴-吡啶-4-基胺(0.87g，5mmol)和四(三苯膦)鈀(0.58g，0.5mmol)在甲苯(25ml)中的溶液在室溫下攪拌15分鐘。然后，加入3，4-二氫-萘-2-硼酸(0.88g，5mmol)和2M K2CO3水溶液(5ml)，并將所得混合物回流30分鐘。加入甲苯(50ml)，并將有機相用(Na2SO4)干燥，濃縮并色譜層析(SiO2和CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝300/10/1)，得到標題化合物的游離堿(0.72g，65％)，為無色泡沫體。用氯化氫處理，得到白色晶體。Mp231-232℃(EtOH/Et2O)，MSm/e＝222(M+)。
實施例206-(3，4-二-氫-萘-2-基)-吡啶-2-基胺富馬酸鹽按照實施例19b中所述的通用方法，通過使6-溴-吡啶-2-基胺與四(三苯膦)鈀、3，4-二氫-萘-2-硼酸(實施例19a)和2M K2CO3反應，，并使游離堿結晶為富馬酸鹽得到標題化合物，為淺黃色結晶物。Mp153-154℃(MeOH)，MSm/e＝223(M+H+)。
實施例216-(3，4-二氫-萘-2-基)-4-甲基-吡啶-2-基胺富馬酸鹽按照實施例19b中所述的通用方法，通過使6-溴-4-甲基-吡啶-2-基胺(A.Kleeman，D.Munro，B.Patel，歐洲專利572093，1993年12月1日)與四(三苯膦)鈀、3，4-二氫-萘-2-硼酸(實施例19a)和2M K2CO3水溶液反應，之后以富馬酸鹽形式結晶游離堿，得到標題化合物，為淺黃色結晶物。Mp142-143℃(MeOH)，MSm/e＝237(M+H+)。
實施例222-(3，4-二氫-萘-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基胺富馬酸鹽按照實施例19b中所述的通用方法，通過使2-溴-6-甲基-吡啶-4-基胺(A.Puszko，Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1984，278，169)與四(三苯膦)鈀、3，4-二氫-萘-2-硼酸(實施例19a)和2M K2CO3水溶液反應，然后使游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為白色結晶物。Mp202-203℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝236(M+)。
實施例23[4-氨基-6-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇富馬酸鹽a)6-溴-4-硝基-吡啶-2-甲酸向2-溴-6-甲基-4-硝基-吡啶(17.8g，82.0mmol)(A.Puszko，Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1984，278，169)在濃H2SO4(100ml)中的溶液中，加入CrO3(32.8g，328mmol)，同時將溫度保持為T＜55℃。在4小時后，將該混合物加熱至70℃達30分鐘，然后冷卻至室溫。加入冰冷水(500ml)，同時將溫度保持為T＜70℃。將該混合物留置過夜。標題化合物結晶形成米色物質(76％)。Mp173-175℃(H2O)，MSm/e＝246(M+)。
b)(4-氨基-6-溴-吡啶-2-基)-甲醇將6-溴-4-硝基-吡啶-2-甲酸(6.60g，29.1mmol)在THF(150ml)中的溶液用硼烷/THF(87ml的1M溶液)處理。將該混合物回流6小時，然后加入粉末鐵(16.3g，291mmol)，然后加入乙酸(150ml)。將回流保持6小時，將混合物過濾，蒸發并分配(AcOEt/NaHCO3水溶液)。將有機相干燥(Na2SO4)，濃縮并色譜層析(SiO2和CH2Cl2/MeOH＝93/7)，得到2.0g(34％)標題化合物，為白色固體物。Mp144-145℃(AcOEt)，MSm/e＝202(M+)。
c)[4-氨基-6-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇1∶1富馬酸鹽按照實施例19b中所述的通用方法，通過使(4-氨基-6-溴-吡啶-2-基)-甲醇與四(三苯膦)鈀、3，4-二氫-萘-2-硼酸(實施例19a)和2M K2CO3水溶液反應，之后使游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為灰白色的結晶物。Mp113℃(分解)(MeOH/Et2O)，MSm/e＝252(M+)。
