專利名稱：作為具有高cb的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為選擇性大麻素(cannabinoid)CB1受體調節劑、特別是具有高CB1/CB2受體亞型選擇性的CB1受體拮抗劑或反激動劑(inverse agonist)的1，2，4，5-四取代的咪唑衍生物，本發明涉及這些化合物的制備方法并涉及用于合成所述咪唑衍生物的新中間體。本發明還涉及本文公開的化合物在制備具有有益作用的藥物中的應用。有益作用是本文公開的或對本領域技術人員而言可以根據本說明書和本領域中一般知識顯而易見的。本發明還涉及本發明的化合物在制備用于治療或預防疾病或疾患的藥物中的應用。更具體的說，本發明涉及用于治療本文公開或對本領域技術人員而言可以根據本說明書和本領域中一般知識顯而易見的疾病或疾患的新應用。在本發明的實施方案中，本文公開的具體化合物用于制備用于治療精神和神經障礙的藥物。
背景技術：
WO 03/027076和WO 03/063781公開了具有CB1受體親和性的多取代的咪唑衍生物。此外，WO 03/040107中公開了用于治療肥胖的咪唑類。此外，已經公開了描述咪唑類作為CB1受體拮抗劑的論文(Dyck等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，1151-1154)。上述專利申請和論文中沒有公開有關其中公開的化合物的CB1/CB2受體亞型選擇性的數據。
CB1受體調節劑具有幾種潛在的應用，諸如作為用于治療下列疾病的藥物精神病(psychosis)；焦慮(anxiety)；抑郁癥(depression)；注意力缺陷(attention dficits)；記憶力障礙(memory disorders)；認知障礙(cognitive disorders)；食欲紊亂(appetite disorders)；肥胖(obesity)；成癮(addiction)；欲望(appetence)；藥物依賴(drug dependence)；神經變性疾病(neurodegenerativedisorders)；癡呆(dementia)；張力失常(dystonia)；肌痙攣狀態(muscle spasticity)；震顫(tremor)；癲癇(epilepsy)；多發性硬化(multiple sclerosis)；外傷性腦損傷(traumatic braininjury)；中風(stroke)；帕金森病(Parkinson’s disease)；阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)；癲癇(epilepsy)；亨廷頓舞蹈病(Huntington’s disease)；圖雷特綜合征(Tourette’ssyndrome)；腦缺血(cerebral ischaemia)；大腦卒中(cerebralapoplexy)；顱腦創傷(craniocerebral trauma)；中風(stroke)；脊髓損傷(spinal cord injury)；神經炎性疾病(neuroinflammatorydisorders)；斑塊硬化(plaque sclerosis)；病毒性腦炎(viralencephalitis)；與脫髓鞘作用相關的疾病(demyelinisation relateddisorders)；以及用于治療疼痛病癥(paindisorders)，包括神經性疼痛癥(neuropathic pain disorders)、膿毒性休克(septicshock)、青光眼(glaucoma)、糖尿病(diabetes)、癌癥(cancer)、嘔吐(emesis)、惡心(nausea)、胃腸道病癥(gastrointestinaldisorders)、胃潰瘍(gastric ulcers)、腹瀉(diarrhoea)、性功能障礙(sexual disorders)、沖動控制障礙(impulse controldisorders)和心血管病癥(cardiovascular disorders)。
CB2受體主要在免疫系統(脾、扁桃體、免疫細胞)以及在小神經膠質細胞和星形膠質細胞中出現且與神經性疼痛感覺相關。具有低CB2受體親和性的有效CB1受體調節劑(即具有高CB1/CB2受體亞型選擇性的化合物)與非選擇性或較低選擇性的大麻素受體調節劑相比為有利的化合物，因為它們避免了不需要的潛在CB2受體-介導的副作用，諸如免疫副作用或與炎癥相關的副作用或對神經性疼痛感覺的作用。

發明內容
本發明的目的在于研發具有高CB1/CB2受體亞型選擇性的咪唑衍生物。
令人意外地發現用含有硫原子的部分修飾現有技術的通式(I)的咪唑類化合物上的原始CH2基團X產生了具有CB1/CB2受體亞型選擇性被強化了10倍的新化合物，由此產生了大大超過100的良好的CB1/CB2親和力比。通式(I)的化合物及其互變體、立體異構體、前體藥物和藥理學上可接受的鹽是新的且為有效的并且具有CB1/CB2選擇性的CB1受體拮抗劑或反激動劑，其中通式(I)化合物的結構式如下 其中-R1表示氯、溴、氟或氫原子；-R2表示氯或溴原子或CF3基團；-A表示氮原子或CH基團；-X表示硫原子或亞砜(S＝O)部分或砜(SO2)部分；-Y表示氫原子或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基、芐基或吡啶基；-Z表示氮原子或CH基團；-n表示數值1、2或3。
