一種2-(1-環烷基乙基)苯酚衍生物的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種2?[1?環烷基乙基]苯酚衍生物的制備方法，該制備方法包括將1?環烷基乙炔與苯酚衍生物在路易斯酸和堿存在下反應，再還原得到通式(IV)化合物，該方法具有反應路線短，原料價廉易得等優點。通式(IV)化合物結構如下所示，R、R1和n的定義與說明書定義一致。
【專利說明】
一種2-(1-環烷基乙基)苯酚衍生物的制備方法
技術領域
[0001 ] -種2- (1 -環烷基乙基)苯酚衍生物的制備方法，該制備方法包括將1 -環烷基乙炔 與苯酚衍生物在路易斯酸和堿存在下反應后，再還原得到通式(IV)化合物。
【背景技術】
[0002] GABAa受體是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質受體。GABAa受體由跨膜多肽 亞基的五聚體構成，19種不同的亞基組成了多種不同的GABAa受體亞型。GABAa受體涉及麻 醉、抑郁、焦慮、癲癇、記憶障礙、藥物依賴等多種疾病的發病機制和診斷治療。
[0003] W02014180305描述了一類苯酚衍生物及其制備方法和在中樞神經領域的用途，并 具有良好的GABAa受體激動活性，有些化合物具有比市售丙泊酚更強的GABAa激動活性，尤其 是一些2-(1-環丙基乙基)苯酚衍生物(如2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚)及其異構體在 動物實驗上顯示更大治療指數、更高安全指數、更寬的治療窗或對應制劑中水相的游離濃 度低，可預測有避免注射痛的效果，具有良好的臨床應用前景，其通式結構如下：
[0004]
[0005] 同時也公開了 2-[1_環烷基乙基]苯酚衍生物的制備方法，具體如下： a；
[0006]
[0007]
[0008] 該方法路線長，反應苛刻，不利于工業生產。
[0009] 本發明的目的在于解決其不足之處，提供一種新的路線短的、反應更易的制備方 法。

【發明內容】

[0010] 本發明提供了一種制備2-(1-環烷基乙基)苯酚衍生物的方法。
[0011] 本發明提供了一種制備2-(1-環烷基乙烯基)苯酚衍生物的方法。
[0012] 本發明提供了一種式（I)所示的化合物及其立體異構體的制備方法，其中是通過 式(II)及其立體異構體與式(III)化合物反應制備得到；
[0013]
[0014] 其中，R選自Η或羥基保護基;R1選自甲基、乙基或環丙基;η選自1、2或3。
[0015]本發明優選方案，一種式（I)所示的化合物及其立體異構體的制備方法，其中所述 R1為甲基;η為1;
[0016] 本發明優選方案，一種式（I)所示的化合物及其立體異構體的制備方法，其中反應 中使用的試劑包括路易斯酸和堿。
[0017] 本發明優選方案，一種式（I)所示的化合物及其立體異構體的制備方法，其中所述 的路易斯酸選自 AlCl3、ZnCl2、SnCl4、TiCl4、FeCl3、BF3、NbCl5、SiF4、SbF5、CuCl2、FeBr 3、BCl3、 GaCl3、Zn(OTf)2、Al2〇3、Cu(OTf)2、Cu(OAc)2、InCl3、In(OTf)3、AuCl3、AgSbF 6、Fe-Al-MCM-41、 AlBr3、蒙脫土KSF、蒙脫土K-10中的任一種或多種的混合物，，優選AlCl3、ZnCl 2、SnCl4、 FeCl3、蒙脫土 KSF或蒙脫土 K-10中的任一種或多種的混合物，進一步優選SnCl4;所述的堿選 自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、二異丙基乙胺、正丁基鋰、三乙胺、三正丁胺中的任 一種或多種的混合物，優選三乙胺、二異丙基乙胺、三正丁胺中的任一種或多種的混合物。
[0018] 本發明優選方案，一種式（I)所示的化合物及其立體異構體的制備方法，其中所述 的羥基保護基選自甲基、芐基、對甲氧基芐基、甲氧基甲醚、甲氧乙氧基甲基、叔丁基羰基、 苯甲酰基、乙酰基、氯甲基羰基、三甲基硅基、三乙基硅基或R-(l-苯基）乙基氨基羰基，優選 甲基、芐基、苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅基、S-(l-苯基）乙基氨基羰基或R- (1-苯基）乙基氨 基幾基。
[0019] 本發明優選方案，一種式（I)所示的化合物及其立體異構體的制備方法，其中反應 中使用的溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙腈、N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰 胺、吡啶、環己烷、氯苯、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、丙酮或二甲苯中的任一種或多種的混合物。