實施例242-(3，4-二氫-萘-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺富馬酸鹽按照實施例19b中所述的通用方法，使2-溴-5-甲基-吡啶-4-基胺(A.Puszko，Z.Talik，Pol.Pr.Nauk.Akad.Ekon.Im.Oskara LangegoWroclawiu，1980，167，177)與四(三苯膦)鈀、3，4-二氫-萘-2-硼酸(實施例19a)和2M K2CO3水溶液反應，之后使游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為灰白色的結晶物。Mp＞200℃(分解)(MeOH)，MSm/e＝236(M+)。
實施例252-(3，4-二氫-萘-2-基)-3-甲基-吡啶-4-基胺按照實施例19b所述的通用方法，通過使2-溴-3-甲基-吡啶-4-基胺(A.Puszko，Z.Talik，Pol.Pr.Nauk.Akad.Ekon.Im.Oskara LangegoWroclawiu，1980，167，177)與四(三苯膦)鈀、3，4-二氫-萘-2-硼酸(實施例19a)和2M K2CO3水溶液反應，得到標題化合物，為深灰色結晶物。Mp87-88℃(MeOH)，MSm/e＝236(M+)。
實施例262-(3，4-二氫-萘-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基胺富馬酸鹽a)2-溴-6-乙基-吡啶-1-氧化物向2-溴-6-乙基-吡啶(15.4g，82.8mmol)(S.G.Davies和M.R.Shipton，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1991，3，501)在乙酸(15ml)的溶液中，加入過乙酸(26ml的39％溶液)，同時將溫度保持為T＜50℃。在添加完畢后，將混合物在50℃下攪拌5小時，然后冷卻至室溫。加入碎冰(40g)，并使用40％KOH溶液使該混合物呈堿性(pH12)。在用CHCl3(6×60ml)萃取后，合并有機相，將其干燥(Na2CO3)并蒸發，得到20.0g(＞100％)標題化合物，為黃色油狀物。MSm/e＝201(M+)。
b)2-溴-6-乙基-4-硝基-吡啶-1-氧化物在用冰浴冷卻下，將HNO3(100％，25ml)滴加到2-溴-6-乙基-吡啶-1-氧化物(20.0g，99mmol)中，然后滴加H2SO4(98％，17ml)。將該混合物在90℃下攪拌90分鐘，然后冷卻至室溫。加入碎冰(500g)，并使用28％KOH溶液使該混合物呈堿性(pH12)。在用AcOEt(4×250ml)萃取后，合并有機相，將其干燥(Na2CO3)并蒸發，得到15.9g(65％)黃色固體物，將其直接用于下一步驟。
c)2-溴-6-乙基-吡啶-4-基胺將2-溴-6-乙基-4-硝基-吡啶-1-氧化物(15.9g，69mmol)在乙酸(310ml)中的溶液用粉末鐵(25.8g，462mmol)處理。將該混合物緩慢加熱至100℃并保持1小時。然后，將反應混合物冷卻至室溫并過濾。在將溶劑蒸發之后，將殘余物結晶，得到標題化合物，為米色物質(88％)。Mp75-77℃(戊烷)，MSm/e＝200(M+)。
d)2-(3，4-二氫-萘-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基胺1∶1富馬酸鹽按照實施例19b所述的通用方法，使2-溴-6-乙基-吡啶-4-基胺與四(三苯膦)鈀、3，4-二氫-萘-2-硼酸(實施例19a)和2M K2CO3水溶液反應，并使游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為米色結晶物。Mp＞230℃(分解)(MeOH)，MSm/e＝250(M+)。
實施例27[2-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基]-甲基胺富馬酸鹽a)[2-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基]-氨基甲酸乙酯將2-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺(0.80g，3.6mmol)在吡啶(20ml)中的溶液冷卻至0℃，并緩慢加入氯甲酸乙酯(0.47g，4.3mmol)。持續攪拌72小時。然后，將溶劑蒸發，并將殘余物分配(AcOEt/H2O)。將有機相干燥(MgSO4)，濃縮并色譜層析(SiO2和CH2Cl2/CH3OH＝98/2)，得到標題化合物(0.36g，36％)，為黃色油狀物。MSm/e＝294(M+)。
