專利名稱：抑制香草素受體亞型1(vr1)受體的苯并二氫吡喃基脲化合物及其用途的制作方法
專利說明抑制香草素受體亞型1(VR1)受體的苯并二氫吡喃基脲化合物及其用途 發明領域 本發明涉及可以用于治療有香草素(vanilloid)受體活性引起或者惡化的疾病的式(I)化合物，含有式(I)化合物的藥物組合物和利用式(I)化合物治療或者預防疼痛、炎性熱痛覺過敏、膀胱過度活化和尿失禁的方法。

背景技術：
損傷感受器是通過多種有害刺激激活的主要感覺傳入(C和Aδ纖維)神經元，所述刺激包括化學、機械、熱和質子(pH<6)形式。親脂性香草素、辣椒素經克隆VR1的特定細胞表面辣椒素受體激活主要的感覺纖維。真皮內給藥辣椒素的特征在于，初始會有灼燒或者熱的感受，隨后會長期止痛。普遍認為，VR1受體活化的止痛組分通過主要感覺傳入末端的辣椒素-誘發的脫敏作用進行介導。由此，辣椒素的長期抗疼痛作用已經促進了辣椒素類似物作為止痛劑的應用。此外，capsazepine辣椒素受體拮抗劑可以在動物模型中降低炎癥誘發的痛覺過敏。VR1受體還存在于刺激膀胱活動的感覺傳入器上。已經表明，通過注射入膀胱中，辣椒素或者樹膠脂毒素可以改善麻痹性失禁癥狀。
由于可以通過多種方式得到激活，因此VR1受體被稱為有害刺激的“多形式檢測器”。其受體通道通過辣椒素和其它香草素進行激活，并且由此可以將其歸類為配體-開啟的離子通道。通過辣椒素激活的VR1受體可以通過競爭性VR1受體拮抗劑capsazepine得到阻斷。該通道還可以通過質子得到激活。在輕微酸性的條件下(pH6-7)，辣椒素對受體的親合性增強，然而在pH<6時，存在通道的直接活化。此外，當膜溫度達到43℃時，通道開放。由此，在不存在配體時，加熱可以直接開啟通道。辣椒素類似物capsazepine，為辣椒素的競爭性拮抗劑，則響應辣椒素、酸或者加熱而阻斷通道的活化。
所述通道為非特異性的陽離子導體。細胞外鈉和鈣都能通過通道孔進入，導致細胞膜得到去極化作用。該去極化作用促進神經元興奮性，從而導致作用電位產生和將有害神經脈沖至脊髓。此外，周邊末端的去極化作用可以導致炎性肽(比如但不限于P物質和CGRP)的釋放，從而導致組織末梢致敏的增強。
最近，已經有兩個小組報道了缺少VR1受體的“脫模”鼠的形成。這些動物的感覺神經元(脊神經后根神經節)電生理學研究表明，其中不存在通過有害刺激(包括辣椒素、加熱和降低pH值)激發的標記響應。這些動物未顯示任何明顯的行為損傷信號和相對于野生型鼠，在響應急性非毒性熱和機械刺激時沒有表現出任何差異。所述VR1(-/-)鼠對神經傷損-誘發的機械或者熱傷害感受同樣沒有表現出降低的敏感性。然而，VR1脫模鼠對真皮內辣椒素的毒害作用并不敏感，對暴露于高溫(50-55℃)并不敏感，并且在真皮內給藥角叉菜膠后不能產生熱痛覺過敏。
本發明化合物是新穎的VR1拮抗劑并且具有治療疼痛和泌尿疾病的用途，特別是劇痛、慢性疼痛、炎性疼痛、骨關節痛、癌癥疼痛、下背疼痛、膀胱過度活化和尿失禁。
發明概述 本發明公開了式(I)的苯并二氫吡喃基脲化合物，在哺乳動物中利用這些化合物抑制VR1受體的方法，包含這些化合物的藥物組合物，和在哺乳動物中利用這些化合物控制疼痛和泌尿疾病的方法，特別是劇痛、慢性疼痛、炎性疼痛、骨關節痛、癌癥疼痛、下背疼痛、膀胱過度活化和尿失禁。更特別而言，本發明涉及式(I)化合物
或者其藥學上可接受的鹽、前藥或者前藥的鹽，其中A1為N或者CR1； A2為N或者CR2； A3為N或者CR3； A4為N或者CR4；條件是A1、A2、A3和A4中僅僅一個或者兩個可以是N； R1、R2、R3和R4各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵素、氫、羥基、烷氧基、-ORc、鹵代烷氧基、-NRARB、-C(O)Ra、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2Ra、Rc、-O-烷基-Rc和-烷基-Rc； X為O或者NR5； Y為O、NR6、S或者一個鍵； L為一個鍵或者C1-10烷基； R5和R6各自獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc； Ra為烷基、鹵代烷基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、Rc或者-烷基-Rc； m為0、1、2、3或者4； n為0、1、2、3或者4； 條件是當Y為一個鍵時，那么m和n的和為1、2、3或者4，或者當Y為O、NR6或者S時，那么m和n的和為0、1、2或者3； R7和R8在各次出現時獨立地選自氫、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基和-烷基-Rc，其中所述芳基、雜芳基、環烷基和環烯基各自獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-N(H)C(O)烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-N(H)C(O)O烷基、-N(烷基)C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)和-S(O)2N(烷基)2； R9為氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或者鹵代烷氧基； RA和RB獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、Rc和-烷基-Rc， Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或者雙環；其中各個Z獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(烷基)2、Rc和烷氧基烷基； 條件是當A1為CR1，A2為CR2，A3為CR3，A4為CR4，Y為一個鍵，L為一個鍵，X為O，和m和n的和為2、3或者4時，那么Z為選自環烷基、環烯基、雜環和雜芳基的雙環；其中各個Z獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(烷基)2、Rc和烷氧基烷基；和 Rc在各次出現時獨立地為單環或者雙環，獨立地選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基；其中各個Rc獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-N(H)C(O)烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-N(H)C(O)O烷基、-N(烷基)C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)和-S(O)2N(烷基)2。
發明詳述 (1)本發明的化合物和方法 本發明涉及如上所述的式(I)化合物。
本發明包括式(I)化合物，其中Z為選自環烯基、環烷基、雜環和雜芳基的雙環。優選的化合物包括其中Z為選自苯并咪唑基、吲唑基、異喹啉基和喹啉基的雜芳基的那些化合物。
本發明包括以下化合物，其中Z為吲唑基；R7和R8在各次出現時獨立地選自氫、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基和-烷基-Rc，其中Rc在各次出現時獨立地為單環或者雙環，獨立地選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基；其中各個Rc獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-N(H)C(O)烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-N(H)C(O)O烷基、-N(烷基)C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)和-S(O)2N(烷基)2；和A1為CR1； A2為CR2；A3為CR3；和A4為CR4；其中R1、R2、R3和R4各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵素、氫、羥基、烷氧基、-ORc、鹵代烷氧基、-NRARB、-C(O)Ra、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2Ra、Rc、-O-烷基-Rc和-烷基-Rc；和Rc如上所述；優選其中L為一個鍵；X為O；Y為一個鍵；m為0；和n為2。該亞屬中的其它優選化合物為以下化合物，其中L為一個鍵；X為NR5和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc，其中Rc如上所述；Y為一個鍵；m為0；和n為3。其它優選化合物包括以下化合物，其中L為一個鍵；X為NR5和R5各自獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc，其中Rc如上所述；Y為一個鍵；m為0；和n為2；或者其中m為1；和n為1的那些化合物。其它優選的化合物包括以下化合物，其中L為C1-10烷基；X為O；Y為一個鍵；m為1；和n為0；或者以下化合物，其中m為2；和n為0。其它優選的化合物包括以下化合物，其中L為C1-10烷基；X為NR5；R5各自獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc；Y為一個鍵；m為1；和n為0。其它化合物包括以下化合物，其中L為C1-10烷基；X為NR5；R5各自獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc；Y為O；m為0；和n為1。其它包括在本發明內的化合物為以下化合物，其中L為C1-10烷基；X為O；Y為NR6；R6各自獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc；和Rc如上所述；m為1；和n為0。其它化合物為以下化合物，其中L為C1-10烷基；X為NR5；R5如上所述；Y為一個鍵；m為2；和n為0。還包括以下化合物，其中L為C1-10烷基；X為O；Y為O；m為1；和n為0。本發明還包括以下化合物，其中Z為異喹啉基；R7和R8在各次出現時獨立地選自氫、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基和-烷基-Rc，如權利要求1所述；A1為CR1；A2為CR2；A3為CR3；和A4為CR4；其中R1、R2、R3和R4如上所述。在該組中優選的化合物為以下化合物，其中L為一個鍵；X為O；Y為一個鍵；m為0；和n為2。其它優選的化合物為以下化合物，其中L為一個鍵；X為O；Y為一個鍵；m為1；和n為1。本發明還包括以下化合物，其中Z為喹啉基；R7和R8在各次出現時獨立地選自氫、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基和-烷基-Rc，如權利要求1所述；A1為CR1；A2為CR2；A3為CR3；和A4為CR4；其中R1、R2、R3和R4如上所述。在該組中優選的化合物為以下化合物，其中L為一個鍵；X為O；Y為一個鍵；m為0；和n為2。
本發明還包括以下化合物，其中Z為異喹啉基；R7和R8在各次出現時獨立地選自氫、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基和-烷基-Rc，如權利要求1所述；A1為CR1；A2為CR2；A3為CR3；和A4為CR4；其中R1、R2、R3和R4如上所述。優選以下化合物，其中L為C1-10烷基；X為NR5；R5如上所述；Y為一個鍵；m為2；和n為0。
本發明化合物和組合物可以用于調節香草素受體活性的作用，并且更特別而言為受體類型VR1。特別是，本發明化合物和組合物可以用于治療或者預防通過VR1進行調節的疾病。一般地，所述疾病可以通過選擇性調節哺乳動物中的VR1受體得到改善，優選通過單獨或者協同另一種活性劑(例如，作為治療制度的一部分)給藥本發明化合物或者組合物得到改善。本發明化合物，包括但不限于在實施例中詳細說明的那些化合物，對VR1具有親合性。作為VR1配體，本發明化合物可以用于治療和預防多種通過VR1活性介導的疾病或者癥狀中。
例如，已經表明，VR1在炎性肽(比如但不限于P物質和CGRP)的釋放中起著顯著的作用，從而引起組織末梢敏感性的增強。由此，VR1配體適用于治療與幾種類型的疼痛和與炎癥相關的疾病。此外，capsazepine辣椒素受體拮抗劑可以在動物模型中降低炎癥誘發的痛覺過敏。由此，本發明化合物和組合物可以用于治療比如劇痛、慢性疼痛、炎性疼痛、骨關節痛、癌癥疼痛、下背疼痛的疾病。
VR1還存在于刺激膀胱活動的感覺傳入器上。已經表明，通過注射入膀胱中，辣椒素或者樹膠脂毒素可以改善麻痹性失禁癥狀。由此，VR1配體適用于治療與尿失禁和膀胱功能障礙相關的疾病。
(2)術語的定義 在整個說明書和附屬權利要求中使用的以下術語具有以下含義 在此使用的術語“烯基”是指含有2～10個碳原子并且含有至少一個通過除去兩個氫形成的碳-碳雙鍵的直鏈或者支鏈烴。烯基的代表性實例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
在此使用的術語“烷基”是指含有1～10個碳原子的直鏈或者支鏈烴。烷基的代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基丁基、3-甲基己基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
在此使用的術語“炔基”是指含有2～10個碳原子并且含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或者支鏈烴基。適宜的炔基的非限制性實例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
在此使用的術語“烷氧基”是指通過氧原子連接在母體分子部分上的如本文中所定義的烷基。烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在此使用的術語“烷氧基烷基”是指通過如本文中所定義的烷基連接在母體分子部分上的如本文中所定義的烷氧基。
在此使用的術語“芳基”是指苯基、二環芳基或者三環芳基。所述二環芳基或者三環芳基是含有零個雜原子的烴類稠合環系統，其中一個或者多個稠合環為苯基。二環芳基是稠合至如本文中所定義的單環環烷基、如本文中所定義的單環環烯基或者另一個苯基上的苯基。三環芳基是稠合至如本文中所定義的單環環烷基、如本文中所定義的單環環烯基或者另一個苯基上的二環芳基。本發明的苯基、二環芳基和三環芳基分別通過苯基、二環芳基和三環芳基上的任何可取代原子連接在母體部分上。本發明的苯基、二環芳基和三環芳基可以未被取代或者被取代。芳基的代表性實例包括但不限于，蒽基、甘菊環基、芴基、2，3-二氫-1H-茚-1-基、2，3-二氫-1H-茚-4-基、茚-1-基、茚-4-基、萘基、苯基、5，6，7，8-四氫化萘-1-基、1，2，3，4-四氫化萘-2-基和四氫萘基。
在此使用的術語“環烷基”或者“環烷烴”是指單環環烷基或者二環環烷基。所述單環環烷基是具有3～8個碳原子和零個雜原子的飽和烴環系統。單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。二環環烷基是其中單環環烷基環稠合至如本文所定義的另一單環環烷基的稠合環系統。本發明的單環環烷基和二環環烷基可以未被取代或者被取代，并且分別通過單環環烷基和二環環烷基的任何可取代碳原子連接到母體分子部分上。
在此使用的術語“環烯基”或者“環烯烴”是指單環環烯基或者二環環烯基。單環環烯基是具有4、5、6、7或者8個碳原子和零個雜原子的非芳香、部分不飽和烴環系統。所述4元環系統具有一個雙鍵，5元或者6元環系統具有一個或者兩個雙鍵，和7元或者8元環系統具有一個、兩個或者三個雙鍵。單環環烯基的代表性實例包括但不限于環丁烯基、環戊烯基和環己烯基。二環環烯基是其中單環環烯基環稠合至如本文所定義的單環環烷基或者如本文所定義的另一單環環烯基的烴類稠合環系統。二環環烯基的代表性實例包括但不限于4，5，6，7-四氫-3aH-茚、八氫化萘基和1，6-二氫-并環戊二烯。本發明的單環環烯基和二環環烯基可以未被取代或者被取代，并且分別通過單環環烯基和二環環烯基的任何可取代碳原子連接到母體分子部分上。
在此使用的術語“鹵”或者“鹵素”是指-Cl、-Br、-I或者-F。
在此使用的術語“鹵代烷氧基”是指其中1、2、3、4、5或者6個氫原子被替換為鹵素的如本文所定義的烷氧基。鹵代烷氧基的代表性的實例包括但不限于，氯代甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。
在此使用的術語“鹵代烷基”是指其中1、2、3、4、5或者6個氫原子被替換為鹵素的如本文所定義的烷基。鹵代烷基的代表性的實例包括但不限于，氯代甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
在此使用的術語“雜環”或者“雜環的”是指單環雜環或者二環雜環。所述單環雜環是含有至少一個選自氧、氮和硫的雜原子的非芳香、飽和或者部分不飽和烴環系統。單環系統的實例是含有三個碳原子和一個選自氧、氮和硫的雜原子的4元環；或者含有一個、兩個、三個或者四個雜原子和剩余原子為碳原子的5元、6元、7元或者8元環，其中所述雜原子獨立地選自氮、氧和硫。所述5元環具有0或者1個雙鍵。所述6元環具有0、1或者2個雙鍵。所述7元或者8元環具有0、1、2或者3個雙鍵。本發明的單環雜環可以未被取代或者被取代。未被取代或者取代的單環系統的代表性實例包括但不限于氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氮雜革基、二氮雜草基、二氧戊環基、二噁烷基、二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、3-氧代-嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、2-氧代-噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基(哌啶基)、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、硫代吡喃基、1，4-二氮雜環庚烷基和trithianyl。二環雜環是稠合至苯基、如本文所定義的單環環烯基、如本文所定義的單環環烷基或者單環雜環基團的單環雜環。本發明的二環雜環可以未被取代或者被取代。二環雜環的代表性實例包括但不限于苯并二喔星基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、2，3-二氫吲哚基、中氮茚基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、3，6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基、八氫環戊并[c]吡咯基、六氫-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯基和八氫吡咯并[3，4-c]吡咯基。本發明的單環雜環和二環雜環分別通過單環雜環和二環雜環中的任何可取代碳原子或者氮原子連接到母體分子部分上。氮雜原子可以進行或者可以不進行季銨化，和氮或者硫原子可以進行或者可以不進行氧化，此外，含氮雜環可以進行或者可以不進行N-保護。
在此使用的術語“雜芳基”是指單環雜芳基或者二環雜芳基。所述單環雜芳基是其中至少一個原子選自N、O和S并且剩余原子為碳原子的芳香五元或者六元環。五元環具有兩個雙鍵，和六元環具有三個雙鍵。二環雜芳基是稠合至苯基、如本文所定義的單環環烷基、如本文所定義的單環環烯基、如本文所定義的單環雜環或者單環雜芳基的單環雜芳基。單環和二環雜芳基的代表性實例包括但不限于苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氫-1，3-苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異氮雜茚基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、四唑基、1，2，3，4-四氫-1，8-萘啶-2-基和5，6，7，8-四氫喹啉-5-基。本發明的單環和二環雜芳基可以未被取代或者被取代，并且分別通過單環和二環雜芳基中的任何可取代碳原子或者氮原子連接到母體分子部分上。此外，氮雜原子可以被或者可以未被季銨化，和基團中的氮或者硫原子可以被或者可以未被氧化。含氮環還可以進行或者可以不進行N-保護。
在此使用的術語“雜原子”是指氮、氧和硫原子。
在此使用的術語“羥基”是指-OH基團。
在此使用的術語“氧代”是指＝O基團。
(3)本發明化合物的制備 結合以下合成方案和實施例，本發明的化合物和方法將會得到更好地理解，這些合成方案和實施例說明了合成本發明化合物的方法。
方案1
通式(I)的脲，其中X、Y、Z、A1、A2、A3、A4、m、n、L、R7、R8和R9如式(I)中所定義，可以如方案1所述得到合成。可以在比如二氯甲烷的溶劑中，用三氯乙酰氯和堿(比如但不限于三乙胺)對市售或者利用本領域熟練技術人員熟知的標準化學過程制備的通式(1)的胺進行處理，從而得到通式(2)的三氯乙酰胺。該反應可以在環境溫度下進行約1小時至約24小時。可以在比如但不限于乙腈的溶劑中，用通式(3)的胺和非親核堿(比如但不限于1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU))對通式(2)的三氯乙酰胺進行處理，從而得到通式(I)的脲。該反應可以在約室溫至約所使用溶劑的回流溫度的溫度下進行約30分鐘～約10小時。
方案2
通式(I)的脲，其中X、Y、Z、A1、A2、A3、A4、m、n、L、R7、R8和R9如式(I)中所定義，還可以如方案2所述得到制備。可以利用如方案1所述的將式(1)化合物轉化為式(2)化合物的條件，用三氯乙酰氯對市售或者利用本領域熟練技術人員熟知的標準化學過程對通式(3)的胺進行處理。可以利用如方案(1)中所述的將(2)化合物轉化為式(I)化合物的條件，通過用式(1)的胺處理，將通式(4)的三氯乙酰胺轉化為式(I)的脲。
方案3
通式(I)的脲，其中X、Y、Z、A1、A2、A3、A4、m、n、L、R7、R8和R9如式(I)中所定義，可以如方案3所述得到制備。可以在比如但不限于二氯甲烷的溶劑中，用光氣或者三光氣和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)對通式(3)的胺進行處理，從而得到通式(5)的異氰酸酯。該反應通常在約-10℃～約室溫的溫度下進行約1小時～約24小時。可以在比如但不限于二氯甲烷、乙腈、甲苯或者四氫呋喃或者其組合的溶劑中，用通式(5)的異氰酸酯對通式(1)的胺進行處理，從而得到通式(4)的脲。該反應通常在約室溫～約40℃的溫度下進行約1小時～約24小時。
方案4
通式(I)的脲，其中X、Y、Z、A1、A2、A3、A4、m、n、L、R7、R8和R9如式(I)中所定義，可以如方案3所述得到制備。可以利用如方案2所述的將式(3)化合物轉化為式(5)化合物的條件下，用光氣或者三光氣和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)對通式(1)的胺進行處理。可以在比如但不限于二氯甲烷、乙腈、甲苯或者四氫呋喃或者其組合的溶劑中，用通式(3)的胺對通式(6)的異氰酸酯進行處理，從而得到通式(I)的脲。該反應通常在約室溫～約40℃的溫度下進行約1小時～約24小時。
方案5
通式(I)的脲，其中X、Y、Z、A1、A2、A3、A4、m、n、L、R7、R8和R9如式(I)中所定義，可以如方案5所述得到制備。在比如但不限于乙腈、二氯甲烷或者四氫呋喃的溶劑中，在約室溫～約50℃的溫度下，通過與二琥珀酰亞胺碳酸鹽反應約2小時～約48小時，可以將式(3)的胺轉化為式(7)化合物。
在比如但不限于二異丙基乙胺或者三乙胺的堿存在下，在比如但不限于N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，通過用式(1)的胺進行處理，可以將式(7)化合物轉化為式(I)的脲。該反應可以在約室溫～約50℃的溫度下進行約2小時～約24小時。
方案6
式(12)的胺，其中A1、A2、A3、A4、R7和R8如式(I)中所定義和r為2或者3，可以如方案6所示由式(8)的醇獲得。式(8)的醇可以通過如下方式轉化為式(10)的酮，(a)在堿存在下，比如但不限于金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉和氫氧化鉀等等)或者金屬氫化物(例如氫化鈉等等)，在比如但不限于水、二氯甲烷或者四氫呋喃的溶劑中，用式(9)的酸進行處理，其中Rz為Cl、Br或者I，和(b)用比如多磷酸的酸處理由步驟(a)得到的產品。該步驟(a)中的轉化反應可以在約室溫～約100℃的溫度下進行約1小時～約24小時。步驟(b)通常在約60℃～約120℃的溫度下進行約30分鐘～約5小時。
在比如但不限于吡啶或者三乙胺的堿存在下，和任選在比如但不限于二氯甲烷、乙腈或者四氫呋喃的溶劑存在下，通過與鹽酸羥胺或者甲氧胺鹽酸鹽反應，可以將式(10)的酮轉化為式(11)的肟，其中R101為氫或者甲基。該反應可以在約室溫～約50℃的溫度下進行約1小時～約18小時。通過用乙酸酐和堿(比如但不限于吡啶)處理，可以將其中R101為氫的式(11)肟轉化為其中R101為乙酰基的式(11)的肟。該反應可以任選在溶劑中和在約室溫的溫度下進行。
當在質子源(比如氫氣)和催化劑(比如10％鈀/碳)存在下，任選在氨氣存在下進行攪拌時，可以將其中R101為甲基或者乙酰基的式(11)的肟轉化為式(12)的胺。該反應可以在醇溶劑中進行，比如但不限于甲醇。該反應通常在約60p.s.i的壓力下和在約室溫～約50℃的溫度下進行約1小時～約12小時。
另外地，(11)向(12)的轉化還可以便利地在質子源(比如氫氣)和催化劑(比如Raney鎳)中，在比如但不限于甲醇或者乙醇的溶劑中和任選在氨氣存在下進行。該反應通常在約室溫～約50℃的溫度下進行。
方案7
另外，式(10)的酮，其中r為2或者3，A1、A2、A3、A4、R7和R8如式(I)所定義，可以如方案(7)所示由式(8)的醇通過以下方式獲得，(a)在堿(比如但不限于有機胺(例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基咪唑和吡啶等等)或者堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉等等))存在下，在比如但不限于乙腈、二氯甲烷或者乙酸乙酯的溶劑中，使其與式(13)化合物反應，其中Rz是Br、Cl或者I，(b)在比如但不限于乙腈、二氯甲烷或者四氫呋喃的溶劑中，用酸處理由步驟(a)得到的產品，和(c)在比如但不限于乙腈、二氯甲烷或者四氫呋喃的溶劑中，用氧化劑處理由步驟(b)得到的產品。
步驟(a)可以在約室溫～約100℃的溫度下進行約1小時～約12小時。
用于步驟(b)中的酸的實例包括但不限于氫氯酸、硫酸或者硝酸。該反應可以在約室溫～約50℃的溫度下進行約1小時～約10小時。
用于步驟(c)中的氧化劑的實例包括但不限于氯鉻酸吡啶或者二氧化錳。該反應可以在約室溫～約50℃的溫度下進行約1小時～約10小時。
方案8
式(19)的胺，其中A1、A2、A3、A4、R7和R8如式(I)中所定義，可以如方案8所示得到制備。
當在堿(比如但不限于碳酸鉀)存在下，與式(15)的溴丙炔反應時，式(14)的苯酚可以轉化為式(16)的炔丙基化合物。式(16)的炔丙基化合物的鹵代反應可以通過以下方式得到實現在催化量的乙酸銀存在下和在比如但不限于丙酮的溶劑中，與鹵化試劑(比如但不限于N-氯琥珀酰亞胺或者N-溴琥珀酰亞胺)反應，從而得到式(17)的鹵化物，其中Xa為Cl或者Br。該反應通常在高溫下進行，比如但不限于所使用溶劑的回流溫度。式(17)鹵化物的環化作用可以便利地在酸(比如但不限于濃硫酸，或者硫酸和甲磺酸的混合物)存在下得到實現，從而提供式(18)的苯并二氫吡喃酮。該反應可以在環境溫度～約50℃的溫度下進行。另外地，式(18)的苯并二氫吡喃酮可以由式(17)的鹵化物在高溫和中性條件下獲得。一般在乙二醇中對上述反應混合物進行回流。式(18)的苯并二氫吡喃酮還可以通過以下方式獲得在堿存在下，比如但不限于吡咯烷，用式R7C(O)R8的酮對式(20)的苯乙酮進行處理。該反應通常在比如但不限于甲苯的溶劑中在回流溫度下進行。式(18)的苯并二氫吡喃酮向式(19)的胺的轉化可以利用如方案6所述的用于將(10)轉化為(12)的反應條件得到實現。
式(24)的胺可以如方案8所示由式(14)的苯酚進行制備。
在回流乙酸酐中，用乙酸鈉處理式(14)的苯酚化合物，隨后通過與氯化鋁一起加熱，得到式(20)的苯乙酮。通過在堿(比如但不限于乙醇鈉)存在下，用草酸二乙酯處理，可以將式(20)的苯乙酮轉化為式(21)的酯。該反應通常在比如但不限于乙醇的溶劑中和在約60℃～約90℃的溫度下進行。在冰醋酸和質子源(比如但不限于氫氣)以及催化劑(比如但不限于Pd/C)存在下，可以將式(21)的酯轉化為式(22)的酸。該反應通常在約50℃～約80℃的溫度下進行。式(22)的酸可以通過以下方式轉化為式(23)的酰胺，(a)在環境溫度下，在催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在下，用草酰氯對該酸進行處理；和(b)在環境溫度下，在二氧六環中，用氨氣對步驟(a)的產品進行處理。通過在約40℃～約70℃的溫度下，用還原劑(比如但不限于氫化鋁鋰)進行處理，酰胺向式(24)的胺的還原作用可以得到實現。該反應通常在比如但不限于四氫呋喃的溶劑中進行。
方案9
式(27)的胺可以如方案9所示由式(25)的腈獲得，其中Y為O或者S，和R5、A1、A2、A3和A4如式(I)所定義。
在堿(比如但不限于二異丙基乙胺)存在下和在比如但不限于乙腈的溶劑中，用式R5X1和X1-烷基-Rc的鹵化物，其中X1為Cl、I或者Br，和R5為烷基、烯基、鹵代烷基或者Rc，和Rc如式(I)中所定義，對式(25)的腈進行烷基化，得到式(26)的腈，其中R5為烷基、烯基、鹵代烷基、Rc或者-烷基-Rc，和Rc如式(I)中所定義。該反應可以便利地在高溫微波反應器中進行。
對式(25)的腈進行酰基化，從而得到式(26)化合物，其中R5為-C(O)Ra和Ra如式(I)中所定義，可以通過以下方式得到實現在堿(比如但不限于三乙胺)存在下，在0℃～約室溫的溫度下，用式RaCOCl的酰基氯或者式(RaCO)2O的酸酐進行處理。
對式(25)的腈進行磺酰化，從而得到式(26)化合物，其中R5為-S(O)2Ra和Ra如式(I)中所定義，可以通過以下方式得到實現在堿(比如但不限于三乙胺)存在下，和在比如但不限于二氯甲烷的溶劑中，在0℃～約室溫的溫度下，用酸酐(比如三氟甲磺酸酐)進行處理。
其中R5如式(I)所定義的式(26)化合物向式(27)的胺的轉化可以通過以下方式得到實現在質子源(比如但不限于氫氣)和催化劑(比如Raney鎳)存在下，用氨氣的甲醇溶液對其進行處理。該反應通常在約60p.s.i的壓力下和在約室溫的溫度下進行。
方案10
式(33)化合物，其中R5、A1、A2、A3和A4如式(I)中所定義，可以如方案10所示由式(28)的醛進行制備。
在還原劑(比如但不限于三乙酰氧基硼氫化鈉)和酸(比如但不限于冰醋酸)存在下，用式C6H5CH2NH2的胺對式(28)的醛進行還原胺基化，從而得到式(29)的胺。
除去式(29)化合物中的芐基保護基，隨后用叔丁氧羰基進行保護，得到式(30)的化合物。通過在30psi氫氣和催化量的氫氧化鈀中，在比如但不限于乙醇的溶劑中在約50℃下進行振搖，芐基可以得到除去。用叔丁氧羰基保護胺可以通過以下方式便利地得到實現在比如但不限于四氫呋喃的溶劑中，將其與碳酸二叔丁酯和堿(比如但不限于三乙胺)一起進行攪拌。對式(30)的化合物進行部分還原，得到式(31)的四氫喹啉。所述轉化可以通過以下方式便利地得到實現在氫氧化鈀存在下，和在比如但不限于乙醇的溶劑中，將式(30)化合物與30psi氫氣一起進行攪拌。利用如方案9所述的將(25)轉化為(26)的反應條件對式(31)的化合物進行衍生化作用，得到式(32)化合物。(31)和(32)的叔丁氧羰基的除去可以通過在比如但不限于二氯甲烷的溶劑中，用酸(比如但不限于三氟乙酸)進行處理而得到實現，從而得到式(33)化合物，其中R5如式(I)所定義。
方案11
式(36)的胺，其中A1、A2、A3、A4和R5如式(I)中所定義，Y為一個鍵，m為1和n為1，或者m為0和n為2，可以由相應的式(35)的酸通過以下方式得到制備在比如但不限于三乙胺的胺存在下，在回流下，用叔丁醇和疊氮化物(比如但不限于二苯基膦疊氮化物)進行處理。
式(35)的酸，其中Y為一個鍵，m為1和n為1，或者Y為一個鍵，m為0和n為2，可以利用本領域熟練技術人員已知的反應條件通過水解相應的式(34)的酯得到制備。例如，在四氫呋喃和水的混合溶劑中，在約0℃～約60℃的溫度下，用堿(比如但不限于氫氧化鋰)處理該酯，得到式(35)的酸。
式(35)的酸，其中Y為一個鍵，m為0和n為2，可以利用如方案10所述的將(30)轉化為(31)的反應條件，通過部分還原相應的喹啉4-羧酸而得到制備。
式(34)的酯，其中Y為一個鍵，m為1和n為1，可以由相應的喹啉-3-甲酸乙酯通過以下方式進行制備(a)在三氯氧化磷存在下進行加熱；和(b)在比如但不限于乙醇的溶劑中，用氫氣和鈀/碳處理由步驟(a)得到的產品。
方案12
式(42)的胺，其中R5、A1、A2、A3和A4如式(I)所定義，可以如方案12所示由式(37)的胺進行制備。
在比如但不限于碳酸鉀的堿存在下，在比如但不限于二氯甲烷的溶劑中，用3-溴丙酰氯對式(37)的胺進行酰基化，得到式(38)化合物。式(38)化合物的環化反應可以通過叔丁醇鉀和在比如但不限于N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中便利地進行。在比如但不限于二氯甲烷的溶劑中，在約50℃～約80℃的溫度下，用三氟乙磺酸對式(39)化合物進行處理，得到式(40)的酮。式(40)化合物向式(41)化合物的衍生化反應利用如方案9所述的將(25)轉化為(26)的反應條件可以得到實現，其中R5為烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc，和其中Rc和Ra如式(I)中所定義。
利用如方案6所述的將(10)轉化為(12)的反應條件，可以將式(40)和(41)化合物轉化為相應的式(42)的胺，其中R5為烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc，和其中Rc和Ra如式(I)中所定義。
(4)實施例 以下實施例的意圖是說明本發明，并不是對附屬權利要求中限定的本發明范圍的限制。
實施例1 N-(7-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N’-1H-吲唑-4-基脲 實施例1A 7-叔丁基-苯并二氫吡喃-4-酮 A.在20ml乙腈中，將3-叔丁基-苯酚(1.50g，10mmol)、2-(2-溴-乙基)-[1，3]二氧六環(1.38g，10mmol)和碳酸鉀(2.15g，11mmol)加熱回流16小時。冷卻之后，在減壓下將溶劑除去，并且將所得殘余物分配在乙醚和水之間。分離的有機層用水洗滌、用硫酸鎂干燥、進行過濾并且在減壓下將溶劑除去，從而得到2.97g粗2-[2-(3-叔丁基-苯氧基)-乙基]-[1，3]二氧六環，其不需要進一步純化即可使用。
B.將得自于步驟A的中間體溶于20ml四氫呋喃中。將濃鹽酸(20mL)加入其中，在環境溫度下將上述反應混合物攪拌4小時、用乙醚稀釋并且用水洗滌。分離的有機層用硫酸鎂干燥、進行過濾并且在減壓下將溶劑除去，從而得到2.87g粗7-叔丁基-苯并二氫吡喃-4-醇，其不需要進一步純化即可使用。