本發明中的所有亞砜類化合物均含有手性中心。本發明涉及具有通式(I)的化合物的外消旋物、非對映體混合物和各立體異構體。本發明還涉及具有通式(I)的化合物的E異構體、Z異構體和E/Z混合物。
上述化合物的前體藥物屬于本發明的范圍。前體藥物是本身無活性、但可以被轉化成一種或多種活性代謝物的治療劑。前體藥物是為克服母體藥物分子應用的某些礙障而使用的藥物分子的生物可逆的衍生物。這些障礙包括、但不限于溶解度、滲透性、穩定性、系統前代謝(presystemic metabolism)和靶向局限(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，“Pfodrugs as therapeutics”，ExpertOpin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等，“Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前體藥物、即在通過任意已知途徑對人給藥時代謝成具有通式(1)的化合物的化合物屬于本發明。本發明特別涉及帶有伯氨基或仲氨基或羥基的化合物。這類化合物可以與有機酸反應而生成具有通式(1)的化合物，其中存在給藥后易于被除去的其它基團，例如，但不限于脒、烯胺、曼尼希堿、羥基-亞甲基衍生物、O-(氨基甲酸酰氧基亞甲酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮(enaminone)。
本發明特別涉及通式(I)的化合物及其互變體、立體異構體、前體藥物和藥理學上可接受的鹽，其中R1表示氫原子或氯原子且R2為氯原子，Y表示甲基或乙基，Z為CH，n表示1、2或3，A和X具有上述給出的含義。
更具體的說，本發明涉及通式(I)的化合物及其互變體、立體異構體、前體藥物和藥理學上可接受的鹽，其中R1和R2表示氯原子，Y表示甲基，Z為CH，n表示1、2或3，A為氮原子且X具有上述給出的含義。
一般合成方面將具有通式(I)的化合物的合成概括在方案1中。可以將通式(II)的羧酸轉化成相應的叔丁酯(III)。可以用強的非親核堿在惰性無水溶劑中處理這種酯(III)且隨后使之與硫衍生的親電子試劑YSSY反應，其中Y表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基、芐基或吡啶基，從而得到通式(IV)的化合物。可以用1摩爾當量的間-氯過苯甲酸氧化這種通式(IV)的化合物而得到相應的亞砜類似物。另一方面，通式(IV)的化合物與2摩爾當量的間-氯過苯甲酸的反應可以將硫部分轉化成相應的砜部分。可以水解通式(IV)的酯(優選在酸性條件下)而得到相應的羧酸(V)。可以使所得的通式(V)的化合物在有活化或偶聯試劑存在下與胺偶聯而得到通式(I)的化合物，其中R1、R2、A、X、Y、Z和n具有上述含義。
方案1a a試劑與條件(a)Boc2O，DMAP，t-BuOH；(b)LDA，THF；(c)YSSY；(d)TFA，CH2Cl2；(e)胺衍生物，HBTU，DIPEA，CH3CN，rt；(f)1當量m-CPBA，CH2Cl2，rt；(g)2當量m-CPBA，CH2Cl2，rt另一方面，可以使R1、R2、A、Z和n具有上述含義的通式(VI)的化合物與強的非親核堿、諸如LDA在惰性無水有機溶劑中反應，隨后用硫(S8)或用硫衍生的親電子YSSY處理，其中Y表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基、芐基或吡啶基，從而得到通式(I)的化合物，其中X表示硫原子，Y表示氫原子或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基、芐基或吡啶基且其中R1、R2、A、Z和n具有上述含義(方案2)。
方案2a a試劑與條件(a)LDA，Et2O；(b)S8或YSSY可以在下列文獻中找到有關胺類活化和與羧酸偶聯的方法的其它信息a)M.Bodanszky和A.BodanszkyThe Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，New York，1994；ISBN0-387-57505-7；b)K.Akaji等，Tetrahedron Lett.(1994)，35，3315-3318)；c)F.Albericio等，Tetrahedron Lett.(1997)，38，4853-4856)。
對具體合成步驟的選擇取決于本領域技術人員已知的因素，諸如官能基與所用試劑的相容性、使用保護基、催化劑、活化和偶聯試劑的可能性以及存在于所制備的最終化合物上的最終結構特性。
可以使用本領域眾所周知的標準步驟、例如通過將本發明的化合物與合適的酸、例如無機酸或有機酸混合而獲得藥物上可接受的鹽。
