一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法，具體涉及一種式(I)所示的化合物及其中間體的制備方法及中間體，該方法反應產率高，產品純度高，雜質少，反應周期短，后處理簡單方便，適合工業化生產。
【專利說明】
一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種異丙基苯酚衍生物及其中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002] GABAa受體是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質受體。GABAa受體由跨膜多肽 亞基的五聚體構成，19種不同的亞基組成了多種不同的GABAa受體亞型。GABAa受體涉及麻 醉、抑郁、焦慮、癲癇、記憶障礙、藥物依賴等多種疾病的發病機制和診斷治療。
[0003] W0 2014180305描述了一類GABAa受體激動劑，其中化合物16具有比市售丙泊酚更 強的GABAa激動活性，在動物實驗上顯示更大治療指數、更高安全指數，更寬的治療窗，對應 制劑中水相的游離濃度低，可預測有避免注射痛的效果，具有良好的臨床應用前景。
[0004] 本發明涉及的化合物（I)即為W0 2014180305所描述的化合物16,其結構如下：


【發明內容】

[0006] 本發明涉及一種新的如式（I)所示的化合物及其中間體的制備方法，該方法反應 產率高，產品純度高，雜質少，反應周期短，后處理簡單方便，具有工業化應用前景。
[0007] 具體而言，本發明提供一種式(I)所示的化合物的制備方法：
[0009]化合物(II)制備得化合物(I);
[0011] R1選自C6~C1Q芳基或5至14元雜芳基，優選苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、 4_乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、3_漠 苯基、呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基;更優選苯基、萘-1-基、萘-2-基、4_甲基苯基、4_乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基、 3-甲基苯基或3-溴苯基;進一步優選苯基、萘-1-基或萘-2-基;特別優選苯基;所述的芳基 或雜芳基任選進一步被〇至5個選自烷基、(^~0 4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取 代，所述的雜芳基含有1至3個選自N、0或S的雜原子；
[0012] R2選自&~(：4烷基;優選甲基、乙基、異丙基或丙基;更優選甲基、乙基或異丙基;進 一步優選甲基或乙基；
[0013] 反應的溶劑優選烷烴類溶劑或烷烴類溶劑與水的混合物，所述的烷烴類溶劑優選 正庚烷、環己烷、正戊烷、正己烷和石油醚中的一種或多種；
[0014] 反應任選地加入堿性試劑，其中所述的堿性試劑選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬 氫氧化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機胺中的一種或多種;堿性 試劑優選碳酸銫、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、三乙胺 和N，N-二異丙基乙胺中的一種或多種;更優選碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰;進 一步優選氫氧化鉀或氫氧化鈉。
[0015] 本發明由化合物（II)制得化合物(I)的一種變化方案，反應溫度沒有特別的限制， 其中優選〇 °C~100 °C。反應的優選溫度與所選用的溶劑有關。其中，當優選的反應溶劑選自 正庚烷、水或其組合時，反應的溫度優選40°C~100°C，進一步優選60°C~100°C，特別優選 8(TC ~10(TC〇
[0016] 本發明由化合物（II)制得化合物(I)的一種變化方案，反應時間與投料量、反應中 使用的溶劑、堿性試劑的種類及其用量和反應溫度有關，反應時間較佳的以檢測反應完全 為止，通常采用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進行檢測。
[0017] 本發明由化合物(II)制得化合物(I)的一種優選的實施方案，其中：
[0018] R1選自苯基、蔡-1-基、蔡_2_基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或3-溴苯基；
[0019] R2選自甲基、乙基或異丙基；
[0020]反應中使用的溶劑選自正庚烷、環己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一種或 多種。
[0021]本發明由化合物（II)制得化合物(I)的一種優選的實施方案，其中：所述的堿性試 劑選自碳酸銫、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、三乙胺和 N，N-二異丙基乙胺中的一種或多種。
[0022]本發明由化合物(II)制得化合物(I)另一優選的實施方案，其中：
[0023] R1選自苯基；
[0024] R2選自甲基；
[0025 ]反應中使用的溶劑選自正庚烷、水或其組合；
[0026] 所述的堿性試劑選自氫氧化鉀或氫氧化鈉；
[0027] 反應溫度為6〇 r~1 〇〇 r，優選so r~1 〇〇 r。
[0028] 本發明提供一種式(II)所示的化合物的制備方法：
[0030]化合物(III)通過拆分得到一種非對映異構體化合物(II);
[0032 ] R1的定義與化合物(II)的定義一致，R2的定義與化合物(II)的定義一致。
[0033] 本發明制備化合物(II)的優選的實施方案，非對映異構體化合物（II)純度范圍由 1%至100%，優選10%至100%、20%至100%、40%至100%、60%至100%、80%至100%、 85 % 至 100 %、90% 至 100%、95 % 至 100 % 或99 % 至 100 %，更優選為85% 至 100%、90 % 至 100 %、95 %至100 %或99 %至100 %，進一步優選95 %至100 %或99 %至100 %，特別優選 99%至 100%。
[0034] 本發明制備化合物(II)的優選的實施方案，化合物(II)的制備方法為采用結晶拆 分和色譜拆分法，其中重結晶采用的溶劑主要是在加熱或回流的條件下能夠完全溶解化合 物(III)，冷卻后對化合物(II)的溶解度大大降低，其中，重結晶優選的溶劑為異丙醚、甲基 叔丁基醚、乙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚和環己烷中的一種或多種，更優選異丙醚、 正戊烷、正己烷和正庚烷中的一種或多種。
[0035] 本發明制備化合物(II)的優選的實施方案，所述的拆分包括重結晶拆分和柱色譜 拆分。
[0036] 本發明制備化合物（II)的優選的實施方案，重結晶拆分所用的時間與化合物 (III)的投料量、溶劑、化合物(III)與溶劑的比例和結晶的溫度有關。
[0037]本發明提供一種式(III)所示的化合物的制備方法：
[0039]化合物（IV)與環丙烷化試劑進行環丙烷化反應；
[0041 ] R1的定義與化合物(II)的定義一致，R2的定義與化合物(II)的定義一致。
[0042]本發明由化合物(IV)與環丙烷化試劑反應制備化合物(III)的一種優選方案： [0043]反應中使用的溶劑沒有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應 的溶劑都可以使用，反應溶劑選自烷烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烷烴類和芳烴類溶劑中的一 種或多種；其中優選環己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、三氯 乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1，4_二氧六環、二甲苯、甲 苯和苯中的一種或多種;更優選二氯甲烷、三氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、甲苯和正己烷中的一 種或多種;進一步優選二氯甲烷、正己烷或其組合；