b)[2-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基]-甲基胺1∶1富馬酸鹽將N-[2-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基]-草酸酰胺(oxalamic acid)乙酯(0.36g，1.2mmol)在THF(20ml)中的溶液緩慢加入冰浴冷卻的氫化鋁鋰(0.10g，2.6mmol)在THF(20ml)中的混合物中。將所得混合物回流30分鐘，用飽和的Seignette-鹽水溶液淬滅，并用AcOEt萃取。將有機相用Na2SO4干燥，濃縮并色譜層析(SiO2和CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝140/10/1)，得到[2-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基]-甲基胺，為黃色油狀物(0.12g，42％)，其結晶后，為白色富馬酸鹽。Mp106-107℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝236(M+)。
實施例28C-[6-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-2-基]-甲基胺鹽酸鹽a)2-(6-溴-吡啶-2-基-甲基)-異吲哚-1，3-二酮將(6-溴-吡啶-2-基)-甲醇(3.37g，17.9mmol)(H.Tsukube等人，J.Org.Chem.，1993，58，4389)、三苯膦(5.17g，19.7mmol)和苯鄰二甲酰亞胺(2.90g，19.7mmol)在THF中的溶液在冰浴中冷卻。緩慢加入偶氮二甲酸二乙酯(3.43g，19.7mmol)在THF(15ml)中的溶液，并將該混合物放置達到室溫。持續攪拌17小時，然后蒸除溶劑，并將殘余物色譜層析(SiO2和己烷/AcOEt＝4/1)，得到3.42g(66％)標題化合物，為無色的粘稠油狀物。MSm/e＝316(M+H+)。
b)2-[6-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-2-基-甲基]-異吲哚-1，3-二酮按照實施例19b所述的通用方法，通過使2-(6-溴-吡啶-2-基-甲基)-異吲哚-1，3-二酮與四(三苯膦)鈀、3，4-二氫-萘-2-硼酸(實施例19a)和2MK2CO3水溶液反應，得到標題化合物，為白色結晶物。MSm/e＝366(M+)。
c)C-[6-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-2-基]-甲胺1∶1鹽酸鹽將2-[6-(3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-2-基-甲基]-異吲哚-1，3-二酮(0.88g，2.4mmol)在乙醇(25ml)中的溶液用水合肼(0.36g，7.2mmol)處理，并回流2小時。將冷卻的混合物過濾，濃縮和色譜層析(SiO2和CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝140/10/1)，得到標題化合物的游離堿(0.45g，79％)，為無色油狀物，其結晶后，為白色鹽酸鹽。Mp203-204℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝236(M+)。
實施例292-(6，7-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-吡啶-4-基胺富馬酸鹽a)5-溴-6，7-二氫-苯并[b]噻吩以與合成3-溴-1，2-二氫-萘相似的方式(參考實施例19a)，將6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(10g，65.7mmol)在乙醚(100ml)中的冷溶液(10℃)用溴(3.5ml，65.7mmol)滴加處理。1小時后，將反應混合物順序地用冰水(兩次)和飽和的NaHCO3水溶液萃取。將有機相干燥(Na2SO4)，濃縮并直接用于下一步驟中。
將溴酮溶解在THF(115ml)和EtOH(115ml)的混合物中。加入硼氫化鈉(1.9g，50mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌90分鐘。在添加HCl(1N，90ml)水溶液后，將所有揮發成分蒸發。分配油狀殘余物(甲苯/H2O＝125ml∶50ml)，并將有機相直接用于下一步驟中。