[0020] 本發明優選方案，一種式（I)所示的化合物及其立體異構體的制備方法，其中反應 中使用的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、二異丙基乙胺、三乙胺或三正丁胺中 的任一種或多種的混合物，優選三乙胺、二異丙基乙胺或三正丁胺中的任一種或多種的混 合物。
[0021 ]本發明優選方案，一種式（I)所示的化合物及其立體異構體的制備方法，其中反應 中的溫度為〇~ll〇°C，優選50~100°C。
[0022] 本發明優選方案，一種式（I)所示的化合物及其立體異構體的制備方法，其中反應 中式(ΠΙ)與式(II)的摩爾量之比為10.0:1~1:1.2,優選1.5:1。
[0023] 本發明優選方案，一種式（I)所示的化合物及其立體異構體的制備方法，其中反應 中路易斯酸與1-環丙基乙炔與式(Π )的摩爾量之比為(5.0~1.8) :(4.0~1):(1~1.2)，優 選2.5:1.5:1〇
[0024] 本發明優選方案，一種式（I)所示的化合物及其立體異構體的制備方法，其中反應 中路易斯酸與堿的摩爾量之比為1.2:1~1:1.2，優選1:1。
[0025] 本發明優選方案，一種式（I)所示的化合物及其立體異構體的制備方法，其中進一 步包括式（I)化合物及其立體異構體通過還原反應得到式（IV)化合物及其立體異構體，
[0026]
[0027] R選自Η或羥基保護基;R1選自甲基、乙基或環丙基;η選自1、2或3，優選η為1;
[0028] 反應中所用還原劑為氫氣且使用的催化劑選自三甲基硅烷+酸、三乙基硅烷+酸、 NH2NH2、B2H6+過氧酸、K02CN = NC02KS漢斯酯1，4-二氫吡啶;所述的酸選自鹽酸、硫酸、醋酸、 三氟乙酸或對甲苯磺酸;所述的過氧酸選自過氧苯甲酸、m-CPBA(間氯過氧苯甲酸）或過氧 乙酸。
[0029] 本發明優選方案，式（I)化合物及其立體異構體通過還原反應得到式（IV)化合物 及其立體異構體的反應中，其中所述的還原反應中所使用的溶劑選自水、甲醇、六氟異丙 醇、三氟乙醇、乙醇、異丙醇、二氧六環、氯仿、丙酮、乙酸、二甲基亞砜、二氯甲烷、二氯乙烷、 四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、N，N_二甲基甲酰胺、苯、甲 苯、氟化苯、1，2_二氟苯、對溴氟苯、2，3_二氟溴苯、六氟苯、溴五氟苯、二甲苯、三甲苯、三 (三氟甲基)苯或三氟甲基苯。
[0030] 本發明一種式(IV)所示的化合物及其立體異構體的制備方法，其中
[0031]
[0032] R選自Η或羥基保護基;R1選自甲基、乙基或環丙基;η選自1、2或3，優選η為1;
[0033] a)通式(III)化合物與通式（II)化合物及其立體異構體在路易斯酸和堿存在下反 應得到通式（I)化合物，所述的路易斯酸選自AlCl3、ZnCl2、SnCl4、TiCl4、FeCl 3、BF3、NbCl5、 SiF4、SbF5、CuCl2、FeBr3、BCl3、GaCl3、Zn(OTf)2、Al2〇3、Cu(OTf)2、Cu(OAc)2、InCl 3、In(OTf)3、 八11(：13^83匕?6、？641-1?11-41^18乃、蒙脫土1??、蒙脫土1(-10中的任一種或多種的混合物， 優選六1(：13、211(：12、311(：14、？6(：13、蒙脫土1(3?、蒙脫土1(-10中的任一種或多種的混合物，進一 步優選SnCl4;所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、二異丙基乙胺、正丁基 鋰、三乙胺、三正丁胺中的任一種或多種的混合物，優選三乙胺二異丙基乙胺、或三正丁胺 中的任一種或多種的混合物；
[0034] b)通式（I)化合物及其立體異構體還原后得到通式（IV)化合物及其立體異構體， 其中還原劑選自三甲基硅烷+酸、三乙基硅烷+酸、NH2NH2、B2H 6+過氧酸、K02CN=NC02K或漢斯 酯1，4-二氫吡啶;鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸或對甲苯磺酸;所述的過氧酸選自所述的酸選 自過氧苯甲酸、m-CPBA或過氧乙酸。
[0035] 羥基保護基選自烷基醚類保護基、酯類保護基或硅醚類保護基，羥基保護基包括 但不限于甲基、芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲醚、甲氧乙氧基甲基、四氫 呋喃基、叔丁基羰基、苯甲酰基、乙酰基、氯甲基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、三甲基硅 基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二叔丁基羥基硅基、S_( 1-苯基）乙 基氨基羰基或R-(l-苯基）乙基氨基羰基，優選S_( 1-苯基）乙基氨基羰基或R_( 1-苯基）乙基 氣基幾基。