[0044] 環丙烷化試劑為本領域環丙烷化反應常規的試劑，選自01212/211-(：11、01 212/211-Hg、CH2Br2/Zn-Cu、CH2l2/Zn-Ag、CH2l2/ZnEt2、CH2Br 2/ZnEt2、ClCH2l/ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、 CH2l2/i-PrMgCl、CH2l2/i-PrMgCl、ClCH2l/ZnEt2、BrCH2L/ZnEt2、CH2l2/AlEt3、CH2Br 2/AlEt3、 ClCH2l/AlEt3、BrCH2l/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3、CH2Br2/Al(i-Bu3)、CH2Br2/FeCl 3、CH2Br2/Zn-CuBr 或 Zn(CH2I)2;更優選 CH2l2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2l/AlEt3、BrCH2l/AlEt3、BrCH2Cl/ 八找七3、01212/211-(：11、01212/211-厶8、01212/21^七2或01212八-?1]\%(：1 ;進一步優選01212/21^七2、 CH2l2/Zn-Cu 或 CH2l2/AlEt3;
[0045]反應任選地在路易斯酸催化條件下進行，其中所述的路易斯酸優選三氟乙酸，三 氯乙酸，乙酸或2，4，6-三氯酚;更優選三氟乙酸或乙酸；
[0046] 反應溫度沒有特別的限制，優選_40°C~70°C ;更優選_20°C~70°C ;進一步優選0 。(:~50°C ;特別優選20°C~40°C。
[0047] 本發明由化合物（IV)制備化合物(III)的一種變化方案，反應時間與投料量、反應 中使用的溶劑、環丙烷化試劑的種類及其用量和反應溫度有關，反應時間較佳的以檢測反 應完全為止，通常采用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進行檢測。
[0048] 本發明由化合物(IV)制備化合物(III)優選的實施方案，其中：
[0049]反應中使用的溶劑選自環己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2_二氯乙 烷、氯仿、三氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚、1，4_二氧六環、二甲苯、甲苯和 苯中的一種或多種；
[0050]所述的環丙烷化試劑選自 CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Hg、CH 2Br2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、 CH2l2/ZnEt2、CH2Br2/ZnEt2、ClCH2l/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2l2/i-PrMgCl、CH2l2/i-PrMgCl、 ClCH2l/ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、CH2l2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2l/AlEt3、BrCH2l/AlEt 3、 BrCH2Cl/AlEt3、CH2Br 2/Al (i-Bu3)、CH2Br2/FeCl3、CH2Br2/Zn-CuBr 或 Zn (CH21) 2。
[0051 ]本發明由化合物(IV)制備化合物(III)另一優選的實施方案，其中：
[0052] 反應中使用的溶劑選自環己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯乙烷、乙 醚、四氫呋喃、1，4_二氧六環、二甲苯、甲苯和苯中的一種或多種；
[0053]環丙烷化試劑選自 CH2l2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2l/AlEt3、BrCH2l/AlEt3、 BrCH2Cl/AlEt3、CH2l2/Zn-Cu、CH2l2/Zn-Ag、CH2l2/ZnEt2SCH2l2/i-PrMgCl ;
[0054]反應任選地在路易斯酸催化下反應，所述的路易斯酸優選三氟乙酸或乙酸。
[0055] 優選反應的溫度為-20 r~70 r。
[0056] 本發明由化合物(IV)制備化合物(III)另一優選的實施方案，其中：
[0057] 反應中使用的溶劑選自環己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯乙烷、乙 醚和四氫咲喃中的一種或多種；
[0058]環丙烷化試劑選自 CH2l2/ZnEt2、CH2l2/Zn-Cu 或 CH2l2/AlEt3;
[0059]反應任選地在路易斯酸催化下反應，所述的路易斯酸優選三氟乙酸或乙酸；
[0060] 反應的溫度為2〇 r~4〇 r。
[0061 ]本發明提供一種式(IV)所示的化合物的制備方法：
[0063]化合物(V)與化合物(VI)進行反應生成化合物（III);
[0065] R1的定義與化合物(II)的定義一致，R2的定義與化合物(II)的定義一致。
[0066] 本發明由化合物(V)與化合物(VI)進行反應生成化合物(IV)的一種優選方案： [0067]反應中使用的溶劑沒有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應 的溶劑都可以使用，所述溶劑選自烷烴類溶劑、醚類溶劑和鹵代烷烴類溶劑中的一種或多 種;其中優選正庚烷、環己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、三氯 乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚和1，4_二氧六環中的一種或 多種;更優選正庚烷、環己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、四氫呋喃、異丙醚和乙醚中的一種或 多種;進一步優選正庚烷、正己烷或其組合;特別優選正庚烷；
[0068] 所述的反應加入堿性試劑，其中所述的堿性試劑選自包括堿金屬氫氧化物、堿土 金屬氫氧化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機胺中的一種或多種； 其中優選碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、磷 酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N_二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6_二甲基吡 啶、吡啶、1，8_二氮雜二環^^一碳-7-烯、1，8_雙二甲氨基萘、N-甲基嗎啉、嗎啉、哌啶和苯胺 中的一種或多種；更優選碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺;進一步優選三乙胺 或N，N-二異丙基乙胺；
[0069] 反應溫度沒有特別的限制，其中優選0°C~100°C;更優選20~100°C。反應的溫度 與反應的溶劑、堿性試劑的摩爾當量有直接關系。
[0070] 本發明由化合物(V)與化合物(VI)進行反應生成化合物（IV)的一種變化方案，反 應時間與投料量、反應中使用的溶劑、堿性試劑的種類及其用量和反應溫度有關，反應時間 較佳的以檢測反應完全為止，通常采用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進行檢測。
[0071] 本發明由化合物(V)與化合物(VI)進行反應生成化合物（IV)優選的實施方案，其 中：
[0072]反應中使用的溶劑選自正庚烷、環己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和1，4_二氧六環中的一種或多種；