C.將得自于步驟B的粗7-叔丁基-苯并二氫吡喃-4-醇溶于50ml二氯甲烷中。將氯鉻酸吡啶(4.31g，20mmol)加入其中并且在環境溫度下將上述反應混合物攪拌3小時，用己烷進行稀釋并且將其濾過硅藻土墊片。在減壓下將溶劑從所得濾液中除去并且將所得殘余物濾過硅膠墊片，用20％乙酸乙酯:己烷進行洗脫。除去溶劑，得到2.37g粗產品，在用10％:己烷洗脫的硅膠上對其進行色譜分離，從而得到1.50g標題化合物(三步驟73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07(dd，1H，J＝8.3和1.9Hz)，6.97(d，1H，J＝1.7Hz)，4.62(m，2H)，2.78(m，2H)，1.31(s，9H).MS(DCI)m/e 205(M+H)+. 實施例1B 7-叔丁基-苯并二氫吡喃-4-酮O-甲基-肟 將實施例1A的產品(1.50g，7.3mmol)和甲氧胺鹽酸鹽(0.69g，8mmol)溶于7mL吡啶中。在環境溫度下將上述反應混合物攪拌16小時并且在減壓下將吡啶除去。將所得殘余物吸收在乙醚中，并且用水和1N鹽酸水溶液對其進行順序洗滌。然后，分離的有機層用硫酸鎂干燥、進行過濾并且在減壓下將溶劑除去，從而得到1.53g標題化合物，其不需要進一步純化即可使用。MS(DCI)m/e 234(MH-H)+ 實施例1C 7-叔丁基-苯并二氫吡喃-4-基胺 將實施例1B的產品(1.53g)吸收入20％氨的甲醇溶液中，并且在1.55g10％鈀/碳作為催化劑下，在50℃和60psi下將其氫化4小時。對上述反應混合物進行過濾，從而除去催化劑，并且在減壓下將溶劑除去，從而得到1.40g標題化合物(兩步產率93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.25(d，1H，J＝6.8Hz)，6.96(dd，1H，J＝2.0和8.1Hz)，6.85(d，1H，J＝2.0Hz)，4.18-4.32(m，2H)，4.04(t，1H)，2.11-2.21(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.29(s，9H).MS(DCI)m/e 206(M+H)+. 實施例1D 4-[3-(7-叔丁基-苯并二氫吡喃-4-基)脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯 在環境溫度下，將實施例1C的產品(513mg，2.5mmol)、實施例24D的產品(830mg，2.5mmol)和二異丙基乙胺(390mg，0.52ml，3mmol)的5ml二甲基甲酰胺混合物攪拌16小時，用水進行稀釋并且通過過濾收集沉淀，從而得到1.00g標題化合物(產率95％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.78(s，1H)，8.36(s，1H)，7.88(d，1H，J＝7.1Hz)，7.69(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50(t，1H，J＝8.1Hz)，7.23(d，1H，J＝8.5Hz)，6.97(dd，1H，J＝2.0和8.1Hz)，6.84(d，1H，J＝7.2Hz)，6.79(d，1H，J＝2.0Hz)，4.85(m，1H)，4.26(m，1H)，4.09-4.19(m，1H)，4.03(s，3H)，2.09(m，2H)，1.24(s，9H).MS(ESI)m/e 423(M+H)+. 實施例1E N-(7-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 用5M氫氧化鈉(2mL)的甲醇溶液對實施例1D產品(1.00g，2.37mmol)的5mL甲醇和5mL四氫呋喃混合物的溶液進行處理，并且在環境溫度下將其攪拌90分鐘。用水對上述反應混合物進行稀釋，并且通過過濾收集所得的沉淀，從而得到0.75g標題化合物(產率86％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.59(s，1H)，8.03(s，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.10-6.90(m，4H)，4.91(m，1H)，4.30-4.12(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，1.22(s，9H).MS(ESI)m/e 365(M+H)+.計算C17H16N4O2·1.0 H2O:C 65.95，H 6.85，N 14.65；實測C 65.93，H 6.69，N 14.41. 實施例2 N-(7-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-5-基脲 將光氣溶液(20％甲苯溶液，2.9mL，5.5mmol)加入到30mL二氯甲烷中并且將其冷卻至0℃，通過滴加加入4-二甲基氨基吡啶(1.43g，11.7mL)的15mL二氯甲烷溶液對其進行處理。由此形成粘稠的白色懸浮液。然后，將5-氨基喹啉的15mL二氯甲烷溶液逐滴加入到上述懸浮液中。使上述反應混合物升溫至環境溫度并且將其攪拌過夜。攪拌結束時，形成溶液，在減壓下將溶劑除去。將所得殘余物與50mL乙醚一起進行研磨，從而得到大約0.1M的5-異氰酸根合異喹啉溶液。
將6mL5-異氰酸根合異喹啉溶液加入到實施例1C的產品(123mg，0.6mmol)中。將上述反應混合物攪拌過夜，通過過濾收集所得的沉淀并且用乙醚對其進行洗滌，從而得到132mg標題化合物(產率55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.89(dd，J＝4.0和1.4Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.46(dd，J＝8.6和1.5Hz，1H)，8.15(dd，J＝6.1和2.71Hz，1H)，7.65-7.71(m，2H)，7.55(dd，J＝8.6和4.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(d，J＝7.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.0和1.9Hz，1H)，6.79(d，J＝2.0Hz，1H)，4.83-4.89(m，1H)，4.23-4.31(m，1H)，4.14(ddd，J＝11.3，8.9，和2.9Hz，1H)，4.02(d，J＝1.7Hz，1H)，1.99-2.15(m，2H)，1.25(s，9H).MS(ESI)m/e 376(M+H)+.計算 C23H25N3O2·0.7 H2O:C 71.18，H6.86，N 10.83；實測C 71.14，H 6.65，N 10.61. 實施例3 N-(7-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-8-基脲 實施例3A 2，2，2-三氯-N-喹啉-8-基-乙酰胺 用三乙胺(3.1mL，2.23g，22mmol)和三氯乙酰氯(2.5mL，4.0g，22mmol)對8-氨基喹啉(2.88g，20mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液進行順序處理。在環境溫度下將上述反應混合物攪拌16小時并且在減壓下將溶劑除去。將所得殘余物吸收入乙酸乙酯中、用水和飽和氯化銨水溶液對其進行順序洗滌。分離的有機層用硫酸鎂干燥、進行過濾并且在減壓下將溶劑除去，從而得到5.79g(產率99％)標題化合物，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.18(brs，1H，NH)，9.00(dd，1H，J＝4.4和1.7Hz)，8.53(m，2H)，7.89(d，1H，7.1Hz)，7.73(m，2H).MS(ESI)m/e 289(M+H)+. 實施例3B N-(7-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-8-基脲 將實施例3A的產品(145mg，0.5mmol)、實施例1C的產品(103mg，0.5mmol)和1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU，190mg，1.25mmol)的乙腈(15mL)混合物加熱回流3.5小時，進行冷卻并且在減壓下將乙腈除去。將所得殘余物吸收在乙酸乙酯中并且用水進行洗滌。分離的有機層用硫酸鎂進行干燥、進行過濾并且在減壓下將溶劑除去。通過反相HPLC(乙腈/水)對所得殘余物進行純化，從而得到27mg標題化合物(產率14％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.37(s，1H)，8.83(dd，J＝4.1和1.7Hz，1H)，8.54(dd，J＝7.3和1.9Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.5和1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.1和2.0Hz，1H)，6.77(d，J＝2.0Hz，1H)，4.87-4.93(m，1H)，4.22-4.29(m，1H)，4.12-4.20(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，1.24(s，9H).MS(ESI)m/e 376(M+H)+.計算 C23H25N3O2·0.35 CF3CO2H C68.53，H 6.15，N 10.12；實測C 68.33，H 6.00，N 10.00. 實施例4 N-1H-吲唑-4-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 實施例4A 4-(3-三氟甲基-苯基)-丁酸 向氫氧化鈉(4.0g，100mmol)的水(50mL)溶液中加入3-三氟甲基-苯酚(5.4g，33.4mmol)，并且將上述混合物回流6小時。通過進一步加入氫氧化鈉水溶液，將上述溶液的pH值保持在約10。將上述反應混合物冷卻至環境溫度并且用乙酸乙酯對其進行提取。用3NHCl對所得水層進行處理并且用乙酸乙酯進行提取。對合并的有機層進行濃縮，從而得到2.5g標題化合物，可以直接用于下一步中。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ 12.40(寬s，1H)，7.51(t，J 7.5Hz，1H)，7.24(m，3H)，4.23(t，J 6.0Hz，2H)，2.71(t，J 6.0Hz，2H). 實施例4B 7-三氟甲基-苯并二氫吡喃-4-酮 在水浴中對多磷酸(10mL)進行加熱，并且將實施例4A的產品(～2.5g)加入其中。攪拌30分鐘之后，將上述混合物傾倒在冰上并且用乙醚提取兩次。合并的有機層用水、NaHCO3水溶液和水洗滌并且對其進行濃縮。在硅膠上對所得殘余物進行色譜分離并且用9:1乙酸乙酯:己烷進行洗脫，從而得到為白色固體的標題化合物(0.84g，2步驟產率12％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.96(d，J 7.5Hz，1H)，7.40(m，2H)，4.62(t，J 6.0Hz，2H)，2.88(t，J 6.0Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/e 234(M+NH4)+. 實施例4C 7-三氟甲基-苯并二氫吡喃-4-酮O-甲基-肟 在環境溫度下，將實施例4B的產品(0.84g，3.88mmol)和甲氧基胺鹽酸鹽(0.65g，7.78mmol，2當量)的吡啶(10mL)溶液攪拌18小時，并且在真空下對其進行濃縮。將所得殘余物溶于乙醚中，并且用水、1N鹽酸和水對其進行順序洗滌。對分離的有機層進行濃縮并且在硅膠上對所得殘余物進行色譜分離，用5:95乙酸乙酯:己烷進行洗脫，從而得到標題產品(0.71g，74％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.60(d，J7.5Hz，1H，主要)，8.00(d，J 7.5Hz，1H，次要)，7.28(m，2H)，4.40(t，J 6.0Hz，2H，主要)，4.24(t，J 6.0Hz，2H，次要)，3.98(s，3H，次要)，3.96(s，3H，主要)，2.87(t，J 6.0Hz，2H，次要)，2.70(t，J 6.0Hz，2H，主要).MS(DCI/NH3)m/e 246(M+H)+. 實施例4D 7-三氟甲基-苯并二氫吡喃-4-基胺 根據實施例1C所述方法，用實施例4C的產品替換實施例1B的產品，標題化合物得到制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.43(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，7.06(s，1H)，4.22-4.37(m，2H)，4.08(t，1H，J＝5.4Hz)，2.12-2.22(m，1H)，1.82-1.92(m，1H).MS(DCI)m/e 218(M+H)+. 實施例4E 4-[3-(7-三氟甲基-苯并二氫吡喃-4-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯 利用如實施例1D所述的方法，用實施例4D的產品替換實施例1C的產品，標題化合物得到制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.92(s，1H)，8.40(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.1Hz)，7.71(d，1H，J＝8.5Hz)，7.54(m，2H)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)，7.14(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，5.03(m，1H)，4.38(m，1H)，4.27(m，1H)，4.03(s，3H)，2.19(m，1H)，2.09(m，1H).MS(ESI)m/e 435(M+H)+. 實施例4F N-1H-吲唑-4-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 利用如實施例1E所述的方法，用實施例4E的產品替換實施例1D的產品，標題化合物得到制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.67(s，1H)，8.04(s，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.10(m，2H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.41-4.20(m，2H)，2.22-2.00(m，2H).S(ESI)m/e 377(M+H)+.計算 C18H15N4O2F3·0.7 H2OC 55.59，H 4.25，N 14.40；實測C 55.51，H 3.98，N 14.65. 實施例5 N-異喹啉-5-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 通過滴加加入4-二甲基氨基吡啶(1.43g，11.7mL)的二氯甲烷(15mL)溶液，對0℃的二氯甲烷(30mL)中的光氣溶液(20％甲苯溶液，2.9mL，5.5mmol)進行處理。由此形成粘稠的白色懸浮液。然后，將5-氨基異喹啉的15mL二氯甲烷溶液加入到上述懸浮液中。使上述反應混合物升溫至環境溫度并且將其攪拌過夜。攪拌結束時，形成溶液，在減壓下將溶劑除去。將所得殘余物與50mL乙醚一起進行研磨，從而得到大約0.1M的5-異氰酸根合異喹啉溶液。
將3ml5-異氰酸根合異喹啉溶液加入到實施例4D的產品(49mg，0.3mmol)中并且在環境溫度下將其攪拌過夜，通過過濾對形成的沉淀進行收集并且用乙醚進行洗滌，從而得到23mg標題化合物(產率23％)。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.28(s，1H)，8.63(s，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，1H)，8.32(m，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.30-7.12(m，3H)，5.02(m，1H)，4.42-4.20(m，2H)，2.30-2.00(m，2H).MS(ESI)m/e388(M+H)+.計算 C20H16N3O2F3·0.2 H2O:C 62.01，H 4.16，N 10.85；實測C 61.29，H 3.94，N 10.64. 實施例6 N-喹啉-5-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 利用如實施例5所述的方法，用5-氨基喹啉替換5-氨基異喹啉，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(m，1H)，8.63(s，1H)，8.45(m，1H)，8.11(t，J＝4.0Hz，1H)，7.68(d，J＝4.0Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.23(m，1H)，7.12(m，1H)，5.02(m，1H)，4.42-4.20(m，2H)，2.30-2.00(m，2H).MS(ESDm/e 388(M+H)+.計算 C20H16N3O2F3·0.25 H2O:C 61.30，H 4.24，N 10.72；實測C 61.25，H 3.99，N 10.55. 實施例7 N-1H-吲唑-4-基-N’-(6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 實施例7A 6-甲基-苯并二氫吡喃-4-酮O-甲基-肟 按照如實施例1B所述的方法，用6-甲基-苯并二氫吡喃-4-酮替換實施例1B的產品，標題化合物得到制備。MS(DCI)m/e 192(M+H)+ 實施例7B 6-甲基-苯并二氫吡喃-4-基胺 在環境溫度下，在60psi氫氣壓力下，用40g Raney鎳處理實施例7A產品(4.24g)的50mL 20％氨的甲醇混合物的溶液4小時。對上述反應混合物進行過濾并且在減壓下將溶劑蒸發。將所得殘余物吸收在乙醚中，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液進行順序洗滌、用硫酸鎂進行干燥、進行過濾并且進行濃縮，從而得到2.22g標題化合物。
H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.11(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.5Hz)，6.71(d，1H，J＝8.5Hz)，4.22(m，2H)，4.01(m，1H)，2.27(s，3H)，2.10-2.21(m，1H)，1.78-1.88(m，1H).MS(DCI)m/e 164(M+H)+. 實施例7C 4-[3-(6-甲基-苯并二氫吡喃-4-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯 利用如實施例1D所述的方法，用實施例7B的產品替換實施例1C的產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.83(s，1H)，8.38(s，1H)，7.89(d，1H，J＝7.1Hz)，7.69(d，1H，J＝8.5Hz)，7.51(m，1H)，7.11(d，1H，J＝2.0Hz)，7.00(dd，1H，J＝8.3和2.2Hz)，6.86(d，IH，J＝7.5Hz)，6.71(d，1H，J＝8.5Hz)，4.86(m，1H)，4.25(m，1H)，4.12(m，1H)，4.03(s，3H)，2.22(s，3H)，2.12(m，1H)，2.03(m，1H).MS(ESI)m/e 381(M+H)+. 實施例7D N-1H-吲唑-4-基-N’-(6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 利用如實施例1E所述的方法，用實施例7C的產品替換實施例1D的產品，標題化合物得到制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.56(s，1H)，8.02(s，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.12-6.94(m，3H)，6.86(d，J＝7.5Hz，1H)，6.70(d，J＝7.5Hz，1H)，4.92(m，1H)，4.33-4.00(m，2H)，2.22(s，3H)，2.20-1.93(m，2H).MS(ESI)m/e 323(M+H)+.計算C18H18N4O2·0.9 H2O 0.25 NaCl:C 61.21，H 5.65，N 15.86；實測C 61.02，H 5.74，N 15.84. 實施例8 N-異喹啉-5-基-N’-(6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 利用如實施例5所述的方法，用實施例7B的產品替換實施例4D的產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.26(s，1H)，8.60(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.40(m，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.13(m，2H)，7.00(m，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.33-4.06(m，2H)，2.21(s，3H)，2.20-1.95(m，2H).MS(ESI)m/e 334(M+H)+.計算 C20H19N3O2·0.2 H2O C 71.28，H 5.80，N 12.47；實測C 71.45，H 5.57，N 12.31. 實施例9 N-(6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-5-基脲 按照實施例5的方法，但是用5-氨基喹啉替換5-氨基異喹啉和用6-甲基-苯并二氫吡喃-4-基胺替換7-三氟甲基-苯并二氫吡喃-4-基胺，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.90(m，1H)，8.60(s，1H)，8.47(m，1H)，8.18(m，1H)，7.68(m，2H)，7.57(m，1H)，7.16(m，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.71(d，J＝7.5Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.31-4.10(m，2H)，2.21(s，3H)，2.20-1.93(m，2H).MS(ESI)m/e 334(M+H)+.計算 C20H19N3O2·0.1H2O:C 71.67，H 5.77，N 12.54；實測C 71.65，H 5.83，N 12.30. 實施例10 N-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例10A 6-氟-苯并二氫吡喃-4-酮O-甲基-肟 利用如實施例1B所述的方法，用6-氟-苯并二氫吡喃-4-酮替換實施例1A的產品，標題化合物得到制備。MS(DCI)m/e 196(M+H)+。
實施例10B 6-氟-苯并二氫吡喃-4-基胺 利用如實施例7B所述的方法，用實施例10A的產品替換實施例7A的產品，標題化合物得到制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.03(dd，1H，J＝9.1和3.1Hz)，6.85(m，1H)，6.74(m，1H，)，4.15-4.29(m，2H)，4.02(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.79-1.89(m，1H).MS(DCI)m/e 168(M+H)+. 實施例10C 4-[3-(6-氟-苯并二氫吡喃-4-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯 利用入實施例1D所述的方法，用實施例10B的產品替換實施例1C的產品，標題化合物得到制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.86(s，1H)，8.40(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86(d，1H，J＝7.5Hz)，7.72(d，1H，J＝7.5Hz)，7.51(m，1H)，7.15-6.80(m，3H)，4.91(m，1H)，4.30-4.13(m，2H)，4.03(s，3H)，2.20-1.97(m，2H).MS(DCI)m/e 385(M+H)+. 實施例10D N-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例1E所述的方法，用實施例10C的產品替換實施例1D的產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.60(s，1H)，8.02(s，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.08-7.00(m，3H)，6.92-6.80(m，2H)，4.92(m，1H)，4.35-4.11(m，2H)，2.20-1.93(m，2H).MS(DCI)m/e 327(M+H)+.計算 C17H15N4O2F·0.1 H2O:C 62.23，H4.67，N 17.07；實測C 62.31，H 4.46，N 16.74. 實施例11 N-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-異喹啉-5-基脲 利用如實施例5所述的方法，用實施例10B的產品替換實施例4D的產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.23(s，1H)，8.61(s，1H)，8.53(d，J＝6.0Hz，1H)，8.37(m，1H)，7.91(d，J＝6.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.18(m，2H)，7.05(m，1H)，6.83(m，1H)，4.92(m，1H)，4.38-4.10(m，2H)，2.20-1.95(m，2H).MS(ESI)m/e 338(M+H)+. 計算C19H16N3O2F·0.2H2O:C 66.93，H 4.85，N 12.32；實測C 66.94，H 4.57，N12.18. 實施例12 N-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-5-基脲 利用如實施例5所述的方法，用5-氨基喹啉替換5-氨基異喹啉和用實施例10B的產品替換實施例4D的產品，標題化合物得到制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.90(m，1H)，8.62(s，1H)，8.46(m，1H)，8.12(m，1H)，7.68(m，2H)，7.57(m，1H)，7.18-7.00(m，3H)，6.83(m，1H)，4.91(m，1H)，4.33-4.06(m，2H)，2.20-1.95(m，2H).MS(ESD m/e 336(M-H)+.計算C19H16N3O2F·0.2 NaCl:C 65.38，H 4.62，N 12.04；實測 C 65.31，H 4.51，N11.77. 實施例13 N-(6-氯-7-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例13A 6-氯-7-甲基-苯并二氫吡喃-4-酮O-甲基-肟 利用如實施例1B所述的方法，用6-氯-7-甲基-苯并二氫吡喃-4-酮替換實施例1A的產品，標題化合物得到制備。MS(DCI)m/e226(M+H)+。
實施例13B 6-氯-7-甲基-苯并二氫吡喃-4-基胺 利用如實施例7B所述的方法，用實施例13A的產品替換實施例7A的產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.27(s，1H)，6.68(s，1H)，4.15-4.29(m，2H)，3.98(m，1H)，2.29(s，3H)，2.07-2.17(m，1H)，1.75-1.85(m，1H).MS(DCI)m/e 198(M+H)+. 實施例13C 4-[3-(6-氯-7-甲基-苯并二氫吡喃-4-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯 利用如實施例1D所述的方法，用實施例13B的產品替換實施例1C的產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.88(s，1H)，8.40(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.5Hz)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51(t，IH，J＝8.1Hz)，7.31(s，1H)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz)，6.83(s，1H)，4.90(m，1H)，4.26(m，1H)，4.18(m，1H)，4.03(s，3H)，2.26(s，3H)，2.08-2.18(m，1H)，1.95-2.05(m，1H).MS(ESI)m/e 415(M+H)+ 實施例13D N-(6-氯-7-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例1E所述的方法，用實施例13C的產品替換實施例1D的產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.62(s，1H)，8.03(s，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.21(m，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(s，1H)，4.92(m，1H)，4.32-4.11(m，2H)，2.23(s，3H)，2.20-1.93(m，2H).MS(DCI)m/e 357(M+H)+，計算 C18H17ClN4O2·0.3H2O·0.1 C4H8O:C 59.82，H 5.02，N 15.17；實測C 59.75，H4.76，N 15.00. 實施例14 N-(6-氯-7-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-異喹啉-5-基脲 利用如實施例5所述的方法，用實施例13B的產品替換實施例4D的產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.28(s，1H)，8.61(s，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，1H)，8.37(m，1H)，7.89(d，J＝6.0Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.32(s，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.90(m，1H)，4.34-4.11(m，2H)，2.23(s，3H)，2.20-1.90(m，2H).MS(ESI)m/e 368(M+H)+.計算 C20H18N3O2Cl0.25H2O·0.1乙醚C 64.52，H 5.18，N11.07；實測 C 64.28，H 4.85，N 10.84. 實施例15 N-(6-氯-7-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-5-基脲 利用如實施例5所述的方法，用5-氨基喹啉替換5-氨基異喹啉和用實施例13B的產品替換實施例4D的產品，標題化合物得到制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.90(m，1H)，8.62(s，1H)，8.47(m，1H)，8.12(m，1H)，7.70(m，2H)，7.58(m，1H)，7.31(s，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18-7.00(m，3H)，6.82(s，1H)，4.91(m，1H)，4.33-4.10(m，2H)，2.24(s，3H)，2.20-1.92(m，2H).MS(ESI)m/e 368(M-H)+.計算 C20H18N3O2Cl·0.2H2O:C64.67，H 4.99，N 11.31；實測C 64.85，H 4.90，N 11.02. 實施例16 N-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例16A 苯并二氫吡喃-4-酮O-甲基-肟 利用如實施例1B所述的方法，用苯并二氫吡喃-4-酮替換實施例1A的產品，標題化合物得到制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 7.79(dd，J＝1.0和7.5Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.90(m，2H)，4.18(t，J 6.0Hz，2H)，3.90(s，3H，次要)，3.88(s，3H，主要)，2.82(t，J 6.0Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/e 178(M+H)+. 實施例16B 苯并二氫吡喃-4-基胺 利用如實施例7B所述的方法，用實施例16A的產品替換實施例7A的產品，標題化合物得到制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.32(dd，J 1.0和7.5Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.81(m，1H)，6.70(dd，J 1.0和7.5Hz，1H)，4.27-4.08(m，2H)，3.83(t，J 6.0Hz，1H)，2.03-1.66(m，4H).MS(DCI/NH3)m/e 150(M+H)+. 實施例16C 4-(苯并二氫吡喃-4-基-脲基)-吲唑-1-甲酸甲酯 根據如實施例1D所述的方法，用實施例16B的產品替換實施例1C的產品，標題化合物得到制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.82(s，1H)，8.40(s，1H)，7.88(d，J 7.5Hz，1H)，7.70(d，J 7.5Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.32(d，J7.5Hz，1H)，7.20(m，1H)，6.86(m，3H)，4.90(m，1H)，4.35-4.10(m，2H)，4.00(s，3H)，2.10-1.92(m，2H).MS(DCI/NH3)m/e 150(M+H)+. 實施例16D N-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基-N′-1H-吲唑-4-基脲 根據如實施例1E所述的方法，用實施例16C的產品替換實施例1D的產品，標題化合物得到制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.58(s，1H)，8.03(s，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.05(d，J＝6Hz，1H)，6.95-6.80(m，3H)，4.90(m，1H)，4.30-4.17(m，2H)，2.20-2.00(m，2H).MS(DCI)m/e 309(M+H)+.計算C17H16N4O2·0.6H2O:C 63.98，H 5.43，N 17.56；實測C 63.85，H 5.07，N 17.62. 實施例17 N-(6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-8-基脲 利用如實施例3B所述的方法，用實施例7B的產品替換實施例1C的產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.39(s，1H)，8.84(dd，J＝4.0和1..7Hz，1H)，8.56(dd，J＝7.1和2.0Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.5和1.7Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.61(m，3H)，7.09(s，1H)，6.97(dd，J＝8.3和2.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，4.88-4.95(m，1H)，4.21-4.28(m，1H)，4.14(ddd，J＝11.3，8.9，和2.9Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.20(s，3H)，2.05-2.17(m，1H)，1.89-2.00(m，1H).MS(ESI)m/e 334(M+H)+.計算 C20H19N3O2·0.33CF3CO2H:C 66.88，H 5.25，N 11.33；實測C 67.06，H 5.09，N 11.07. 實施例18 N-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-8-基脲 利用如實施例3B所述的方法，用實施例10B的產品替換實施例1C的產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.42(s，1H)，8.83-8.88(m，1H)，8.55(dd，J＝6.8和2.0Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.3和1.5Hz，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.64(m，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.11(dd，J＝9.3和2.9Hz，1H)，7.02(td，J＝8.6和3.2Hz，1H)，6.83(dd，J＝9.0和4.9Hz，1H)，4.92-4.99(m，1H)，4.14-4.30(m，2H)，2.09-2.20(m，1H)，1.91-2.01(m，1H).MS(ESI)m/e 338(M+H)+.計算 C20H19N3O2·0.1 CF3CO2H:C 66.12，H 4.65，N 12.05；實測C 65.97，H 4.63，N 11.99. 實施例19 N-(7-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲 將光氣(20％甲苯溶液，2.9mL，5.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液冷卻至0℃，并且通過滴加加入4-二甲基氨基吡啶(1.43g，11.7mL)的二氯甲烷(15mL)溶液對其進行處理。由此形成粘稠的白色懸浮液。然后，將3-甲基異喹啉-5-基胺(0.79g，5mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液滴加加入到上述懸浮液中。使上述反應混合物升溫至環境溫度并且將其攪拌過夜，在減壓下將溶劑除去，并且將所得殘余物與50mL乙醚一起進行研磨，從而得到大約0.1M的3-甲基-5-異氰酸根合異喹啉溶液。