[0036] 烷基醚類保護基可以在堿性或酸性條件下脫除，所述堿或酸包括但不限于氫化 鈉、甲醇鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、吡啶、三氟乙酸、鹽酸、甲酸或乙酸；
[0037] 酯類保護基可以在堿性條件下脫除，所述堿包括但不限于甲醇鈉、碳酸鉀、氫氧化 鉀、氫氧化鈉、氫化鋁鋰、吡啶或氨；
[0038]硅醚類保護基可以在氟化氫、四丁基氟化氨等條件下脫除。
[0039]除非有相反的陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
[0040] 本發明涉及的通式化合物存在手性中心時，除明確標示外，通式化合物可以是消 旋體，也可以是旋光異構體。
[0041] 本發明涉及到被多個取代基取代時，各取代基可以相同或不相同。
[0042] 本發明涉及到含有多個雜原子時，各雜原子可以相同或不相同。
[0043] 本發明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的 同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被1 至5個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、 氖(D，又叫重氫）、氚（T，又叫超重氫），氧的同位素包括160、170和180,硫的同位素包括 32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和 15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35C1和37C1，溴的同 位素包括79Br和81Br。
[0044] "路易斯酸"是指能作為電子對接受體的原子，分子，離子或原子團，包括但不限于 AlCl3、ZnCl2、SnCl4、TiCl4、FeCl3、BF3、NbCl5、SiF4、SbF5、CF 3C00H、CuCl2、FeBr3、BC13、GaCl3、 Zn(OTf)2、Al2〇3、Cu(OTf)2、Cu(OAc)2、InCl3、In(OTf)3、AuCl3、AgSbF6、Fe-Al-MCM-4lSAlBr 3 等。
[0045] "配合物"也稱絡合物，是指含有配位單元的化合物。由中心原子或離子與幾個配 體分子或離子以配位鍵相結合而形成的復雜分子或離子，通常稱為配位單元。
[0046] "金屬配合物"是指配位單元是由金屬和配體構成，當金屬與多個配體結合時，配 體可以相同，也可以不相同。所述金屬選自過渡金屬，非限制性實例包括C〇、Ni、Ru、Pd、IrS Rh的零價或高價化合物;所述配體的非限制性實例包括Cr、OAc'Cr、COD、PPh3、P(i-Pr)3、 PCy3、P (〇-MeOPh) 3、P (p-MeOPh) 3、Ph2P (CH2) 3PPh2、Ph2P (CH2) 2PPh2、Ph2P (CH2) 4PPh2、Ph2P (CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)、dppp、dppb、dppe、dba、BINAP、TDMPP、TMPP、 TMSPP、P(〇-鄰甲氧基苯基)3、P(0-對甲氧基苯基）3、吡啶、t-Bu3P、n-Bu3P、（MeO)3P、AsPh 3、P (0Et)3。除配位單元外金屬配合物可以含有簡單離子，也可以缺省，所述的簡單離子選自 C1-、BF4-、PF6-、CF3S〇3-、B(C6F5)4-、B(C 6H5)4-、A1(0C(CF3)3)4-或[B[3,5-(CF 3)2C6H3]4] -。金屬配 合物的非限制性實例包括 Pd(0Ac)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh 3)4、PdCl2(dppf)、Pd(dba)2、 (dppp)NiCl2、（R)-Ru(OAc)2BINAP、（Ph3P)3 · RuClH、[(Ph)3P]3RuCl2、[(Ph)3P]3Ru(CO)H2、 Ph3P)3 · IrH、Ir(dppe)2、Ph3P)3 · RhCl、（R)-Ru(OAc)2BINAP、（R)-( + )-[Ru(Me0-BIPHEP) (C6H6)Cl]Cl、（R)-( + )-[Ru(BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、（R)-Ir(Tol-SDP)(C0D)Cl、（R)-( + )-Ir (Me〇-BIPHEP)(⑶D)C1或由Pd(OAc)2、PdCl2與AsPh3、n-Bu3P、（MeO) 3P、Ph2P(CH2)2PPh2 (dppe)、PI12P(CH2)3PPI12 (dppp)組成的催化體系。