向溴酮的甲苯溶液中，加入對甲苯磺酸(0.65g，3.5mmol)，并將該混合物回流15小時。然后，加入NaOH(1N，65ml)水溶液。并將有機相用(MgSO4)干燥，濃縮并色譜層析(SiO2和己烷)，得到3.7g(26％)標題化合物，為黃色油狀物。1H-Nmr(250MHz，CDCl3)δ＝2.87和2.98(mc，CH2)，6.74(s，1H，CH＝CBr)，6.75-6.82(m，2H，arom-H)。
b)6，7-二氫-苯并[b]噻吩-5-硼酸按照實施例19a中所述的通用方法，使5-溴-6，7-二氫-苯并[b]噻吩與叔丁基鋰溶液反應，然后使其與硼酸三異丙酯和3N HCl反應。在色譜層析(SiO2和CH2Cl2∶MeOH＝98∶2)后，得到標題化合物，為白色結晶物。MSm/e＝179(M-H-)。
c)2-(6，7-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-吡啶-4-基胺1∶1富馬酸鹽按照實施例19b所述的通用方法，通過使2-溴-吡啶-4-基胺與四(三苯膦)鈀、6，7-二氫-苯并[b]噻吩-5-硼酸和2M K2CO3水溶液反應，并將游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為白色結晶物。Mp199-200℃(MeOH)，MSm/e＝228(M+)。
實施例302-(7-氯-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富馬酸鹽a)3-溴-6-氯-1，2-二氫-萘按照實施例29a中所述的通用方法，通過使7-氯-1-四氫萘酮與溴、硼氫化鈉和對甲苯磺酸反應，得到標題化合物，為無色油狀物。1H-Nmr(250MHz，CDCl3)δ＝2.76和2.86(mc，CH2)，6.73(s，1H，CH＝CBr)，6.95(d，J＝2Hz，1H，arom-H)，7.01(d，J＝8Hz，1H，arom-H)，7.10(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H，arom-H)。
b)7-氯-3，4-二氫-萘-2-硼酸按照實施例19a中所述的通用方法，通過使3-溴-6-氯-1，2-二氫-萘與叔丁基鋰溶液反應，然后使其與硼酸三異丙酯和3N HCl反應，得到標題化合物，為白色結晶物。Mp151-152℃(戊烷)，MSm/e＝207(M-H-)。
c)2-(7-氯-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺1∶1富馬酸鹽按照實施例19b所述的通用方法，通過使2-溴-吡啶-4-基胺與四(三苯膦)鈀、7-氯-3，4-二氫-萘-2-硼酸和2M K2CO3水溶液反應，并將其游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為白色結晶物。Mp205-207℃(MeOH)，MSm/e＝250(M+)。
實施例312-(5-甲氧基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富馬酸鹽a)3-溴-8-甲氧基-1，2-二氫-萘按照實施例29a中所述的通用方法，通過使5-甲氧基-1-四氫萘酮與溴、硼氫化鈉和對甲苯磺酸反應，得到標題化合物，為無色油狀物。1H-Nmr(250MHz，CDCl3)δ＝2.74和2.94(mc，CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，6.62(d，J＝8Hz，1H，arom-H)，6.75(s，1H，CH＝CBr)，6.76(d，J＝8Hz，1H，arom-H)，7.11(t，J＝8Hz，1H，arom-H)。
b)5-甲氧基-3，4-二氫-萘-2-硼酸按照實施例19a中所述的通用方法，通過使3-溴-8-甲氧基-1，2-二氫-萘與叔丁基鋰溶液反應，然后使其與硼酸三異丙酯和3N HCl反應，得到標題化合物，為白色結晶物。Mp174-175℃(戊烷)，MSm/e＝203(M-H-)。
c)2-(5-甲氧基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺1∶1富馬酸鹽按照實施例19b所述的通用方法，通過使2-溴-吡啶-4-基胺與四(三苯膦)鈀、5-甲氧基-3，4-二氫-萘-2-硼酸和2M K2CO3水溶液反應，并將游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為白色結晶物。Mp207-208℃(MeOH)，MSm/e＝252(M+)。