[0073]所述的堿性試劑選自碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫 氧化鈉、氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N_二異丙基乙胺、4-二甲氨 基吡啶、2，6_二甲基吡啶、吡啶、1，8_二氮雜二環^^一碳-7-烯、1，8_雙二甲氨基萘、N-甲基 嗎啉、嗎啉、哌啶和苯胺中的一種或多種。
[0074]本發明中化合物(IV)是兩個互為非對映異構體的化合物(VII)與化合物(VIII)的 混合物，兩者的比例可以為任意比例，優選地，化合物(VII)與化合物(VIII)的比例大于等 于0.5:1，進一步優選地化合物(VII)與化合物(VIII)的比例大于等于1:1。
[0076]若生產目的在于得到更高純度的化合物(VII)或化合物(VIII)，可通過常規的純 化手段處理化合物（IV)。也可以通過化合物(XII)與化合物(VI)反應，通過常規后處理得到 化合物(VIII);化合物(XIII)與化合物(VI)反應，通過常規后處理得到化合物(VII)。反應 優選條件與化合物(V)與化合物(VI)反應制得化合物(IV)相同；
[0078]本發明由化合物(V)生成化合物(III)另一優選的實施方案，其中：
[0079]反應中使用的溶劑選自正庚烷、環己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、四氫呋喃、異丙 醚和乙醚中的一種或多種；
[0080] 所述的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺；
[0081] 反應溫度為or~loo r。
[0082] -種式(IV)所示的化合物及其光學異構體：
[0084] 其中，R1的定義與化合物(II)的定義一致，R2的定義與化合物(II)的定義一致。
[0085] 化合物(IV)的光學異構體包括如下化合物：
[0087] 本發明中，化合物(VII )、化合物(VIII )、化合物(X)和化合物(XI)的對映體過量值 均2 40%，優選2 80%，進一步優選2 90%，更優選2 95%，特別優選2 99%。
[0088] 本發明中，化合物(X)與化合物(XI)的制備可采用如下兩種制備方法：
[0089] 第一種:化合物(V)與化合物(VI)的光學異構體(1S)-1-苯乙基異氰酸酯反應制得 化合物(X)與化合物(XI)的混合物，通過常規的分離純化手段得到具有光學活性的化合物 (X)和化合物(XI);反應優選條件與化合物(V)與化合物(VI)反應制得化合物(IV)相同。
[0090] 第二種:化合物(XII)與化合物(VI)的光學異構體（1S)-1-苯乙基異氰酸酯反應， 通過常規后處理得到化合物(X);化合物(XIII)與化合物(VI)的光學異構體（1S)-1-苯乙基 異氰酸酯反應，通過常規后處理得到化合物(XI);反應的優選條件與化合物(V)與化合物 (VI)反應制得化合物(IV)相同。
[0091] 本發明提供一種如式(I)所示的化合物的制備方法，所述的方法包括以下步驟：
[0095] R1選自苯基、蔡-1-基、蔡_2_基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4- 溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或3-溴苯基；
[0096] R2選自甲基、乙基或異丙基；
[0097] a.在溶劑中，化合物（V)與化合物（VI)在堿性試劑條件下發生反應生成化合物 (IV)；
[0098] b.在溶劑中，化合物(IV)與環丙烷化試劑反應生成化合物(III);
[0099] c.在溶劑中，化合物(III)通過拆分得到一種非對映異構體化合物(II);
[01 00] d.在溶劑中，化合物(II)在堿性試劑條件下發生反應生成化合物(I);
[0101] e.在70°C~100°C下和正庚烷中，化合物（I-A)在DIPEA或者三乙胺存在下，與化合 物（I-B)反應得到化合物（I-C)，優選的，化合物（I-A):化合物（I-B):三乙胺的當量比為1.0 :0?9~1?05:0?2~0?8〇
[0102] 本發明由化合物(V)制備化合物(I)優選的實施方案，其中：
[0103] a.溶劑中，化合物(V)與化合物(VI)在堿性試劑條件下生成化合物(IV)，溶劑優選 正庚烷、正己烷或四氫呋喃，堿性試劑優選三乙胺或N，N_二異丙基乙胺；
[0104] b.溶劑中，化合物(IV)與環丙烷化試劑反應生成化合物(III)，所述的溶劑選自二 氯甲烷、四氫呋喃和正己烷中的一種或多種，環丙烷化試劑優選CH212/Zn_Cu、C1CH 21/ ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、CH2l2/AlEt3、CH2l2/ZnEt2、CH2Br2/AlEt3、ClCH2l/AlEt3、BrCH2l/AlEt 3 或BrCH2Cl/AlEt3,反應任選地在路易斯酸催化下反應，所述的路易斯酸優選三氟乙酸或乙 酸；
[0105] c.化合物（III)通過重結晶拆分得到一種非對映異構體化合物（II)，其中重結晶 的溶劑優選異丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一種或多種；
[0106] d.溶劑中，化合物（II)在堿性試劑條件下生成化合物（I)，溶劑優選正庚烷、環己 烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一種或多種，堿性試劑優選氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸 鉀、碳酸銫或磷酸鉀。
[0107] 本發明由化合物(V)制備化合物(I)另一優選的實施方案，其中：
[0108] a.在20 °C~100 °C下和溶劑中，化合物(V)與化合物(VI)在堿性試劑條件下發生反 應生成化合物（IV)，溶劑優選正庚烷、正己烷或四氫呋喃，堿性試劑優選三乙胺或N，N_二異 丙基乙胺；
[0109] b.在25°C~70°C下和溶劑中，化合物（IV)與環丙烷化試劑反應生成化合物（III)， 所述的溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃和正己烷中的一種或多種，環丙烷化試劑優選CH 2I2/ Zn-Cu、ClCH2l/ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、CH2l2/AlEt3、CH2l2/ZnEt2、CH2Br 2/AlEt3、ClCH2l/AlEt3、 BrCH2I/AlEt3或BrCH 2Cl/AlEt3，反應任選地在路易斯酸催化下反應，所述的路易斯酸優選 三氟乙酸或乙酸；
[0110] c.化合物（III)通過重結晶拆分得到一種非對映異構體化合物（II)，其中重結晶 的溶劑優選異丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一種或多種；
[0111] d.在65 °C~100 °C下和溶劑中，化合物（II)在堿性試劑條件下生成化合物（I )，溶 劑優選正庚烷、環己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一種或多種，堿性試劑優選氫氧化 鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸銫或磷酸鉀。
[0112] 本發明提供一種式(III)所示的化合物的制備方法：
[0114]化合物（IX)與化合物(VI)進行反應生成化合物（III);
[0116] R1的定義與化合物(II)的定義一致，R2的定義與化合物(II)的定義一致。
[0117] 本發明由化合物(IX)制備化合物(III)的一種變化方案：
[0118]反應中使用的溶劑選自烷烴類溶劑;優選正庚烷、環己烷、正戊烷、正己烷和石油 醚中的一種或多種;更優選正庚烷、正己烷或其組合;特別優選正庚烷；
[0119] 所述的反應加入堿性試劑，其中所述的堿性試劑選自包括堿金屬氫氧化物、堿土 金屬氫氧化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機胺中的一種或多種； 其中優選碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、磷 酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6_二甲基吡 啶、吡啶、1，8_二氮雜二環^^一碳-7-烯、1，8_雙二甲氨基萘、N-甲基嗎啉、嗎啉、哌啶和苯胺 中的一種或多種；更優選碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺;進一步優選三乙胺 或N，N-二異丙基乙胺。