[0047] "負載型催化劑"是由催化活性組分擔載在載體表面上組成的，常用的載體有氧化 鋁載體、硅膠載體、活性炭載體及某些天然產物如浮石、硅藻土等。
[0048] "負載型金屬催化劑"是指催化活性成分為金屬的負載型催化劑，所述金屬選自過 渡金屬，非限制性實例包括但不限于(：〇、附、1?11、？(1、^或1^;負載型金屬催化劑非限制性實 例包括但不限于鈀碳、雷尼鎳等。
【具體實施方式】
[0049] 以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱 讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施范圍的限定。
[0050] 化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以ΚΓ6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(BrukerAvance III 400和BrukerAvance 300)核磁儀， 測定溶劑為氘代二甲基亞砜（DMS〇-d6)，氘代氯仿（CDC13)，氘代甲醇（CD 30D)，氘代乙腈 (CD3CN)，內標為四甲基硅烷(TMS)。
[0051 ] MS的測定用（Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
[0052] HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(Zorbax SB-C18100X4.6mm)。
[0053] 薄層層析硅膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使 用的硅膠板采用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品采用的規格是0.4mm~ 0.5mm〇
[0054] 柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200~300目硅膠為載體。
[0055] 本發明的己知的起始原料可以采用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買于 泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
[0056] (Ph3P)3 · RhCl:三(三苯基膦)氯化銠
[0057] (Ph3P)3 · RuCIH:三(三苯基膦)氯氫化釕
[0058] (Ph3P)3 · IrH:三(三苯基膦)氫化合銥
[0059] (R)-Ru(0Ac)2BINAP:二乙酸根[(R)-( + )-2,2'_二(二苯基膦基聯萘基]釕
[0060] [(Ph)3P]3RuCl2:三(三苯基膦）二氯化釕
[0061 ] [ (Ph) 3P ] 3Ru (CO) H2:三(三苯基膦)羰基二氫釕
[0062] PdCl2:二氯化鈀
[0063] Pd(0Ac)2:二醋酸鈀
[0064] PdCl 2 (PPh3) 2:三(三苯基膦）二氯化鈀
[0065] Pd(PPh3)4:四（三苯基膦)鈀
[0066] PdCl2(dppf): 1，Γ-二（二苯膦基）二茂鐵二氯化鈀（II)
[0067] Pd(dba)2:三（二亞芐基丙酮）二鈀
[0068] (dppp)NiCl2:1，3_雙(二苯基膦)丙烷氯化鎳
[0069] [Rh(NBD)Cl]2:氯降冰片二烯銠二聚體
[0070] SL-W012-l:S-(-)-1-[(S)-2-二叔丁基磷)二茂鐵]乙基-2-[2-(二苯基磷基)苯]
[0071] SL-W012-2:R-(-)-1-[(S)-2-二叔丁基磷)二茂鐵]乙基-2-[2-(二苯基磷基)苯]
[0072] SL-J011-l:R-(-)-1-[(S)-2-二叔丁基磷)二茂鐵]乙基二-(4-三氟甲基苯)磷
[0073] [ Rh (C0D) 2 ] 03SCF3:雙（1，5-環辛二烯)-三氟甲磺酸銠
[0074] [Ru(C0D)(0Ac)2]:(l，5-環辛二烯）_ 乙酸釕
[0075] Pd(0Ac)2/S-Phos:醋酸鈀/2-雙環己基膦-2 '，6 ' -二甲氧基-1，Γ -二聯苯
[0076] m-CPBA:間氯過氧苯甲酸
[0077] (PhCN)2PdCl2:二(氰基苯)二氯化鈀