藥物制劑可以通過常用方法、使用輔助物質、諸如液體或固體載體物質將本發明的化合物制成適合于給藥的劑型。可以通過腸、口服、非腸道(肌內或靜脈內)、直腸或局部(經局部)給予本發明的藥物組合物。可以以溶液、粉末、片劑、膠囊(包括微囊)、軟膏(霜劑或凝膠)或栓劑形式給予它們。用于這類制劑的合適的賦形劑為藥物上常用的液體或固體填充劑和增容劑、溶劑、乳化劑、潤滑劑、增香劑、著色劑和/或緩沖物質。可以提及的常用輔助物質為碳酸鎂；二氧化鈦；乳糖；甘露糖醇和其它糖類或糖醇類；滑石；乳蛋白；明膠；淀粉；纖維素及其衍生物；動物和植物油，諸如魚肝油、向日葵油、落花生或芝麻油；聚乙二醇；和溶劑，諸如，無菌水和一-或多元醇類，諸如甘油。
一般可以將本發明的化合物以藥物組合物形式給藥，這些藥物組合物因存在所述化合物、更特別地本文公開的具體化合物而是本發明重要的和新的實施方案。可以使用的藥物組合物類型包括、但不限于片劑、嚼片、膠囊、溶液、非腸道用溶液、栓劑、混懸液和本文公開或對本領域技術人員而言可以根據本說明書和本領域中一般知識顯而易見的其它類型制劑。本發明還包括制備所述藥物組合物的方法。
在本發明的實施方案中提供了藥包或試劑盒，其包括一個或多個填充了一種或多種本發明藥物組合物的組分的容器。這類容器可以附有各種書面材料，諸如使用說明書或控制藥物產品生產、使用或銷售的政府管理部門規定的注意事項，該注意事項反映出得到生產、使用或銷售管理部門的批準用于人或獸的給藥。
本發明的化合物因具有有效的CB1拮抗或反激動劑活性而適用于治療下列疾病精神障礙(psychiatric disorders)，諸如精神病(psychosis)、焦慮(anxiety)、抑郁癥(depression)、注意力缺陷(attention deficits)、記憶力障礙(memory disorders)、認知障礙(cognitive disorders)；食欲紊亂(appetite disorders)；肥胖(obesity)，特別是青少年肥胖(juvenile obesity)和藥物誘發的肥胖(drug induced obesity)；成癮(addiction)；欲望(appetence)；藥物依賴(drug dependence)和神經障礙(neurological disorders)，諸如神經變性疾病(neurodegenerativedisorders)、癡呆(dementia)；張力失常(dystonia)、肌痙攣狀態(muscle spasticity)、震顫(tremor)、癲癇(epilepsy)；多發性硬化(multiple sclerosis)；外傷性腦損傷(traumatic braininjury)；中風(stroke)；帕金森病(Parkinson’s disease)；阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)；癲癇(epilepsy)；亨廷頓舞蹈病(Huntington’s disease)；圖雷特綜合征(Tourette’ssyndrome)；腦缺血(cerebral ischaemia)；大腦卒中(cerebralapoplexy)；顱腦創傷(craniocerebral trauma)；中風(stroke)；脊髓損傷(spinal cord injury)；神經炎性疾病(neuroinflammatorydisorders)；斑塊硬化(plaque sclerosis)；病毒性腦炎(viralencephalitis)；與脫髓鞘作用相關的疾病(demyelinisation relateddisorders)；且用于治療疼痛病癥(paindisorders)，包括神經性疼痛癥(neuropathic pain disorders)；和其它涉及大麻素神經傳遞的疾病，包括治療膿毒性休克(septic shock)、青光眼(glaucoma)、癌癥(cancer)、糖尿病(diabetes)、嘔吐(emesis)、惡心(nausea)、哮喘(asthma)、呼吸系統疾病(respiratory diseases)、胃腸道病癥(gastrointestinal disorders)、胃潰瘍(gastriculcers)、腹瀉(diarrhoea)、性功能障礙(sexual disorders)、沖動控制障礙(impulse control disorders)和心血管病癥(cardiovasculardisorders)。
本發明化合物的大麻素受體調節活性使得它們特別可以用于治療肥胖(obesity)、青少年肥胖(juvenile obesity)和藥物誘發的肥胖(drug induced obesity)，尤其是當與脂酶抑制劑聯用時更是如此。可以在這類聯用制劑中使用的化合物的具體實例為(但不限于)合成的脂酶抑制劑奧利司他(orlistat)；分離自微生物的脂酶抑制劑，諸如一制胰脂菌素(lipstatin)(分離自毒三素鏈霉菌(Streptomyces toxytricini))；抑脂酶免疫酮B(ebelactone B)(分離自阿布拉鏈霉菌(Streptomyces aburaviensis))；這些化合物的合成衍生物；和已知具有脂酶抑制活性的植物提取物，例如高良姜(Alpinia officinarum)的提取物或分離自這類提取物的化合物，如3-甲基醚高良姜素(分離自高良姜(A.officinarum))。