將6mL3-甲基-5-異氰酸根合異喹啉溶液加入到實施例1C的產品(123mg，0.6mmol)中。將上述反應混合物攪拌過夜，通過過濾收集所得的沉淀并且用乙醚對其進行洗滌，從而得到0.15g標題化合物(產率64％)。 1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.17(s，1H)，8.46(s，1H)，8.34(d，J＝6.8Hz，1H)，7.66-7.73(m，2H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝7.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，4.82-4.89(m，1H)，4.24-4.31(m，1H)，4.10-4.18(m，1H)，2.63(s，3H)，1.99-2.14(m，2H)，1.25(s，9H).MS(ESI+)m/e 390(M+H)+.計算 C24H27N3O2·0.5H2O:C 72.34，H7.08，N 10.54；實測 C 72.52，H 7.23，N 10.53. 實施例20 N-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲 利用如實施例19所述的方法，用實施例10B的產品替換實施例1C的產品，標題化合物得到制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.13-7.18(m，2H)，7.71(d，J＝10.5Hz，2H)，9.18(s，1H)，8.53(s，1H)，4.17(ddd，J＝11.3，8.4，3.0Hz，1H)，8.30(d，J＝6.4Hz，1H)，4.93(q，J＝6.1Hz，IH)，7.05(td，J＝8.6，3.4Hz，1H)，4.25-4.33(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)，2.02(ddd，J＝13.4，6.8，2.9Hz，1H)，2.64(s，3H).MS(ESI+)m/e 352(M+H)+.計算 C20H18N3O2·0.1 H2O·0.1 Et2O:C 67.95，H 5.37，N11.65；實測 C 67.88，H 5.33，N 11.56. 實施例21 N-(6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲 利用如實施例19所述的方法，用實施例7B的產品替換實施例1C的產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm8.49(s，1H)，9.17(s，1H)，8.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.01(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.83-4.90(m，1H)，4.22-4.30(m，1H)，4.12(ddd，J＝11.4，9.0，2.7Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.23(s，3H)，2.10(dd，J＝9.7，4.2Hz，1H)，2.02(tt，J＝5.4，2.9Hz，1H).MS(ESI+)m/e 348(M+H)+.計算 C21H21N3O2·0.1 H2O·0.1 Et2O:C 72.07，H 6.27，N 11.78；實測 C 72.20，H 6.25，N 11.78. 實施例22 N-[(1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例22A 2-{[({[1-(甲氧羰基)-1H-吲唑-4-基]氨基}羰基)氨基]甲基}-3，4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯 向2-氨甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(0.6g，2.29mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)和二異丙基乙胺的溶液中加入實施例24D的產品(0.69g，2.1mmol)，并且在室溫下將上述混合物攪拌2小時。將水加入到上述反應混合物中，并且將有機相與水相分離。用乙酸乙酯對分離的有機相進行稀釋并且用水洗滌兩次。將有機層分離并且對其進行濃縮，從而得到為無定形固體的標題化合物(0.72g，73％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.91(s，1H)，8.40(s，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.15(m，2H)，7.00(m，1H)，6.40(m，J＝6.0Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.02(s，3H)，3.27(m，1H)，3.00(m，1H)，2.78-2.51(m，2H)，2.12(m，1H)，1.65(m，1H)，1.40(s，9H)；MS(DCI/NH3)m/e 480(M+H)+. 實施例22B 4-({[(1，2，3，4-四氫喹啉-2-基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 在0℃下，用三氟乙酸(2mL)對實施例22A的產品(0.72g，1.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液進行處理，將其攪拌18小時并且在真空中對其進行濃縮。將甲苯加入到所得殘余物中并且對其進行濃縮，從而得到為淡紅色三氟醋酸鹽的標題化合物(0.72g，99％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.44(s，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(m，1H)，6.92(m，2H)，6.60(m，3H)，4.02(s，3H)，3.40(m，2H)，3.22(m，1H)，2.72(m，2H)，1.90(m，1H)，1.64(m，1H). 實施例22C 4-[({[(1-芐基-1，23，4-四氫喹啉-2-基)甲基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 在室溫下，將實施例22B的產品(0.72g，1.5mmol)、芐基溴(0.26g，1.5mmol)和碳酸鉀(3.0g，在3mL H2O中)的四氫呋喃(6ml)混合物攪拌72小時，用乙酸乙酯進行稀釋、用水洗滌并且對其進行分配。對分離的有機層進行濃縮并且在硅膠上對所得殘余物進行色譜分離，用60％-100％乙酸乙酯/己烷進行洗脫，從而得到為無定形固體的標題化合物(0.58g，72％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.00(s，1H)，8.42(s，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.28(m，5H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.58(m，J＝6.0Hz，1H)，6.50(m，1H)，6.36(d，J＝7.5Hz，1H)，4.64(m，2H)，4.01(s，3H)，3.57(m，1H)，3.41-3.20(m，2H)，2.90(m，1H)，2.67(m，1H)，2.03(m，1H)，1.82(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 470(M+H)+. 實施例22D N-[(1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 用NaOH的甲醇溶液(5M，1mL)對實施例22C的產品(0.55g，1.17mmol)的甲醇(5mL)溶液進行處理，并且在環境溫度下將其攪拌2小時。將水加入到反應混合物中，經過過濾。分離的固體用水洗滌并且在真空下進行干燥，從而得到為白色固體的標題化合物(0.32g，65％)。
1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.75(s，1H)，8.10(s，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(m，6H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.60(m，J＝6.0Hz，1H)，6.48(m，1H)，6.36(d，J＝7.5Hz，1H)，4.64(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.20(m，2H)，2.92(m，1H)，2.67(m，1H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 412(M+H)+.計算 C25H25N5O·0.7 H2O:C 70.80；H 6.27；N 16.51.實測C 70.67；H 6.19；N 16.26. 實施例23 N-(1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例23A 1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯 用芐基溴(367mg，2.14mmol)處理(1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(507mg，2.04mmol)和碳酸鉀(367mg，2.65mmol)的乙醇(15mL)混合物，并且在環境溫度下將其攪拌過夜。將上述反應混合物分配在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間。分離的有機相用鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥、進行過濾和濃縮。在硅膠上對所得油進行色譜分離，用5～50％的乙酸乙酯的己烷溶液進行洗脫，從而得到為白色固體的標題化合物(529mg，77％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)，2.65-2.75(dd，1H)，2.83-2.92(dd，1H)，3.11-3.22(dd，1H)，3.35-3.42(dd，1H)，3.77-3.90(m，1H)，4.39-4.51(q，2H)，6.45-6.52(m，2H)，6.82-6.94(m，3H)，7.20-7.34(m，5H).MS(ESI)m/z 222.2，283.1，339.1(M+H)+. 實施例23B 1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-3-胺 將三氟乙酸(3mL)加入到(1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(481mg，1.42mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，在環境溫度下將其攪拌30分鐘并且對其進行濃縮。用碳酸鉀(393mg，2.84mmol)對所得油的甲醇(10mL)溶液進行處理，在室溫下將其攪拌一小時并且對其進行濃縮，從而得到為黃色殘余物的標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z239.1[M+H]+。
實施例23C N-(1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 在環境溫度下，在氮氣氣氛中用實施例24D的產品(472mg，1.42mmol)對實施例23B的產品和二異丙基乙胺(0.3mL，1.72mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液進行處理，在室溫下將其攪拌30分鐘、用水(100mL)稀釋并且對其進行過濾。用水洗滌分離的固體并且將其風干。將所得固體和甲醇(25mL)、水(3mL)和三乙胺(0.4mL，2.87mmol)溶液的混合物回流一小時、冷卻至室溫、用水(200mL)稀釋并且對其進行過濾。用水沖洗分離的固體并且將其風干。將所得濕濾餅真空干燥至恒重，從而得到為白色固體的標題化合物(483mg，85％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.68-2.76(dd，1H)，3.09-3.17(dd，1H)，3.57(dd，1H)，4.24(m，1H)，4.46-4.61(q，2H)，6.51-6.58(m，3H)，6.92-7.06(m，3H)，7.16-7.21(m，2H)，7.23-7.33(m，4H)，7.65(d，1H)，8.06(s，1H)，8.81(s，1H)，12.98(s，1H).MS(ESI)m/z 222.1，398.2(M+H)+.計算 C24H23N5O·0.9H2O:C，69.68；H，6.04；N，16.93.實測C，69.73；H，5.74；N，16.67. 實施例24 4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基羰基氨基)-吲唑-1-甲酸甲酯 實施例24A 4-硝基-1H-吲唑 在4℃下，用NaNO2(20g)的水(50mL)溶液對2-甲基-3-硝基苯胺(20g)的乙酸(～200mL)溶液進行處理(機械攪拌)。使上述反應混合物升溫至室溫并且將其攪拌過夜。在減壓下將溶劑除去。用水(700mL)對所得殘余物進行處理并且將所得混合物過濾。在真空烘箱中，在45℃下對所得固體進行干燥過夜，從而得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.56(s，1H)，8.2-8.05(dd，2H)，7.6(t，1H). 另外地，向裝配有機械攪拌器和熱電偶的4頸5L夾套圓底燒瓶中加入硝基苯胺(100g，1.0當量)和乙酸(2000mL)。將上述溶液冷卻至14℃。將冷卻至約1℃(冰水浴)的亞硝酸鈉(100g，2.2當量)的水(250mL)溶液一次快速加入其中。在5分鐘時間內，燒瓶內部溫度由14℃升高至27.6℃，在此溫度下保持5分鐘，然后將其逐步冷卻至15℃。將上述混合物攪拌24小時，然后在真空中將其濃縮至體積大約是500mL。在環境溫度下，將所得殘余物再分散在水(1800mL)中形成漿液，保持21小時。對橙色固體進行過濾、用水(3×250mL)洗滌并且在70℃的真空烘箱中對其進行干燥，從而得到97.0g為鮮橙色固體的標題化合物。
實施例24B 4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 在0℃下，用實施例24A的產品(1.33g，10mmol)對NaH(0.3g，12.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液進行處理。使上述反應混合物升溫至室溫并且將其攪拌1小時。用氯甲酸甲酯(0.9mL)對上述混合物進行處理并且在室溫下將其攪拌3小時。用水對上述混合物進行處理并且對其進行過濾，從而得到為固體的標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 4.19(s，3H)，7.9(t，1H)，8.38(d，1H)，8.62(d，1H)，8.85(s，1H). 另外地，向裝配有機械攪拌器、熱電偶和加料漏斗的3頸2L夾套燒瓶中加入95.2g實施例24A的產品和N，N-二甲基甲酰胺(650mL)。將上述深色溶液冷卻至10℃，并且經加料漏斗將DBU(96.0g，1.1當量)加入其中，從而使得內部溫度不超過15℃。在將混合物冷卻回10℃之后，經加料漏斗將氯甲酸甲酯(108.5g，2.0當量)加入其中，使得內部溫度不超過25℃。在10℃下攪拌1小時之后，將10％磷酸二氫鉀的水溶液(500mL)加入其中并且將所得混合物攪拌15小時。對所得褐色固體進行過濾并且用10％磷酸二氫鉀的水溶液(2×150mL)對反應容器進行沖洗。在過濾器上，將沖洗液加入到固體中。所得固體用10％磷酸二氫鉀水溶液(2×200mL)和水(2×200mL)洗滌并且在70℃的真空烘箱中進行干燥，從而得到122.2g暗褐色固體。將所得固體再成漿于乙酸異丙酯(2000mL)中2小時。對固體進行過濾、用新鮮乙酸異丙酯(2×250mL)洗滌并且在70℃的真空烘箱中進行干燥，從而得到110.2g為淺褐色固體的標題化合物。
實施例24C 4-氨基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 將實施例24B的產品(1.66g，7.5mmol)和10％Pd/C合并在乙醇(20mL)中，并且使其暴露于氫氣氣氛。在80℃下將上述反應混合物加熱20分鐘、將其冷卻至室溫并且濾過硅藻土。對濾液進行蒸發，從而得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 6.1(s，2H)，6.41(dd，1H)，7.21(m，2H)，8.42(s，1H). 或者，向反應容器中加入實施例24B的產品、MeOH(2000mL)和5％Pd/C(10.6g)。向混合物施加H2壓力(40psi)并且在環境溫度下對其進行振搖。反應在1.5小時后完成。對所得混合物進行過濾，從而得到在甲醇中的產品。將37％的濃HCI(100mL)加入到反應混合物中。對產品溶液進行濃縮，從而得到淺褐色固體。將所得固體再成漿于異丙醇(200mL)中15分鐘。對固體進行過濾，用新鮮異丙醇(3×50mL)洗滌并且在真空烘箱中對其進行干燥，從而得到94.9g為淺褐色固體的4-氨基吲唑-1-甲酸甲酯HCl鹽。
實施例24D 4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基羰基氨基)-吲唑-1-甲酸甲酯 在氮氣氣氛中，在乙腈(100mL)中，將實施例24C的產品(1.9g，10mmol)和碳酸二琥珀酰亞胺(2.8g，11mmol)混合48小時。通過過濾將固體分離、用乙腈(10mL)洗滌并且在環境溫度下在真空中對其進行干燥，從而得到為灰白色固體的標題化合物(2.56g，77％)。
實施例25 N-(2，3-二氫-1，4-苯并二喔星(-dioxin)-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 在環境溫度下，在氮氣氣氛中，將實施例24D的產品(635mg，1.9mmol)加入到1-(2，3-二氫-1，4-苯并二喔星(benzodioxin)-2-基)甲胺(315mg，1.9mmol)和二異丙基乙胺(0.34mL，1.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。30分鐘之后，用水(50mL)對上述反應溶液進行稀釋，將所得沉淀濾出、用水洗滌并且將其風干。將濕濾餅加入到甲醇(25mL)、水(3mL)和三乙胺(0.54mL，3.8mmol)的溶液中。將上述混合物回流一小時，冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋，通過過濾收集白色沉淀，用水沖洗并且將其風干。將濕濾餅真空干燥至恒重，從而得到為白色固體的標題化合物(568mg，92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.41-3.56(m，2H)，3.98(dd，1H)，4.26-4.33(m，1H)，4.36(dd，1H)，6.68(t，1H)，6.81-6.94(m，4H)，7.06(d，1H)，7.20(t，1H)，7.62(d，1H)，8.09(s，1H)，8.80(s，1H)，13.00(s，1E).MS(ESI)m/z325.1(M+H)+； 計算 C17H15N4O3:C，62.95；H，4.97；N，17.27.實測C，62.66；H，4.83；N，16.99. 實施例26 N-(1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜

-5-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例26A 在180℃下，將0.45g(2.80mmol)1，2，3，4-四氫-苯并[b]氮雜

-5-酮和0.5g(2.94mmol)芐基溴的4mL乙腈和1mL(5.74mmol)二異丙基乙胺混合物在微波烘箱中加熱30分鐘。將上述混合物冷卻至約室溫，并且將其分配在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間。對有機相進行濃縮，并且在硅膠上對所得殘余物進行純化，用5～50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，從而得到662mg(產率94％)為黃色固體的實施例26A產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm7.56(dd，1H)，7.22-7.36(m，6H)，6.90(d，1H)，6.76(t，1H)，4.73(s，2H)，3.27-3.31(m，2H)，2.69(t，2H)，2.06-2.15(m，2H).MS(DCI)m/e 252.1(M+H)+. 實施例26B 在環境溫度下，將0.61g(2.41mmol)實施例26A產品和0.22g(2.65mmol)甲氧基胺鹽酸鹽的10mL吡啶混合物攪拌過夜，對其進行濃縮并且將其分配在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間。對有機相進行濃縮，并且在硅膠上對所得殘余物進行純化，用0～50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，從而得到0.62g(產率92％)為黃色油的實施例26B產品。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.23-7.36(m，6H)，7.16(t，1H)，6.84(d，1H)，6.78(t，1H)，4.47(s，2H)，3.88(s，3H)，3.12(t，2H)，2.68(t，2H)，1.78-1.86(m，2H).MS(DCI)m/e 281.1(M+H)+. 實施例26C 在Parr振蕩器中，將0.59g(2.09mmol)實施例26B的產品加入到20mL 20％氨的甲醇溶液和1.0g Raney鎳中。將反應器密封并且用氮氣進行充溢，然后用氫氣加壓至60psi。在環境溫度下將上述反應混合物振搖13小時。用氮氣充溢反應器之后，將Raney鎳濾出并且用甲醇洗滌。將所得濾液濃縮成黃色油，從而得到0.47g(產率89％)實施例26C的產品。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.30-7.40(m，5H)，7.23(t，1H)，7.09(t，1H)，6.97(d，1H)，6.92(t，1H)，4.31-4.39(m，1H)，4.15-4.2.3(m，2H)，2.87-2.97(m，1H)，2.60-2.68(m，1H)，1.99-2.17(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.41-1.62(m，2H)，1.27-1.37(m，1H).MS(DCI)m/e 253.2(M+H)+. 實施例26D N-(1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜

-5-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 在環境溫度下，將0.47g(1.86mmol)實施例26C的產品和0.62g(1.86mmol)實施例24D產品的10mL N，N-二甲基甲酰胺和0.33mL(1.89mmol)二異丙基乙胺混合物攪拌一小時，用水進行稀釋、將沉淀濾出并且用水進行沖洗。將所得濕濾餅加入到30mL甲醇、4mL水和0.52mL(3.73mmol)三乙胺中。將上述混合物回流2小時、冷卻并且用水稀釋、將沉淀濾出并且用水對其進行沖洗。將濕濾餅真空干燥至恒重，從而得到0.73g(產率95％)為白色固體的標題化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.01(s，1H)，8.80(s，1H)，8.12(s，1H)，7.63(d，1H)，7.47(d，2H)，7.32(t，2H)，7.12-7.27(m，4H)，7.04(t，2H)，6.94(t，2H)，5.21(ddd，1H)，4.38-4.47(m，1H)，4.23-4.32(m，1H)，2.96-3.06(m，1H)，2.71-2.79(m，1H)，1.86-1.97(m，1H)，1.51-1.71(m，3H).MS(ESI)m/e 412.2(M+H)+.計算C25H25N5O·0.27H2O:C 72.12，H 6.18，N 16.82；實測 C 72.20，H 6.37，N 16.48. 實施例27 N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例27A 在環境溫度下，將0.5g(3.05mmol)2，3-二氫-苯并呋喃-2-甲酸和0.83g(6.09mmol)氯甲酸異丁酯的20mL四氫呋喃和1.43mL(10.3mmol)三乙胺混合物攪拌一小時，并且對其進行過濾。將所得濾液加入到61mL(30.5mmol)0.5M氨氣的二氧六環溶液中并且在環境溫度下將其攪拌過夜，對其進行過濾和濃縮。在硅膠上對所得殘余物進行色譜分離，用20～80％乙酸乙酯的己烷溶液進行洗脫。再次在硅膠上對所得殘余物進行色譜分離，用0～10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，從而得到0.26g(產率52％)為淡黃色固體的實施例27A產品。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm7.52(s，1H)，7.37(s，1H)，7.21(d，1H)，7.12(t，1H)，6.85(t，1H)，6.82(d，1H)，5.06(dd，1H)，3.45(dd，1H)，3.21(dd，1H).MS(DCI)m/e 164.0(M+H)+. 實施例27B 在環境溫度下，將4.65mL(4.65mmol)1.0M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液和0.25g(1.55mmol)實施例27A產品的10mL四氫呋喃溶液的混合物攪拌2小時，然后將其回流2小時。將上述混合物冷卻至0℃，并且向其中滴加加入0.3mL水、10mL四氫呋喃、0.3ml 3N氫氧化鈉和0.8mL水。對所得漿液進行過濾并且用乙酸乙酯沖洗所得固體。對所得濾液進行濃縮，從而得到0.14g(產率61％)實施例27B的產品。 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.17(d，1H)，7.05(t，1H)，6.78(t，1H)，6.72(d，1H)，4.65-4.74(m，1H)，3.18(dd，1H)，2.96(dd，1H)，2.76(d，2H).MS(DCI)m/e 150.0(M+H)+. 實施例27C N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 在環境溫度下，將0.14g(0.95mmol)實施例27B的產品和0.32g(0.95mmol)實施例24D產品的9mL N，N-二甲基甲酰胺和0.17mL(0.98mmol)二異丙基乙胺的混合物攪拌一小時，用水進行稀釋并且對其進行過濾。將所得濕濾餅加入到12mL甲醇、1mL水和0.27mL(1.94mmol)三乙胺中。將上述混合物回流2小時、冷卻至環境溫度并且將其分配在乙酸乙酯和水之間。將所得有機層濾過硅膠并且用乙酸乙酯進行沖洗。將所得濾液濃縮成黃色固體并且將其真空干燥至恒重，從而得到0.18g(產率62％)標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.99(s，1H)，8.78(s，1H)，8.08(s，1H)，7.64(d，1H)，7.22(d，1H)，7.19(d，1H)，7.03-7.13(m，2H)，6.84(d，1H)，6.79(d，1H)，6.68(t，1H)，4.85-4.94(m，1H)，3.55(ddd，1H)，3.39(dt，1H)，3.28(dd，1H)，2.97(dd，1H).MS(ESD m/e 309.1(M+H)+.計算C17H16N4O2·0.38C4H8O2:C 65.08，H 5.61，N 16.39；實測 C 65.36，H 5.47，N 16.20. 實施例28 N-(3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例28A 在Parr振蕩器中，將2.0g(10.5mmol)4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸加入到25mL乙酸和200mg 10％鈀/碳(無水)中。將反應器密封并且用氮氣進行充溢，然后用氫氣加壓至60psi。在70℃下將上述反應混合物振搖2.5小時。冷卻之后，用氮氣充溢該反應器，將鈀濾出并且用乙酸洗滌，將所得濾液濃縮成黃色油。在硅膠上對該黃色油進行色譜分離，用0～10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，從而得到2.04g為黃色固體的實施例28A產品。 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.94(brs，1H)，7.03-7.11(m，2H)，6.82(td，1H)，6.79(d，1H)，4.76(dd，1H)，2.79(dt，1H)，2.62(dt，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.01-2.08(m，1H).MS(DCI)m/e 196.0(M+NH4)+. 實施例28B 將1.0g(5.6mmol)實施例28A的產品加入到20mL二氯甲烷中，然后將1.47mL(16.9mmol)草酰氯和幾滴N，N-二甲基甲酰胺加入其中。在環境溫度下將上述混合物攪拌30分鐘并且對其進行濃縮。將所得殘余物溶于二氯甲烷中并且將其加入到80mL 0.5M氨氣的二氧六環溶液中。將所得混合物攪拌過夜、對其進行過濾和濃縮。在硅膠上對所得殘余物進行色譜分離，用50～100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，從而得到0.77g(產率77％)為白色固體的實施例28B產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.40(s，1H)，7.35(s，1H)，7.04-7.12(m，2H)，6.80-6.86(m，2H)，4.46(dd，1H)，2.80(ddd，1H)，2.67(dt，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.83-1.95(m，1H).MS(DCI)m/e 178.0(M+H)+. 實施例28C 將12.4mL(12.4mmol)1.0M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液加入到0.73g(4.12mmol)實施例28B產品的20mL四氫呋喃溶液中。在環境溫度下將上述混合物攪拌3.5小時，回流2小時，冷卻至0℃并且向其中滴加加入1.0mL水、30mL四氫呋喃、1.0ml 15％氫氧化鈉和2.0mL水。
