專利名稱：抑制香草素受體亞型1(vr1)受體的稠合化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療香草素受體活性引起或加劇的疾病的式(I)化合物、包含式
(I)化合物的藥用組合物。本發明化合物可用于治療疼痛、膀胱過度活動癥、或尿失禁。_4]
背景技術：
傷害感受器是被許多有害刺激(包括化學、機械、熱和質子(pH < 6)感覺)激活的初級感覺傳入((和々6纖維)神經元。親脂性香草素(辣椒素)通過特異性細胞表面辣椒素受體(克隆為VRl)激活初級感覺纖維。皮內給予辣椒素的特征是最初產生灼熱感，然后是持續的痛覺缺失。VRl受體激活作用的止痛成分被認為是通過初級感覺傳入末端的辣椒素誘導性脫敏作用介導。因而，辣椒素的持久抗傷害效應促進臨床上使用辣椒素類似物作為止痛藥。此外，辣椒素受體拮抗劑capsazepine可以減少動物模型中炎癥誘導性痛覺過敏。VRl受體還位于感覺傳入,它促使膀胱活動。已證實將辣椒素或resiniferatoxin注射到膀胱后，可改善失禁癥狀。VRl受體被稱為有害刺激的“多型信號探測器”，因為它可被多種方式激活。受體通道被辣椒素和其它香草素激活，由此歸為配體門離子通道。辣椒素的VRl受體激活作用可以被競爭性的VRl受體拮抗劑capsaz印ine阻斷。受體通道還可被質子激活。在弱酸性條件(pH 6-7)下，辣椒素對VRl受體的親和力增加，而在pH < 6時，直接激活所述通道。另夕卜，當細胞膜溫度達到43°C時，受體通道打開。因此在沒有配體下，熱可以直接控制通道的開啟。辣椒素類似物capsazepine是辣椒素的競爭性拮抗劑，它阻斷所述通道響應辣椒素、酸或熱的激活作用。所述通道是非特異性陽離子導體。細胞外的鈉和鈣均通過通道孔進入，導致細胞膜去極化。這種去極化作用增加了神經元興奮性，導致動作電位點燃，有害神經脈沖傳遞到脊髓。此外，外周末端的去極化可能導致釋放炎性肽(例如P物質和CGRP)，從而增強組織的外周致敏作用。最近，兩個研究小組報告了缺少VRl受體(VRl (-/_))的“敲出”小鼠的產生方法。使用這些小鼠進行感覺神經元(背根神經節)的電生理學研究，顯示其對包括辣椒素、熱和PH降低的有害刺激明顯沒有反應。這些小鼠沒有顯示出任何明顯的行為障礙癥狀，并且與野生型小鼠相比，對急性無害的熱刺激和機械刺激的響應也沒有差別。VRl (-/-)小鼠對神經損傷誘導性機械或熱的傷害感受的敏感性沒有降低。但是，VRl敲出小鼠對皮下辣椒素、酷熱(50-55°C )的有害影響不敏感，并且在皮內給予角叉菜膠后沒有形成熱痛覺過敏。本發明化合物是新型VRl拮抗劑，可用于治療疼痛、膀胱過度活動癥或尿失禁。發明概沭本發明公開了新型化合物、使用這些化合物抑制哺乳動物VRl受體的方法、控制哺乳動物疼痛的方法、包含這些化合物的藥用組合物以及制備這些化合物的方法。更具體地講，本發明涉及下式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或前體藥物
權利要求
1. 一種下式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或前體藥物
2.權利要求I的化合物，其中—為單鍵；X1 為 CR1 ；X2 為 CR2 ；X4 為 CR4 ；X3和X5為N ;Zi 為 O;Z2 為 NH ;Ar1選自以下基團
3.權利要求I的化合物，其中—為單鍵；X1 為 CR1 ；X2 為 CR2 ；X4 為 CR4 ；X3和X5為N ;Zi 為 O;Z2 為 NH ;Ar1為
4.權利要求I的化合物，其中 —為單鍵；X1 為 CR1 ；X2 為 CR2 ；X4 為 CR4 ； X3和X5為N ;Zi 為 O;Z2 為 NH ; Ar1為
5.權利要求I的化合物，其中 —為單鍵；X1 為 CR1 ；X2 為 CR2 ；X4 為 CR4 ； X3和X5為N ;Zi 為 O;Z2 為 NH ; Ar1為碌:和汝:;
6.權利要求5的化合物，所述化合物為(1)N-(5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)-N' -5-異喹啉基脲；(2)N-(5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)-N' -(3-甲基-5-異喹啉基)脲；(3)⑴N-(5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)-N'-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；(4)㈠N-(5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)-N'-(3-甲基-5-異喹啉基)脲；(5)㈠N-(5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)-N'-5-異喹啉基脲；(6)⑴N-(5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)-N'-5-異喹啉基脲；或(7)N-(5-溴-2，3- 二氫-IH-茚-I-基)-N' -5-異喹啉基脲。