藥理學方法對大麻素-CB1受體的體外親和性可以使用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜制品與作為放射性配體的[3H]CP-55，940測定本發明化合物對大麻素CB1受體的親和性，其中所述細胞穩定轉染人大麻素CB1受體。在添加或不添加本發明化合物的情況下將新近制備的細胞膜制品與[3H]-配體一起保溫后，通過用玻璃纖維濾膜過濾對結合和游離的配體進行分離。通過液體閃爍計數測定濾膜上的放射性。
對大麻素-CB2受體的體外親和性可以使用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜制品與作為放射性配體的[3H]CP-55，940測定本發明化合物對大麻素CB2受體的親和性，其中所述細胞穩定轉染人大麻素CB2受體。在添加或不添加本發明化合物的情況下將新近制備的細胞膜制品與[3H]-配體一起保溫后，通過用玻璃纖維濾膜過濾對結合和游離的配體進行分離。通過液體閃爍計數測定濾膜上的放射性。
體外大麻素-CB1受體拮抗作用使用在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中克隆的人CB1受體評價體外CB1受體的拮抗作用。使CHO細胞生長在補充了10％加熱-失活的胎牛血清的Dulbecco改進Eagle培養基(DMEM)中。吸出培養基并用不含胎牛血清、但含有[3H]-花生四烯酸的DMEM取代并在細胞培養室內保溫過夜(5％CO2/95％空氣；37℃；水-飽和的空氣)。在此期間，[3H]-花生四烯酸被摻入膜磷脂。在試驗的當天，吸出培養基并使用含有0.2％牛血清白蛋白(BSA)的0.5ml DMEM將細胞洗滌3次。用WIN 55，212-2刺激CB1受體使PLA2活化，隨后[3H]-花生四烯酸被釋放入培養基。這種WIN 55，212-2-誘導的釋放以濃度依賴性方式受到CB1受體拮抗劑的拮抗。
劑量如上所述測定本發明化合物對CB1受體的親和性。可以根據對指定通式(1)化合物測定的結合親和性估計出理論最低有效劑量。在等于2倍測定的Ki-值的化合物濃度下，接近100％的CB1受體可能被所述化合物占據。在假設為理想的生物利用度下，將該濃度轉化成mg化合物/kg患者而得到理論最低有效劑量。藥動學、藥效學和其它考慮因素可以將實際給予的劑量改變成較高或較低的值。便利的給藥劑量為0.001-1000mg/kg、優選0.1-100mg/kg患者體重。
實施例實施例1材料和方法在Bruker Avance DRX600儀(600MHz)、Varian UN400儀(400MHz)或Varian VXR200儀(200MHz)上、使用DMSO-d6或CDCl3作為溶劑并以四甲基硅烷作為內標，記錄1H和13C NMR光譜。以ppm(δ刻度)計，從四甲基硅烷低磁場給出化學位移。以Hz表示偶合常數(J)。使用硅膠60(0.040-0.063mm，Merck)進行急驟色譜法。使用硅膠60(0.063-0.200mm，Merck)進行柱色譜法。用Büchi B-545熔點儀記錄熔點。用帶有用于獲取和重建數據的MassLynx應用軟件的Micromass QTOF-2儀記錄質譜。進行準分子離子[M+H]+的確切質量測定。
實施例2具體化合物的合成化合物1-31-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸向磁性攪拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(18.44g，0.0466mol)在THF(240ml)中的溶液中加入LiOH(2.24g，0.0932mol)和H2O(240ml)。將所得混合物在50℃下攪拌16小時而得到澄清溶液。在冷卻至室溫后，加入HCl(1N溶液，95ml)和H2O(240ml)而得到沉淀，將其通過過濾收集、用水洗滌并在真空中干燥而得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(16.83g，98％產率)，mp 138-142℃(分解)；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.08(br d，J＝8Hz，2H)，7.31-7.37(m，4H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.96(s，1H)；13C-NMR(150MHz，DMSO-d6)δ126.87，127.85，127.91，128.47，129.36，129.66，133.56，133.99，134.44，134.49，135.54，135.99，143.77，163.67。