[0078] Ni(cod)2:雙-(1，5_ 環辛二烯)鎳
[0079] NiCh-diglyme:二甘醇二甲醚二氯化鎳
[0080] ?沉1：^^??31-丨？〇([1，3-雙(2,6-二異丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化鈀
[0081 ] PdCl2/t-Bu3P:二氯化鈀 / 三叔丁基磷
[0082] PdCl2/(Cy)3P:二氯化鈀/三環己磷
[0083] Pd(dppf )C12: [1，Γ-雙(二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀
[0084] Pd(PPh3)4:四（三苯基磷）鈀
[0085] Pd(PPh3)2Cl2:雙三苯基磷二氯化鈀
[0086] Pd2(dba)3/t-Bu3P:三(二亞芐基丙酮）二鈀/三叔丁基磷
[0087] Ir(dppe)2:二-[1，2_ 雙(二苯膦）乙烷]銥
[0088] 實施例1
[0089] 2-(1-環丙基乙烯基)-6_異丙基苯酚(化合物1)
[0090] 2-(l-cyclopropylvinyl)-6-isopropyl-phenol
[0091]
[0092] 方法一：在氮氣氣氛下，向2-異丙基苯酚（1A) (1.226g，9 . Ommol)的乙腈溶液 (20mL)中依次加入無水四氯化錫(2.1!1^，18.〇111111〇1)、三正丁胺(3.3368，18.〇111111〇1)和環丙 基乙炔(0.595g，9. Ommol)，升溫至90 °C反應7小時。冷卻至室溫，向反應液中加入氫氧化鈉 溶液（1 OmL，2mo 1 /L)，繼續攪拌10分鐘后，向反應液中加入鹽酸溶液(2mo 1 /L)酸化至pH〈6， 用乙酸乙酯萃取（20mL X 3)，合并有機相，有機相依次用水（50mL)和飽和食鹽水（50mL)洗 滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到目標化合物2-(1- 環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物1)，無色液體(0.6g，產率33%)。
[0093] 方法二:在氮氣氣氛下，向環丙基乙炔(0.793g，12.0mmol)的乙腈溶液(30mL)中依 次加入無水四氯化錫（1.4mL, 12.0mmol)、二異丙基乙胺(2. lmL, 12 .Ommol)，室溫攪拌40min 后，依次加入2-異丙基苯酸（1A) (1.362g，10.0 mmol)、無水四氯化錫（1. lmL，10.0 mmol)和二 異丙基乙胺（1.8mL, 10.0 mmol )，加畢升至70°C攪拌6小時，冷卻至室溫后，將反應液中傾入 到氫氧化鈉溶液（50mL，4mo 1 /L)中繼續攪拌10分鐘，加入乙酸乙酯（30mL)稀釋，分離有機 相，水相用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，合并有機相，有機相依次用鹽酸(30mLX2，lmol/L)和 水(50mLX2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到目 標化合物2-( 1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物1)，黃色液體(0.79g，產率:39% )。 [0094] 方法三:在氮氣氣氛下，向環丙基乙炔(0.992g，15.0mmol)的乙腈溶液(30mL)中依 次加入無水四氯化錫（1 · 8mL, 15 .Ommol)、三乙胺（2 · 8mL, 15 .Ommol)，室溫攪拌40min后，依 次加入2-異丙基苯酸（1A) (1.362g，10 .Ommol)、無水四氯化錫（1. lmL, 10 .Ommol)和三乙胺 (1.4mL，10.0 mmol)，加畢升至70°C攪拌6小時，冷卻至室溫后，將反應液中傾入到氫氧化鈉 溶液(60mL，4mo 1 /L)中繼續攪拌10分鐘，加入乙酸乙酯（30mL)稀釋，分離有機相，水相用乙 酸乙酯萃取(30mLX3)，合并有機相，有機相依次用鹽酸(30mLX2，lmol/L)和水(50mLX2) 洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到目標化合物2- (1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物1)，黃色液體(0.73g，產率36%)。
[0095]方法四：