[0120] 本發明由化合物（IX)制備化合物（III)的另一變化方案:反應的溫度與反應的溶 劑、堿性試劑的摩爾當量等有直接關系，反應溫度優選0°C~100°C，更優選20°C~100°C，進 一步優選40 °C~100 °C，特別優選50 °C~100 °C。
[0121 ]本發明由化合物(IX)制備化合物（III)的另一變化方案，化合物（IX)的摩爾量:化 合物(VI)的摩爾量的比值變化與反應最佳溫度，雜質含量和反應時間有關系，根據反應目 的不同，可調節化合物（IX)的摩爾量:化合物（III)的摩爾量的比值范圍，比值范圍優選< 2.0,更優選< 1.5,進一步優選< 1.3,再進一步優選< 1.0。
[0122 ]本發明由化合物（IX)制備化合物(III)的一種變化方案，反應時間與投料量、反應 中使用的溶劑、堿性試劑的種類及其用量和反應溫度有關，反應時間較佳的以檢測反應完 全為止，通常采用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進行檢測。
[0123] 根據化合物(IX)制備化合物(III)的變化方案，一種實施方案為：
[0124] 反應中使用的溶劑選自烷烴類溶劑;優選正庚烷、環己烷、正戊烷、正己烷和石油 醚中的一種或多種；
[0125] 所述的堿性試劑選自碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫 氧化鈉、氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N_二異丙基乙胺、4-二甲氨 基吡啶、2，6_二甲基吡啶、吡啶、1，8_二氮雜二環^^一碳-7-烯、1，8_雙二甲氨基萘、N-甲基 嗎啉、嗎啉、哌啶和苯胺中的一種或多種。
[0126] 根據化合物(IX)制備化合物(III)的變化方案，另一實施方案為：
[0127] 反應中使用的溶劑選自正庚烷；
[0128] 所述的堿性試劑選自三乙胺或N，N_二異丙基乙胺。
[0129] 式(XII)和(XIII)所示的具有光學活性的化合物：
[0131] 本發明中，化合物(XII)的對映體過量值2 20%，優選2 30%，進一步優選2 40%， 特別優選2 70%。
[0132] 本發明中，化合物（XIII)的對映體過量值2 20%，優選2 30%，進一步優選2 40%，特別優選2 70%。
[0133] 本發明中，化合物(XII)可通過如下方法制備得到:化合物(VIII)或化合物(X)任 選地在堿性試劑條件下，適宜的溫度和溶劑中發生反應生成化合物化合物(XII)。優選的實 施方案可與化合物（II)生成化合物（I)相同。
[0134] 本發明中，化合物(XIII)可通過如下方法制備得到:化合物(VII)或化合物(XI)任 選地在堿性試劑條件下，適宜的溫度和溶劑中發生反應生成化合物化合物(XII)。優選的實 施方案可與化合物（II)生成化合物（I)相同。
[0135] 本發明的詳細說明：
[0136] 除非有相反的陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
[0137] 本發明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、氮或鹵素均包括它們的同位 素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被1至5 個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘 (D，又叫重氫）、氚(T，又叫超重氫），氧的同位素包括 160、170和180,氮的同位素包括14N和15N， 氟的同位素 19f，氯的同位素包括35C1和37C1。
[0138] "芳基"是指6至14元全碳單環或稠和多環基團，具有共輒的JT電子體系的多環基 團，優選6至10元芳香環，其非限制性實施例包括苯基和萘基。
[0139] "雜芳基"是指5至15元芳香環，且含有1至3個選自N、0或S雜原子組成，優選5至10 元芳香環，雜芳基的非限制性實施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、 吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶和吡咯并吡啶等。
[0140] "烷基"是指1至8個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，優選為1至4個碳原子的 烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異 戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構體。
[0141] "烷氧基"是指-0-烷基，非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。
[0142] "醇類溶劑"是指分子結構中含有羥基的溶劑，非限制性實施例包括乙二醇、甲醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇、仲戊醇、3-戊醇、異戊醇、特戊醇、正己醇和環己醇 等。
[0143] "醚類溶劑"是指分子結構中醚鍵的溶劑，非限制性實施例包括四氫呋喃、2-甲基 四氫呋喃、乙醚、1，4_二氧六環、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二異丙醚、乙基丁基醚、二丁 醚、二戊醚、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚和苯甲醚等。
[0144] "芳烴類溶劑"是指分子結構中含有芳環的溶劑，非限制性實施例包括苯、甲苯、乙 苯、二甲苯、氯苯和鄰二氯苯等。
[0145] "鹵代烷烴類溶劑"是指分子結構中含有鹵素(氟、氯、溴、碘）的烷烴溶劑，非限制 性實施例包括二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳、五氯己烷、1-氯丁烷和 二漠甲燒等。
[0146] "烷烴類溶劑"是指分子結構中只含有烷烴的溶劑，非限制性實施例包括正己烷、 正庚烷、正辛烷、正戊烷、環己烷和環庚烷等。
[0147] "酯類溶劑"是指分子結構中含有羧酸酯的溶劑，非限制性實施例包括乙酸乙酯、 乙酸異丙酯、三乙酸甘油酯、乙酰乙酸乙酯、乙酸異戊酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正 丙酯、乙酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸仲丁酯、甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯和碳酸二乙酯 等。
[0148] "酮類溶劑"是指分子結構中含有酮羰基的溶劑，非限制性實施例包括丙酮、丁酮、 苯乙酮、甲基異丁基酮、2，6-二甲基-2，5-庚二稀-4-酮、3，5，5-三甲基-2-環己稀酮和異丙 叉丙酮等。
[0149] "腈類溶劑"是指分子結構中含有氰基的溶劑，非限制性實施例包括乙腈、丙腈、丁 腈和苯乙腈等。
[0150] "酰胺類溶劑"是指分子結構中含有酰胺的溶劑，非限制性實施例包括N，N_二甲基 甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基吡咯烷酮等。
[0151] "環丙烷化試劑"是一類能夠與化合物中的雙鍵發生反應使其生成三元碳環的試 齊丨J，非限制性實施例包括 CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Hg、CH 2Br2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、CH 2I2/ ZnEt2、CH2Br2/ZnEt2、ClCH2l/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2l2/i-PrMgCl、CH2l2/i-PrMgCl、 ClCH2l/ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、CH2l2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2l/AlEt3、BrCH2l/AlEt 3、 BrCH2Cl/AlEt3、CH2Br2/Al (i-Bu3)、CH2Br2/FeCl3、CH2Br2/Zn-CuBr 和 Zn (CH21) 2。