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯向磁性攪拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(20.77g，0.0565mol)和Boc2O(24.63g，0.113mol)在t-BuOH(275mi)中的混合物中加入DMAP(2.07g，0.017mol)并將所得混合物攪拌16小時。在真空中濃縮后，加入甲苯并再次濃縮該混合物。通過柱色譜法純化殘余物(CH2Cl2/丙酮＝95/5(v/v))并使其從二異丙醚中重結晶而得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯(15.75g，產率66％)，mp 178-180℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.63(s，9H)，7.05(br d，J～8Hz，2H)，7.25-7.37(m，4H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.80(s，1H)。
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯向冷卻的(-20℃)和磁性攪拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯(10.59g，25.0mmol)在無水THF(100ml)中的溶液中加入LDA(15.0ml，2M在庚烷/THF中的溶液，30.0mmol)并將所得混合物在N2環境中攪拌1小時。加入(CH3S)2(2.7ml，30.0mmol)在THF(20ml)中的溶液并將所得溶液在-40℃下連續攪拌1小時、使該體系達到室溫并再攪拌16小時。加入飽和NH4Cl水溶液(250ml)并用乙酸乙酯(EtOAc)將所得溶液提取兩次。用水洗滌合并的有機層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮，得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯，產率為90％，為緩慢固化的油狀物；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.66(s，9H)，2.28(s，3H)，7.05(br d，J～8Hz，2H)，7.25(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.28(d，J＝2Hz，1H)，7.32-7.41(m，3H)。
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯向磁性攪拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯(6.00g，12.8mmol)在CH2Cl2(25ml)中的溶液中緩慢加入m-CPBA(6.90g，70％級，0.282mol)在CH2Cl2中的溶液并將所得混合物攪拌16小時。用2N NaOH溶液將該反應混合物洗滌兩次且用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物(Et2O/石油醚＝2/1(v/v))而得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯(4.76g，產率74％)，為白色固體，mp 130℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66(s，9H)，3.34(s，3H)，7.15(br d，J～8Hz，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.32-7.41(m，3H)。
按照類似方式、通過與1摩爾當量而非2摩爾當量的m-CPBA反應制備1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基亞磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(s，9H)，2.94(s，3H)，7.20-7.36(m，7H)。
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸向磁性攪拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯(4.76g，9.49mmol)在CH2Cl2(60ml)中的溶液中加入過量TFA(9.40ml，0.2124mol)和Et3SiH(3.8ml，0.0238mol)。使該溶液在室溫下反應16小時并在真空中濃縮。加入水并通過過濾收集形成的沉淀且隨后干燥而得到定量產率的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸，mp～130℃(分解)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.45(s，3H)，3.50(br s，1H)，7.40(br d，J～8Hz，2H)，7.42(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.50(br d，J～8Hz，2H)，7.59(d，J＝2Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)。