對所得漿液進行過濾并且用乙酸乙酯沖洗所得固體。對所得濾液進行濃縮，從而得到為無色油的實施例28C產品(0.67g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm7.00-7.06(m，2H)，6.78(td，1H)，6.72(dd，1H)，3.82-3.91(m，1H)，2.66-2.82(m，4H)，1.96-2.05(m，1H)，1.47-1.68(m，3H).MS(DCI)m/e 164.0(M+H)+. 實施例28D N-(3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 在環境溫度下，將0.34g(2.10mmol)實施例28C產品和0.7g(2.10mmol)實施例24D產品的10mL N，N-二甲基甲酰胺和0.37mL(2.12mmol)二異丙基乙胺的混合物攪拌一小時，用水對其進行稀釋、將沉淀濾出并且用水進行沖洗。將所得濕濾餅加入到40mL甲醇、3mL水和0.59mL(4.23mmol)三乙胺中。將上述混合物回流2小時、冷卻并且用水稀釋、將沉淀濾出并且用水對其進行沖洗。將濕濾餅真空干燥至恒重，從而得到0.54g(產率80％)為白色固體的標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.99(s，1H)，8.79(s，1H)，8.09(s，1H)，7.65(d，1H)，7.20(t，1H)，7.03-7.11(m，3H)，6.82(td，1H)，6.79(dd，1H)，6.66(t，1H)，4.08-4.16(m，1H)，3.37-3.53(m，2H)，2.75-2.87(m，2H)，1.97-2.05(m，1H)，1.64-1.78(m，1H).MS(ESI)m/e 323.1(M+H)+.計算 C18H18N4O2·0.1H2O:C66.69，H 5.66，N 17.28；實測 C 66.71，H 5.44，N 17.21. 實施例29 N-[(1-芐基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例29A 在180℃的微波烘箱中，將0.65g(4.0mmol)2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸和2.05g(12.0mmol)芐基溴的3mL乙腈和2.79mL(16.0mmol)二異丙基乙胺的混合物加熱15分鐘，將其冷卻至約室溫并且分配在乙酸乙酯和水之間。將所得有機相濃縮。在硅膠上對所得殘余物進行色譜分離，用5～20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，從而得到1.496g為黃色油的實施例29A產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.22-7.38(m，10H)，7.01(d，1H)，6.96(t，1H)，6.58(t，1H)，6.43(d，1H)，5.10(s，2H)，4.52(d，1H)，4.34(dd，1H)，4.21(d，1H)，3.39(dd，1H)，3.05(dd，1H).MS(ESI)m/e 344.4(M+H)+. 實施例29B 在環境溫度下，將1.496g實施例29A產品和11mL N，N-二甲基甲酰胺以及11mL 30％氨水的混合物攪拌3天，用水進行稀釋并且用乙酸乙酯和二氯甲烷順序對其進行提取。對合并的有機相進行濃縮。在硅膠上對所得殘余物進行色譜分離，用40～100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，從而得到0.48g(產率48％)為白色固體的實施例29B產品。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.46(s，1H)，7.31(d，4H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13(s，1H)，6.99(d，1H)，6.94(t，1H)，6.56(t，1H)，6.41(d，1H)，4.53(d，1H)，4.10(d，1H)，4.06(t，1H)，3.27(dd，1H)，2.93(dd，1H).MS(DCI)m/e 253.1(M+H)+. 實施例29C 將5.75mL(5.75mmol)1.0M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液加入到0.48g(1.92mmol)實施例29B產品的20mL四氫呋喃溶液中。在環境溫度下將上述混合物攪拌2.5小時、回流一小時、冷卻至0℃并且隨后向其中滴加加入0.5mL水、15mL四氫呋喃、0.5ml 15％氫氧化鈉和1.0mL水。對所得漿液進行過濾并且用乙酸乙酯沖洗所得固體。對所得濾液進行濃縮，從而得到0.47g為橙色油的實施例29C的產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.27-7.35(m，4H)，7.21-7.26(m，1H)，6.99(d，1H)，6.90(t，1H)，6.52(t，1H)，6.34(d，1H)，4.44(d，1H)，4.21(d，1H)，3.56-3.66(m，1H)，3.03(dd，1H)，2.87(dd，1H)，2.68-2.80(m，2H)，1.40-1.64(m，2H).MS(DCI)m/e239.1(M+H)+. 實施例29D N-[(1-芐基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 在環境溫度下，將0.47g實施例29C的產品和0.64g(1.92mmol)實施例24D產品的10mL N，N-二甲基甲酰胺和0.34mL(1.95mmol)二異丙基乙胺的混合物攪拌一小時，用水對其進行稀釋并且對其進行過濾。用水沖洗所得濕濾餅并且將其加入到50mL甲醇、5mL水和0.54mL(3.87mmo])三乙胺中。將上述混合物回流2小時、冷卻并且用水稀釋、將沉淀濾出并且用水對其進行沖洗。在反相制備液相色譜上對所得固體進行純化，用20～100％乙腈的水(含有0.1％三氟乙酸)溶液洗脫。將分離的三氟乙酸鹽溶于甲醇中，用0.54mL(3.87mmol)三乙胺進行處理、用水進行沉淀、進行過濾并且用水沖洗所得濕濾餅，將其真空干燥至恒重，從而得到0.43g(產率56％)為灰白色固體的標題化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.97(s，1H)，8.79(s，1H)，8.07(s，1H)，7.62(d，1H)，7.29-7.38(m，4H)，7.16-7.26(m，2H)，7.01-7.06(m，2H)，6.95(t，1H)，6.57(t，1H)，6.44-6.49(m，2H)，4.57(d，1H)，4.26(d，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.57(ddd，1H)，3.33-3.40(m，1H)，3.09(dd，1H)，2.85(dd，1H).MS(ESI)m/e398.1(M+H)+.計算 C24H23N5O·0.23H2O:C 71.77，H 5.89，N 17.44；實測 C 71.83，H5.77，N 17.17. 實施例30 N-[(4-芐基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲基]-N’-1H-吲唑-4-基脲 實施例30A 在140℃的微波烘箱中，將0.36g(2.26mmol)3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-腈和0.41g(2.37mmol)芐基溴的4mL乙腈和0.79mL(4.54mmol)二異丙基乙胺的混合物加熱一小時，將其冷卻至室溫并且將其分配在乙酸乙酯和水之間。將所得有機相濃縮成油，并且在硅膠上對其進行色譜分離，用10～50％的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，從而得到0.44g(產率78％)為橙色固體的實施例30A產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.31-7.38(m，4H)，7.23-7.39(m，1H)，6.79-6.86(m，2H)，6.72(dd，1H)，6.63(td，1H)，5.66(t，1H)，4.48-4.60(m，2H)，3.66(qd，2H).MS(DCI)m/e 251.1(M+H)+. 實施例30B 在Parr振蕩器中，將0.44g(1.75mmol)實施例30A的產品加入到20mL 20％氨的甲醇溶液和2.0g Raney鎳中。將反應器密封并且用氮氣進行充溢，然后用氫氣加壓至60psi。在環境溫度下將上述反應混合物振搖90分鐘。在用氮氣對反應器進行充溢之后，將Raney鎳濾出并且用甲醇進行洗滌，對所得濾液進行濃縮，從而得到0.40g(產率90％)實施例30B的產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.22-7.36(m，5H)，6.62-6.72(m，3H)，6.48-6.54(m，1H)，4.46(q，2H)，4.01(ddd，1H)，4.43(dd，1H)，3.17(dd，1H)，2.74(qd，2H)，1.57(br s，2H).MS(DCI)m/e 255.1(M+H)+. 實施例30C N-[(4-芐基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 在環境溫度下，將0.40g(1.58mmol)實施例30B產品和0.53g(1.58mmol)實施例24D產品的10mL N，N-二甲基甲酰胺和0.30mL(1.72mmol)二異丙基乙胺的混合物攪拌一小時，并且將其分配在乙酸乙酯和水之間。將所得有機層濾過硅膠并且用乙酸乙酯進行沖洗。將所得濾液濃縮成棕色油，然后向其中加入50mL甲醇、5mL水和0.44mL(3.16mmol)三乙胺。將上述溶液回流2小時、冷卻至環境溫度并且將其分配在乙酸乙酯和水之間。所得有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥、進行過濾并且將所得濾液濃縮成褐色殘余物。將所得殘余物的1:1甲醇:乙醇溶液加入到水中并且將其凍干，從而得到0.62g(產率94％)為灰白色粉末的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.98(s，1H)，8.78(s，1H)，8.09(s，1H)，7.61(d，1H)，7.27-7.35(m，4H)，7.17-7.26(m，2H)，7.06(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.63-6.75(m，3H)，6.53-6.58(m，1H)，4.49(q，2H)，4.23-4.30(m，1H)，3.37-3.53(m，2H)，3.20-3.28(m，2H).MS(ESI)m/e 414.1(M+H)+.計算C24H23N5O2·0.35H2O:C 68.67，H 5.69，N 16.68；實測 C 68.71，H 5.62，N 16.53. 實施例31 N-(1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例31A 在Parr振蕩器中，將4.35g(25.1mmol)喹啉-4-甲酸加入到125mL甲醇和8.7g Raney鎳中。將反應器密封并且用氮氣進行充溢，然后用氫氣加壓至60psi。在環境溫度下將上述反應混合物振搖19小時。在用氮氣對反應器進行充溢之后，將Raney鎳濾出并且用甲醇進行洗滌，對所得濾液進行濃縮，從而得到5.25g實施例31A的產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.26(brs，1H)，6.94(d，1H)，6.88(t，1H)，6.39-6.48(m，2H)，5.76(s，1H)，3.61(t，1H)，3.10-3.25(m，2H)，2.00-2.10(m，1H)，1.74-1.87(m，1H).MS(DCI)m/e 178.1(M+H)+. 實施例31B 在環境溫度下，將1.45g(8.18mmol)實施例31A的產品、1.54g(9.00mmol)芐基溴的30mL乙醇溶液和2.83g(20.5mmol)碳酸鉀的混合物攪拌過夜，用水進行處理，并且通過加入1N鹽酸將其pH值調節至約6。用乙酸乙酯對所得混合物進行提取并且對所得有機相進行濃縮，在硅膠上對其進行色譜分離，用20～100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，從而得到1.379g(產率63％)為黃色固體的實施例31B產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.41(s，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.18-7.25(m，3H)，7.00-7.03(m，1H)，6.900-6.95(m，1H)，6.46-6.52(m，2H)，4.50(q，2H)，3.72(t，1H)，3.43-3.52(m，1H)，2.13-2.22(m，1H)，1.94-2.05(m，1H).MS(DCI)m/e 267.8(M+H)+. 實施例31C 將1.07g(4.0mmol)實施例31B產品、1.21g(4.4mmol)二苯基磷酰基疊氮化物的30mL叔丁醇溶液和0.37mL(4.8mmol)三乙胺的混合物回流90分鐘，在環境溫度下將其攪拌過夜并且對其進行濃縮。在硅膠上對所得殘余物進行色譜分離，用5～30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，從而得到0.69g(產率51％)為無色油的實施例31C的產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.22-7.36(m，5H)，7.01(d，1H)，6，92(t，1H)，6.51(t，1H)，6.43(d，1H)，4.66(q，1H)，4.48(s，2H)，3.39(q，2H)，1.88-1.99(m，2H)，1.43(s，9H).MS(DCI)m/e 339.1(M+H)+. 實施例31D 在環境溫度下，將0.69g(2.03mmol)實施例31C的產品的10mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸溶液攪拌過夜并且對其進行濃縮。將所得殘余物溶于10mL甲醇中，并且用281mg(2.03mmol)碳酸鉀對其進行處理。在環境溫度下將上述混合物攪拌30分鐘、進行過濾并且對所得濾液進行濃縮。在硅膠上對所得殘余物進行色譜分離，用1％三乙胺的二氯甲烷溶液洗脫，從而得到0.36g(產率74％)為黃色油的實施例31D的產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.49(br s，2H)，7.21-7.36(m，6H)，7.05(t，1H)，6.59(t，1H)，6.53(d，1H)，4.47-4.59(m，2H)，4.36(t，1H)，3.35-3.54(m，2H)，2.01-2.17(m，2H).MS(DCI)m/e 239.2(M+H)+. 實施例31E N-(1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 在環境溫度下，將0.36g(1.51mmol)實施例31D產品、0.50g(1.51mmol)實施例24D產品的10mL N，N-二甲基甲酰胺和0.27mL(1.55mmol)二異丙基乙胺的混合物攪拌一小時，并且將其分配在乙酸乙酯和水之間。將所得有機層濾過硅膠并且用乙酸乙酯進行沖洗。對上述濾液進行濃縮。用50mL甲醇、5mL水和0.43mL(3.09mmol)三乙胺處理所得殘余物，回流2小時、將其冷卻、用水稀釋并且對其進行過濾。用水沖洗所得濕濾餅并且將其真空干燥至恒重，從而得到0.39g(產率64％)為灰白色固體的標題化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm13.00(s，1H)，8.58(s，1H)，8.02(s，1H)，7.71(d，1H)，7.16-7.38(m，7H)，7.06(d，1H)，7.01(t，1H)，6.73(d，1H)，6.54-6.59(m，2H)，4.84(q，1H)，4.50-4.62(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，2.01-2.10(m，2H).MS(ESI)m/e 398.3(M+H)+.計算 C24H23N5O·0.47H2O:C 71.01，H 5.94，N 17.25；實測 C 70.94，H 5.75，N 17.47. 實施例32 N-(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 在Parr振蕩器中，將0.38g(0.92mmol)實施例30C的產品加入到10mL甲醇和76mg20％氫氧化鈀/碳(濕式)中。將反應器密封并且用氮氣進行充溢，然后用氫氣加壓至50psi。在50℃下將上述混合物振搖24小時。冷卻之后，所述反應器用氮氣進行充溢，并且將鈀濾出和用甲醇對其進行洗滌。將所得濾液濃縮成褐色殘余物。將所得殘余物溶于1:1甲醇:乙腈中，向此溶液中加入水并且將其凍干，從而得到0.31g為米黃色粉末的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.99(s，1H)，8.78(s，1H)，8.09(s，1H)，7.63(d，1H)，7.20(t，1H)，7.06(d，1H)，6.56-6.72(m，4H)，6.49(td，1H)，5.75(s，1H)，4.06-4.13(m，1H)，3.35-3.51(m，3H)，3.06(dd，1H).MS(ESI)m/e 324.1(M+H)+.計算C17H17N5O2·0.07H2O·0.38CH4O:C 61.98，H5.58，N 20.79；實測 C 61.98，H 5.39，N 20.72. 實施例33 N-異喹啉-5-基-N’-(8-哌啶-1-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 實施例33A 用N-溴琥珀酰亞胺(0.94g，5.3mmol)對6-氯-苯并二氫吡喃-4-酮(0.91g，5mmol)的12ml濃硫酸溶液進行處理，并且在環境溫度下將其攪拌3小時。將上述反應混合物傾倒在冰上并且用乙醚對其進行提取。合并的有機層用硫酸鎂干燥、進行過濾并且在減壓下將溶劑除去，從而得到1.42g實施例33A產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.83(d，J＝2.71Hz，1H)，7.71(d，J＝2.71Hz，1H)，4.62-4.68(m，2H)，2.83-2.88(m，2H).MS(DCI)m/e261.8(M+H)+(Br+Cl譜圖) 實施例33B 用甲氧基胺鹽酸鹽(0.84g，10mmol)對實施例33A產品(1.66g，6.3mmol)的6ml吡啶溶液進行處理，并且在環境溫度下將其攪拌3天。在減壓下將吡啶除去，并且將所得殘余物分配在水和乙醚之間。用乙醚對所得混合物進行提取，并且用硫酸鎂對合并的有機層進行干燥和進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到1.50g實施例33B產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.86(d，J＝2.37Hz，1H)，7.48(d，J＝2.71Hz，1H)，4.23-4.32(m，2H)，4.00(s，3H)，2.86-2.92(m，2H).MS(DCI)m/e 291.8(M+H)+(Br+Cl譜圖) 實施例33C 在170℃下，在微波反應器(Personal Chemistry)中，將實施例33B產品(1.20g，4.1mmol)、哌啶(0.43g，0.5ml，5mmol)、叔丁醇鈉(0.60g，6.2mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.11g，0.12mmol)和2，2’-二(二苯基膦)-1，1-二萘(0.22g，0.36mmol)的12ml 1，4-二氧六環混合物加熱30分鐘。冷卻之后，用己烷對上述反應混合物進行稀釋，將其濾過硅膠墊片，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗滌，并且在減壓下對濾液進行蒸發。通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，從而得到實施例33C產品。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm7.56(s，1H)，6.84(s，1H)，4.24(m，2H)，3.98(s，3H)，2.95(br，4H)，2.88(m，2H)，1.73(br，4H)，1.57(br，2H).MS(DCI)m/e 295(M+H)+(Cl譜圖) 實施例33D 在40psi氫氣和環境溫度下，將實施例33C產品(0.24g，0.81mmol)、40mg 10％鈀/碳和12ml 20％氨氣的甲醇溶液的混合物振搖5小時。LC/MS表明此時為原料、中間體和產品的混合物。另外將200mg鈀/碳加入其中，并且使反應繼續進行16小時。此時，LC/MS表明反應完成。
通過過濾將催化劑除去并且在減壓下對所得濾液進行蒸發，從而得到實施例33D的HCl鹽。所得HCl鹽用碳酸氫鈉水溶液中和、用乙醚提取并且將溶劑蒸發，從而得到70mg實施例33D產品。 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 6.98(m，1H)，6.80-6.91(m，2H)，4.29-4.38(m，2H)，4.04-4.14(m，1H)，2.87-3.02(m，4H)，2.49(br，2H，NH2)，2.09-2.24(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，1.68-1.80(m，4H)，1.50-1.63(m，2H).MS(DCI)m/e 233(M+H)+ 實施例33E N-異喹啉-5-基-N’-(8-哌啶-1-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 將光氣溶液(20％甲苯溶液，5.8ml，11mmol)加入到50ml二氯甲烷中并且將其冷卻至0℃。然后，將4-二甲基氨基吡啶(2.86g，23.4mmol)的30ml二氯甲烷溶液滴加加入其中。由此形成粘稠的白色懸浮液。然后，將5-氨基異喹啉(1.44g，10mmol)的30ml二氯甲烷溶液滴加加入到上述懸浮液中。使上述反應混合物升溫至環境溫度并且將其攪拌過夜。攪拌結束時，形成溶液，在減壓下將溶劑除去。將所得殘余物與50mL乙醚一起進行研磨，從而得到大約0.1M的5-異氰酸根合異喹啉溶液。
將3mL 5-異氰酸根合異喹啉溶液加入到實施例33D的產品(70mg，0.3mmol)中。將上述反應攪拌過夜，通過過濾收集由此形成的沉淀并且用乙醚進行洗滌，從而得到56mg N-異喹啉-5-基-N’-(8-哌啶-1-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲。
1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.27(s，1H)，8.51-8.63(m，2H)，8.39(d，J＝7.46Hz，1H)，7.88(d，J＝6.10Hz，1H)，7.71-7.78(m，1H)，7.61(t，J＝7.97Hz，1H)，7.13(d，J＝7.12Hz，1H)，6.94(dd，J＝6.44，3.05Hz，1H)，6.72-6.86(m，2H)，4.88(m，1H)，4.26-4.39(m，1H)，4.11-4.23(m，1H)，2.81-2.94(m，4H)，1.99-2.15(m，2H)，1.63(brs，4H)，1.52(brs，2H).MS(ESI)m/e 403(M+H)+.計算C24H26N4O2·0.33 四氫呋喃C 71.23，H 6.92，N 13.12；實測C 71.17，H 6.86，N13.06. 實施例34 N-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基-N′-異喹啉-5-基脲 用碳酸氫鈉水溶液對3-氨基苯并二氫吡喃鹽酸鹽(0.37g，2mmol)進行中和，用乙醚提取、用硫酸鎂干燥并且將溶劑蒸發，從而得到2-氨基苯并二氫吡喃。
將光氣溶液(20％甲苯溶液，5.8ml，11mmol)加入到50ml二氯甲烷中并且將其冷卻至0℃。然后，將4-二甲基氨基吡啶(2.86g，23.4mmol)的30ml二氯甲烷溶液滴加加入其中。由此形成粘稠的白色懸浮液。然后，將5-氨基異喹啉(1.44g，10mmol)的30ml二氯甲烷溶液滴加加入到上述懸浮液中。使上述反應混合物升溫至環境溫度并且將其攪拌過夜。攪拌結束時，形成溶液，在減壓下將溶劑除去。將所得殘余物與50mL乙醚一起進行研磨，從而得到大約0.1M的5-異氰酸根合異喹啉溶液。
將20ml上述溶液加入到3-氨基苯并二氫吡喃中并且將該反應攪拌過夜。通過過濾收集由此形成的沉淀并且利用反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水作為洗脫液)對其進行純化，從而得到70mg為三氟醋酸鹽的標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 9.54(s，1H)，8.89(s，1H)，8.60(d，J＝6.44Hz，1H)，8.52(d，J＝6.78Hz，1H)，8.15(d，J＝6.44Hz，1H)，7.92(d，J＝8.14Hz，1H)，7.77(t，J＝7.97Hz，1H)，7.10-7.17(m，2H)，6.98(d，J＝7.46Hz，1H)，6.83-6.93(m，2H)，4.19-4.28(m，1H)，4.08-4.19(m，2H)，3.16(dd，J＝16.44，5.26Hz，1H)，2.75(dd，J＝16.44，3.56Hz，1H).MS(ESI)m/e 320(M+H)+. 計算C19H17N3O2·1.4 三氟乙酸C 54.66，H 3.87，N 8.77；實測C 54.74，H3.77，N 8.82. 實施例35 (+)-N-異喹啉-5-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 實施例35A 在環境溫度下，在100ml乙腈中，將3-三氟甲基苯酚(8.75g，6.5ml，54mmol)、溴丙炔(7.1ml 80％甲苯溶液，64mmol)和碳酸鉀(8.83g，64mmol)一起攪拌四天。在減壓下將溶劑除去，將所得殘余物吸收在水中并且用乙醚對其進行提取。將有機層合并、用硫酸鎂干燥并且進行過濾。在減壓下對溶劑進行蒸發，從而得到11.24g實施例35A產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.42(t，J＝7.97Hz，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.13-7.19(m，1H)，4.74(d，J＝2.37Hz，2H)，2.54(t，J＝2.37Hz，1H) 實施例35B 將實施例35A產品(5.00g，25mmol)溶于100ml丙酮中。將N-氯琥珀酰亞胺(4.00g，40mmol)和乙酸銀(334mg，2mmol)加入其中并且將該反應加熱回流3小時。冷卻之后，通過過濾將銀鹽除去，并且在減壓下對所得濾液進行蒸發。將所得殘余物吸收在乙醚中、用水洗滌、用硫酸鈉干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到7.98g實施例35B產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.42(t，J＝7.97Hz，1H)7.26(m，1H)，7.19(s，1H)，7.11-7.16(m，1H)，4.74(s，2H) 實施例35C 將實施例35B產品(0.94g，4mmol)溶于25ml濃硫酸中。在環境溫度下將上述反應攪拌30分鐘，然后將其傾倒在冰上。用乙醚對所得混合物進行提取，合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到0.73g含有5-三氟甲基區域異構體作為雜質的實施例35C產品。 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(m，2H)，4.62(t，J＝6.0Hz，2H)，2.88(t，J＝6.0Hz，2H).MS(DCI)m/e 234(M+NH4)+ 實施例35D 將實施例35C產品(1.29g，6mmol)溶于6ml吡啶中。將甲氧基胺鹽酸鹽(1.00g，12mmol)加入其中，并且在環境溫度下將該反應攪拌1天。在減壓下將吡啶除去，并且將所得殘余物分配在水和乙醚之間。用乙醚對所得混合物進行提取，并且用硫酸鎂對合并的有機層進行干燥。在減壓下將溶劑除去并且通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，使用5％乙酸乙酯的己烷溶液進行洗脫，從而得到0.81g實施例35D產品。 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm8.00(d，J＝7.46Hz，1H)，7.10-7.18(m，2H)，4.18-4.27(m，2H)，4.01(s，3H)，2.89-2.95(m，2H)MS(DCI)m/e 246(M+H)+. 實施例35E 在40psi氫氣和環境溫度下，將實施例35D產品(0.80g，3.2mmol)、180mg 10％鈀/碳和30ml 20％氨氣的甲醇溶液的混合物振搖1小時。通過過濾將催化劑除去并且在減壓下對溶劑進行蒸發，從而得到0.70g實施例35E產品，其不需要進一步純化即可使用。 1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ ppm 7.45(d，J＝8.14Hz，1H)，7.14(d，J＝7.80Hz，1H)，7.08(s，1H)，4.22-4.37(m，2H)，4.07-4.17(m，1H)，2.41(br，2H，NH2)，2.13-2.27(m，1H)，1.84-1.96(m，1H).MS(CI)m/e 218(M+H)+ 實施例35F 將光氣溶液(20％甲苯溶液，5.8ml，11mmol)加入到50ml二氯甲烷中并且將其冷卻至0℃。然后，將4-二甲基氨基吡啶(2.86g，23.4mmol)的30ml二氯甲烷溶液滴加加入其中。由此形成粘稠的白色懸浮液。然后，將5-氨基異喹啉(1.44g，10mmol)的30ml二氯甲烷溶液滴加加入到上述懸浮液中。使上述反應混合物升溫至環境溫度并且將其攪拌過夜。攪拌結束時，形成溶液，在減壓下將溶劑除去。將所得殘余物與50mL乙醚一起進行研磨，從而得到大約0.1M的5-異氰酸根合異喹啉溶液。
將32ml上述溶液加入到實施例35E產品(0.70g，3.2mmol)中并且將該反應攪拌過夜。通過過濾收集由此形成的沉淀，從而得到0.43g實施例35F產品。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.28(s，1H)，8.65(s，1H)，8.54(d，J＝6.10Hz，1H)，8.31-8.37(m，1H)，7.90(d，J＝6.10Hz，1H)，7.76(d，J＝8.14Hz，1H)，7.55-7.66(m，2H)，7.24-7.29(m，1H)，7.13-7.22(m，2H)，5.03(m，1H)4.38(m，1H)4.27(m，3.22Hz，1H)2.14-2.26(m，1H)2.08(m，1H).MS(ESI)m/e 388(M+H)+. 實施例35G (+)-N-異喹啉-5-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 通過手性HPLC(柱Chiracel OD(5cm ID×50cm)；流動相80:10:10 己烷:乙醇:甲醇)對實施例35F產品進行拆分，總共得到295mg標題化合物。[α]D＝+47.7度(c＝0.88，1:1乙醇:二甲亞砜)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.28(s，1H)，8.64(s，1H)，8.54(d，J＝6.10Hz，1H)，8.35(d，J＝6.78Hz，1H)，7.89(d，J＝6.10Hz，1H)，7.76(d，J＝8.14Hz，1H)，7.55-7.66(m，2H)，7.26(d，1H)，7.13-7.22(m，2H)，4.99-5.07(m，1H)，4.34-4.43(m，1H)，4.27(m，1H)2.15-2.27(m，1H)2.02-2.13(m，1H).MS(ESI)m/e 388(M+H)+ 計算 C20H16N3O2F3·0.3H2O:C 61.16，H 4.26，N 10.70；實測 C 61.40，H 3.97，N 10.33. 實施例36 (-)-N-異喹啉-5-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 通過手性HPLC(柱Chiracel OD(5cm ID×50cm)；流動相80:10:10己烷:乙醇:甲醇)對實施例35F產品進行拆分，總共得到270mg標題化合物。[α]D＝-44.8度(c＝1.005，1:1 乙醇:二甲亞砜)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.28(s，1H)，8.64(s，1H)，8.54(d，J＝6.10Hz，1H)，8.35(dd，J＝7.63，1.19Hz，1H)，7.89(d，J＝6.10Hz，1H)，7.76(d，J＝8.14Hz，1H)，7.54-7.66(m，2H)，7.26(d，J＝8.14Hz，1H)，7.13-7.23(m，2H)，4.99-5.07(m，1H)，4.34-4.43(m，1H)，4.27(m，1H)，2.15-2.27(m，1H)，2.02-2.13(m，1H).MS(ESI)m/e 388(M+H)+.計算C20H16N3O2F3:C 62.01，H 4.16，N 10.85；實測 C 61.82，H 4.04，N 10.46. 實施例37 N-1H-吲唑-4-基-N’-[8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 實施例37A 在環境溫度下，在40ml乙腈中，將2-三氟甲基苯酚(3.57g，22mmol)、溴丙炔(2.9ml80％甲苯溶液，26mmol)和碳酸鉀(3.59g，26mmol)一起攪拌24小時。在減壓下將溶劑除去，將所得殘余物吸收在水中并且用乙醚對其進行提取。將有機層合并、用硫酸鎂干燥并且進行過濾。在減壓下對溶劑進行蒸發，從而得到4.23g實施例37A產品，其不需要進一步純化即可使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.59(d，J＝7.46Hz，1H)，7.51(t，J＝7.97Hz，1H)，7.17(d，J＝8.48Hz，1H)，7.06(t，J＝7.63Hz，1H)，4.80(d，J＝2.37Hz，2H)，2.54(t，J＝2.37Hz，1H) 實施例37B 將實施例37A產品(3.00g，15mmol)溶于75ml丙酮中。將N-氯琥珀酰亞胺(2.40g，18mmol)和乙酸銀(167mg，1mmol)加入其中，并且將上述混合物加熱回流3小時。冷卻之后，通過過濾將銀鹽除去，并且在減壓下對所得濾液進行蒸發。將所得殘余物吸收在乙醚中、用水洗滌、用硫酸鈉干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到4.88g實施例37B產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.59(d，J＝7.80Hz，1H)，7.52(t，J＝7.97Hz，1H)，7.04-7.15(m，2H)，4.80(s，2H). 實施例37C 在0℃下，將實施例37B產品(4.88g，20.8mmol)溶于100ml濃硫酸中。在環境溫度下將上述反應混合物攪拌2.5小時，然后將其傾倒在冰上。用乙醚對所得混合物進行提取，合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑除去并且通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，從而得到0.55g實施例37C產品以及0.52g回收原料。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 8.10(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.77(d，J＝8.48Hz，1H)，7.10(t，J＝7.46Hz，1H)，4.61-4.70(m，2H)，2.83-2.92(m，2H).MS(DCI)m/e 234(M+NH4)+ 實施例37D 用甲氧基胺鹽酸鹽(0.42g，5mmol)對實施例37C產品(0.55g，2.5mmol)的6ml吡啶溶液進行處理，并且在環境溫度下將其攪拌16小時。在減壓下將吡啶除去，并且將所得殘余物分配在水和乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯對所得混合物進行提取，合并的有機層用硫酸鎂進行干燥并且進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到0.61g實施例37D產品，其不需要進一步純化即可使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 8.09(d，J＝6.78Hz，1H)，7.54(d，J＝7.46Hz，1H)，6.99(t，J＝8.31Hz，1H)，4.31(t，J＝6.27Hz，2H)，4.00(s，3H)，2.95(t，J＝6.27Hz，2H).MS(CI)m/e 246(M+H)+. 實施例37E 在60psi氫氣和環境溫度下，將實施例37D產品(0.61g，2.5mmol)、120mg10％鈀/碳和20ml 20％氨氣的甲醇溶液的混合物振搖2.5小時。通過過濾將催化劑除去，并且在減壓下將溶劑蒸發。將所得殘余物吸收在乙醚中，用1N鹽酸提取并且用10N氫氧化鈉水溶液對所得酸提取物進行堿化。用乙醚對所得水提取物進行提取。將有機層合并、用硫酸鎂干燥、進行過濾并且在減壓下將溶劑除去，從而得到0.50g實施例37E產品。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.51(d，J＝7.12Hz，1H)，7.45(d，J＝7.80Hz，1H)，6.94(t，J＝7.46Hz，1H)，4.30-4.44(m，2H)，4.08-4.19(m，1H)，2.16-2.27(m，1H)，2.21(br，2H，NH2)，1.85-1.98(m，1H).MS(CI)m/e 218(M+H)+ 實施例37F 4-[({[8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 將實施例37E產品(0.50g，2.3mmol)、實施例24D產品(0.76g，2.3mmol)和二異丙基乙胺(0.44g，0.6ml，3.4mmol)溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺中。在環境溫度下將上述反應攪拌16小時并且用水對其進行稀釋。通過過濾收集由此形成的沉淀并且將其風干，從而得到0.68g標題化合物，其不需要進一步純化即可使用。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.88(s，1H)，839(s，1H)，7.85(d，J＝7.80Hz，1H)，7.71(d，J＝8.48Hz，1H)，7.62(d，J＝7.80Hz，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.08(t，J＝7.63Hz，1H)，6.98(d，J＝7.80Hz，1H)，4.98-5.05(m，1H)，4.41-4.49(m，1H)，4.27-4.35(m，1H)，4.03(s，3H)，2.07-2.23(m，2H).MS(ESI)m/e 435(M+H)+ 實施例37G N-1H-吲唑-4-基-N’-[8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 用氫氧化鈉(5M甲醇溶液，3mL，15mmol)對實施例37F產品(0.68g，1.56mmol)的5mL四氫呋喃和5mL甲醇混合物的溶液進行處理，并且在環境溫度下將上述反應攪拌2小時。用水對所得反應混合物進行稀釋并且通過過濾收集由此形成的沉淀。干燥之后，利用反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水作為洗脫液)對所得固體進行純化，從而得到0.29g標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.01(s，1H)，8.59(s，1H)，8.03(s，1H)，7.67(d，J＝7.46Hz，1H)，7.62(d，J＝7.80Hz，1H)，7.55(d，J＝7.80Hz，1H)，7.22(t，J＝7.80Hz，1H)，7.04-7.11(m，2H)，6.96(d，J＝7.80Hz，1H)，4.96-5.03(m，1H)，4.41-4.49(m，1H)，4.30(m，1H)，2.18(m，1H)，2.06-2.13(m，1H).MS(ESI)m/e 377(M+H)+.計算 C18H15N4O2F3·0.15三氟乙酸C 55.87，H3.88，N 14.24；實測 C 55.95，H 3.82，N 14.28. 實施例38 (-)-N-1H-吲唑-4-基-N′-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 實施例38A 4-[({[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 將實施例35E產品(0.44g，2mmol)、實施例24D產品(0.66g，2mmol)和二異丙基乙胺(0.39g，0.54ml，3mmol)溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺中。在環境溫度下將上述反應混合物攪拌16小時并且用水對其進行稀釋。通過過濾收集由此形成的沉淀并且將其風干，從而得到0.69g標題化合物，其不需要進一步純化即可使用。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.92(s，1H)，8.40(s，1H)，7.81-7.88(m，1H)，7.71(d，J＝8.48Hz，1H)，7.46-7.59(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，7.14(s，1H)，6.95(d，J＝7.80Hz，1H)，5.03(q，J＝6.56Hz，1H)，4.38(td，J＝7.46，3.39Hz，1H)，4.22-4.34(m，1H)，4.03(s，3H)，2.05-2.20(m，2H).MS(ESI)m/e 435(M+H)+. 實施例38B 用氫氧化鈉(5M甲醇溶液，3mL，15mmol)對實施例38A產品(0.69g，1.59mmol)的3mL四氫呋喃和3mL甲醇混合物的溶液進行處理，并且在環境溫度下將其攪拌2小時。用水對所得反應混合物進行稀釋并且通過過濾收集由此形成的沉淀，從而得到0.55g實施例38B產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.00(br s，1H)，8.69(s，1H)，8.06(s，1H)，7.67(d，J＝7.80Hz，1H)，7.55(d，J＝8.14Hz，1H)，7.18-7.28(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，7.00(d，J＝7.80Hz，1H)，5.02(q，J＝6.33Hz，1H)，4.32-4.43(m，1H)，4.26(ddd，J＝11.19，7.97，3.22Hz，1H)，2.12-2.27(m，1H)，2.00-2.12(m，J＝10.21，6.82，3.48，3.22Hz，1H).MS(ESI)m/e377(M+H)+. 實施例38C (-)-N-1H-吲唑-4-基-N′-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 通過手性HPLC(柱Chiracel OD(5cm ID×50cm)；流動相80:10:10己烷:乙醇:甲醇)對實施例38B產品進行拆分，總共得到356mg標題化合物。