[0152] 化學結構式中的波浪線"夕"是代表化合物中手性原子處的化學鍵為"/，，和 " "的混合物，相對構型" / "和" "的化合物的比例為任意比例。
【附圖說明】
[0153] 圖丨為化合物[2-[(lR)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯基]N_[(1R)_苯基乙基]氨基 甲酸酯（1E)的X-射線衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0154] 以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱 讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施范圍的限定。
[0155] 化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(S)以1(T6 (ppm)的單位給出。NMR的測定是用（Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁 儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMS〇-d6)，氘代氯仿(CDC13)，氘代甲醇(CD 30D)，氘代乙腈 (CD3CN)，內標為四甲基硅烷(TMS)。
[0156] MS的測定用（Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
[0157] HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(Zorbax SB-C18 100X4.6mm)。
[0158] 薄層層析硅膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使 用的硅膠板采用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品采用的規格是0.4mm~ 0.5mm〇
[0159]柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200~300目硅膠為載體。
[0160]本發明的己知的起始原料可以采用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買于 泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
[0161]實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
[0162] 實施例中無特殊說明，室溫為20°C~30°C。
[0163] 實施例中無特殊說明，M表示摩爾每升。
[0164] 實施例中無特殊說明，物料當量比表示為摩爾當量比。
[0165]實施例1:2_[ (1R)_1_環丙基乙基]_6_異丙基-苯酸(化合物1)的制備 [0166] 2-[(1R)-1-cyclopropylethy1]-6-isopropyl-phenol
[0168] 第一步：[2_異丙基-6_(1-甲基烯丙基)丙基]N-[(1R)_1-苯乙基]氨基甲酸酯（1C)
[0169] [2-isopropyl-6-(1-methylallyl)phenyl]N-[(lR)-1-phenylethy1]carbamate
[0171] 依次將（R，S)-2-異丙基-6-(l-甲基烯丙基）-苯酚lA(300g，1.58mol)、正庚烷 (75(^)、（1〇-( + )-1-苯乙基異氰酸酯18(220.48，1.50111〇1)和三乙胺（63.78,0.63111〇1)投入 3L三口瓶中。氮氣保護下，升溫至100 °C反應7小時。HPLC監控原料基本反應完全。氮氣保護 下，停止加熱，降至室溫，加入正庚烷(750g)，攪拌2小時后過濾。濾餅洗滌抽干，真空干燥后 得白色固體狀的標題產物[2-異丙基-6-(l-甲基烯丙基)丙基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲 酸酯（1〇(3958，冊1^：:97.12%，。111瓜1-冊1(：:50.03%) 〇
[0172] LCMS m/z = [M+H]338.2, [M+Na]360.1。
[0173] 第二步：[2_[(1R，1S)_( 1_環丙基乙基）]_6_異丙基-苯基]N_[ (1R)_1_苯乙基]氛 基甲酸酯（1D)
[0174] [2-[(lR,lS)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1- pheny1ethy1]carbamate
[0176] 方法一：將二乙基鋅正己烷溶液（1.0M，445mL，0.445mol)加入2L三口瓶中，氮氣保 護下降溫至〇 °C。滴加三氟乙酸(50.8g，0.445mo 1)的二氯甲烷溶液。加畢，攪拌30分鐘后，滴 加二碘甲烷（1198,0.445!11〇1)。加畢，攪拌30分鐘后滴加[2-異丙基-6-(1-甲基烯丙基）丙 基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯lC(50g，0.148mol)的二氯甲烷溶液。自然升至室溫反應 7小時，HPLC監控原料基本反應完全。將反應液緩慢倒入飽和氯化銨溶液中，分出有機相，水 相用二氯甲烷萃取后，合并有機相。有機相用水洗滌后，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮后 用正庚烷重結晶得淺黃色固體狀的標題產物[2-[(lR，lS)-(l-環丙基乙基）]-6_異丙基-苯 基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯（lD)(17g，HPLC :96.54%;chiral-HPLC:91.40%)。
[0177] LCMS m/z = [M+H]352.5。
[0178] 方法二：將二乙基鋅正己烷溶液（1.0M，445mL，0.445mol)加入2L三口瓶中，氮氣保 護下降溫至〇 °C。滴加三氟乙酸(50.8g，0.445mo 1)的二氯甲烷溶液。加畢，攪拌30分鐘后，滴 加二碘甲烷（1398,0.519!11〇1)。加畢，攪拌30分鐘后滴加[2-異丙基-6-(1-甲基烯丙基）丙 基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯lC(50g，0.148mol)的二氯甲烷溶液。自然升至室溫反應 7小時，HPLC監控原料基本反應完全。將反應液緩慢倒入1M鹽酸溶液中，分出有機相，水相用 二氯甲烷萃取后，合并有機相。有機相依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌 后，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮后用正庚烷重結晶得褐色固體狀的標題產物[2_[(1R， 1S)-(1-環丙基乙基）]-6_異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯（lD)(17g，HPLC: 99.71% ；chiral-HPLC：92.01%)〇
[0179] 第二步：[2_[(1R)_( 1_環丙基乙基）]_6_異丙基-苯基]N_[ (1R)_1_苯乙基]氛基甲 酸酯（1E)
[0180] [2-[(lR)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(lR)-1-pheny1ethy1]carbamate
[0182] 將[2-(l-環丙基乙基)-6-異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯lD(17g) 用正庚烷重結晶2次，過濾，濾餅烘干得白色固體狀的標題產物[2-[(lR)-1-環丙基乙基]-6_ 異丙基苯基]N-[(1R)_ 苯基乙基]氨基甲酸酯（lE)(14g，HPLC:99.77%，chiral-HPLC: 99.80%)〇