按照類似方式制備1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基亞磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.99(s，3H)，7.37-7.60(m，7H)，13.20(br s，1H)。
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物1)向磁性攪拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸(2.23g，5.01mmol)在無水CH3CN(50ml)中的混懸液中依次加入N，N-二異丙基乙胺(Hunig’s堿)(1.90ml，11.0mmol)、六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(O-benzotriazol-1-yl-N，N，N’，N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(HBTU)(2.27g，5.99mmol)和1-氨基哌啶(0.65ml，6.03mmol)。在攪拌16小時后，在真空中濃縮所得混合物。將殘余物溶于EtOAc、依次用NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并濃縮，得到粗固體。通過急驟色譜法進一步純化該固體(硅膠，EtOAc)并與甲基-叔丁基醚一起研制而得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，產率為84％，mp181-185℃(分解)；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.41(m，2H)，1.61-1.66(m，4H)，2.80-2.84(m，4H)，3.52(s，3H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，7.42(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，2H)，7.57(d，J＝2Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，9.40(s，1H)；HRMS(C22H22Cl3N4O3S)[M+H]+測定值m/z 527.0469，計算值527.0478。
按照類似方式制備1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-N-(環己基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。(化合物2)，熔點191-192℃。
按照類似方式制備1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基亞磺酰基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。(化合物3)，熔點218-221℃。
化合物4-5使用制備型HPLC和Chiralpak AD 20μm手性固定相將外消旋1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基亞磺酰基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物3，3.86克，0.0075mol)分別分離為其對映體(-)-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基亞磺酰基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物4，1.3克)([aD25]＝-19°，c＝0.94(g/100ml溶劑)，甲醇；對映體過量97.2％熔點242-244℃)；和(+)-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基亞磺酰基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物5，1.4克)([aD25]＝+23°，c＝0.94(g/100ml溶劑)，甲醇對映體過量99.5％熔點243-245℃)。流動相由25％乙醇/庚烷(25/75(v/v))混合物組成。