[α]D＝-54.2度(c＝0.815，1:1乙醇:二甲亞砜) 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.00(s，1H)，8.63(s，1H)，8.04(s，1H)，7.67(d，J＝7.46Hz，1H)，7.55(d，J＝8.14Hz，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，6.93(d，J＝7.80Hz，1H)，4.97-5.06(m，1H)，4.32-4.42(m，1H)，4.26(ddd，J＝11.27，7.88，3.22Hz，1H)，2.13-2.26(m，1H)，2.01-2.12(m，J＝10.38，6.91，6.78，3.39，3.05Hz，1H).MS(ESD m/e 377(M+H)+. 計算 C18H15N4O2F3:C 57.45，H 4.02，N 14.89；實測 C 57.13，H 3.89，N 14.76. 實施例39 (+)-N-1H-吲唑-4-基-N′-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 通過手性HPLC(柱Chiracel OD(5cm ID×50cm)；流動相80:10:10己烷:乙醇:甲醇)對實施例38B產品進行拆分，總共得到349mg標題化合物。[α]D＝+54.7度(c＝1.010，1:1乙醇:二甲亞砜) 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.02(s，1H)，8.63(s，1H)，8.04(s，1H)，7.67(d，J＝6.78Hz，1H)，7.55(d，J＝8.14Hz，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，6.93(d，J＝8.14Hz，1H)，5.02(q，J＝6.55Hz，1H)，4.33-4.42(m，1H)，4.26(ddd，J＝11.36，7.97，3.05Hz，1H)，2.13-2.25(m，1H)，2.01-2.12(m，J＝6.91，6.91，6.70，3.22Hz，1H).MS(ESI)m/e 377(M+H)+. 計算 C18H15N4O2F3:C 57.45，H 4.02，N 14.89；實測 C 57.51，H 3.91，N 14.74. 實施例40 N-1H-吲唑-4-基-N′-(8-哌啶-1-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 實施例40A 4-({[(8-哌啶-1-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 在環境溫度下，將實施例33D(0.37g，1.6mmol)、實施例24D(0.53g，1.6mmol)和二異丙基乙胺(0.52g，0.7ml，4mmol)的4ml N，N-二甲基甲酰胺溶液攪拌16小時，然后用水對其進行稀釋。通過過濾收集由此形成的沉淀并且將其風干，從而得到0.54g實施例40A，其不需要進一步純化即可使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.80(s，1H)，8.37(s，1H)，7.88(d，J＝8.14Hz，1H)，7.69(d，J＝8.48Hz，1H)，7.50(t，J＝8.14Hz，1H)，6.88-6.94(m，1H)，6.79-6.88(m，3H)，4.87(d，J＝7.46Hz，1H)，4.28-4.37(m，1H)，4.11-4.20(m，1H)，4.03(s，3H)，2.82-2.96(m，4H)，2.08(ddd，J＝17.97，8.99，4.92Hz，2H)，1.63(brs，4H)，1.52(br s，2H).MS(ESI)m/e 450(M+H)+ 實施例40B N-1H-吲唑-4-基-N′-(8-哌啶-1-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 用氫氧化鈉(5M甲醇溶液，2.4mL，12mmol)對實施例40A(0.54g，1.2mmol)的5mL四氫呋喃和5mL甲醇混合物的溶液進行處理，并且在環境溫度下將其攪拌45分鐘。用水對所得反應混合物進行稀釋并且通過過濾收集由此形成的沉淀，從而得到329mg標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.96(brs，1H)，8.56(s，1H)，8.00-8.03(m，1H)，7.69(d，J＝7.80Hz，1H)，7.18-7.27(m，1H)，7.06(d，J＝8.48Hz，1H)，6.78-6.94(m，4H)，4.83-4.88(m，1H)，4.30-4.37(m，1H)，4.11-4.20(m，1H)，2.82-2.91(m，4H)，1.98-2.14(m，2H)，1.63(brs，4H)，1.52(brs，2H).MS(ESI)m/e 392(M+H)+計算C22H25N5O2·0.2 四氫呋喃·0.1H2O:C 67.17，H 6.63，N 17.18；實測 C 67.09，H6.45，N 17.04. 實施例41 N-1H-吲唑-4-基-N′-(8-嗎啉-4-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 實施例41A 將實施例33B(1.02g，3.5mmol)、嗎啉(0.37g，0.37ml，4.2mmol)、叔丁氧鈉(0.51g，5.3mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.18g，0.2mmol)和2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-聯二萘(0.37g，0.6mmol)合并在40ml甲苯中。將上述反應混合物加熱回流四小時，此時再將0.10g三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)加入其中，再持續回流16小時、進行冷卻、用乙醚稀釋并且將其濾過硅藻土。在減壓下將濾液蒸發并且通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，從而得到0.63g實施例41A產品。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.60(d，J＝2.71Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.25(t，J＝6.27Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.86-3.91(m，4H)，3.02-3.10(m，4H)，2.89(t，J＝6.27Hz，2H).MS(CI)m/e 297(M+H)+(Cl譜圖) 實施例41B 在60psi氫氣和50℃下，將實施例41A(0.63g，2.1mmol)、0.7g 10％鈀/碳和20ml 20％氨氣的甲醇溶液的混合物振搖18小時。在將催化劑濾出之后，在減壓下對溶劑進行蒸發，從而得到0.55g實施例41B產品，其不需要進一步純化即可使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm8.36(brs，2H，NH2)，7.14(dd，J＝6.78，2.71Hz，1H)，6.85-6.94(m，2H)，4.44(t，J＝5.26Hz，1H)，4.22-4.32(m，2H)，3.66-3.74(m，4H)，2.87-2.97(m，4H)，2.16-2.30(m，1H)，2.10(td，J＝9.75，4.58Hz，1H).MS(CI)m/e 235(M+H)+ 實施例41C 4-({[(8-嗎啉-4-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 將實施例41B產品(0.55g)、實施例24D產品(0.70g，2.1mmol)和二異丙基乙胺(0.65g，0.9ml，5mmol)溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中。在環境溫度下將上述反應混合物攪拌16小時，然后用水對其進行稀釋。通過過濾收集由此形成的沉淀并且將其風干，從而得到0.93g實施例41C，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.85(s，1H)，8.39(s，1H)，7.88(d，J＝7.80Hz，1H)，7.69(d，J＝8.14Hz，1H)，7.50(t，J＝8.14Hz，1H)，6.92-7.00(m，1H)，6.85(ddd，J＝18.23，7.88，2.03Hz，3H)，4.85-4.92(m，1H)，4.28-4.38(m，1H)，4.11-4.22(m，1H)，4.03(s，3H)，3.68-3.78(m，4H)，2.91-2.98(m，4H)，2.00-2.15(m，2H).MS(ESI)m/e 452(M+H)+ 實施例41D N-1H-吲唑-4-基-N′-(8-嗎啉-4-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 將實施例41C產品(0.93g，2mmol)溶于10ml四氫呋喃和5ml甲醇的混合物中。將氫氧化鈉(5M甲醇溶液，4ml，20mmol)加入其中，并且在環境溫度下將該反應攪拌1小時。用水對所得反應混合物進行稀釋并且通過過濾收集由此形成的沉淀，從而得到0.57g標題化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.00(s，1H)，8.54(s，1H)，8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.80Hz，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.06(d，J＝8.48Hz，1H)，6.92-6.99(m，1H)，6.80-6.90(m，3H)，4.84-4.90(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，4.09-4.20(m，1H)，3.73(t，J＝4.41Hz，4H)，3.60(m，0.2H，四氫呋喃)，2.95(m，4H)，1.99-2.15(m，2H)，1.76(m，0.2H，四氫呋喃).MS(ESI)m/e 394(M+H)+.計算 C21H23N5O3·0.1四氫呋喃·0.2H2O:C 63.58，H 6.03，N 17.32；實測 C 63.68，H 5.68，N 17.10. 實施例42 N-(8-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例42A 在200ml乙腈中，在環境溫度下將2-叔丁基苯酚(15.02g，15.4ml，100mmol)、溴丙炔(14.3ml 80％甲苯溶液，128mmol)和碳酸鉀(17.66g，128mmol)一起攪拌5天。在減壓下將溶劑除去，將所得殘余物吸收在水中并且用乙醚對其進行提取。將有機層合并、用硫酸鎂干燥并且進行過濾。在減壓下對溶劑進行蒸發，從而得到18.86g實施例42A產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.30(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.15-7.22(m，1H)，6.90-6.98(m，2H)，4.73(d，J＝2.37Hz，2H)，2.48(t，J＝2.37Hz，1H)，1.39(s，9H).MS(DCI)m/e 206(M+NH4)+ 實施例42B 將實施例42A產品(18.86g，100mmol)溶于400ml丙酮中。將N-氯琥珀酰亞胺(16.02g，120mmol)和乙酸銀(1.67，10mmol)加入其中，并且將上述混合物加熱回流4小時。冷卻之后，通過過濾將銀鹽除去，并且在減壓下對所得濾液進行蒸發。將所得殘余物吸收在乙醚中、用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到26.13g實施例42B產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.30(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)，7.19(td，J＝7.71，1.86Hz，1H)，6.91-6.97(m，2H)，4.73(s，2H)，1.38(s，9H).MS(DCI)m/e 223(M+H)+ 實施例42C 將實施例42B產品(25.8g)的250ml乙二醇溶液加熱回流4小時。對上述反應混合物進行冷卻、傾倒入水中并且用乙醚進行提取。將所得有機層合并、用氫氧化鈉和飽和碳酸銨溶液進行順序洗滌、用硫酸鎂干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到殘余物。將所得殘余物與1:1二氯甲烷:己烷濾過硅膠墊片并且在減壓下對所得濾液進行蒸發，從而得到13.51g實施例42C產品。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.81(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.63，1.86Hz，1H)，6.95(t，J＝7.80Hz，1H)，4.51-4.58(m，2H)，2.79-2.85(m，2H)，1.39(s，9H).MS(DCI)m/e 205(M+H)+ 實施例42D 將實施例42C產品(13.51g，66mmol)溶于100ml吡啶中。將甲氧基胺鹽酸鹽(10g，120mmol)加入其中，并且在環境溫度下將該反應混合物攪拌16小時。在減壓下將吡啶除去，并且將所得殘余物分配在水和乙醚之間。用乙醚對所得混合物進行提取，合并的有機層用1N氫氧化鈉和1N鹽酸順序洗滌、用硫酸鎂干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到14.44g實施例42D產品，其不需要進一步純化即可使用。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.79(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，6.87(t，J＝7.80Hz，1H)，4.18(t，J＝6.27Hz，2H)，3.98(s，3H)，2.91(t，J＝6.27Hz，2H)，1.36(s，9H).MS(DCI)m/e 234(M+H)+ 實施例42E 在60psi氫氣和環境溫度下，將實施例42D產品(14.44g，61.9mmol)、1.5g 10％鈀/碳和400ml 20％氨氣的甲醇溶液的混合物振搖2.5小時。通過過濾將催化劑除去并且在減壓下對溶劑進行蒸發，從而得到13.50g實施例42E產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.14-7.24(m，3H)6.81-6.89(m，1H)4.22-4.29(m，2H)4.11(t，J＝5.09Hz，1H)2.10-2.25(m，1H)1.90(td，J＝9.16，4.07Hz，1H)1.34-1.37(m，9H).MS(DCI)m/e 206(M+H)+ 實施例42F 4-({[(8-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 將實施例42E產品(12.32g，60mmol)、實施例24D產品(19.94g，60mmol)和二異丙基乙胺(11.63g，16ml，90mmol)溶于100mlN，N-二甲基甲酰胺中。在環境溫度下將上述反應攪拌16小時并且用水對其進行稀釋。通過過濾收集由此形成的沉淀、進行風干，然后將其與乙醚和己烷混合物一起研磨，從而得到20.6g標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.77(s，1H)，8.35(s，1H)，7.89(d，J＝7.46Hz，1H)，7.69(d，J＝8.48Hz，1H)，7.46-7.55(m，1H)，7.16(dd，J＝8.14，2.37Hz，2H)，6.83-6.93(m，2H)，4.86-4.92(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.09-4.20(m，1H)，4.03(s，3H)，2.09(ddd，J＝17.88，8.90，4.75Hz，2H)，1.34(s，9H).MS(ESI)m/e 423(M+H)+ 實施例42G N-(8-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 將實施例42F產品(20.6g，48mmol)溶于100ml四氫呋喃和75ml甲醇的混合物中。將氫氧化鈉(5M甲醇溶液，50ml，250mmol)加入其中，并且在環境溫度下將該反應混合物攪拌30分鐘。用水對所得反應混合物進行稀釋并且通過過濾收集由此形成的沉淀，從而得到15.70g標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.00(s，1H)，8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.46Hz，1H)，7.13-7.25(m，3H)，7.06(d，J＝8.14Hz，1H)，6.83-6.94(m，2H)，4.84-4.91(m，1H)，4.37(dt，J＝10.85，4.24Hz，1H)，4.06-4.19(m，1H)，1.99-2.14(m，2H)，1.35(s，9H).MS(ESI)m/e 365(M+H)+ 實施例43 N-[8-氯-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例43A 在40ml乙腈中，在環境溫度下將2-氯-3-三氟甲基苯酚(4.91g，3.3ml，25mmol)、溴丙炔(3.6ml80％甲苯溶液，32mmol)和碳酸鉀(4.42g，32mmol)一起攪拌6天。在減壓下將溶劑除去，將所得殘余物吸收在水中并且用乙醚對其進行提取。將有機層合并、用硫酸鎂干燥并且進行過濾。在減壓下對溶劑進行蒸發，從而得到5.63g實施例43A產品，其不需要進一步純化即可使用。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.26-7.38(m，3H)，4.83(d，J＝2.37Hz，2H)，2.56(t，J＝2.54Hz，1H) 實施例43B 將實施例43A產品(5.35g，22.8mmol)溶于120ml丙酮中。將N-氯琥珀酰亞胺(3.87g，29mmol)和乙酸銀(0.33g，2mmol)加入其中，并且將上述反應加熱回流5.5小時。冷卻之后，通過過濾將銀鹽除去，并且在減壓下對所得濾液進行蒸發。將所得殘余物吸收在乙醚中、用水洗滌、用硫酸鈉干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到6.06g實施例43B產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.31-7.39(m，3H)，4.83(s，2H) 實施例43C 將實施例43B產品(5.96g，22mmol)溶于50ml甲磺酸和150ml濃硫酸的混合物中。在環境溫度下將上述反應攪拌16小時，然后將其傾倒在冰上并且用乙醚對其進行提取。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥并且進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到4.70g粗產品。
將所得粗產品濾過硅膠墊片，用10％乙酸乙酯的己烷溶液進行沖洗。在減壓下將溶劑除去之后，將所得殘余物吸收在乙醚中、用1N氫氧化鈉洗滌、用硫酸鎂干燥并且對其進行過濾。將溶劑蒸發，從而得到1.43g實施例43C產品。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm7.91(d，J＝8.48Hz，1H)，7.33-7.40(m，1H)，4.67-4.75(m，2H)，2.86-2.94(m，2H) 實施例43D 將實施例43C產品(1.43g，5.7mmol)溶于35ml吡啶中。將甲氧基胺鹽酸鹽(0.83g，10mmol)加入其中，并且在環境溫度下將該反應攪拌三天。在減壓下將吡啶除去，并且將所得殘余物吸收入乙醚中。所得醚溶液用水和IN鹽酸進行順序洗滌、用硫酸鎂干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑蒸發，從而得到1.29g實施例43D產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.89-7.94(m，1H)，7.23-7.27(m，1H)，4.32-4.38(m，2H)，4.02(s，3H)，2.91-2.97(m，2H).MS(DCI)m/e 280(M+H)+ 實施例43E 將實施例43D產品(1.29g，4.6mmol)溶于40ml 20％氨氣的甲醇溶液中，并且在60psi氫氣壓力下，在環境溫度下利用4g Raney鎳將其氫化4小時。通過過濾將催化劑除去，并且在減壓下對所得濾液進行蒸發。將所得殘余物吸收在乙醚中、用水和飽和氯化銨水溶液順序進行洗滌、用硫酸鎂干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑蒸發，從而得到0.85g實施例43E產品。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.31-7.39(m，1H)，7.20-7.28(m，1H)，4.36-4.50(m，2H)，2.14-2.30(m，J＝13.52，8.86，4.75，4.41Hz，2H)，1.88-2.00(m，1H).MS(DCI)m/e252(M+H)+ 實施例43F 4-({[(8-氯-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 將實施例43E產品(0.85g，3.4mmol)、實施例24D產品(1.13g，3.4mmol)和二異丙基乙胺(0.90g，1.25ml，7mmol)溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中。在環境溫度下將上述反應混合物攪拌三天并且用水對其進行稀釋。通過過濾收集由此形成的沉淀并且將其風干，從而得到1.10g標題化合物，其不需要進一步純化即可使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.99(s，1H)，8.42(s，1H)，7.83(d，J＝7.46Hz，1H)，7.72(d，J＝8.14Hz，1H)，7.51(t，J＝7.97Hz，2H)，7.36-7.43(m，1H)，6.99(d，J＝8.14Hz，1H)，5.10(d，J＝6.78Hz，1H)，4.37-4.51(m，2H)，4.03(s，3H)，2.09-2.24(m，2H).MS(ESI)m/e 469(M+H)+ 實施例43G N-[8-氯-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 將實施例43F產品(1.10g，2.48mmol)溶于5ml四氫呋喃和5ml甲醇的混合物中。將氫氧化鈉(5M甲醇溶液，4ml，20mmol)加入其中，并且在環境溫度下將該反應攪拌40分鐘。用水對所得反應混合物進行稀釋并且通過過濾收集由此形成的沉淀，從而得到0.85g標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.01(s，1H)，8.69(s，1H)，8.06(s，1H)，7.65(d，J＝7.46Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.34-7.42(m，1H)，7.23(t，J＝7.80Hz，1H)，7.09(d，J＝8.14Hz，1H)，6.97(d，J＝8.14Hz，1H)，5.04-5.12(m，1H)，4.51(ddd，J＝11.02，7.63，3.05Hz，1H)，4.36-4.45(m，1H)，2.08-2.23(m，2H).MS(ESI)m/e 411(M+H)+.計算C18H14N4O2ClF3·0.4NaOH·0.3 四氫呋喃C 51.55，H 3.84，N 12.39；實測 C51.77，H 3.48，N 12.10. 實施例44 (+)-N-(8-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 通過手性HPLC(柱Chiracel OD(5cm ID×50cm)；流動相90:5:5己烷:乙醇:甲醇)對實施例42G產品進行拆分，從而得到標題化合物。[α]D＝+114°(c＝1.110，乙醇)； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.55(s，1H)，8.02(s，1H)，7.69(d，J＝7.12Hz，1H)，7.13-7.24(m，3H)，7.06(d，J＝8.14Hz，1H)，6.95(d，J＝7.12Hz，1H)，6.86(t，J＝7.63Hz，1H)，4.84-4.92(m，1H)，4.32-4.41(m，1H)，4.09-4.19(m，1H)，1.99-2.14(m，2H)，1.35(s，9H).MS(ESI)m/e 365(M+H)+. 計算 C21H24N4O2·0.5H2O:C 67.54，H 6.75，N 15.00；實測 C 67.35，H 6.47，N 14.88. 實施例45 (-)-N-(8-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N’-1H-吲唑-4-基脲 通過手性HPLC(柱Chiracel OD(5cm ID×50cm)；流動相90:5:5己烷:乙醇:甲醇)對實施例42G產品進行拆分，從而得到標題化合物。[α]D＝-107°(c＝1.075，乙醇)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.55(s，1H)，8.02(s，1H)，7.69(d，J＝7.46Hz，1H)，7.13-7.25(m，3H)，7.06(d，J＝8.14Hz，1H)，6.95(d，J＝7.12Hz，1H)，6.82-6.90(m，1H)，4.85-4.92(m，1H)，4.32-4.41(m，1H)，4.09-4.19(m，1H)，1.99-2.15(m，2H)，1.35(s，9H).MS(ESI)m/e 365(M+H)+.計算C21H24N4O2·0.6H2O:C 67.22，H 6.77，N 14.93；實測 C 67.18，H 6.42，N 14.92. 實施例46 N-1H-吲唑-4-基-N’-[8-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 實施例46A 在環境溫度下，在70ml乙腈中，將2-三氟甲氧基苯酚(5.0g，28mmol)、溴丙炔(4ml 80％甲苯溶液，36mmol)和碳酸鉀(4.97g，36mmol)一起攪拌2天。在減壓下將溶劑除去，將所得殘余物吸收在水中并且用乙醚對其進行提取。將有機層合并、用硫酸鎂干燥并且進行過濾。在減壓下將溶劑蒸發，從而得到5.60g實施例46A產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.23-7.30(m，2H)，7.13-7.19(m，1H)，6.95-7.04(m，1H)，4.77(d，J＝2.37Hz，2H)，2.53(t，J＝2.37Hz，1H). 實施例46B 將實施例46A產品(5.60g，26mmol)溶于125ml丙酮中。將N-氯琥珀酰亞胺(4.00g，30mmol)和乙酸銀(0.42g，2.5mmol)加入其中，并且將上述反應混合物加熱回流4小時。冷卻至環境溫度之后，通過過濾將銀鹽除去，并且在減壓下對所得濾液進行蒸發。將所得殘余物吸收在乙醚中、用水洗滌、用硫酸鎂干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到5.80g實施例46B產品，其不需要進一步純化即可使用。 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.24-7.30(m，2H)，7.09-7.15(m，1H)，7.01(td，J＝7.80，1.36Hz，1H)，4.77(s，2H).MS(DCI)m/e 268(M+NH4)+ 實施例46C 將實施例46B產品(25.8g)的250ml乙二醇溶液加熱回流4小時。對上述反應混合物進行冷卻、傾倒入水中并且用乙醚進行提取。所得有機層用硫酸鎂干燥、過濾并且在減壓下進行濃縮。將所得殘余物吸收在己烷中、用1N氫氧化鈉洗滌并且對其進行濃縮。通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，從而得到1.20g實施例46C產品。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.86(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)，7.44(d，J＝7.80Hz，1H)，6.98-7.05(m，1H)，4.60-4.66(m，2H)，2.84-2.90(m，2H). 實施例46D 將實施例46C產品(1.20g，5.17mmol)溶于10ml吡啶中。將甲氧基胺鹽酸鹽(0.67g，8mmol)加入其中，并且在環境溫度下將該反應攪拌三天。在減壓下將吡啶除去，并且將所得殘余物分配在水和乙醚之間。用乙醚對所得混合物進行提取，合并的有機層用1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液順序進行洗滌。然后，用硫酸鎂對上述有機層進行干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到1.05g實施例46D產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.85(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)，7.16-7.24(m，1H)，6.91(t，J＝8.14Hz，1H)，4.23-4.31(m，2H)，3.99(s，3H)，2.93(t，J＝6.27Hz，2H).MS(DCI)m/e 262(M+H)+. 實施例46E 在60psi氫氣和環境溫度下，將實施例46D產品(1.05g，4.25mmol)、0.25g10％鈀/碳和50ml20％氨氣的甲醇溶液的混合物振搖18小時。通過過濾將催化劑除去，并且在減壓下將溶劑蒸發。將所得殘余物吸收在乙醚中，用1N鹽酸提取并且用10N氫氧化鈉溶液對所得酸提取物進行堿化。然后，用乙醚對合并的堿性含水提取物進行提取。將有機層合并、用硫酸鎂干燥并且進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到0.67g實施例46E產品。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.21-7.30(m，1H)，7.11(d，J＝8.14Hz，1H)，6.87(t，J＝7.97Hz，1H)，4.26-4.40(m，2H)，4.04-4.12(m，1H)，2.10-2.23(m，1H)，1.82-1.93(m，1H).MS(DCI)m/e 234(M+H)+. 實施例46F 4-[({[8-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 將實施例49E產品(0.61g，2.6mmol)、實施例24D產品(0.83g，2.6mmol)和二異丙基乙胺(0.52g，0.7ml，4mmol)溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中。在環境溫度下將上述反應攪拌16小時并且用水對其進行稀釋。通過過濾收集由此形成的沉淀并且將其風干，從而得到1.03g標題化合物，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.87(s，1H)，8.39(s，1H)，7.86(d，J＝7.80Hz，1H)，7.71(d，J＝8.48Hz，1H)，7.51(t，J＝8.14Hz，1H)，7.37(d，J＝7.80Hz，1H)，7.29(d，J＝8.14Hz，1H)，6.90-7.03(m，2H)，5.00(d，J＝7.12Hz，1H)，4.37-4.46(m，1H)，4.20-4.32(m，1H)，4.03(s，3H)，2.06-221(m，2H).MS(ESI)m/e 451(M+H)+. 實施例46G N-1H-吲唑-4-基-N’-[8-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 將實施例46F產品(1.03g，1.5mmol)溶于5ml四氫呋喃和10ml甲醇的混合物中。將氫氧化鈉(5M甲醇溶液，2ml，10mmol)加入其中，并且在環境溫度下將上述反應混合物攪拌40分鐘。用水對所得反應混合物進行稀釋并且通過過濾收集由此形成的沉淀，從而得到0.82g標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.00(s，1H)，8.60(s，1H)，8.04(s，1H)，7.67(d，J＝7.12Hz，1H)，7.37(d，J＝7.80Hz，1H)，7.19-7.32(m，2H)，7.08(d，J＝8.14Hz，1H)，6.91-7.03(m，2H)，4.91-5.02(m，1H)，4.38-4.46(m，1H)，4.25(ddd，J＝11.44，8.56，3.05Hz，1H)，2.04-2.20(m，2H).MS(ESI)m/e 393(M+H)+. 計算C18H15N4O3F3:C 55.11，H 3.85，N 14.28；實測 C 54.92，H 3.74，N 14.04. 實施例47 N-[8-氟-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例47A 在50ml乙腈中，在環境溫度下將2-氟-3-三氟甲基苯酚(4.39g，24mmol)、溴丙炔(3.6ml 80％甲苯溶液，32mmol)和碳酸鉀(4.42g，32mmol)一起攪拌6天。在減壓下將溶劑除去，將所得殘余物吸收在水中并且用乙醚對其進行提取。將有機層合并、用硫酸鎂干燥并且進行過濾。在減壓下將溶劑蒸發，從而得到5.05g實施例47A產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.32(td，J＝7.71，1.86Hz，1H)，7.14-7.26(m，2H)，4.81(d，J＝2.37Hz，2H)，2.56(t，J＝2.37Hz，1H) 實施例47B 將實施例43A產品(5.05g，23mmol)溶于100ml丙酮中。將N-氯琥珀酰亞胺(3.74g，28mmol)和乙酸銀(0.33，2mmol)加入其中，并且將上述反應加熱回流4.5小時。冷卻之后，通過過濾將銀鹽除去，并且在減壓下對所得濾液進行蒸發。將所得殘余物與己烷一起進行研磨并且進行過濾。在減壓下對所得濾液進行蒸發，從而得到4.97g實施例47B產品，其不需要進一步純化即可使用。 1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.17-7.32(m，3H)，4.81(s，2H) 實施例47C 將實施例47B產品(4.97g，19.7mmol)溶于100ml濃硫酸中。在環境溫度下將上述反應混合物攪拌16小時，然后將其傾倒在冰上并且用乙醚對其進行提取。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥并且進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到粗產品。