[0183] NMR(400MHz，CDCl3)S7.45~7.01(m，8H)，5.27(d，lH)，4.91(m，lH)，3.15~2.86 (m，lH)，2.08(s，lH)，1.55(d，3H)，1.33~0.86(m，10H)，0.49(s，lH)，0.31(s，lH)，0.15~-0.04(m，2H) 〇
[0184] 第四步:2-[(lR)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物1)
[0185] 2-[(1R)-1-cyclopropylethy1]-6-isopropyl-phenol
[0187] 方法一:通入氮氣，50L反應釜中依次加入正庚烷（13.40Kg)和[2-[ (1R)-1-環丙基 乙基]-6-異丙基苯基]N-[(1R)_苯基乙基]氨基甲酸酯（lE)(3.35Kg)，攪拌下加入35.0%氫 氧化鈉水溶液（13.40Kg)，升溫至回流反應12小時。反應液中加入去離子水，攪拌后過濾，濾 餅用正庚烷洗滌后抽干，收集濾液，靜置后分出水相。水相用正庚烷萃取后，合并有機相，并 依次用3.6 %鹽酸水溶液、去離子水、10.0 %碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌后，無水 硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮后減壓蒸餾得到淡黃色油狀標題產物2-[(lR)_l-環丙基 乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物1)( 1.72kg)。
[0188] NMR(400MHz，CDCl3)S7.11(d，2H)，7.06(d，2H)，6.89(t，lH)，4.91(s，lH)，3.15 (m，lH)，2.49(m，lH)，1.35~1.19(m，9H)，1.10~0.98(m，lH)，0.55(m，lH)，0.50~0.41(m， lH)，0.19(m，2H)〇
[0189] 方法二:氮氣保護，依次將[2-[(lR)_l-環丙基乙基]-6-異丙基苯基]N_[(1R)_苯 基乙基]氨基甲酸酯lE(30g)、正庚烷（150g)和氫氧化鈉固體(6.8g)加入500ml三口瓶中。氮 氣保護下，升溫至回流反應4小時，HPLC判斷原料反應完全。反應液降至室溫，加入冰水，攪 拌后過濾。靜置分液，水相用正庚燒萃取后合并有機相，依次用1N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉 溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到淡綠色液體狀標題產物2-[(110-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯酚（化合物1)粗品（16.48，冊1(： :99.46%，(^1^1-HPLC：99.85%)〇
[0190] 方法三:50L玻璃反應釜，通入氮氣流，投入1，4-二氧六環（10.17kg)和[2-[ (1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯基]N-[(1R)_苯基乙基]氨基甲酸酯1E(1.99kg)，滴加6.0%氫 氧化鈉水溶液（10.17kg )，加畢，升溫至65 °C~75 °C反應2小時。將正己烷加入冷卻的反應液 中，攪拌后鋪硅藻土過濾，收集濾液。濾液轉入100L玻璃釜中，加入去離子水，攪拌靜置分層 后，分出水層，再用正己烷萃取一次，合并有機層;有機層依次用3.6%鹽酸水溶液、去離子 水、10.0 %碳酸氫鈉水溶液及氯化鈉水溶液洗滌后，無水硫酸鈉干燥。過濾濃縮后，減壓蒸 餾得到淡黃色油狀標題產物2-[ (1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物1) (1.00kg)。 [0191]由化合物1E制備得到化合物1，方法一和方法二與方法三相比較，具有如下優點： 工業放大反應更容易中控，采用的溶劑為正庚烷，為毒性較小的三類溶劑，工業生產更容易 控制溶劑殘留的含量。
[0192] 實施例2: (R，S)-2_(1_環丙基乙基)_6_異丙基-苯酸(2A)的制備
[0193] (R,S)-2-(1-eyelopropylethy1)-6-isopropyl-phenol
[0195] 氮氣流保護下，100L玻璃反應釜中加入1.0M三乙基鋁的正己烷溶液（64.00L， 64.00mol)，冷卻降溫至-5°C~5°C。攪拌下滴加(R，S)-2-異丙基-6-(l-甲基烯丙基)-苯酚 lC(4.06kg，21.34mol)的二氯甲烷（13.56kg)溶液，3小時加畢；滴加二碘甲烷（20 ? 00kg， 74.67mol )，約40分鐘加畢;加料完畢保持30 °C~35 °C反應48小時。攪拌下，將反應液滴加至 10.0 %的氫氧化鈉水溶液中淬滅。淬滅液靜置分層后，分出有機層;水層用正己烷萃取一 次，分出堿水層后，合并有機層;有機層依次用去離子水、氯化鈉溶液洗滌后，無水硫酸鈉干 燥。過濾濃縮后，減壓蒸餾得到淡黃色油狀標題產物(R，S)-2-(l-環丙基乙基)-6_異丙基-苯酚（2A)(3.52kg，HPLC:96.59%)。
[0196] 1H NMR(400MHz，CDC13)S7.11(d，lH)，7.06(d，lH)，6.89(t，lH)，4.92(s，lH)，3.15 (m，lH)，2.57~2.39(m，lH)，1.35~1.19(m，9H)，1.04(m，lH)，0.55(m，lH)，0.51~0.38(m， 1H)，0.29~0.09(m，2H)。
[0197] 實施例3:[2-[(lR，lS)-(l-環丙基乙基）]-6_異丙基-苯基]N-[(1R)_1-苯乙基]氨 基甲酸酯（1D)
[0198] [2-[(lR,lS)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-pheny1ethy1]carbamate
[0200] 方法一 :50L玻璃反應釜中依次投入正庚烷（16.90kg)、（R，S)-2-(l-環丙基乙基)-6-異丙基-苯酚（2A)(6?76kg，33?09m Ol)、（R)-(+)-1-苯乙基異氰酸酯（lB)(4?92kg， 31.44mol)及三乙胺（1.34kg，13.24mol)，升溫至回流反應6小時。反應結束，自然冷卻至室 溫，加入正庚烷后攪拌14小時后，反應液過濾，濾餅正庚烷洗滌抽干后真空干燥得到類白色 固狀的標題廣物[2-[ (1R，1S)_( 1-環丙基乙基）]_6_異丙基-苯基]N_[ (1R)_1_苯乙基]氛基 甲酸酯 1D(3 ? 59kg，HPLC: 99 ? 25%，chiral-HPLC: 94 ? 04% ) 〇
[0201] 方法二:50L玻璃反應釜中依次投入正庚烷（17.60kg)、（R，S)-2-(l-環丙基乙基)- 6_ 異丙基-苯酚(2六）（3.531^，17.28111〇1)、（1〇-( + )-1-苯乙基異氰酸酯（3.321^，22.56111〇1) 及三乙胺(0.87kg，8.61mol)，28~33°C反應72小時。反應結束，反應料液過濾，抽濾至干得 濕品，真空干燥得到類白色固狀的標題產物[2-[(lR，lS)-(l-環丙基乙基）]-6_異丙基-苯 基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯 lD(2.09kg，HPLC:94.04%，chiral-HPLC:90.18%)。
[0202] 實施例4:[2-異丙基-6-[(110-1-甲基烯丙基]苯基州-[(110-1-苯基乙基]氨基甲 酸酯(化合物2)
[0203] [2-isopropyl-6-[(lR)-1-methylallyl]pheny1]N-[(1R)-1-phenylethyl] carbamate
[0205] 將[2-異丙基-6-(l-甲基烯丙基)丙基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯（lC)(45g) 依次用正庚烷重結晶四次得到19g類白色固體，然后用石油醚重結晶兩次得到類白色固體 狀的標題產物[2-異丙基-6_[(1R)-1-甲基烯丙基]苯基]N-[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酸酯 (化合物 2)(10.4g，Chiral-HPLC:69.51%)。