化合物6-111-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-1H-咪唑-4-甲酸向磁性攪拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯(4.00g，8.53mmol)在CH2Cl2(60ml)中的溶液中加入過量TFA(8.40ml，0.111mol)。使該溶液在室溫下反應16小時且隨后在真空中濃縮。加入水并通過過濾收集形成的沉淀且隨后干燥至得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫烷基-1H-咪唑-4-甲酸，產率為98％，mp～100℃(分解)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.41(s，3H)，3.60(br s，1H)，7.08(br d，J～8Hz，2H)，7.26(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.35(d，J＝2Hz，1H)，7.37(br d，J～8Hz，2H)。
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物6)向磁性攪拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-1H-咪唑-4-甲酸(1.72g，4.16mmol)在無水CH3CN(45ml)中的混懸液中依次加入N，N-二異丙基乙胺(Hunig’s堿)(1.60ml，9.20mmol)、六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(HBTU)(1.89g，4.99mmol)和1-氨基哌啶(0.54ml，5.01mmol)。在攪拌40小時后，加入水并用二氯甲烷提取所得混合物。用1N HCl溶液和水依次洗滌二氯甲烷層二次、用MgSO4干燥、過濾并濃縮至得到粗油狀物。通過急驟色譜法進一步純化該油狀物(硅膠，EtOAc)并與乙醚一起研制而得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，產率為72％，mp 170℃(分解)；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.42(m，2H)，1.62-1.67(m，4H)，2.35(s，3H)，2.80-2.84(m，4H)，7.29(d，J＝8Hz，2H)，7.42(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.52(d，J＝2Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，8.90(s，1H)；13C-NMR(150MHz，DMSO-d6)δ19.26，23.32，25.63，55.98，127.52，128.61，129.14，129.23，129.86，130.12，130.18，133.86，134.45，134.66，136.01，137.12，144.04，158.98；HRMS(C22H22Cl3N4OS)[M+H]+測定值m/z 495.0592，計算值495.0580。
按照類似方式制備1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-N-(環己基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。(化合物7)熔點152-154℃。
按照類似方式制備1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基硫基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物8)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(t，J＝7Hz，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.72-1.80(m，4H)，2.84-2.92(m，4H)，3.00(q，J＝7Hz，2H)，7.03(d t，J＝8和2Hz，2H)，7.23-7.35(m，5H)，8.02(br s，1H).
按照類似方式制備1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-N-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。(化合物9)熔點158℃。
按照類似方式制備1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-N-(氮雜環庚烷-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物10)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63-1.68(m，4H)，1.74-1.81(m，4H)，2.42(s，3H)，3.17-3.22(m，4H)，7.04(dt，J＝8和2Hz，2H)，7.23-7.36(m，5H)，8.50(br s，1H)。