實施例32
2-(5，8-二甲基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富馬酸鹽a)3-溴-5，8-二甲基-1，2-二氫-萘按照實施例19a所述的通用方法，通過使5，8-二甲基-1-四氫萘酮與溴、硼氫化鈉和對甲苯磺酸反應，得到標題化合物，為無色油狀物。MSm/e＝236(M+)。
b)5，8-二甲基-3，4-二氫-萘-2-硼酸按照實施例29a中所述的通用方法，通過使3-溴-5，8-二甲基--1，2-二氫-萘與叔丁基鋰溶液反應，然后使其與硼酸三異丙酯和3N HCl反應，得到標題化合物，為白色結晶物。Mp163-164℃(戊烷)，MSm/e＝261(M+OAc-)。
c)2-(5，8-二甲基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺1∶1富馬酸鹽按照實施例19b所述的通用方法，通過使2-溴-吡啶-4-基胺與四(三苯膦)鈀、5，8-二甲基-3，4-二氫-萘-2-硼酸和2M K2CO3水溶液反應，并將游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為白色結晶物。Mp232-233℃(MeOH)，MSm/e＝250(M+)。
實施例332-(7-甲氧基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富馬酸鹽a)3-溴-6-甲氧基-1，2-二氫-萘按照實施例29a所述的方法，通過使7-甲氧基-1-四氫萘酮與溴、硼氫化鈉和對甲苯磺酸反應，得到標題化合物，為無色油狀物。1H-Nmr(250MHz，CDCl3)δ＝2.76和2.86(mc，CH2)，3.76(s，CH3)，6.54(d，J＝3Hz，1H，arom-H)，6.68(dd，J＝8Hz，J＝3Hz，1H，arom-H)，6.75(s，1H，CH＝CBr)，7.00(d，J＝8Hz，1H，arom-H)。
b)7-甲氧基-3，4-二氫-萘-2-硼酸按照實施例19a中所述的通用方法，通過使3-溴-6-甲氧基-1，2-二氫-萘與叔丁基鋰溶液反應，然后使其與硼酸三異丙酯和3N HCl反應，得到標題化合物，為白色固體物。MSm/e＝263(M+OAc-)。
c)2-(7-甲氧基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺1∶1富馬酸鹽按照實施例19b所述的通用方法，通過使2-溴-吡啶-4-基胺與四(三苯膦)鈀、7-甲氧基-3，4-二氫-萘-2-硼酸和2M K2CO3水溶液反應，并將游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為米色結晶物。Mp193-194℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝252(M+)。
實施例342-(5，7-二甲基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富馬酸鹽a)3-溴-6，8-二甲基-1，2-二氫-萘按照實施例29a所述的方法，通過使5，7-二甲基-1-四氫萘酮與溴、硼氫化鈉和對甲苯磺酸反應，得到標題化合物，為無色油狀物。MSm/e＝236(M+)。
b)5，7-二甲基-3，4-二氫-萘-2-硼酸按照實施例19a中所述的通用方法，通過使3-溴-6，8-二甲基-1，2-二氫-萘與叔丁基鋰溶液反應，然后使其與硼酸三異丙酯和3N HCl反應，得到標題化合物，為白色固體物。MSm/e＝261(M+OAc-)。
c)2-(5，7-二甲基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺1∶1富馬酸鹽按照實施例19b所述的通用方法，通過使2-溴-吡啶-4-基胺與四(三苯膦)鈀、5，7-二甲基-3，4-二氫-萘-2-硼酸和2M K2CO3水溶液反應，并將游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為白色結晶物。Mp231-232℃(MeOH)，MSm/e＝250(M+)。
實施例35外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富馬酸鹽a)外消旋-3-溴-1-甲基-1，2-二氫-萘按照實施例29a所述的方法，通過使4-甲基-1-四氫萘酮與溴、硼氫化鈉和對甲苯磺酸反應，得到標題化合物，為無色油狀物。MSm/e＝222(M+)。