[0206] 實施例5:2-異丙基-6-[(110-1-甲基烯丙基]苯酚(化合物3)
[0207] 2-isopropyl-6-[(1R)-1-methylallyl]phenol
[0209] 50mL三口瓶中，依次加入[2-異丙基-6-[ (1R)-1-甲基烯丙基]苯基]N-[ (1R)-1-苯 基乙基]氨基甲酸酯（化合物 2)(0.5g，1.48mmol，Chiral-HPLC:69.51%)、l，4-二氧六環 (2.5mL)和1.5M氫氧化鈉水溶液(2.5mL)。氮氣保護下，升溫至65°C反應2小時。反應液加水 稀釋，用石油醚萃取，有機相依次用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶 液洗滌后，無水硫酸鈉干燥。過濾減壓濃縮，得棕黃色油狀物的標題產物2-異丙基-6-[(110-1-甲基烯丙基]苯酚(化合物3)(0.2 8,〇11瓜1-1^(：:68.05%)。
[0210] LCMS m/z = [M+H]191.2，[M+K]229.1，[M-H]189.1。
[0211] 實施例6:由化合物1C制備化合物ID的條件優化
[0213]表1:化合物1C制備化合物ID的條件優化
[0215]表1中： 1C投料量均為3. Og，加料順序與實施例1中第二步相同，TFA代表三氟乙 酸。
[0216]表1中"林"：反應結果為通過HPLC檢測反應情況。
[0217]由表1可以得出：通過投料比例的優化，從反應效率、經濟成本以及工業放大性方 面的綜合考慮，優選的反應條件為化合物1(：/21^。/^?4/01212為1.0:2.5~4.0:2.5~4.0: 2.5~4.5，投料溫度為-20°C~0°C，反應溫度為_20°C至室溫。
[0218] 實施例7:由化合物2A制備化合物1D的條件優化
[0219] 采用與實施例3相同的加料順序，2A的投料量均為3g，對由化合物2A制備化合物1D 的進行條件優化。
[0220] 7.1化合物2A制備化合物1D的反應溫度優化
[0222]表2:化合物2A制備化合物1D的反應溫度優化
[0224] 表2中V'DIPEA代表N，N_二異丙基乙胺代替三乙胺。
[0225] 表2中"**"表示:反應結果為通過HPLC檢測反應情況。
[0226] 由表2可以得出：通過不同反應溫度的篩選，化合物2A制備化合物1D的反應溫度特 別優選70°C~100°C。
[0227] 7.2化合物2A制備化合物ID的投料比例優化
[0229]表3:化合物2A制備化合物1D的投料比例優化
[0232] 表3中表示:反應結果為通過HPLC檢測反應情況。
[0233] 由表3可以得出：通過投料比例的優化，從反應效率、經濟成本、產品質量控制以及 工業放大性方面的綜合考慮，由化合物2A制備化合物1D優選的反應條件為2A: 1B:三乙胺的 投料比例為1.0:0.9~1.05:0.2~0.8。
[0234] 實施例8:由化合物1E制備化合物1的條件優化
[0235] 采用與實施例1第四步相同的加料順序，1E的投料量為10~30g，對由化合物1E制 備化合物1的進行條件優化。
[0237]表4:化合物1E制備化合物1的條件優化
[0239] 表4中表示:堿性試劑為35%氫氧化鈉水溶液，1E:正庚烷:堿性試劑投料比例 為質量比；
[0240] "**"表示:堿性試劑為氫氧化鈉固體，1E與正庚烷比例為質量比，1E與氫氧化鈉比 例為摩爾比。
[0241 ] " ★"表示:反應結果為通過HPLC檢測反應情況。
[0242] 實施例9:[2-[(lR)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯基]N_[(1R)_苯基乙基]氨基甲酸 酯（1E)的X-射線單晶衍射測試
[0243] 選取大小為0.30mm X 0.20mm X 0.20mm的無色片狀單晶粘合于玻璃絲上，衍射實驗 用晶體為三斜晶系，空間群為P1，晶胞參數：a = 5 . 3665 ( 3 )，b = 10 . 3493 ( 1 1 )， c= 18.750(2)A，a = 97.598(9)°，0 = 96.660(7)。，y =90.165(6)。，晶胞體積V= 1025.11(17) A3,不對稱單元數為Z = 2。在Xcalibur四圓單晶衍射儀上于293.15K用Mo Ka射線（入= 0.7107,射線管管壓：50ky，管流:40ma)收集衍射強度數據，晶體與CCD探測器間的距離D = 45mm，掃描方式：20 (6 ? 32° < 0 <52 ? 744°)，總共收集到 8385 個衍射點（-6 <h<6，-12<k< 12，-21 < 1 < 23)，其中獨立衍射點為5645個[把拉=0.0372，1^8111& = 0.0588]。晶體衍射強 度數據的采集和還原使用了衍射儀配套軟件:CrysAlisPro,晶體結構解析使用了 01ex2和 SHE1XS-13(直接法），對全部原子的坐標以及各向異性參數用SHE1XL-13精修(偏最小二乘 法）。最終獲得的晶體結構其殘差因子Ri = 0.0850，wR2 = 0.2088[I> = 20(I)]，= 0.1115， wR2 = 0 ? 2405[al 1 data]，S= 1 ? 064，精修參數480個，約束條件3個。
[0245] 化合物1E的16位碳原子的絕對構型由已知的(R)-( + )_l-苯乙基異氰酸酯引入，故 化合物1E的16位碳原子的絕對構型為已知的R構型，根據X-射線單晶衍射圖譜（圖1)顯示： C-7的絕對構型與16-C的絕對構型一致，所以也為R構型。由化合物1E的絕對構型從而確證 了化合物1的C-7的絕對構型為R構型。
[0246] 實施例10:手性保持實驗
[0248]化合物1E需經過堿性水解反應后獲得產物化合物1。進行手性保持實驗，證實在堿 性水解過程中化合物1E未發生C-7處的絕對構型轉變。
[0249] 實驗方案:手性純度為99.88 %的化合物1與氫氧化鈉水溶液和1，4-二氧六環在85 °C加熱2小時(此條件較化合物1E水解條件劇烈）后，再次進行手性純度測試，證實化合物1 的手性純度仍為99.88%，與實驗前手性純度一致。此實驗結果證實化合物1E中C-7的絕對 構型與水解終產物化合物1中C-7的絕對構型一致。
【主權項】
1. 一種式α)所示的化合物的制備方法：其特征在于化合物(II)制備得化合物(I);R1選自C6~CiQ芳基或5至14元雜芳基，且所述的芳基或雜芳基任選進一步被0至5個選自 &~C4烷基、Ci~C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的雜芳基含有1至3個選自N、0 或S的雜原子； R2選自&~C4烷基； 反應的溶劑選自烷烴類溶劑或烷烴類溶劑與水的混合物； 反應任選地加入堿性試劑，其中所述的堿性試劑選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧 化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機胺中的一種或多種。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于： R1選自苯基、蔡-1-基、蔡-2-基、4_甲基苯基、4_乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯 基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或3-溴苯基； R2選自甲基、乙基或異丙基； 所述的烷烴類溶劑選自正庚烷、環己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一種或多種。3. 根據權利要求1~2任一項所述的制備方法，其特征在于： 所述的堿性試劑選自碳酸銫、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫 氧化鋰、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺中的一種或多種。4. 根據權利要求1~2任一項所述的制備方法，其特征在于： 反應溫度為〇 °C~100 °c。5. -種式(III)所示的化合物的制備方法：其特征在于化合物(IV)與環丙烷化試劑進行環丙烷化反應：其中，R1和R2的定義如權利要求1所述。6. 