[0096] 在氮氣氣氛下，向環丙基乙炔(0.992g，9. Ommo 1)的乙腈溶液(30mL)中依次加入無 水四氯化錫（1 · 8mL，15 · Ommol)和三正丁胺（2 · 78g，15 · Ommo 1)，室溫攪拌40分鐘后，依次加 入2-異丙基苯酸（1A) (1.362g，10 . Ommol)、無水四氯化錫（1. OmL, 10 . Ommol)和三正丁胺 (1.854g，10 . Ommol )，升溫至70°C反應6小時。冷卻至室溫，向反應液中加入氫氧化鈉溶液 (50mL，4mol/L)，繼續攪拌10分鐘后，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL X 3)，合并有 機相，有機相依次用1M HC1溶液(30mLX2)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃 縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到目標化合物2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙 基苯酚(化合物1)，無色液體(l.llg，產率55%)。
[0097] lHMffi(400MHz，CDCl3) :δ7·12(dd，lH)，δ6·95((Η，1Η)，δ6.84(t，lH)，δ5.67(s， 1Η),55.30(dd,lH),55.04(d,lH),53.36-3.25(m,lH),δ?.68-1.61(m,lH)5l.24(d,6H),δ 0·80-0·75(m，2H)，δ〇·54-0·50(m，2H)。
[0098] 實施例2
[0099] 2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基-苯酚(化合物2)
[0100] 2-(l-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenol
[0101]
[0102]
[0103] 向反應瓶中加入2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物l)(5g，24.72mmol) 和二氯甲烷(50mL)，攪拌條件下加入三乙基硅烷(4.3g，37. OSmmol)，干冰-乙醇浴下滴加三 氟乙酸(4.2g，37.08mol)，控制溫度小于-30度，滴完后保持此溫度反應1小時，反應液依次 用水(50mL X 1)、飽和碳酸氫鈉溶液(50mL X 1)洗滌。有機相分出置于另一個反應瓶中，加入 四丁基氟化銨三水合物(3.9g，12.36mmo 1)，室溫攪拌1小時，依次用水(20mL X 1)、飽和食鹽 水(20mLXl)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/ v) = 100:1)得到談黃色油狀的2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基-苯酚(化合物2)(4.7g，產率： 94% ；HPLC：94.86%)〇
[0104] MS m/z(ESI):203.1(M-l)。
[0105] 3.20-3.13(m，lH)，2.53-2.46(m，lH)，1.30(d，6H)，1.27(d，3H)，1.08-1.03(m，lH)，0.58- 0·56(m，1Η)，0·47-0.46(m，lH)，0.22-0.16(m，2H)。
[0106] 實施例3
[0107] i-d-環丙基乙烯基)-3-異丙基-2-甲氧基苯(化合物3)
[0108] 1-(1-cyclopropylvinyl)-3-isopropyl-2_methoxybenzene
[0109]
[0110] 參考化合物1的合成方法制備得到。
[0111] 實施例4
[0112] i-d-環丙基乙基)-2-異丙基-2-甲氧基苯(化合物4)
[0113] 1-(l-cyclopropylethyl)-3-isopropyl-2-methoxybenzene
[0114]
[0115] 室溫下將1-(1-環丙基乙烯基）-3-異丙基-2-甲氧基苯（化合物3) (108mg， 2.02111111〇1)和三乙基硅烷(0.478,4.03111111〇1)加入到二氯甲烷（101^)，然后0°(：下滴加三氟乙 酸(0.46g，4.03mmol)，滴完后氮氣球保護，室溫攪拌5小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液淬 滅反應，用二氯甲烷萃取（20mL X 2)，合并有機相，水洗（20mL X 1)，飽和氯化鈉洗（20mL X 1)，無水硫酸鈉干燥10分鐘后減壓濃縮，濃縮殘留物柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v) = 50:1-10:1)得淡黃色液體1-(1-環丙基乙基)-2-異丙基-2-甲氧基苯(化合物4)(198mg，產 率 45%)。