7.權利要求I的化合物，其中—為單鍵；X1 為 CR1 ；X2 為 CR2 ；X4 為 CR4 ；X3和X5為N ;Zi 為 O;Z2 為 NH ;Ar1為 R成:和涂
8.權利要求I的化合物，其中—為單鍵；X1 為 CR1 ；X2 為 CR2 ；X4 為 CR4 ；X3和X5為N ;Zi 為 O;Z2 為 NH ; Ar1為成:和綠:;
9.權利要求I的化合物，其中 —為單鍵；X1 為 CR1 ；X2 為 CR2 ；X4 為 CR4 ； X3和X5為N ;Zi 為 O;Z2 為 NH ; Ar1為汝,綠,
10.權利要求I的化合物，其中不存在；X1 為 CR1 ； X2SN;X3 為 NR3 ； X4為化學鍵； X5為 N;Zi 為 O;Z2 為 NH ;Ar1選自以下基團
11.權利要求I的化合物，其中 不存在；X1 為 CR1 ；X2SN;X3 為 NR3 ；X4為化學鍵；X5為 N;Zi 為 O;Z2 為 NH ;Ar1選自以下基團
12.權利要求I的化合物，其中 不存在；X1 為 CR1 ；X2SN;X3 為 NR3 ；X4為化學鍵；X5為 N;Zi 為 O;Z2 為 NH ;Ar1選自以下基團
13.權利要求I的化合物，其中不存在； X1 為 CR1 ； X2SN; X3 為 NR3 ； X4為化學鍵； X5為 N;Zi 為 O; Z2 為 NH ; Ar1選自以下基團
14.權利要求13的化合物，所述化合物選自以下的化合物 (1)N-(5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲； (2)N-[(IS) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲； (3)N-[(IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲； (4)N-IH-吲唑-4-基-N'_[5-(三氟甲基)-2，3_ 二氫-IH-茚-I-基]脲； (5)N-(5-氯-2，3-二氫-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲； (6)N-(5-氟-2，3-二氫-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲； (7)N- (4，5- 二甲氧基-2，3- 二氫-IH-茚-I-基)-IH-吲唑-4-基脲；(8)N-IH-η引唑-4-基-K -(5-甲氧基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)脲； (9)N-(5，6- 二甲氧基-2,3- 二氫-IH-茚-I-基)-IH-吲唑-4-基脲； (10)N-IH-吲唑-4-基-N'-(6-甲氧基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)脲；(11)N-[(IS) -4，5- 二甲氧基-2，3- 二氫-IH-茚-I-基]-N' -IH- 口引唑-4-基脲； (12)N-[ (IR) -4，5- 二甲氧基-2，3- 二氫-IH-茚-I-基]-IH-吲唑-4-基脲；(13)N-IH-B引唑-4-基-K -[(IS) -5-甲氧基-2，3-二氫-IH-茚- I-基]脲；(14)N-IH-吲唑-4-基-K -[(IR) -5-甲氧基-2，3-二氫-IH-茚-I-基]脲； (15)N-IH-吲唑-4-基-N' -[5-(2-甲氧基-1，I- 二甲基乙基)_2，3_ 二氫-IH-卻-I-基]脲； (16)N-[5-(2-羥基-1，I-二甲基乙基)_2，3- 二氫-IH-茚-I-基]-N ' -IH-叼丨唑-4-基脲；(17)N-(5-叔丁基-2-氟-2,3- 二氫-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；(18)N- [ (IR，2S) -5-叔丁基-2-氟 _2，3- 二氫-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲；(19)N- [ (IS, 2S) -5-叔丁基-2-氟 _2，3- 二氫-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲；(20)N- [ (IS, 2R) -5-叔丁基-2-氟 _2，3- 二氫-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲； (21)N-IH-吲唑-4-基-N' -(6-氟-2，3-二氫-IH-茚-I-基)脲； (22)N-IH-吲唑-4-基-N' -(6-甲基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)脲；(23)N-(5-叔丁基-2，2- 二氟-2，3- 二氫-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲； (24)I-(5-叔丁基-茚滿-2-基)-3- (1H-吲唑 _4_ 基)-脲； (25)N-IH-吲唑-4-基-N' -(7-甲基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)脲； (26)N-IH-吲唑-4-基-K -(5-甲基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)脲； (27)N-IH-吲唑-4-基-K -(5-異丙基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)脲； (28)I-[5-(氰基-異丙基)-茚滿-I-基]-3- (1H-吲唑-4-基)-脲； (29)N-[(IR)-5-(I-氰基-I-甲基乙基)_2，3- 二氫-IH-茚-I-基]-N ' -IH-吲唑-4-基脲； (30)N- [ (IS) -5-(1-氰基-I-甲基乙基)_2，3- 二氫-IH-茚-I-基]-N ' -IH-叼丨唑-4-基脲； (31)N-IH-吲唑-4-基-N'-[4-(三氟甲基)-2，3_ 二氫-IH-茚-I-基]脲； (32)N-(4-氯-2，3-二氫-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；(33)N-IH-吲唑-4-基-N' -[4-(三氟甲氧基)-2，3-二氫-IH-茚-I-基]脲； (34)N-(4-溴-2，3-二氫-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲； (35)N-[4-(氰基甲基)-2,3- 二氫-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲； (36)N-IH-吲唑-4-基-K -(4-甲基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)脲。
15.一種無定形化合物N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲。
16.一種選自以下的化合物N-[(IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲鹽酸鹽； N-[(IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲甲苯磺酸鹽； N-[(IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲苯磺酸鹽。
17.權利要求I的化合物，其中不存在； X1 為 CR1 ； X2SN; X3 為 NR3 ； X4為化學鍵； X5為 N;Zi 為 O; Z2 為 NH ; Ar1選自以下基團碌:和典C::
18.權利要求17的化合物，所述化合物選自以下的化合物 (1)4-({[(5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)氨基]羰基}氨基)-IH-吲唑-I-甲酸甲酯； (2)4-[ ({[ (IS) -5-叔丁基-2,3- 二氫-IH-卻-I-基]氨基}羰基)氨基]-1Η_ 口引唑甲酸甲酉旨； (3)4-[ ({[ (IR) -5-叔丁基-2,3- 二氫-IH-卻-I-基]氨基}羰基)氨基]-1Η_ 口引唑甲酸甲酉旨； (4)4-[({[5-(二氟甲基)-2,3- 二氫-IH-卻-I-基]氨基}羰基)氨基]-1Η_ 口引唑甲酸甲酉旨； (5)4-({[(5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)氨基]羰基}氨基)-IH-吲唑-I-甲酸異丙酯； (6)4-({[(5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)氨基]羰基}氨基)-IH-吲唑-I-甲酸異丁酯； (7)N-(I-乙酰基-IH-吲唑-4-基)-N' - (5,6- 二甲氧基 _2，3- 二氫-IH-茚-I-基)脲；(8) N-(I-乙酰基-IH-吲唑-4-基)-N' -[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚-I-基] 脲。
19.權利要求I的化合物，其中 不存在；X1 為 CR1 ；X2SN;X3 為 NR3 ；X4為化學鍵；X5為 N;Zi 為 O;Z2 為 NH ;Ar1選自以下基團
20.權利要求I的化合物，其中 不存在；X1 為 CR1 ；X2SN;X3 為 NR3 ；X4為化學鍵；X5為 N;Zi 為 O;Z2 為 NH ;Ar1選自以下基團
21.權利要求18的化合物，所述化合物選自以下的化合物 (1)N-IH-吲唑-4-基-N'-(5-哌啶-I-基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)脲；(2)N- (5-六氫-IH-氮雜庚因-I-基-2，3- 二氫-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；(3)N-IH-吲唑-4-基-N' -[(IR) -5-哌啶-I-基 _2，3- 二氫-IH-茚-I-基]脲；(4)N-IH-吲唑-4-基-N' -[(IS) -5-哌啶-I-基 _2，3- 二氫-IH-茚-I-基]脲；(5)N-(6-氟-5-哌啶-I-基-2，3- 二氫-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑 ~4~ 基脲； (6)N-IH-吲唑-4-基-N' -(4-哌啶-I-基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)脲；(7)N-IH-吲唑-4-基-N' - {5-[4-(三氟甲基)哌啶-I-基]_2，3-二氫-IH-茚-I-基}脲；(8)N-IH-吲唑-4-基-K - (5-順-八氫異喹啉-2 (IH)-基-2，3- 二氫-IH-茚-I-基)脲；(9)N-[5-(l，f-聯哌啶-廣-基)-2，3-二氫-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲；(10)N-IH-吲唑-4-基-N' -[5-(4-苯基哌啶-I-基)-2，3-二氫-IH-茚-I-基]脲；(11)N-IH-吲唑-4-基-N'-[5-(4-苯基哌嗪-I-基)-2，3_ 二氫-IH-茚-I-基]脲；(12)N-IH-吲唑-4-基-N' -[5-(4-甲基哌啶-I-基)_2，3-二氫-IH-茚-I-基]脲；(13)N-IH-吲唑-4-基-N' -[5-(3-甲基哌啶-I-基)_2，3-二氫-IH-茚-I-基]脲；(14)N-IH-吲唑-4-基-N' -[5-(2-氧代哌啶-I-基)-2，3-二氫-IH-茚-I-基]脲；(15)N-IH-吲唑-4-基-N' -[5-(2-甲基哌啶-I-基)_2，3-二氫-IH-茚-I-基]脲；(16)N-(4-氮雜庚烷-I-基-2,3- 二氫-IH-茚-I-基)-N' -IH-吲唑-4-基脲；(17)N-IH-吲唑-4-基-N' -[4-(4-甲基哌啶-I-基)_2，3-二氫-IH-茚-I-基]脲；(18)N-IH-吲唑-4-基-N' -[4-(3-甲基哌啶-I-基)_2，3-二氫-IH-茚-I-基]脲；(19)N-IH-吲唑-4-基-N' -[4-(2-甲基哌啶-I-基)_2，3-二氫-IH-茚-I-基]脲；(20)N-IH-吲唑-4-基-N' -[(IR) ~4~ 哌啶-I-基 _2，3- 二氫-IH-茚-I-基]脲；(21)N-IH-吲唑-4-基-N' -[(IS) ~4~ 哌啶-I-基-2，3- 二氫-IH-茚-I-基]脲；(22)N-IH-吲唑-4-基-K -(4-吡咯烷-I-基-2，3-二氫-IH-茚-I-基)脲；(23)N-IH-吲唑-4-基-N' -[4-(2-甲基吡咯烷-I-基)_2，3- 二氫-IH-茚-I-基]脲； (24)N-[4-(2-氮雜二環[2.2. I]庚-2-基)-2，3-二氫-IH-茚-I-基]-N' -IH-吲唑-4-基脲；(25)N-IH-吲唑-4-基-K - (4-八氫異喹啉-2 (IH)-基-2，3- 二氫-IH-茚-I-基)脲；(26)I-[5-(1,1-二氧代-I-硫代嗎啉-4-基)-茚滿-I-基]-3-(1H-吲唑_4_基)-脲； (27)I- (1H-吲唑-4-基)-3- (4-嗎啉-4-基-茚滿_1_基)_脲； (28)I- (1H-吲唑-4-基)-3- (4-[I，4]氧氮雜庚烷_4_基-茚滿_1_基)_脲；(29)l-[4-(2，6- 二甲基-嗎啉-4-基)-茚滿-I-基]-3_(1H-吲唑 _4_ 基)-脲； (30)I- (1H-吲唑-4-基)-3- [4- (4-甲基-哌嗪-I-基)-茚滿-I-基]-脲； (31)1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-3-基-茚滿_1_基)_脲； (32)I- (1H-吲唑-4-基)-3- (4-吡啶-4-基-茚滿_1_基)_脲； (33)I- (1H-吲唑-4-基)-3- (4-吡啶-2-基-茚滿_1_基)_脲； (34)I-[4- (4-氟-哌啶-I-基)-茚滿-I-基]-3- (1H-吲唑 _4_ 基)-脲； (35)I-[4- (3-氟-哌啶-I-基)-茚滿-I-基]-3- (1H-吲唑 _4_ 基)-脲； (36)I-[4- (3，3- 二氟-哌啶-I-基)-茚滿-I-基]-3- (1H-吲唑 _4_ 基)-脲； (37)I-[4- (4，4- 二氟-哌啶-I-基)-茚滿-I-基]-3- (1H-吲唑 _4_ 基)-脲。
22.權利要求I的化合物，其中不存在； X1 為 CR1 ； X2SN; X3 為 NR3 ； X4為化學鍵； X5為 N;Zi 為 O; Z2 為 NH ; Ar1選自以下基團母:和汝:
23.權利要求I的化合物，其中不存在； X1 為 CR1 ； X2SN; X3 為 NR3 ； X4為化學鍵； X5為 N;Zi 為 O; Z2 為 NH ;Ar1選自以下基團
全文摘要
本發明公開了新的通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或前體藥物(其中X1-X5、R5-R8b、Z1-Z2和Ar1為本文的定義)、使用這些化合物抑制哺乳動物VR1受體的方法、控制哺乳動物疼痛的方法、包含所述化合物的藥用組合物以及制備所述化合物的方法。
文檔編號C07D403/12GK102617464SQ20121005736
公開日2012年8月1日 申請日期2004年6月10日 優先權日2003年6月12日
發明者A·戈姆特賽安, C·-H·李, E·K·貝博特, G·錢布爾尼爾, J·R·克尼, K·盧金, M·R·利納, M·蘇, R·D·欽克, R·施密德特 申請人:雅培制藥有限公司