按照類似方式制備1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-5-甲基硫基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物11)熔點192-193℃。
如上所述合成的具體化合物用于進一步更具體地舉例解釋本發明且由此并不認為它們以任何方式用來限定本發明的范圍。本領域技術人員根據對本說明書的考慮和對本文公開的本發明的實施顯然可以得出本發明的其它實施方案。由此僅將本說明書和實施例看作示例。
實施例4用于動物研究的制劑口服(p.o.)給藥向在玻璃管內的所需量(0.5-5mg)的固體化合物1中加入一定量的玻璃珠并通過渦旋2分鐘磨碎固體。在加入1ml 1％甲基纖維素在水和2％(v/v)伯洛沙姆188(Lutrol F68)中的溶液后，通過渦旋10分鐘懸浮所述化合物。用幾滴NaOH水溶液(0.1N)將pH調節至7。通過使用超聲浴進一步懸浮混懸液中剩余的顆粒。腹膜內(i.p.)給藥向在玻璃管內的所需量(0.5-15mg)的固體化合物1中加入一定量的玻璃珠并通過渦旋2分鐘磨碎固體。在加入1ml 1％甲基纖維素和5％甘露糖醇在水中的溶液后，通過渦旋10分鐘懸浮所述化合物。最終將pH調節至7。
實施例5藥理學試驗結果現有技術的化合物和本發明的代表性化合物的某些CB1/CB2受體親和性數據(至少三次獨立實驗的結果平均值，按照上述給出的方案進行)如下表中所示。這些數據說明，形成本發明基礎的結構修飾對CB1/2受體選擇性比產生了影響新化合物保持了對大麻素-CB1受體的高度親和性，而對CB2受體的親和性極為顯著地降低。
表1中的化合物具有如下結構通式

表1.現有技術的化合物(條目1和2)和本發明有代表性的化合物(條目3-6)的CB1和CB2受體親和性

權利要求
1.通式(I)的化合物及其互變體、立體異構體和藥理學上可接受的鹽 其中-R1表示氯、溴、氟或氫原子；-R2表示氯或溴原子或CF3基團；-A表示氮原子或CH基團；-X表示硫原子或亞砜(S＝O)部分或砜(SO2)部分；-Y表示氫原子或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基、芐基或吡啶基；-Z表示氮原子或CH基團；-n表示數值1、2或3。
2.如權利要求1中所述的通式(I)的化合物及其互變體、立體異構體和藥理學上可接受的鹽，其中R1表示氫原子或氯原子，R2為氯原子，Y表示甲基或乙基，Z為CH，n表示1、2或3，A和X具有權利要求1中所述的含義。
3.如權利要求2中所述的通式(I)的化合物及其互變體、立體異構體和藥理學上可接受的鹽，其中R1表示氯原子，Y表示甲基，A為氮原子。
4.藥物組合物，包括藥理學有效量的至少一種權利要求1-3之任一項的化合物或其鹽作為活性組分和藥物上可接受的載體和/或至少一種藥物上可接受的輔助物質。
5.制備如權利要求4中所述的藥物組合物的方法，其特征在于將權利要求1-3之任一項的化合物制成適合于給藥的形式。
6.如權利要求1-3之任一項所述的化合物或其鹽，其用作藥物。
7.通式(IV)的化合物 其中Y表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基、芐基或吡啶基且R1、R2、X和Z具有權利要求1中所述的含義，所述化合物可以用于合成通式(I)的化合物。
8.通式(V)的化合物 其中Y表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基、芐基或吡啶基且R1、R2、X和Z具有權利要求1中所述的含義，所述化合物可以用于合成通式(I)的化合物。
9.如權利要求1-3之任一項所述的化合物在制備用于治療下列疾病的藥物組合物中的用途精神病；焦慮；抑郁癥；注意力缺陷；記憶力障礙；認知障礙；食欲紊亂；肥胖，特別是青少年肥胖和藥物誘發的肥胖；成癮；欲望；藥物依賴和神經障礙，諸如神經變性疾病、癡呆、張力失常、肌痙攣狀態、震顫、癲癇；多發性硬化；外傷性腦損傷；中風；帕金森病；阿爾茨海默病；癲癇；亨廷頓舞蹈病；圖雷特綜合征；腦缺血；大腦卒中；顱腦創傷；中風；脊髓損傷；神經炎性疾病；斑塊硬化；病毒性腦炎；與脫髓鞘作用相關的疾病；疼痛病癥，包括神經性疼痛癥；和其它涉及大麻素神經傳遞的疾病，包括膿毒性休克、青光眼、癌癥、糖尿病、嘔吐、惡心、哮喘、呼吸系統疾病、胃腸道病癥、胃潰瘍、腹瀉、性功能障礙和心血管病癥。
10.如權利要求1-3之任一項所述的化合物在制備用于治療食欲紊亂、特別是肥胖、青少年肥胖和藥物誘發的肥胖的藥物組合物中的用途。
11.如權利要求1-3之任一項所述的化合物在制備用于治療進食障礙、特別是肥胖、青少年肥胖和藥物誘發的肥胖的藥物組合物中的用途，其特征在于所述的藥物組合物還含有至少一種脂酶抑制劑。
12.如權利要求11中所述的用途，其特征在于所述的脂酶抑制劑為奧利司他或lipstatin。
全文摘要
本發明涉及作為選擇性大麻素CB
文檔編號A61K31/4164GK1956965SQ200580016295
公開日2007年5月2日 申請日期2005年5月26日 優先權日2004年5月28日
發明者J·H·M·朗格, H·C·瓦爾斯, C·G·克魯瑟 申請人:索爾瓦藥物有限公司