[0116] 4^1^(40010^,0)(:13)^7.19-7.21(111,110,7.09-7.11(111,210,3.68(8,310,3.29- 3.36(m,lH),2.42-2.49(m,lH),1.29(d,3H),1.24(d,6H),0.97-1.01(m,lH),0.52-0.58(m, 1H),0·34-0·39(m，lH)，0.20-0.24(m，lH)，0.13-0.17(m，lH)。
【主權項】
1. 一種式（I)所示的化合物及其立體異構體的制備方法，其特征在于是通過式（II)與 式(III)化合物反應制備得到；R選自Η或徑基保護基;Ri選自甲基、乙基或環丙基;η選自1、2或3。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其中， R1為甲基;η為1。3. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于反應中所用試劑包括路易斯酸和堿。4. 根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的路易斯酸選自AlCl3、ZnCl2、 SnCl4、TiCl4、FeCl3、BF3、NbCl5、SiF4、SbF5、CuCl2、FeBr3、BCl3、GaCl3、Zn(OTf)2、Al2〇3、Cu (0了門2、加(04。）2、111(：13、111(0了門3、411(：13、4邑56尸6、化-41-]\〇1-41、41化3、蒙脫±1(5尸、蒙脫± K-10中的任一種或多種的混合物，所述的堿選自碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨鐘、碳酸氨鋼、二異 丙基乙胺、正下基裡、Ξ乙胺、Ξ正下胺中的任一種或多種的混合物。5. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的路易斯酸選自AlCl3、ZnCl2、 FeCl3、SnCl4、蒙脫出(SF、蒙脫出(-10的任一種或多種的混合物。6. 根據權利要求1至5任意一項所述的制備方法，其特征在于進一步包括式（I)化合物 及其立體異構體通過還原反應得到式（IV)化合物及其立體異構體：R選自Η或徑基保護基;Ri選自甲基、乙基或環丙基;η選自1、2或3; 反應中使用的還原劑選自Ξ甲基硅烷+酸、Ξ乙基硅烷+酸、Ν此畑2、Β2此+過氧酸、Κ化CN = NCO化或漢斯醋1,4-二氨化晚； 所述的酸選自鹽酸、硫酸、醋酸、Ξ氣乙酸或對甲苯橫酸； 所述的過氧酸選自過氧苯甲酸、m-CPBA或過氧乙酸。7. -種通式(IV)所示的化合物及其立體異構體的制備方法，其中R選自Η或徑基保護基;Ri選自甲基、乙基或環丙基;η選自1、2或3; a) 通式（III)化合物與通式（II)化合物及其立體異構體在路易斯酸和堿存在下反應得 到通式（I)化合物及其立體異構體，所述的路易斯酸選自AlCl3、ZnCl2、SnCl4、TiCl4、FeCl3、 B 的、NbCl5、SiF4、SbF5、CuCl2Je^3、BCl3、GaCl3、Zn(OTf)2、Al2〇3、Cu(OTf)2、Cu(OAc)2、InCl3、 In(0Tf)3、AuCl3、AgSbF6、Fe-Al-MCM-41、Al 化3、蒙脫 ±KSF、蒙脫 ±Κ-10 中的任一種或多種 的混合物，所述的堿選自碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨鐘、碳酸氨鋼、二異丙基乙胺、正下基裡、Ξ 乙胺、Ξ正下胺中的任一種或多種的混合物； b) 將通式（I)化合物及其立體異構體還原制得到通式（IV)化合物及其立體異構體，其 中還原劑選自Ξ甲基硅烷+酸、Ξ乙基硅烷+酸、畑2畑2、B2也+過氧酸、M)2CN=NCO化或漢斯醋 1,4-二氨化晚;所述的酸選自鹽酸、硫酸、醋酸三氣乙酸或對甲苯橫酸;所述的過氧酸選自 過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸或過氧乙酸。8.根據權利要求7所述的制備方法，其特在在于： η為1; 所述的路易斯酸選自AlCl3、ZnCl2、SnCl減化Cl3、蒙脫出(SF、蒙脫出(-10中的任一種或 多種的混合物。
【文檔編號】C07C37/00GK105837406SQ201610071105
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年2月1日
【發明人】秦琳琳, 王偉, 劉國亮, 任磊, 萬松林, 羅新峰
【申請人】四川海思科制藥有限公司