b)外消旋-4-甲基-3，4-二氫-萘-2-硼酸按照實施例19a中所述的通用方法，通過使外消旋-3-溴-1-甲基-1，2-二氫-萘與叔丁基鋰溶液反應，然后使其與硼酸三異丙酯和3N HCl反應，得到標題化合物，為白色結晶物。MSm/e＝187(M-H-)。
c)外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺1∶1富馬酸鹽按照實施例19b所述的通用方法，通過使2-溴-吡啶-4-基胺與四(三苯膦)鈀、外消旋-4-甲基-3，4-二氫-萘-2-硼酸和2M K2CO3水溶液反應，并將游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為白色結晶物。Mp176-177℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝237(M+H+)。
實施例362-(7-氯-3，4-二氫-萘-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基胺富馬酸鹽按照實施例19中所述的通用方法，通過使2-溴-6-乙基-吡啶-4-基胺(見實施例26c)與四(三苯膦)鈀、7-氯-3，4-二氫-萘-2-硼酸(見實施例30b)和2M K2CO3水溶液反應，并將游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為白色結晶物。Mp232-233℃(MeOH)，MSm/e＝285(M+H+)。
實施例372-(7-氯-3，4-二氫-萘-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基胺富馬酸鹽按照實施例19b中所述的通用方法，通過使2-溴-6-甲基-吡啶-4-基胺(見實施例22)與四(三苯膦)鈀、7-氯-3，4-二氫-萘-2-硼酸(見實施例30b)和2M K2CO3水溶液反應，并將游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為白色結晶物。Mp232-233℃(MeOH)，MSm/e＝271(M+H+)。
實施例38外消旋-2-甲基-6-(4-甲基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富馬酸鹽按照實施例19b中所述的通用方法，通過使2-溴-6-甲基-吡啶-4-基胺(見實施例22)與四(三苯膦)鈀、外消旋-4-甲基-3，4-二氫-萘-2-硼酸(見實施例35b)和2M K2CO3水溶液反應，并將游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為灰白色的結晶物。Mp183-185℃(分解)(MeOH)，MSm/e＝250(M+)。
實施例392-(7-氯-3，4-二氫-萘-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺富馬酸鹽按照實施例19b中所述的通用方法，通過使2-溴-5-甲基-吡啶-4-基胺(見實施例24)與四(三苯膦)鈀、7-氯-3，4-二氫-萘-2-硼酸(見實施例30b)和2M K2CO3水溶液反應，并將游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為白色結晶物。Mp＞250℃(MeOH)，MSm/e＝271(M+H+)。
實施例40外消旋-5-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氫-萘-2-基)-吡啶-4-基胺富馬酸鹽按照實施例19b中所述的通用方法，通過使2-溴-5-甲基-吡啶-4-基胺(見實施例24)與四(三苯膦)鈀、外消旋-4-甲基-3，4-二氫-萘-2-硼酸(實施例35b)和2M K2CO3水溶液反應，并將游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為白色結晶物。Mp210-211℃(MeOH)，MSm/e＝251(M+H+)。
實施例412-(6，7-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺富馬酸鹽按照實施例19b中所述的通用方法，通過使2-溴-5-甲基-吡啶-4-基胺(見實施例24)與四(三苯膦)鈀、6，7-二氫-苯并[b]噻吩-5-硼酸(見實施例29b)和2M K2CO3反應，并將游離堿結晶為富馬酸鹽，得到標題化合物，為淺黃色結晶物。Mp218-219℃(MeOH)，MSm/e＝243(M+H+)。