根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于： 反應中使用的溶劑選自烷烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烷烴類和芳烴類溶劑中的一種或 多種； 環丙烷化試劑選自 CH2l2/Zn-Cu、CH2l2/Zn-Hg、CH2Br2/Zn-Cu、CH2l2/Zn-Ag、CH2l2/ZnEt2、 CH2Br2/ZnEt2、ClCH2l/ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、CH2l2/i-PrMgCl、CH2l2/i-PrMgCl、ClCH 2I/ ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、CH2l2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2l/AlEt3、BrCH2l/AlEt 3、BrCH2Cl/ AlEt3、CH2Br2/Al(i-Bu3)、CH2Br2/FeCl3、CH2Br2/Zn-CuBrSZn(CH2l)2。7. 根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于： 反應中使用的溶劑選自環己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯 仿、三氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚、1，4_二氧六環、二甲苯、甲苯和苯中 的一種或多種； 反應任選地在路易斯酸催化下反應，所述的路易斯酸優選三氟乙酸或乙酸； 所述的環丙烷化試劑選自 CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt 3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt 3、 BrCH2Cl/AlEt3 或 CH2l2/ZnEt2; 優選反應的溫度為_20°C~70°C。8. -種式(IV)所示的化合物的制備方法，其特征在于：其特征在于化合物(V)與化合物(VI)進行反應生成化合物(III);其中，R1和R2的定義如權利要求1所述。9. 根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于： 反應中使用的溶劑選自烷烴類溶劑、醚類溶劑和鹵代烷烴類溶劑中的一種或多種； 所述的反應加入堿性試劑，其中所述的堿性試劑選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧 化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機胺中的一種或多種。10. 根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于： 反應中使用的溶劑選自正庚烷、環己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1，2_二氯 乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和1，4_二氧六環中的一種或多種； 所述的堿性試劑選自碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化 鈉、氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡 啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1，8_二氮雜二環^^一碳-7-烯、1，8_雙二甲氨基萘、N-甲基嗎啉、 嗎啉、哌啶和苯胺中的一種或多種。11. 根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于： 反應中使用的溶劑選自正庚烷、環己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和四氫呋喃中的一種 或多種； 所述的堿性試劑選自三乙胺或N，N-二異丙基乙胺； 優選反應溫度為〇 °C~100 °c。12. -種式(IV)所示的化合物及其光學異構體：其中，R1和R2的定義如權利要求1所述。13. -種如式(I)所示的化合物的制備方法，其特征在于所述的方法包括以下步驟：R1和R2的定義如權利要求3所述； a. 在20°C~100 °C下和溶劑中，化合物(V)與化合物(VI)在堿性試劑條件下發生反應生 成化合物（IV)，溶劑優選正庚烷、正己烷或四氫呋喃，堿性試劑優選三乙胺或N，N-二異丙基 乙胺； b. 在25 °C~70 °C下和溶劑中，化合物（IV)與環丙烷化試劑反應生成化合物（III )，所述 的溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃和正己烷中的一種或多種，環丙烷化試劑優選CH2I2/Zn-Cu、 ClCH2l/ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、CH2l2/AlEt3、CH2l2/ZnEt2、CH2Br2/AlEt3、ClCH2l/AlEt 3、 BrCH2I/AlEt3或BrCH2Cl/AlEt3，反應任選地在路易斯酸催化下反應，所述的路易斯酸優選 三氟乙酸或乙酸； c. 化合物（III)通過重結晶拆分得到一種非對映異構體化合物（II)，其中重結晶的溶 劑優選異丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一種或多種； d. 在65°C~100°C下和溶劑中，化合物（II)在堿性試劑條件下生成化合物（I)，溶劑優 選正庚烷、環己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一種或多種；堿性試劑優選氫氧化鉀、 氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸銫或磷酸鉀。 e. 在70°C~100°C下和正庚烷中，化合物（Ι-A)在DIPEA或者三乙胺存在下，與化合物 (I-B)反應得到化合物（I-C)，優選的，化合物（I-A):化合物（I-B):三乙胺的當量比為1.0: 0·9~1·05:0·2~0·8〇14.式(III)所示的化合物的另一種制備方法：其特征在于化合物(IX)與化合物(VI)進行反應生成化合物(III);其中，R1和R2的定義如權利要求1所述； 反應的溶劑選自烷烴類溶劑； 反應任選地加入堿性試劑，其中所述的堿性試劑選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧 化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機胺中的一種或多種。15. 根據權利要求14所述的制備方法，其特征在于： 所述的烷烴類溶劑選自正庚烷、環己烷、正戊烷、正己烷和石油醚中的一種或多種； 所述的堿性試劑選自碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化 鈉、氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡 啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1，8_二氮雜二環^^一碳-7-烯、1，8_雙二甲氨基萘、N-甲基嗎啉、 嗎啉、哌啶和苯胺中的一種或多種。16. 根據權利要求15所述的制備方法，其特征在于： 所述的烷烴類溶劑選自正庚烷； 所述的堿性試劑選自三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。17. 根據權利要求14~16任一項所述的制備方法，其特征在于： 反應的溫度為0 °C~100 °c。18. 根據權利要求14~16任一項所述的制備方法，其特征在于： 化合物(IX)的摩爾量:化合物(ΠI)的摩爾量< 1.0。19. 式(XII)和(XIII)所示的具有光學活性的化合物：
【文檔編號】C07C271/44GK105820040SQ201610085415
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2016年1月22日
【發明人】楊家亮, 張校偉, 陳國龍, 劉兆軍
【申請人】四川海思科制藥有限公司