將所得粗產品吸收在乙醚中，用兩份1N氫氧化鈉洗滌、用硫酸鎂干燥并且將其濾過硅膠墊片。對所得濾液進行蒸發，從而得到1.80g實施例47C產品。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.76(d，J＝8.48Hz，1H)，7.07(m，1H)，4.66-4.72(m，2H)，2.88-2.95(m，2H) 實施例47D 將實施例47C產品(1.80g，7.7mmol)溶于15ml吡啶中。將甲氧基胺鹽酸鹽(1.00g，12mmol)加入其中，并且在環境溫度下將該反應混合物攪拌16小時。在減壓下將吡啶除去，并且將所得殘余物吸收入乙醚中。所得醚溶液用水、1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液進行順序洗滌、用硫酸鎂干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑蒸發，從而得到粗產品。
將所得粗產品濾過硅膠墊片，用己烷沖洗，并且將溶劑蒸發，從而得到1.00g實施例47D產品。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.74(d，J＝7.80Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.48，6.44Hz，1H)，4.29-4.35(m，2H)，4.02(s，3H)，2.95(t，J＝6.27Hz，2H)，MS(DCI)m/e 264(M+H)+ 實施例47E 在60psi氫氣和環境溫度下，將實施例47D產品(1.00g，3.8mmol)、0.20g 10％鈀/碳和30ml 20％氨氣的甲醇溶液的混合物振搖18小時。通過過濾將催化劑除去并且在減壓下將溶劑蒸發，從而得到0.63g實施例47E產品。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.15-7.21(m，1H)，7.02-7.13(m，1H)，4.30-4.45(m，2H)，4.10(t，J＝5.42Hz，1H)，2.11-2.25(m，1H)，1.84-1.98(m，J＝13.90，6.10，6.10，3.39Hz，1H).MS(DCI)m/e 236(M+H)+. 實施例47F 4-[({[8-氟-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 將實施例43E產品(0.63g，2.7mmol)、實施例24D產品(0.86g，2.7mmol)和二異丙基乙胺(0.65g，0.9ml，5mmol)溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中。在環境溫度下將上述反應混合物攪拌24小時，然后用水對其進行稀釋。通過過濾收集由此形成的沉淀并且將其風干，從而得到0.87g標題化合物，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.99(s，1H)，8.42(s，1H)，7.83(d，J＝7.46Hz，1H)，7.72(d，J＝8.48Hz，1H)，7.51(t，J＝8.14Hz，1H)，7.31-7.39(m，1H)，7.19-7.29(m，1H)，6.98(d，J＝8.14Hz，1H)，5.03-5.13(m，1H)，4.34-4.50(m，2H)，4.03(s，3H)，2.09-2.24(m，2H).MS(ESI)m/e 453(M+H)+. 實施例47G N-[8-氟-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 將實施例47F產品(0.87g，1.9mmol)溶于5ml四氫呋喃和5ml甲醇的混合物中。將氫氧化鈉(5M甲醇溶液，2ml，10mmol)加入其中，并且在環境溫度下將上述反應攪拌40分鐘。用水對所得反應混合物進行稀釋并且通過過濾收集由此形成的沉淀，從而得到0.68g標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.01(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.65(d，J＝7.46Hz，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.16-7.28(m，2H)，7.09(d，J＝8.14Hz，1H)，6.94-7.05(m，1H)，5.07(d，J＝6.10Hz，1H)，4.47(ddd，J＝11.10，7.71，3.22Hz，1H)，4.33-4.41(m，J＝7.37，7.37，3.56，3.39Hz，1H)，2.18-2.27(m，1H)，2.12(qd，J＝7.06，3.22Hz，1H).MS(ESD m/e 395(M+H)+. 計算C18H14N4O2F4·0.25H2O:C 54.21，H 3.66，N 14.05；實測 C 54.25，H 3.80，N13.76. 實施例48 N-(8-環己基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N’-1H-吲唑-4-基脲 實施例48A 在環境溫度下，在70ml乙腈中，將2-環己基苯酚(5.29g，30mmol)、溴丙炔(4.2ml 80％甲苯溶液，38mmol)和碳酸鉀(5.24g，38mmol)一起攪拌5天。在減壓下將溶劑除去，將所得殘余物吸收在水中并且用乙醚對其進行提取。將有機層合并、用硫酸鎂干燥并且進行過濾。在減壓下將溶劑蒸發，從而得到6.60g實施例48A產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.12-7.24(m，2H)，6.91-7.00(m，2H)，4.71(d，J＝2.37Hz，2H)，2.90-3.02(m，1H)，2.49(t，J＝2.37Hz，1H)，1.72-1.87(m，5H)，1.34-1.47(m，4H)，1.22-1.32(m，1H).MS(DCI)m/e 232(M+NH4)+. 實施例48B 將實施例48A產品(6.60g，30.8mmol)溶于120ml丙酮中。將N-氯琥珀酰亞胺(4.94g，37mmol)和乙酸銀(0.5g，3mmol)加入其中，并且將上述反應加熱回流4小時。薄層色譜法表明原料仍然存在，因此另外將9.94g N-氯琥珀酰亞胺加入其中，并且再將反應混合物回流16小時。
冷卻之后，通過過濾將銀鹽除去，并且在減壓下對所得濾液進行蒸發。將所得殘余物吸收在乙醚中、用水和飽和碳酸氫鈉水溶液順序洗滌、用硫酸鎂干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到7.55g實施例48B產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.12-7.23(m，2H)，6.90-7.00(m，2H)，4.71(s，2H)，2.88-3.01(m，1H)，1.81-1.84(m，5H)，1.70-1.79(m，1H)，1.34-1.47(m，4H)，1.18-1.33(m，1H).MS(DCI)m/e 266(M+NH4)+. 實施例48C 將實施例48B產品(7.55g，30mmol)的100ml乙二醇溶液加熱回流2.5小時。對上述反應混合物進行冷卻、傾倒入水中并且用乙醚進行提取。將有機層合并、用硫酸鎂干燥并且進行過濾。然后，在減壓下將溶劑蒸發。通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，從而得到3.15g實施例48C產品。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.76(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.46，1.70Hz，1H)，6.97(t，J＝7.63Hz，1H)，4.51-4.57(m，2H)，2.87-2.98(m，1H)，2.75-2.85(m，2H)，1.73-1.89(m，5H)，1.33-1.47(m，4H)，1.26-1.31(m，1H).MS(DCI)m/e 231(M+H)+. 實施例48D 將實施例48C產品(3.15g，13.7mmol)溶于25ml吡啶中。將甲氧基胺鹽酸鹽(2.00g，24mmol)加入其中，并且在環境溫度下將該反應攪拌5天。在減壓下將吡啶除去，并且將所得殘余物分配在水和乙醚之間。用乙醚對所得混合物進行提取，合并的有機層用1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液進行順序洗滌、用硫酸鎂干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到3.23g實施例48D產品，其不需要進一步純化即可使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.75(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H)，6.89(t，J＝7.80Hz，1H)，4.20(t，J＝6.27Hz，2H)，3.97(s，3H)，2.89(t，J＝6.10Hz，2H)，1.71-1.87(m，5H)，1.32-1.45(m，4H)，1.21-1.26(m，1H).MS(DCI)m/e 260(M+H)+. 實施例48E 在60psi氫氣和環境溫度下，將實施例48D產品(3.23g，12.5mmol)、0.60g 10％鈀/碳和60ml 20％氨氣的甲醇溶液的混合物振搖16小時。通過過濾將催化劑除去并且在減壓下對溶劑進行蒸發，從而得到2.88g實施例48E產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.06-7.16(m，2H)，6.84-6.90(m，1H)，4.22-4.29(m，2H)，4.05(t，J＝526Hz，1H)，2.81-2.95(m，1H)，2.07-2.21(m，J＝13.44，8.01，5.21，5.21Hz，1H)，1.71-1.87(m，7H)，1.31-1.46(m，4H).MS(DCI)m/e 215(M-NH2)+232(M+H)+. 實施例48F 4-({[(8-環己基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 將實施例48E產品(1.16g，5mmol)、實施例24D產品(1.66g，5mmol)和二異丙基乙胺(1.29g，1.8ml，10mmol)溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中。在環境溫度下將上述反應混合物攪拌24小時，然后用水對其進行稀釋。通過過濾收集由此形成的沉淀，從而得到2.00g標題化合物，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.77(s，1H)，8.36(s，1H)，7.88(d，J＝7.46Hz，1H)，7.69(d，J＝8.48Hz，1H)，7.50(t，J＝8.14Hz，1H)，7.12(t，J＝7.12Hz，2H)，6.84-6.91(m，2H)，4.85-4.92(m，1H)，4.27-4.38(m，1H)，4.09-4.21(m，1H)，4.03(s，3H)，2.80-2.92(m，1H)，1.99-2.15(m，2H)，1.73(br，5H)，1.27-1.41(m，5H).MS(ESI)m/e 449(M+H)+. 實施例48G N-(8-環己基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 將實施例48F產品(2.00g，4.46mmol)溶于12ml四氫呋喃和12ml甲醇的混合物中。將氫氧化鈉(5M甲醇溶液，5ml，25mmol)加入其中，在環境溫度下將所得反應混合物攪拌40分鐘、用水稀釋并且通過過濾收集由此形成的沉淀，從而得到1.49g標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.99(s，1H)，8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.03-7.15(m，3H)，6.87(t，J＝7.46Hz，2H)，4.84-4.91(m，1H)，4.26-4.39(m，1H)，4.10-4.24(m，1H)，2.87(m，1H)，1.98-2.14(m，2H)，1.66-1.85(br，6H)，1.28-1.41(m，4H).MS(ESI)m/e 391(M+H)+.計算C23H26N4O2·0.2四氫呋喃·0.7H2O:C 68.47，H 7.00，N 13.42；實測 C 68.58，H6.86，N 13.25. 實施例49 N-1H-吲唑-4-基-N’-[7-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 實施例49A 在50ml乙腈中，在環境溫度下將3-三氟甲氧基苯酚(4.45g，25mmol)、溴丙炔(3.6ml80％甲苯溶液，32mmol)和碳酸鉀(4.42g，32mmol)一起攪拌6天。在減壓下將溶劑除去，將所得殘余物吸收在水中并且用乙醚對其進行提取。將有機層合并、用硫酸鎂干燥并且進行過濾。在減壓下將溶劑蒸發，從而得到5.00g實施例49A產品，其不需要進一步純化即可使用。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.31(t，J＝8.48Hz，1H)，6.90(m，6.87-6.932H)，6.85(s，1H)，4.70(d，J＝2.71Hz，2H)，2.55(t，J＝2.37Hz，1H) 實施例49B 將實施例49A產品(5.00g，23mmol)溶于120ml丙酮中。將N-氯琥珀酰亞胺(3.87g，29mmol)和乙酸銀(0.33g，2mmol)加入其中，并且將上述反應混合物加熱回流5.5小時。冷卻之后，通過過濾將銀鹽除去，并且在減壓下對所得濾液進行蒸發。將所得殘余物吸收在乙醚中、用水洗滌、用硫酸鎂干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑除去，從而得到5.88g實施例49B產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 7.31(t，J＝8.31Hz，1H)，6.81-6.91(m，3H)，4.70(s，2H) 實施例49C 在100ml乙二醇中，將實施例49B產品(5.88g，23mmol)加熱回流五小時、冷卻并且將其傾倒入水中。所得混合物用乙醚進行提取。合并的有機層用硫酸鎂干燥并且進行過濾。然后，在減壓下將溶劑蒸發。通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，利用10％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，從而得到1.49g實施例49C產品。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 6.77-6.88(m，3H)，4.54-4.60(m，2H)，2.80-2.85(m，2H).MS(DCI)m/e233(M+H)+. 實施例49D 將實施例49C產品(1.49g，6.4mmol)溶于12ml吡啶中。將甲氧基胺鹽酸鹽(0.83g，10mmol)加入其中，并且在環境溫度下將該反應混合物攪拌三天。在減壓下將吡啶除去，并且將所得殘余物吸收入乙醚中。所得醚溶液用1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液進行順序洗滌、用硫酸鎂干燥并且對其進行過濾。在減壓下將溶劑蒸發，從而得到1.56g實施例49D產品，其不需要進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm6.71-6.81(m，3H)，4.20-4.25(m，2H)，3.99(s，3H)，2.87-2.93(m，2H).MS(DCI)m/e262(M+H)+. 實施例49E 在60psi氫氣和環境溫度下，將實施例49D產品(1.56g，6mmol)、0.38g 10％鈀/碳和70ml 20％氨氣的甲醇溶液的混合物振搖28小時。通過過濾將催化劑除去，并且在減壓下將溶劑蒸發。將所得殘余物吸收在乙醚中，并且用1N鹽酸進行提取。將所得含水提取物合并并且用10N氫氧化鈉對其進行堿化，用乙醚進行提取。將所得有機提取物合并、用硫酸鎂干燥并且進行過濾。在減壓下將溶劑蒸發，從而得到0.57g實施例49E產品。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.33(d，J＝8.48Hz，1H)，6.76(d，J＝8.48Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.20-4.35(m，2H)，4.07(t，J＝5.26Hz，1H)，2.07-2.22(m，1H)，1.79-1.93(m，1H).MS(DCI)m/e 217(M-NH2)+234(M+H)+ 實施例49F 4-[({[7-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 將實施例49E產品(0.57g，2.4mmol)、實施例24D產品(0.80g，2.4mmol)和二異丙基乙胺(0.65g，0.9ml，5mmol)溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中。在環境溫度下將上述反應混合物攪拌16小時并且用水對其進行稀釋。通過過濾收集由此形成的沉淀并且將其風干，從而得到0.67g標題化合物，其不需要進一步純化即可使用。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.87(s，1H)，8.39(s，1H)，7.86(d，J＝7.12Hz，1H)，7.70(d，J＝8.48Hz，1H)，7.42-7.54(m，2H)，6.81-6.96(m，3H)，4.90-5.00(m，1H)，4.29-4.40(m，1H)，4.22(ddd，J＝11.27，8.22，3.22Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.03-2.19(m，2H).MS(ESD m/e 451(M+H)+ 實施例49G N-1H-吲唑-4-基-N’-[7-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲 將實施例49F產品(0.67g，1.5mmol)溶于5ml四氫呋喃和5ml甲醇的混合物中。將氫氧化鈉(5M甲醇溶液，2ml，10mmol)加入其中，并且在環境溫度下將上述反應攪拌40分鐘。用水對所得反應混合物進行稀釋并且通過過濾收集由此形成的沉淀，從而得到0.53g標題化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.03(s，1H)，8.60(s，1H)，8.03(s，1H)，7.68(d，J＝7.12Hz，1H)，7.45(d，J＝8.81Hz，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.08(d，J＝8.14Hz，1H)，6.81-6.96(m，3H)，4.88-4.98(m，1H)，4.29-4.40(m，1H)，4.21(ddd，J＝11.53，8.48，3.05Hz，1H)，2.01-2.18(m，2H).MS(ESI)m/e 393(M+H)+.計算C18H15N4O3F3:C 55.11，H 3.85，N 14.28；實測 C 55.44，H 3.75，N 14.01. 實施例50 N-異喹啉-5-基-N’-{[1-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}脲 實施例50A 在0℃下，在N2中將光氣溶液(20％甲苯溶液，10.2mL，19.3mmol)加入到二氯甲烷(120mL)中并且使其平衡15分鐘，隨后將4-N，N-二甲基氨基吡啶(5.1595g，42.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入其中。20分鐘之后將5-氨基異喹啉(2.5070g，17.4mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液加入其中。使上述反應混合物升溫至環境溫度并且將其攪拌17小時。然后，在真空中將上述混合物濃縮成濃漿，懸浮在醚中并且對其進行過濾。用醚將上述所得濾液稀釋至高達150mL，從而得到實施例50A的0.1M醚溶液。
實施例50B 在環境溫度下，將得自于實施例50A的產品(125mL，14.4mmol)傾倒入2-氨甲基-1-N-boc-1，2，3，4-四氫喹啉(3.23g，12.3mmol)的醚(50mL)溶液中并且將其攪拌4.5小時。對上述反應混合物進行過濾，所得沉淀用醚洗滌并且在真空下進行干燥，從而得到為白色固體的實施例50B產品(2.9493g，55％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.26(s，1H)8.62(s，1H)8.53(d，J＝6.10Hz，1H)8.27(d，J＝7.46Hz，1H)7.89(d，J＝6.10Hz，1H)7.72(d，J＝7.80Hz，1H)7.59(t，J＝7.97Hz，1H)7.52(d，J＝7.80Hz，1H)7.13(t，J＝7.12Hz，2H)7.02(m，1H)6.65(t，J＝6.10Hz，1H)4.58(m，1H)3.30(m，1H)3.01(m，1H)2.72(m，1H)2.59(m，1H)2.15(m，1H)1.65(m，1H)1.40(s，9H).MS(DCI)m/z 171(100％，(M-262)+)，433(10％，(M+H)+). 實施例50C 將三氟乙酸(5mL)加入到實施例50B產品(1.2413g，2.87mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，并且在環境溫度下將其攪拌20小時。對上述反應溶液進行濃縮并且將其吸收在乙酸乙酯中，用飽和NaCHO3水溶液洗滌、然后用水洗滌并且進行濃縮，從而得到為淺黃色固體的實施例50C產品(0.8788g，92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.26(s，1H)8.74(s，1H)8.53(d，J＝6.10Hz，1H)8.31(m，1H)7.95(d，J＝6.10Hz，1H)7.72(d，J＝8.14Hz，1H)7.59(t，J＝7.97Hz，1H)6.84(m，3H)6.51(d，J＝7.12Hz，1H)6.44(t，J＝6.78Hz，1H)5.70(s，1H)338(m，2H)3.18(m，1H)2.69(m，2H)1.87(m，1H)1.63(m，1H).MS(DCI)m/z 163(100％，(M-169)+)，333(10％，(M+H)+). 實施例50D N-異喹啉-5-基-N’-{[1-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}脲 在裝備有攪拌棒和隔片的燒瓶中，將得自于實施例50C的產品(52.1mg，0.16mmol)懸浮在二氯乙烷(5mL)中，然后用N2進行充溢并且在冰浴中將其冷卻至0℃。連續將苯乙醛(42.1mg，0.35mmol)的二氯乙烷(0.5mL)溶液、三乙酰氧基硼氫化鈉(70.7mg，0.33mmol)和冰醋酸(0.07mL，1.19mmol)懸浮液加入其中，然后使上述反應混合物升溫至環境溫度。2小時之后，上述反應混合物變為澄清。LC/MS表明反應沒有完全。繼續攪拌17小時，并且如2小時一樣經LC/MS對樣品進行檢查。將另一份三乙酰氧基硼氫化鈉(36.0mg，0.17mmol)加入其中，并且將其攪拌4.5小時。用飽和NaHCO3水溶液(10mL)將上述反應混合物猝滅并且用乙酸乙酯對其進行提取(3×10mL)。對合并的有機組分進行干燥(MgSO4)、過濾和在真空中進行濃縮。在硅膠上(4％甲醇/二氯甲烷)經柱色譜對所得粗產品進行純化，從而得到為灰白色固體的標題化合物(29.5mg，42％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.26(s，1H)8.69(s，1H)8.52(d，J＝5.76Hz，1H)8.26(d，J＝6.78Hz，1H)7.91(d，J＝6.10Hz，1H)7.74(d，J＝8.14Hz，1H)7.60(t，J＝7.97Hz，1H)7.24(m，6H)7.05(t，J＝8.48Hz，1H)6.95(d，J＝7.12Hz，1H)6.73(t，J＝8.48Hz，1H)6.51(t，J＝6.78Hz，1H)3.72(m，1H)3.45(m，1H)3.32(m，2H)3.13(m，1H)2.83(m，3H)2.62(d，J＝3.05Hz，1H)1.90(m，1H)1.59(m，1H).MS(ESI)m/z 437(M+H)+，435(M-H)-.計算 C28H28N4O·0.35 C2H4O2:C 75.34，H 6.48，N 12.24；實測C 75.58，H 6.46，N 11.84. 實施例51 N-[(1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]-N′-異喹啉-5-基脲 在環境溫度下，將得自于實施例50C的產品(0.1113g，0.33mmol)、苯甲醛(0.08mL，0.79mmol)和冰醋酸(0.15mL，2.55mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液攪拌17小時，從而形成亞胺中間體。將固體三乙酰氧基硼氫化鈉(0.1411g，0.67mmol)加入其中，并且在環境溫度下繼續對其進行攪拌。在間隔2小時和4小時時檢查反應混合物；一些產品得到形成，但是主要組分是亞胺中間體。將另外一部分固體三乙酰氧基硼氫化鈉(0.1722g，0.81mmol)和冰醋酸(0.1mL，1.7mmol)加入其中并且再將混合物另外攪拌17小時。雖然反應未完全，但是用水(20mL)將其猝滅并且用乙酸乙酯進行稀釋。所得水相用乙酸乙酯(2×15mL)進行提取。合并的有機組分用鹽水(1×30mL)洗滌、干燥(MgSO4)、進行過濾并且在真空中進行濃縮。在硅膠上(2％甲醇/二氯甲烷)經柱色譜對所得粗產品進行純化，從而得到為灰白色固體的標題化合物(9.9mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.26(s，1H)8.70(s，1H)8.54(d，J＝6.10Hz，1H)8.23(d，J＝6.78Hz，1H)7.92(d，J＝6.10Hz，1H)7.74(d，J＝8.14Hz，1H)7.58(t，J＝7.97Hz，1H)7.25(m，5H)6.96(d，J＝6.10Hz，1H)6.86(t，J＝7.63Hz，1H)6.79(t，J＝5.76Hz，1H)6.48(t，J＝6.78Hz，1H)6.35(d，J＝8.14Hz，1H)4.65(q，2H)3.56(m，1H)3.40(m，1H)3.23(m，1H)2.93(m，1H)2.69(m，1H)2.07(m，1H)1.86(m，1H).MS(ESI)m/z 423(M+H)+，421M-H)-. 計算 C27H26N4O·0.25 二氯甲烷C 73.76，H 6.02，N 12.63；實測 C 73.92，H6.11，N 12.55. 實施例52 N-異喹啉-5-基-N′-{[1-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}脲 將得自于實施例50C的產品(0.24g，0.53mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.2547g，1.20mmol)懸浮在二氯乙烷(5mL)中。對反應燒瓶裝配攪拌棒和隔片，然后用N2進行充溢。將氫化肉桂醛(0.11mL，0.83mmol)加入其中，隨后將冰醋酸(0.2mL，3.4mmol)加入其中。另外用5mL二氯乙烷對上述反應混合物進行稀釋。在環境溫度下攪拌2小時之后，用水(20mL)將反應猝滅并且將其分配在乙酸乙酯/水之間。所得水相用乙酸乙酯(2×15mL)進行提取。合并的有機組分用飽和NaHCO3水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)和鹽水(1×25mL)洗滌、干燥(MgSO4)、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。用(2％～5％甲醇/二氯甲烷)經柱色譜對所得粗產品進行純化，從而得到為白色固體的標題化合物(0.1926g，81％)。 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.27(s，1H)8.70(s，1H)8.54(d，J＝5.76Hz，1H)8.27(d，J＝7.46Hz，1H)7.92(d，J＝6.10Hz，1H)7.74(d，J＝8.14Hz，1H)7.60(t，J＝7.97Hz，1H)7.19(m，5H)6.93(m，2H)6.76(t，J＝5.93Hz，1H)6.48(m，2H)3.49(m，2H)3.25(m，2H)3.13(m，1H)2.82(m，1H)2.62(m，3H)1.80(m，4H).MS(ESI)m/z 451(M+H)+，449(M-H)-. 計算 C29H30N4O:C 77.30，H 6.71，N 12.43；實測 C 77.20，H 6.32，N 12.21. 實施例53 N-1H-吲唑-4-基-N’-{[1-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}脲 實施例53A 4-{[({[1-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 將得自于實施例22B的產品(0.2486g，0.50mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.2235g，1.05mmol)懸浮在二氯乙烷(10mL)中。對反應燒瓶裝配攪拌棒和隔片，然后用N2進行充溢。將苯乙醛(0.10mL，0.85mmol)加入其中，隨后將冰醋酸(0.2mL，3.4mmol)加入其中。在環境溫度下攪拌1小時之后，用水(20mL)將反應混合物猝滅，然后將其分配在乙酸乙酯/水之間。所得水相用乙酸乙酯(2×15mL)進行提取。合并的有機組分用飽和NaHCO3水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)和鹽水(1×25mL)順序進行洗滌、干燥(MgSO4)、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。用(2％～5％甲醇/二氯甲烷)經柱色譜對所得粗產品進行純化，從而得到為白色固體的標題化合物(0.1913g，79％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.99(s，1H)8.43(s，1H)7.80(d，J＝7.80Hz，1H)7.69(d，J＝8.48Hz，1H)7.48(t，J＝8.14Hz，1H)7.25(m，5H)7.04(m，1H)6.95(d，J＝7.46Hz，1H)6.71(d，J＝8.14Hz，1H)6.51(t，J＝6.95Hz，2H)4.03(s，3H)3.72(m，1H)3.37(m，3H)3.13(m，1H)2.82(m，3H)2.59(m，1H)1.89(m，1H)1.55(m，1H).MS(ESI)m/z 484(M+H)+，482(M-H)-. 實施例53B N-1H-吲唑-4-基-N’-{[1-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}脲 將得自于實施例53A的產品(0.1913g，0.40mmol)溶于甲醇(5mL)中。將NaOH溶液(1.0mL，5M甲醇溶液)加入其中并且將其攪拌30分鐘。然后，用水對上述反應混合物進行稀釋，直至形成沉淀為止。所得固體通過過濾進行收集、用水洗滌并且在真空下對其進行干燥，從而得到為棕褐色固體的標題化合物(0.1294g，76％)。 1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.98(s，1H)8.69(s，1H)8.07(s，1H)7.60(d，J＝7.46Hz，1H)7.24(m，6H)7.04(m，2H)6.94(d，J＝6.44Hz，1H)6.71(d，J＝8.14Hz，1H)6.51(t，J＝6.95Hz，2H)3.71(m，1H)3.37(m，3H)3.11(m，1H)2.83(m，3H)2.62(m，1H)1.87(m，1H)1.54(m，1H).MS(ESI)m/z 426(M+H)+，424(M-H)-.計算 C26H27N5O:C 73.39，H 6.40，N 16.46；實測 C 73.22，H6.36，N 16.30. 實施例54 N-1H-吲唑-4-基-N’-{[1-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}脲 實施例54A 4-{[({[1-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 利用如實施例53A所述的方法，用氫化肉桂醛(0.10mL，0.76mmol)替換苯乙醛，標題化合物得到制備。在硅膠上(50％～80％乙酸乙酯/己烷)經柱色譜對所得粗產品進行純化，從而得到為灰白色固體的標題化合物(0.1430g，70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.00(s，1H)8.44(s，1H)7.82(d，J＝7.46Hz，1H)7.69(d，J＝8.14Hz，1H)7.49(t，J＝8.14Hz，1H)7.19(m，5H)6.93(m，2H)6.49(m，3H)4.03(s，3H)3.48(m，2H)3.25(m，2H)3.13(m，1H)2.82(m，1H)2.62(m，3H)1.87(m，3H)1.66(m，1H).MS(ESI)m/z 498(M+H)+，496(M-H)-. 實施例54B N-1H-吲唑-4-基-N’-{[1-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}脲 利用如實施例53B所述的方法，用實施例54A產品(0.1430g，0.29mmol)替換實施例53A產品，標題化合物得到制備。用醚對通過過濾收集的粗產品進行沖洗，從而得到為白色固體的標題化合物(0.0785g，61％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.98(s，1H)8.70(s，1H)8.08(s，1H)7.61(d，J＝7.12Hz，1H)7.21(m，6H)7.06(d，J＝8.14Hz，1H)6.94(m，2H)6.49(m，3H)3.48(m，2H)3.25(m，2H)3.11(m，1H)2.81(m，1H)2.62(m，3H)1.90(m，3H)1.67(m，1H).MS(ESI)m/z 440(M+H)+，438(M-H)-.計算 C27H29N5O·0.25C4H10O:C 73.42，H 6.93，N 15.29；實測 C 73.12，H 6.61，N 15.50. 實施例55 N-1H-吲唑-4-基-N’-({1-[(三氟甲基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲 實施例55A 4-({[({1-[(三氟甲基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 將得自于實施例22B的產品(0.2034g，0.54mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。