實施例A
制造工序1.將第1、2、3和4項混合，并用經純化的水造粒。
2.將形成的顆粒于50℃下干燥。
3.將形成的顆粒通過合適的研磨設備。
4.加入第5項，并混合3分鐘；在合適的壓機上壓制。
實施例B
制造工序1.將第1、2和3項在合適的混合器中混合30分鐘。
2.加入第4和5項，并混合3分鐘。
3.裝入合適的膠囊中。
4.加入第5項，并混合3分鐘；在合適的壓機上壓制。
權利要求
1.下式化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽 或 IB其中R1/R2相互獨立地為氫、低級烷基、-(CH2)nNR5R5′或-(CH2)n+1OH；R5和R5′相互獨立地為氫或低級烷基；R3/R4相互獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、三氟甲基或羥基；Ar 為苯基或噻吩基；虛線 是兩個氫原子，而不形成橋；且n是0、1或2；但下列化合物除外6-苯乙烯基-吡啶-2-基胺、4-苯乙烯基-吡啶-2-基胺和6-苯乙烯基-吡啶-5-基胺。
2.下式化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽 其中R1、R2、R3和R4如權利要求1所定義，但下列化合物除外6-苯乙烯基-吡啶-2-基胺和6-苯乙烯基-吡啶-5-基胺。
3.根據權利要求2的式IA-1化合物，其是反式-4-甲基-6-苯乙烯基-吡啶-2-基胺、反式-2-苯乙烯基-吡啶-4-基胺，或反式-C-(6-苯乙烯基-吡啶-2-基)-甲基胺。
4.下式化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽 其中R1、R2、R3和R4如權利要求1所定義，但4-苯乙烯基-吡啶-2-基胺除外。
5.根據權利要求4的式IB-1化合物，它是反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-基胺。
6.根據權利要求1的式IA或IB化合物，其中R1和R2之一是氨基。
7.用于治療疾病的含有一種或多種權利要求1-6中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽和惰性載體的藥物。
8.根據權利要求7的藥物，用于治療基于NMDA受體亞型特異性阻斷劑的治療適應癥的疾病，包括由例如中風和腦外傷導致的神經變性的急性形式，神經變性的慢性形式如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、ALS(肌萎縮性側索硬化)，與細菌或病毒感染相關的神經變性以及抑郁和慢性或急性疼痛。
9.制備如權利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)使下式化合物 與二苯基磷酰化疊氮反應，得到下式化合物 b)用式R5X化合物修飾式IA-1a化合物的氨基，得到下式化合物 其中R2-R4和Ar具有如上所給含義，R5是低級烷基且X是鹵素，或者c)使下式化合物 與二苯基磷酰化疊氮反應，得到下式化合物 其中R2-R4和Ar具有如上所給含義，或者d)用式R5X化合物修飾式IB-1a化合物的氨基，得到下式化合物 其中R1、R3、R4和Ar具有如上所給含義，R5是低級烷基且X是鹵素，或者需要的話，將所得的式I化合物轉化成藥學上可接受的鹽。
10.根據權利要求1-6中任一項的式I化合物在制備用于治療基于NMDA受體亞型特異性阻斷劑的治療適應癥的疾病的藥物中的用途，這些疾病包括由例如中風和腦外傷導致的神經變性的急性形式，神經變性的慢性形式如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、ALS(肌萎縮性側索硬化)和與細菌或病毒感染相關的神經變性以及抑郁和慢性或急性疼痛。
全文摘要
本發明涉及式(IA)或(IB)化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽，其中R
文檔編號A61K31/381GK1837195SQ20061006706
公開日2006年9月27日 申請日期2002年10月22日 優先權日2001年10月29日
發明者A·阿拉尼恩, B·布特爾曼, M－P·海茲耐哈特, E·皮那德, R·韋勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司