向反應燒瓶裝配攪拌棒和隔片、用N2進行充溢并且在干冰/丙酮浴中將其冷卻至-78℃，將三乙胺(0.11mL，0.79mmol)和三氟甲磺酸酐(0.15mL，0.89mmol)加入其中并且在-78℃下將其攪拌5分鐘。將反應混合物中冷卻浴中除去，在環境溫度下將其攪拌18.5小時、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。在硅膠上(2％～5％甲醇/二氯甲烷)經柱色譜對所得粗產品進行純化，從而得到為灰白色固體的標題化合物(0.0927g，34％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.99(s，1H)8.40(s，1H)7.71(dd，J＝8.31，3.90Hz，2H)7.47(m，2H)7.29(m，3H)6.56(t，J＝6.10Hz，1H)4.57(m，1H)4.03(s，3H)3.28(m，1H)3.09(m，1H)2.85(m，1H)2.66(m，1H)2.40(m，1H)1.70(m，1H).MS(ESI)m/z 512(M+H)+，510(M-H)-. 實施例55B N-1H-吲唑-4-基-N’-({1-[(三氟甲基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲 利用如實施例53B所述的方法，用實施例55A產品(0.0927g，0.18mmol)替換實施例53A產品，標題化合物(0.0422g，52％)得到制備。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.96(s，1H)8.67(s，1H)8.05(s，1H)7.52(d，J＝7.67Hz，1H)7.45(m，1H)7.28(m，3H)7.19(t，J＝7.98Hz，1H)7.06(d，J＝8.29Hz，1H)6.54(t，J＝5.98Hz，1H)4.55(m，1H)3.33(m，1H)3.07(m，1H)2.84(m，1H)2.63(m，1H)2.39(m，1H)1.70(m，1H).MS(ESI)m/z 454(M+H)+，452(M-H)-. 實施例56 N-{[1-(環己基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例56A 4-{[({[1-(環己基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 利用如實施例53A所述的方法，用環己基甲醛(0.16mL，1.33mmol)替換苯乙醛，標題化合物得到制備。經柱色譜(2％甲醇/二氯甲烷)對所得粗產品進行純化，從而得到為白色固體的期望化合物(0.2637g，64％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.00(s，1H)8.44(s，1H)7.79(d，J＝7.46Hz，1H)7.69(d，J＝8.48Hz，1H)7.48(t，J＝8.14Hz，1H)6.94(m，2H)6.49(m，3H)4.03(s，3H)3.41(m，2H)3.23(m，1H)3.08(m，1H)2.90(m，2H)2.63(m，1H)1.96(m，1H)1.68(m，8H)1.14(m，4H).MS(ESI)m/z 476(M+H)+，474(M-H)-. 實施例56B N-{[1-(環己基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}-N′-1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例53B所述的方法，用實施例56A產品(0.2637g，0.55mmol)替換實施例53A產品，標題化合物得到制備。用醚對所得粗產品進行沖洗，從而得到為白色固體的標題化合物(0.2064g，90％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.98(s，1H)8.69(s，1H)8.08(s，1H)7.59(d，J＝7.46Hz，1H)7.20(t，J＝7.97Hz，1H)7.06(d，J＝8.14Hz，1H)6.94(m，2H)6.48(m，3H)3.40(dd，J＝14.58，4.07Hz，2H)3.21(m，1H)2.97(m，3H)2.61(dd，J＝16.28，3.39Hz，1H)1.94(m，1H)1.72(m，7H)1.03(m，5H).MS(ESI)m/z 418(M+H)+，416(M-H)-.計算C25H31N5O:C 71.91，H 7.48，N 16.77；實測 C 71.81，H 7.61，N 16.34. 實施例57 N-1H-吲唑-4-基-N’-[(1-丙基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]脲 實施例57A 4-[({[(1-丙基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 將得自于實施例22B的產品(0.3145g，0.83mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.5441g，1.39mmol)懸浮在二氯乙烷(15mL)中。所述反應燒瓶裝配有攪拌棒和隔片，并且用N2進行充溢。將丙醛(0.10mL，1.39mmol)加入其中，隨后將冰醋酸(0.30mL，5.10mmol)加入其中。在環境溫度下攪拌2.5小時之后，用水將上述反應混合物猝滅并且將其分配在乙酸乙酯/水之間。所得水相用乙酸乙酯進行提取。合并的有機組分用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。經柱色譜(2％～5％甲醇/二氯甲烷)對所得粗產品進行純化，從而得到為灰白色固體的實施例57A產品(0.2780g，79％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.00(s，1H)8.44(s，1H)7.81(d，J＝7.80Hz，1H)7.69(d，J＝8.14Hz，1H)7.48(t，J＝8.14Hz，1H)6.95(m，2H)6.54(m，2H)6.46(t，J＝6.78Hz，1H)4.04(s，3H)3.43(m，2H)3.32(m，1H)3.13(m，2H)2.80(m，1H)2.60(m，1H)1.97(m，1H)1.61(m，3H)0.90(t，J＝7.46Hz，3H).MS(ESI)m/z 422(M+H)+，420(M-H)-. 實施例57B N-1H-吲唑-4-基-N’-[(1-丙基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]脲 利用如實施例53B所述的方法，用實施例57A產品(0.2534g，0.60mmol)替換實施例53A產品，標題化合物得到制備。用醚對所得粗產品進行沖洗，從而得到為灰白色固體的標題化合物(0.1852g，85％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.98(s，1H)8.70(s，1H)8.08(s，1H)7.61(d，J＝7.46Hz，1H)7.20(t，J＝7.97Hz，1H)7.06(d，J＝8.48Hz，1H)6.96(m，2H)6.53(m，2H)6.46(t，J＝7.12Hz，1H)3.44(m，2H)3.31(m，1H)3.13(m，2H)2.82(m，1H)2.60(m，1H)1.97(m，1H)1.61(m，3H)0.90(t，J＝7.46Hz，3H).MS(ESI)m/z 364(M+H)+，362(M-H)-. 計算 C21H25N5O:C 69.40，H 6.93，N 19.27；實測 C 69.08，H 6.91，N 19.32. 實施例58 N-1H-吲唑-4-基-N′-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}脲 將得自于實施例22B的產品(0.2540g，0.67mmol)、2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.8648g，0.67mmol)和碳酸鉀(0.8351g，6.04mmol)溶于四氫呋喃/水(35mL/10mL)中，并且在70℃下將其加熱22小時。在真空下對上述反應混合物進行濃縮。將所得殘余物溶于甲醇(5mL)中。將NaOH溶液(1mL5M甲醇溶液)加入其中，并且在環境溫度下將其攪拌30分鐘。在真空中對上述反應混合物進行濃縮，并且將所得殘余物吸收在二氯甲烷中、用水(3×20mL)洗滌、進行干燥(MgSO4)和過濾。在真空中對所得濾液進行濃縮，從而得到褐色殘余物。利用反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水作為洗脫液)對所得粗產品進行純化，從而分離得到為白色固體的標題化合物的三氟乙酸鹽(0.0935g，34％)。 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.98(s，1H)8.73(s，1H)8.66(d，J＝4.41Hz，1H)8.08(s，1H)7.97(t，J＝7.12Hz，1H)7.57(d，J＝7.46Hz，1H)7.45(m，2H)7.18(t，J＝8.14Hz，1H)7.05(m，1H)6.99(d，J＝7.46Hz，1H)6.88(m，1H)6.60(t，J＝5.76Hz，1H)6.53(t，J＝6.95Hz，1H)6.31(d，J＝7.80Hz，1H)4.80(s，2H)3.64(m，1H)3.39(m，1H)3.25(m，1H)2.91(m，1H)2.72(m，1H)2.06(m，1H)1.92(m，1H).MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-.計算 C24H24N6O·1.9 C2HF3O2:C 53.07，H 4.15，N 13.36；實測 C 53.15，H4.14，N13.49. 實施例59 N-異喹啉-5-基-N’-(1，2，3，4-四氫喹啉-2-基甲基)脲 將三氟乙酸(5mL)加入到得自于實施例50B的產品(1.6670g，3.85mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，并且在環境溫度下將其攪拌20小時。在真空中對上述反應溶液進行濃縮，將所得殘余物吸收在乙酸乙酯中、用飽和NaHCO3水溶液和水洗滌并且在真空中對其進行濃縮，從而得到為白色固體的標題化合物(1.1384g，89％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.26(s，1H)8.74(s，1H)8.53(d，J＝6.10Hz，1H)8.31(m，1H)7.95(d，J＝6.10Hz，1H)7.72(d，J＝8.14Hz，1H)7.59(t，J＝7.97Hz，1H)6.84(m，3H)6.51(d，J＝7.12Hz，1H)6.44(t，J＝6.78Hz，1H)5.70(s，1H)3.38(m，2H)3.18(m，1H)2.69(m，2H)1.87(m，1H)1.63(m，1H).MS(DCI)m/z 163(100％，(M-169)+)，333(10％，(M+H)+).計算C20H20N4O·0.05C2HF3O2:C 71.40，H 5.98，N 16.57；實測 C 71.69，H 5.95，N 16.53. 實施例60 N-1H-吲唑-4-基-N′-({1-[2-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲 實施例60A 4-({[({1-[2-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 利用如實施例22C所述的方法，用2-三氟甲基芐基溴替換芐基溴，標題化合物得到制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.03(s，1H)，8.42(s，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.48(m，2H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.58(m，2H)，6.10(d，J＝7.5Hz，1H)，4.79(m，2H)，4.01(s，3H)，3.57(m，1H)，3.41-3.22(m，2H)，2.90(m，1H)，2.65(m，1H)，2.03(m，1H)，1.82(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 538(M+H)+. 實施例60B N-1H-吲唑-4-基-N’-({1-[2-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲 利用如實施例22D所述的方法，用實施例60A產品替換實施例22C產品，標題化合物得到制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.78(s，1H)，8.09(s，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.45(m，1H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.04(m，2H)，6.83(m，1H)，6.60(t，J＝6.0Hz，1H)，6.48(m，1H)，6.10(d，J＝7.5Hz，1H)，4.79(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.20(m，2H)，2.92(m，1H)，2.71(m，1H)，2.10(m，1H)，1.96(m，1H)；MS(ESI/NH3)m/e 480(M+H)+.計算C26H24N5F3O·0.5 H2O:C 63.93；H 5.16；N 14.34.實測C 63.71；H 5.07；N 14.23. 實施例61 N-1H-吲唑-4-基-N’-({1-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲 實施例61A 4-({[({1-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 利用如實施例22C所述的方法，用3-三氟甲基芐基溴替換芐基溴，標題化合物得到制備。 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.02(s，1H)，8.42(s，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(m，4H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.55(m，2H)，6.34(d，J＝7.5Hz，1H)，4.77(m，2H)，4.01(s，3H)，3.58(m，1H)，3.41-3.22(m，2H)，2.90(m，1H)，2.65(m，1H)，2.03(m，1H)，1.82(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 538(M+H)+. 實施例61B N-1H-吲唑-4-基-N’-({1-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲 利用如實施例22D所述的方法，用實施例61A產品替換實施例22C產品，標題化合物得到制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.76(s，1H)，8.09(s，1H)，7.58(m，5H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.60(t，J＝6.0Hz，1H)，6.52(t，J＝7.5Hz，1H)，6.35(d，J＝7.5Hz，1H)，4.75(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.17(m，2H)，2.95(m，1H)，2.70(m，1H)，2.09(m，1H)，1.86(m，1H)；MS(ESI/NH3)m/e 480(M+H)+.計算C26H24N5F3O·0.4H2O:C 65.13；H 5.14；N 14.39.實測C 63.90；H 5.09；N 14.16. 實施例62 N-1H-吲唑-4-基-N’-({1-[4-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲 實施例62A 4-({[({1-[4-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 利用如實施例22C所述的方法，用4-三氟甲基芐基溴替換芐基溴，標題化合物得到制備。 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.02(s，1H)，8.42(s，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(m，3H)，7.48(m，3H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.55(m，2H)，6.30(d，J＝7.5Hz，1H)，4.76(m，2H)，4.01(s，3H)，3.58(m，1H)，3.41-3.20(m，2H)，2.91(m，1H)，2.69(m，1H)，2.03(m，1H)，1.86(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 538(M+H)+. 實施例62B N-1H-吲唑-4-基-N’-({1-[4-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲 利用如實施例22D所述的方法，用實施例62A產品替換實施例22C產品，標題化合物得到制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.76(s，1H)，8.09(s，1H)，7.68(m，2H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.60(t，J＝6.0Hz，1H)，6.52(t，J＝7.5Hz，1H)，6.30(d，J＝7.5Hz，1H)，4.75(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.17(m，2H)，2.95(m，1H)，2.70(m，1H)，2.07(m，1H)，1.87(m，1H)；MS(ESI/NH3)m/e480(M+H)+.計算 C26H24N5F3O·0.7 H2O:C 63.46；H 5.20；N 14.23.實測C63.59；H 4.73；N 13.87. 實施例63 (-)-N-{[1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}-N′-1H-吲唑-4-基脲 通過在柱Chiralcel OD(5cm ID×50cm，流動相乙醇-甲醇-己烷，12.5:12.5:75，流速50mL/min，在2mL甲醇中負載60mg)上對實施例22D產品進行手性分離，標題化合物得到制備。
[α]D-30.0°(c0.725，甲醇).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.75(s，1H)，8.10(s，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(m，6H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.60(m，J＝6.0Hz，1H)，6.48(m，1H)，6.36(d，J＝7.5Hz，1H)，4.64(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.20(m，2H)，2.92(m，1H)，2.67(m，1H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 412(M+H)+. 實施例64 (+)-N-{[1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}-N′-1H-吲唑-4-基脲 通過在柱Chiralcel OD(5cm ID×50cm，流動相乙醇-甲醇-己烷，12.5:12.5:75，流速50mL/min，在2mL甲醇中負載60mg)上對實施例22D產品進行手性分離，標題化合物得到制備。
[α]D+33.6°(c0.725，甲醇).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.75(s，1H)，8.10(s，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(m，6H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.60(m，J＝6.0Hz，1H)，6.48(m，1H)，6.36(d，J＝7.5Hz，1H)，4.64(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.20(m，2H)，2.92(m，1H)，2.67(m，1H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 412(M+H)+. 實施例65 (-)-N-1H-吲唑-4-基-N′-({1-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲 通過在柱Chiralcel OD(5cm ID×50cm，流動相乙醇-甲醇-己烷，12.5:12.5:75，流速50mL/min，在1mL甲醇中負載80mg)上對實施例61B產品進行手性分離，標題化合物得到制備。[α]D-24.1°(c0.52，甲醇).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.76(s，1H)，8.09(s，1H)，7.58(m，5H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.60(t，J＝6.0Hz，1H)，6.52(t，J＝7.5Hz，1H)，6.35(d，J＝7.5Hz，1H)，4.75(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.17(m，2H)，2.95(m，1H)，2.70(m，1H)，2.09(m，1H)，1.86(m，1H)；MS(ESI/NH3)m/e 480(M+H)+. 實施例66 (+)-N-1H-吲唑-4-基-N′-({1-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲 通過在柱Chiralcel OD(5cm ID×50cm，流動相乙醇-甲醇-己烷，12.5:12.5:75，流速50mL/min，在1mL甲醇中負載80mg)上對實施例61B產品進行手性分離，標題化合物得到制備。[α]D+25.8°(c0.48，甲醇).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.76(s，1H)，8.09(s，1H)，7.58(m，5H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.60(t，J＝6.0Hz，1H)，6.52(t，J＝7.5Hz，1H)，6.35(d，J＝7.5Hz，1H)，4.75(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.17(m，2H)，2.95(m，1H)，2.70(m，1H)，2.09(m，1H)，1.86(m，1H)；MS(ESI/NH3)m/e 480(M+H)+. 實施例67 N-1H-吲唑-4-基-N’-{1-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基}脲 實施例67A 向市售(1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.63g，2.54mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入K2CO3(0.53g，3.8mmol)和3-三氟甲基芐基溴(0.58mL，3.8mmol)。在環境溫度下將上述所得混合物攪拌16小時，然后進一步將3-三氟甲基芐基溴(0.58mL，3.8mmol)加入其中并且再將混合物回流3小時。冷卻至環境溫度之后，將乙醚加入到反應混合物中并且用水對其進行洗滌。將有機相分離并且對其進行濃縮。在硅膠上(乙酸乙酯-己烷，10:90～15:85)對所得殘余物進行色譜分離，從而分離得到為透明油的實施例67A產品(0.91g，88％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.58(m，3H)，6.90(m，3H)，6.52(m，2H)，4.57(m，2H)，3.83(s，1H)，3.40(m，1H)，3.18(m，1H)，2.90(dd，J＝4.5和15.0Hz，1H)，2.71(dd，J＝9.0和15Hz，1H)，1.39(s，9H)，MS(DCI/NH3)m/e 407(M+H)+. 實施例67B 向0℃的實施例67A產品(0.90g，2.22mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，并且在環境溫度下將所得混合物攪拌16小時。在真空下對所得混合物進行濃縮，加入甲苯并且將溶劑蒸發，從而得到粗實施例67B產品(1.1g)，其不需要進一步純化即可用于下一步驟中。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.08(寬s，2H)，7.66(m，4H)，6.98(m，2H)，6.65(m，2H)，4.63(m，2H)，3.72(m，1H)，3.55(dd，J＝1.5和9.0Hz，1H)，3.30(dd，J＝7.5和9.0Hz，1H)，3.13(dd，J＝4.5和15Hz，1H)，2.84(dd，J＝7.5和15Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/e 307(M+H)+. 實施例67C 4-{[({1-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 利用如實施例22A所述的方法，用實施例67B產品替換2-氨甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 9.02(s，1H)，8.39(s，1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70-7.44(m，6H)，7.00(m，2H)，6.57(m，3H)，4.63(s，2H)，4.28(m，1H)，4.01(s，3H)，3.58(dd，J＝1.5和9.0Hz，1H)，3.34(m，1H)，3.17(dd，J＝4.5和15.0Hz，1H)，2.72(dd，J＝4.5和15.0Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/e 524(M+H)+. 實施例67D N-1H-吲唑-4-基-N’-{1-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基}脲 利用如實施例22D所述的方法，用實施例67C產品替換實施例22C產品，標題化合物得到制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.80(s，1H)，8.09(s，1H)，7.68-7.47(m，5H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(m，3H)，6.60(m，3H)，4.64(s，2H)，4.26(m，1H)，3.55(dd，J＝1.5和9.0Hz，1H)，3.33(m，1H)，3.16(dd，J＝4.5和15Hz，1H)，2.72(dd，J＝1.5和15Hz，1H)，MS(ESI/NH3)m/e 466(M+H)+. 計算 C25H22N5F3O·0.5 H2O:C 63.04；H 4.91；N 14.70.實測C 63.29；H 4.73；N 14.25. 實施例68 N-[(1-芐基-6-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例68A 實施例68A利用Chem.Pharm.Bull.2001，49(4)，480-483中所述的方法，由市售6-氟-2-甲基-喹啉進行制備。
實施例68B 向實施例68A產品和芐胺的二氯甲烷溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉，并且在環境溫度下將所得混合物攪拌16小時。上述混合物用乙醚進行稀釋、用NaOH水溶液和水進行洗滌。將有機相分離、在真空中對其進行濃縮并且在硅膠上(乙酸乙酯-己烷，60％-100％)對所得殘余物進行色譜分離，從而分離得到為粘性油的實施例68B產品(0.56g，88％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝6.0和9.0Hz，1H)，7.80-7.60(m，3H)，7.40-7.20(m，5H)，3.97(s，2H)，3.77(s，2H)，2.90(寬s，1H).MS(ESI/NH3)m/e 267(M+H)+. 實施例68C 在20％Pd(OH)2/C(40mg)存在下，在50℃下，在30psi壓力下將實施例68B產品(0.405g，1.52mmol)的乙醇(4mL)溶液氫化3小時。對上述反應混合物進行過濾并且對所得濾液進行濃縮，從而得到粗實施例68C產品，其不需要進一步純化即可用于下一步驟中。
實施例68D 向得自于實施例68C的粗混合物的四氫呋喃(15mL)和三乙胺(1.0mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.43g，2.00mmol)。在環境溫度下攪拌2小時之后，對所得混合物進行濃縮并且在硅膠上(乙酸乙酯:己烷，3:7～1:1)對所得殘余物進行色譜分離，從而得到實施例68D產品(60mg，2步驟產率15％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝6.0和9.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝3.0和9.0Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.50(m，2H)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)，1.40(s，9H).MS(ESI/NH3)m/e 277(M+H)+. 實施例68E 在20％ Pd(OH)2/C(40mg)存在下，在50℃下，在30psi壓力下將實施例68D產品(60mg，0.22mmol)的乙醇(2mL)溶液氫化4小時。對上述反應混合物進行過濾并且對所得濾液進行濃縮，從而得到粗實施例68E產品。MS(DCI/NH3)m/e 281(M+H)+。
實施例68F 利用如實施例22C所述的方法，用實施例68E產品替換實施例22B產品并且反應在回流而不是環境溫度下進行，實施例68F產品得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.30(m，2H)，7.20(m，3H)，7.00(t，J＝6.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝3.0和9.0Hz，1H)，6.68(m，1H)，6.21(dd，J＝4.5和9.0Hz，1H)，4.52(m，2H)，3.40(m，1H)，3.05(m，1H)，3.00-2.54(m，3H)，1.98(m，1H)，1.77(m，1H)，1.38(s，9H).MS(DCI/NH3)m/e 371(M+H)+. 實施例68G 利用如實施例67B所述的方法，用實施例68F產品替換實施例67A產品，實施例68G產品得到制備。將所得的粗標題化合物的混合物用于下一步驟中。MS(DCI/NH3)m/e 271(M+H)+。
實施例68H 4-[({[(1-芐基-6-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 利用如實施例22A所述的方法，用實施例68G產品替換2-氨甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，標題化合物得到制備。 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 9.0(s，1H)，8.43(s，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25(m，5H)，6.84(dd，J＝3.0和9.0Hz，1H)，6.70(m，1H)，6.53(t，J＝6.0Hz，1H)，6.30(dd，J＝4.5和9.0Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.01(s，3H)，3.58(m，1H)，334(m，3H)，2.90(m，1H)，2.70(m，1H)，2.03(m，1H)，1.93(m，1H).MS(DCI/NH3)m/e 488(M+H)+. 實施例68I N-[(1-芐基-6-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例22D所述的方法，用實施例68H產品替換實施例22C產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(寬s，1H)，8.76(s，1H)，8.09(s，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35-7.13(m，6H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.70(m，1H)，6.57(t，J＝6.0Hz，1H)，6.30(dd，J＝4.5和9.0Hz，1H)，4.62(m，2H)，3.55(m，1H)，3.33-3.10(m，2H)，2.90(m，1H)，2.72(m，1H)，2.05(m，1H)，1.93(m，1H).MS(DCI/NH3)m/e 430(M+H)+.計算 C25H24N5FO·0.4 H2O:C68.76；H 5.72；N 16.04.實測C 68.44；H 5.53；N 15.83. 實施例69 N-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 在65℃下，將甲氧基胺鹽酸鹽(0.137g，1.64mmol)和市售6-氟-2-甲基-4-苯并二氫吡喃酮(0.269g，1.49mmol)的吡啶(3mL)混合物攪拌過夜。對上述反應混合物進行冷卻、濃縮、用乙酸乙酯稀釋并且用飽和NaHCO3水溶液和飽和NH4Cl水溶液洗滌。對所得有機層進行干燥(Na2SO4)、過濾并且將溶劑蒸發，從而得到0.306g透明油。將該油溶于甲醇(10mL)中并且在H2(60psi)下將其與RaneyNi(催化量)一起振搖過夜。對所得混合物進行過濾和濃縮，從而得到相應的胺，其不需要進一步純化即可使用(243mg，1.34mmol，90％)。在室溫下，在2.5mL N，N-二甲基甲酰胺中，將上述所得胺與實施例24D產品(445mg，1.34mmol)和二異丙基乙胺(0.28mL，1.6mmol)一起攪拌45分鐘。所得混合物用水稀釋、進行過濾并且將收集的固體風干，從而得到為棕褐色固體的吲唑基脲，其不需要進一步純化即可使用。將所得固體懸浮在甲醇(4mL)中并且用1N NaOH水溶液(1.8mL，1.8mmol)對其進行處理。在室溫下將上述混合物攪拌5小時、用H2O(4mL)稀釋、進行過濾和用50％甲醇水溶液洗滌并且對其進行干燥(真空烘箱)，從而得到為棕褐色固體的標題化合物(340mg，1.00mmol，總體67％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(brs，2H)，8.73(s，1H)，8.49(s，2H)，8.09(s，1H)，7.67(t，2H)，7.21(m，4H)，7.11-6.93(m，6H)，6.87(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.77(dd，1H)，5.07(m，1H)，4.84(m，1H)，4.35(m，1H)，2.29(dd，1H)，2.11(dt，1H)，1.81(m，1H)，1.64(q，1H)，1.39(d，3H)，1.36(d，3H).MS(ESI)m/z 341.1(M+H). 實施例70 N-1H-吲唑-4-基-N′-(7-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 利用如實施例69所述的方法，用市售7-甲氧基黃烷酮替換6-氟-2-甲基-4-苯并二氫吡喃酮，標題化合物得到制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(br s，1.7H)，8.74(s，1H)，8.57(s，0.7H)，8.08(s，1H)，8.04(s，0.7H)，7.68(d，0.7H)，7.67(d，1H)，7.54-7.17(m，11.9H)，7.08(d，1H)，7.07(d，0.7H)，6.98(d，0.7H)，6.70(d，1H)，6.62(m，1.7H)，6.51(d，0.7H)，6.45(d，1H)，5.34(d，1H)，5.23(m，1H)，5.17(d，0.7H)，4.83(m，0.7H)，3.74(s，2H)，3.71(s，3H)，2.48-2.21(m，2.4H)，1.97(q，1H)；MS(ESI)m/z 415.1(M+H). 實施例71 N-1H-吲唑-4-基-N’-(7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 實施例71A 在環境溫度下，將市售7-羥基-2，2-二甲基-2，3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(320mg，1.67mmol)、鹽酸羥胺(173mg，2.49mmol)和吡啶(0.4mL，4.95mmol)在甲醇(5ml)中的混合物攪拌過夜、對其進行濃縮、用乙酸乙酯稀釋并且用飽和NaHCO3水溶液對其進行洗滌。對所得有機層進行干燥(Na2SO4)、過濾并且將溶劑蒸發，從而得到為白色固體的實施例71A產品(161mg，0.778mmol，47％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.78(s.1H)，9.66(br s，1H)，7.54(d，1H)，6.34(dd，1H)，6.17(d，1H)，2.70(s，2H)，1.27(s，6H)；MS(ESD m/z 208.1(M+H). 實施例71B 在65℃下，將實施例71A產品(140mg，0.676mmol)、K2CO3(279mg，2.02mmol)和碘代甲烷(42μL，0.67mmol)的丙酮(2mL)混合物攪拌8小時，用乙酸乙酯進行稀釋，并且用1N NaOH水溶液和鹽水順序進行洗滌。對所得有機層進行干燥、過濾并且對所得濾液進行濃縮，從而得到163mg黃色膠狀物，將其溶于甲醇(8mL)中并且在環境溫度下，在H2(60psi)下，將其與Raney Ni(0.3g)一起振搖6小時。對所得混合物進行過濾并且將溶劑蒸發，通過快速色譜法(6％甲醇/二氯甲烷)對其進行純化，從而得到為透明膜的實施例71B產品(82mg，0.40mmol，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.39(d，1H)，6.51(dd，1H)，6.34(d，1H)，4.12(dd，1H)，3.80(s，3H)，2.16(dd，1H)，1.75(dd，1H)，1.44(s，3H)，1.27(s，3H). 實施例71C N-1H-吲唑-4-基-N’-(7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 在室溫下，在N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中，將實施例71B產品與實施例24D產品(131mg，0.394mmol)和二異丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)一起攪拌90分鐘。所得混合物用水稀釋、進行過濾并且將其風干。將所得固體懸浮在甲醇(1.2mL)和四氫呋喃(3.6mL)中，并且用1N NaOH水溶液(0.5mL，0.5mmol)對其進行處理。在室溫下將所得混合物攪拌90分鐘、用H2O(2mL)稀釋、進行過濾、用50％甲醇水溶液洗滌并且在硅膠上(50％乙酸乙酯/己烷)對其進行快速色譜分離，從而得到為白色固體的標題化合物(82mg，0.22mmol，總產率57％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.01(br s，1H)，8.67(s，1H)，8.06(s，1H)，7.68(s，1H)，7.22(t，1H)，7.21(d，1H)，7.06(d，1H)，6.65(d，1H)，6.51(dd，1H)，6.33(d，1H)，4.93(ddd，1H)，3.70(s，3H)，2.17(dd，1H)，1.72(dd，1H)，1.39(s，3H)，1.29(s，3H)；MS(ESI)m/z367.2(M+H). 實施例72 N-1H-吲唑-4-基-N’-(7-甲氧基-2，2，8-三甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 實施例72A 在65℃下，將市售7-羥基-2，2，8-三甲基-2，3-二氫-4H-苯并吡喃-4-酮(2.01g，9.77mmol)、甲氧基胺鹽酸鹽(0.898g，10.8mmol)的吡啶(20mL)的混合物攪拌5小時、對其進行濃縮、用乙酸乙酯稀釋并且用飽和NaHCO3水溶液和飽和NH4Cl水溶液順序進行洗滌。對所得有機層進行干燥(Na2SO4)、過濾并且將溶劑蒸發，從而得到為紅色膠狀物的實施例72A產品(3.10g)，其不需要進一步純化即可使用。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.65(br s，2H)，7.79(tt，1H)，7.39(dd，2H)，7.61(d，1H)，6.42(d，1H)，3.94(s，3H)，2.76(s，2H)，2.08(s，3H)，1.36(s，6H). 實施例72B 在65℃下，將實施例72A產品(211mg，0.673mmol)、K2CO3(183mg，1.32mmol)和碘代甲烷(0.16mL，2.5mmol)的丙酮(2mL)混合物攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，并且用水和鹽水順序洗滌。對所得有機層進行干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。對所得殘余物進行快速色譜分離(10％乙醚/己烷)，從而得到為透明膜的相應甲基醚(115mg，0.461mmol，69％)。
實施例72C N-1H-吲唑-4-基-N’-(7-甲氧基-2，2，8-三甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 將實施例72B產品(115mg，0.461mmol)溶于甲醇(5mL)中，并且在H2(60psi)下將其與Raney Ni(催化量)一起振搖3小時，對其進行過濾和濃縮，從而得到為透明油的相應胺(103mg)，其不需要進一步純化即可使用。在室溫下，在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，將所得胺與實施例24D產品(137mg，0.412mmol)和二異丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)一起攪拌90分鐘。所得混合物用水稀釋、進行過濾并且將其風干，從而得到為棕褐色固體的吲唑基脲，其不需要進一步純化即可使用。將所得固體懸浮在甲醇(1.2mL)和四氫呋喃(3.6mL)中，并且用1N NaOH水溶液(0.5mL，0.5mmol)對其進行處理。在室溫下將上述所得混合物攪拌90分鐘、進行濃縮、用乙酸乙酯稀釋并且用水和鹽水對其順序進行洗滌。對所得有機層進行干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮，從而得到為白色固體的標題化合物(169mg，0.444mg，66％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.01(brs，1H)，8.69(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，1H)，7.22(t，1H)，7.12(d，1H)，7.07(d，1H)，6.62(d，1H)，6.58(d，1H)，4.96(ddd，1H)，3.74(s，3H)，2.17(dd，1H)，1.96(s，3H)，1.71(dd，1H)，1.41(s，3H)，1.28(s，3H)；MS(ESI)m/z 381.1(M+H). 實施例73 N-1H-吲唑-4-基-N’-(2，2，8-三甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 實施例73A 將實施例72A產品(430mg，1.37mmol)、N-苯基三氟甲磺酰亞胺(535mg，1.50mmol)和三乙胺(0.23mL，1.6mmol)的二氯甲烷(4mL)混合物攪拌4小時，用飽和NaHCO3水溶液稀釋并且用二氯甲烷進行提取。對所得有機層進行干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮，并且對所得殘余物進行快速色譜分離(5％乙醚/己烷)，從而得到為透明油的實施例73A產品(449mg，1.33mmol，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.77(d，1H)，6.80(d，1H)，3.98(s，3H)，2.78(s，2H)，2.18(s，3H)，1.38(s，6H). 實施例73B N-1H-吲唑-4-基-N’-(2，2，8-三甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 利用如實施例72C的方法，用得自于實施例73A的三氟甲磺酸酯替換得自于實施例72B的甲基肟，標題化合物得到制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(br s，1H)，8.70(s，1H)，8.07(s，1H)，7.88(d，1H)，7.22(t，1H)，7.15(d，1H)，7.08(d，1H)，7.03(d，1H)，6.79(t，1H)，6.68(d，1H)，5.00(ddd，1H)，2.19(dd，1H)，2.11(dd，s，3H)，1.76(dd，1H)，1.42(s，3H)，1.29(s，3H)；MS(ESI)m/z 351.1(M+H). 實施例74 N-1H-吲唑-4-基-N′-(7-甲氧基-2，2-二甲基-8-丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 實施例74A 在室溫下，在3mL甲苯中，將2，4-二羥基-3-丙基苯乙酮(1.94g，10mmol)、丙酮(0.95mL，12.9mmol)和吡咯烷(1.7mL，20.4mmol)的混合物攪拌1小時，然后將其回流攪拌(Dean-Stark阱)4小時。冷卻至室溫之后，所得混合物用醚(30mL)稀釋并且用2N HCl(10mL)和H2O(10mL)洗滌。用Na2SO4干燥、進行過濾并且在真空中蒸發揮發物，從而得到粗標題化合物，其不需要進一步純化即可使用。
實施例74B 在室溫下，將實施例74A的產品(10mmol)的丙酮(60mL)溶液與K2CO3(6.9g，50mmol)和碘代甲烷(6.2mL，99.4mmol)一起攪拌過夜。在真空中對所得混合物進行蒸發并且將所得殘余物分配在醚和H2O之間。對所得醚層進行干燥(Na2SO4)、過濾并且在真空中對其進行濃縮，從而得到粗產品，通過硅膠色譜法對其進行純化，使用95:5己烷-乙酸乙酯～90:10己烷-乙酸乙酯(梯度)作為洗脫液。獲得實施例74B產品為濃稠的黃色油，放置時發生固化，563mg(23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.69(s，2H)，2.50(t，J＝2.0Hz，2H)，1.45(m，2H)，1.37(s，6H)，0.87(t，J＝3.7Hz，3H).MS(ESI)m/z 249(M+H). 實施例74C 向實施例74B產品(563mg，2.27mmol)的甲醇(12mL)溶液中加入甲氧基胺鹽酸鹽(0.19g，2.28mmol)和吡啶(0.92mL，11.4mmol)。在室溫下將上述混合物攪拌過夜，然后在真空中對其進行蒸發。將所得殘余物分配在乙酸乙酯和H2O之間，所得有機層用Na2SO4干燥、進行過濾并且在真空中對其進行蒸發。將由此獲得的殘余物溶于甲醇(8mL)中，并且在4滴濃HCl存在下，在室溫下，通過Pd-C將其氫化(氣囊)過夜。此時，將催化劑濾出(硅藻土)并且在真空中對所得濾液進行蒸發。將所得殘余物吸收在醚(20mL)中并且用1N HCl(3×10mL)進行提取。然后，用2NNaOH將上述酸提取物堿化至pH10，并且用乙酸乙酯(3×10mL)進行提取。用Na2SO4對所得有機相進行干燥、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮，從而得到為黃色油的實施例74C產品，205mg(36％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ pPm 7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.4Hz，1H)，3.81(m，2H)，3.71(s，3H)，2.47(t，J＝1.7Hz，2H)，2.46(m，1H)，1.44(m，2H)，1.34(s，3H)，1.16(s，3H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ESI)m/z 250(M+H). 實施例74D 4-({[(7-甲氧基-2，2-二甲基-8-丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 在室溫下，在1mL N，N-二甲基甲酰胺中，將實施例74C產品(54mg，0.217mmol)與實施例24D產品(72mg，0.217mmol)和二異丙基乙胺(0.06mL，0.345mmol)一起攪拌2小時。此時，在真空中將大部分N，N-二甲基甲酰胺除去，并且用H2O對所得殘余物進行稀釋。通過過濾收集由此形成的沉淀并且將其風干，從而得到為棕褐色固體的標題化合物，其不需要進一步純化即可使用。
實施例74E N-1H-吲唑-4-基-N’-(7-甲氧基-2，2-二甲基-8-丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 將實施例74D產品(0.217mmol)懸浮在甲醇(2mL)中，并且用5N甲醇化NaOH(0.2mL，1mmol)對其進行處理。在室溫下將上述混合物攪拌45分鐘，然后將其傾倒入H2O(20mL)中。通過過濾收集由此形成的沉淀并且將其風干，從而得到為灰白色固體的標題化合物，38mg(43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.00(br，1H)，8.65(s，1H)，8.06(s，1H)，7.68(d，J＝7.1Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06-7.13(m，2H)，6.57-6.67(m，2H)，4.95(m，1H)，3.73(s，3H)，2.16(m，2H)，1.69(m，2H)，1.46(m，2H)，1.40(s，3H)，1.27(s，3H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H).MS(ESI)m/z 409(M+H). 實施例75 N-(2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例75A 利用如實施例74A所述的方法，用2-羥苯乙酮替換2，4-二羥基-3-丙基苯乙酮，標題化合物得到制備。在硅膠上(95:5己烷-乙酸乙酯～4:1 己烷-乙酸乙酯，梯度洗脫液)進行色譜分離，從而得到為黃色固體的實施例75A產品，193mg。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.72(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.55(m，1H)，6.74-6.96(m，2H)，2.79(s，2H)，1.39(s，6H).MS(ESDm/z 177(M+H)，194(M+NH4). 實施例75B 利用如實施例74C所述的方法，用實施例75A產品替換實施例74B產品，實施例75B產品得到制備，得到無色油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.83(t，J＝7.2hz，1H)，6.65(m，1H)，3.82(m，1H)，2.01(m，2H)，1.34(s，3H)，1.19(s，3H).MS(ESI)m/z 178(M+H). 實施例75C 利用如實施例74D所述的方法，用實施例75B產品替換實施例74C產品，實施例75C產品得到制備。該粗產品不需要進一步純化即可使用。
實施例75D N-(2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例74E所述的方法，用實施例75C產品替換實施例74D產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.00(br，1H)，8.69(s，1H)，8.07(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07-7.33(m，4H)，6.90(t，J＝7.5Hz，1H)，6.71-6.77(m，2H)，4.99(m，1H)，2.19(m，1H)，1.77(m，1H)，1.41(s，3H)，1.30(s，3H).MS(ESI)m/z 337(M+H). 實施例76 N-(7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例76A 利用如實施例74A所述的方法，用4-氟-2-羥基苯乙酮替換2，4-二羥基-3-丙基苯乙酮，標題化合物得到制備。在硅膠上(95:5己烷-乙酸乙酯～4:1 己烷-乙酸乙酯，梯度洗脫液)進行色譜分離，從而得到為黃色油的實施例76A產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.80(m1H)，6.84-6.91(m，2H)，2.80(s，2H)，1.40(s，6H).MS(ESD m/z 195(M+H). 實施例76B 利用如實施例74C所述的方法，用實施例76A產品替換實施例74B產品，實施例76B產品得到制備，為無色油。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.56(m，1H)，6.66(m，1H)，6.48(m，1H)，3.81(m，1H)，2.02(m，2H)，1.35(s，3H)，1.20(s，3H).MS(ESI)m/z 196(M+H). 實施例76C 利用如實施例74D所述的方法，用實施例76B產品替換實施例74C產品，實施例76C產品得到制備。該粗產品不需要進一步純化即可使用。
實施例76D N-(7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例74E所述的方法，用實施例76C產品替換實施例74D產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO·d6)δ ppm 13.02(br，1H)，8.72(s，1H)，8.31(s，1H)，7.67(d，J＝6.8Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.22(m，1H)，7.09(m，1H)，6.59-6.72(m，3H)，4.97(m，1H)，2.22(m，1H)，1.78(m，1H)，1.42(s，3H)，1.30(s，3H).MS(ESI)m/z 355(M+H). 實施例77 N-(7-氟-2，2-二乙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例77A 利用如實施例74A所述的方法，用4-氟-2-羥基苯乙酮替換2，4-二羥基-3-丙基苯乙酮和用3-戊酮替換丙酮，標題化合物得到制備。在硅膠上(95:5己烷-乙酸乙酯～85:15己烷-乙酸乙酯，梯度洗脫液)進行色譜分離，從而得到為黃色油的實施例77A產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.76(m，1H)，6.87(m，1H)，2.78(s，2H)，1.71(m，4H)，0.87(m，6H).MS(ESI)m/z 223(M+H). 實施例77B 利用如實施例74C所述的方法，用實施例77A產品替換實施例74B產品，實施例77B產品得到制備，為無色油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，6.65(m，1H)，6.49(dd，J＝10.9，2.7Hz，1H)，2.02(m，1H)，1.91(br，2H)，1.64(m，4H)，1.51(m，1H)，0.85(m，6H).MS(ESD m/z 224(M+H). 實施例77C 利用如實施例74D所述的方法，用實施例77B產品替換實施例74C產品，實施例77C產品得到制備。該粗產品不需要進一步純化即可使用。
實施例77D N-(7-氟-2，2-二乙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例74E所述的方法，用實施例77C產品替換實施例74D產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.00(br，1H)，8.73(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(d，J＝6.8Hz，1H)，7.07-7.36(m，3H)，6.72-6.78(m，2H)，6.63(dd，J＝10.5，2.7Hz，1H)，4.96(m，1H)，2.26(m，2H)，1.67(m，4H)，0.92(m，6H).MS(ESI)m/z 383(M+H). 實施例78 N-(7，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例78A 在乙酸酐(30mL)中，將2，3-二氟苯酚(4.66g，35.8mmol)和乙酸鈉(7.2g)的混合物回流2.5小時。冷卻至室溫之后，將上述混合物傾倒入水中并且用醚對其進行提取。然后，將所得醚提取物與固體K2CO3一起劇烈攪拌過夜。對其進行過濾、隨后用Na2SO4干燥并且在真空中對其進行蒸發，從而得到為淺黃色油的相應粗乙酸酯，其不需要進一步純化即可直接使用。
在120℃下，將上述乙酸酯(5.225g，30.4mmol)和AlCl3(7.0g，52.5mmol)一起加熱2.5小時。將上述混合物冷卻至室溫，并且用H2O和6N HCl小心地將其猝滅。用醚進行提取、隨后對其進行硅膠色譜分離(9:1己烷-乙酸乙酯～4:1己烷-乙酸乙酯，洗脫液梯度)，從而得到為白色固體的實施例78A產品，2.349g(45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.32(br，1H)，7.80(m，1H)，7.02(m，1H)，2.65(s，3H). 實施例78B 利用如實施例74A所述的方法，用實施例78A產品替換2，4-二羥基-3-丙基苯乙酮，標題化合物得到制備。在硅膠上(95:5己烷-乙酸乙酯～4:1己烷-乙酸乙酯，洗脫液梯度)對其進行色譜分離，從而得到為黃色油的實施例78B產品。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.61(m，1H)，7.11(m，1H)，2.89(s，2H)，1.45(s，6H).MS(ESI)m/z 214(M+H). 實施例78C 利用如實施例74C所述的方法，用實施例78B產品替換實施例74B產品，實施例78C產品得到制備，為無色油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.38(m，1H)，6.86(m，1H)，3.84(m，1H)，2.04(br，2H)，2.06(m，1H)，1.57(m，1H)，1.41(s，3H)，1.24(s，3H).MS(ESI)m/z 214(M+H). 實施例78D 利用如實施例74D所述的方法，用實施例78C產品替換實施例74C產品，實施例78D產品得到制備。所得粗化合物不需要進一步純化即可使用。
實施例78E N-(7，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例74E所述的方法，用實施例78D產品替換實施例74D產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.02(br，1H)，8.78(s，1H)，8.08(s，1H)，7.66(m，1H)，6.90-7.25(m，4H)，6.77(m，1H)，5.00(m，1H)，2.24(m，1H)，1.85(m，1H)，1.47(s，3H)，1.35(s，3H).MS(ESI)m/z 373(M+H). 實施例79 N-[7-(3，3-二甲基丁基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例79A 在室溫下，將3-溴苯酚(10g，57.8mmol)、K2CO3(10.4g，75.4mmol)和溴丙炔(按重量計80％甲苯溶液，11.2g溶液，75.2mmol)的CH3CN(150mL)混合物攪拌42小時。在真空中對揮發物進行蒸發，然后將所得殘余物溶于醚中并且用飽和NaHCO3溶液和水對其進行洗滌。對所得醚層進行干燥(Na2SO4)并且在真空中對其進行濃縮，從而得到為金色油的粗末端炔，11.54g(95％)，其不需要進一步純化即可使用。
將上述炔(11.54g，54.7mmol)的丙酮(200mL)溶液與N-氯琥珀酰亞胺(9.13g，68.4mmol)和乙酸銀(0.91g，5.45mmol)一起回流5小時。將上述混合物冷卻至室溫并且對其進行過濾。在真空中對所得濾液進行蒸發，隨后對其進行硅膠色譜分離(97:3己烷-乙酸乙酯～94:6己烷-乙酸乙酯，洗脫液梯度)，從而得到為黃色油的實施例79A產品，7.937g(59％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.17-7.31(m，3H)，7.01(m，1H)，4.91(s，2H). 實施例79B 在乙二醇中，將得自于實施例79A的產品(7.935g，32.3mmol)回流4小時。然后，將上述溶液冷卻至室溫并且將其傾倒入水中。所得混合物用醚提取，然后用水和鹽水對所得提取物進行洗滌。在真空中對其進行濃縮，隨后對其進行硅膠色譜分離(9:1己烷-乙酸乙酯～65:35己烷-乙酸乙酯，洗脫液梯度)，從而得到為濃稠黃色油的實施例79B產品，979mg(13％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.39(m，2H)，4.55(m，2H)，2.81(m，2H).MS(ESI)m/z 227(M+H). 實施例79C 在140℃的微波功率下，在三乙胺(8mL)中對得自于實施例79B產品(979mg，4.33mmol)、叔丁基乙炔(3mL，24.4mmol)、CuI(166mg，0.872mmol)、三苯膦(304mg，1.16mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(789mg，0.862mmol)的混合物進行加熱20分鐘。在真空中將揮發物蒸發，隨后對其進行硅膠色譜分離，從而得到為黃色油的實施例79C產品，741mg(75％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97-7.02(m，2H)，4.53(m，2H)，2.80(m，2H)，1.30(s，9H).MS(ESI)m/z 229(M+H). 實施例79D 利用如實施例74C所述的方法，用實施例79C產品替換實施例74B產品，實施例79D產品得到制備，為無色油。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.67(m，1H)，6.53(m，1H)，4.16(m，2H)，3.83(m，1H)，2.67(m，2H)，1.50-1.92(m，4H)，0.96(s，9H).MS(ESI)m/z 234(M+H). 實施例79E 利用如實施例74D所述的方法，用實施例79D產品替換實施例74C產品，實施例79E產品得到制備。所得粗化合物不需要進一步純化即可使用。
實施例79F N-[7-(3，3-二甲基丁基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例74E所述的方法，用實施例79E產品替換實施例74D產品，標題化合物得到制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.98(br，1H)，8.61(s，1H)，8.02(s，1H)，7.67(m，1H)，6.64-7.30(m，6H)，4.93(m，1H)，4.05-4.29(m，2H)，2.64(m，2H)，1.71-2.04(m，2H)，1.43(m，2H)，0.93(s，9H).MS(ESI)m/z 393(M+H). 實施例80 N-(7-叔丁基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例80A 根據如實施例78A所述的方法，用3-叔丁基苯酚替換2，3-二氟苯酚，標題化合物得到制備。在硅膠上(95:5己烷-乙酸乙酯-己烷～9:1乙酸乙酯-己烷，洗脫液梯度)對其進行色譜分離，從而得到為濃稠黃色油的實施例80A產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.01(br，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，2.61(s，2H)，1.27(s，9H).MS(ESI)m/z 193(M+H). 實施例80B 利用如實施例74A所述的方法，用實施例80A產品替換2，4-二羥基-3-丙基苯乙酮，實施例80B產品得到制備。在硅膠上(92:8己烷-乙酸乙酯～4:1己烷-乙酸乙酯，洗脫液梯度)對其進行色譜分離，從而得到為淺黃色油的實施例80B產品。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.92(d，J＝1.7Hz，1H)，2.74(s，2H)，1.39(s，6H)，1.26(s，9H).MS(ESI)m/z 233(M+H). 實施例80C 利用如實施例74C所述的方法，用實施例80B產品替換實施例74B產品，實施例80C產品得到制備，為淺黃色油。所得粗化合物不需要進一步純化即可使用。
實施例80D 利用如實施例74D所述的方法，用實施例80C產品替換實施例74C產品，實施例80D產品得到制備。所得粗化合物不需要進一步純化即可使用。
實施例80E N-(7-叔丁基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例74E所述的方法，用實施例80D產品替換實施例74D產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.99(br，1H)，8.67(s，1H)，8.06(d，J＝0.7Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.73(d，J＝1.7Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.97(m，1H)，2.17(m，1H)，1.74(m，1H)，1.40(s，3H)，1.29(s，3H)，1.24(s，9H).MS(ESI)m/z 415(M+NH4) 實施例81 N-(2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲 用60％ NaH(28mg，0.7mmol)對實施例77D產品(212mg，0.554mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.2mL)溶液進行處理，并且在室溫下將上述混合物攪拌45分鐘。然后，將硫酸二甲酯(0.06mL，0.634mmol)加入其中，并且將上述反應攪拌1小時。在真空中對其進行濃縮并且對其進行硅膠色譜分離(98:2 二氯甲烷-甲醇，洗脫液)，從而得到為棕褐色泡沫狀固體的標題化合物，109mg(50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.72(s，1H)，8.03(s，1H)，7.70(d，J＝7.1Hz，1H)，7.25-7.36(m，2H)，7.17(m，1H)，6.70-6.77(m，2H)，6.63(dd，J＝10.5，2.7Hz，1H)，4.94(m，1H)，4.00(s，3H)，2.19(m，1H)，1.58-1.77(m，5H)，0.84-0.94(m，6H).MS(ESI)m/z 397(M+H). 實施例82 N-(7，8-二氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例82A 根據實施例實施例79A所述的方法，用2，3-二氟苯酚替換3-溴苯酚，實施例82A產品得到制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm7.01-7.23(m，2H)，5.02(s，2H). 實施例82B 在甲磺酸(1mL)和濃H2SO4(1mL)混合物中，在室溫下將得自于實施例82A的產品(707mg，3.49mmol)攪拌過夜。用H2O將上述混合物猝滅并用醚進行提取。所得醚提取物用飽和NaHCO3溶液和鹽水進行洗滌，然后對其進行干燥(Na2SO4)。在真空中對其進行濃縮，從而得到為棕褐色固體的實施例82B產品，351mg(55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm7.63(m，1H)，7.14(m，1H)，4.70(t，J＝6.4Hz，2H)，2.86(t，J＝6.4Hz，2H).MS(ESD m/z 185(M+H). 實施例82C 根據描述實施例74C所述的方法，用實施例82B產品替換實施例74B產品，實施例82C產品得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.20(m，1H)，6.85(m，1H)，4.22-4.38(m，3H)，2.03(m，1H)，1.79(m，1H).MS(ESI)m/z 186(M+H). 實施例82D 利用如實施例74D所述的方法，用實施例82C產品替換實施例74C產品，實施例82D產品得到制備。所得粗化合物不需要進一步純化即可使用。
實施例82E N-(7，8-二氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例74E所述的方法，用實施例82D產品替換實施例74D產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.01(br，1H)，8.64(s，1H)，8.04(s，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09-722(m，2H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.44(m，1H)，4.29(m，1H)，2.08-2.15(m，2H).MS(ESI)m/z 345(M+H). 實施例83 N-(7-氟-2，2-二丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例83A 利用如實施例74A所述的方法，用4-氟-2-羥基苯乙酮替換2，4-二羥基-3-丙基苯乙酮和用4-庚酮替換丙酮，標題化合物得到制備。在硅膠上(95:5己烷-乙酸乙酯～4:1己烷-乙酸乙酯，梯度洗脫液)對其進行色譜分離，從而得到為黃色油的實施例83A產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.78(m，1H)，6.84-6.89(m，2H)，2.78(s，2H)，1.64(m，4H)，1.33(m，4H)，0.85(t，J＝7.3Hz，6H).MS(ESI)m/z 251(M+H)，268(M+NH4). 實施例83B 根據描述實施例74C所述的方法，用實施例83A產品替換實施例74B產品，實施例83B產品得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.54(m，1H)，6.65(td，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.48(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，3.77(m，1H)，1.89-2.07(m，4H)，1.26-1.58(m，8H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，0.83(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)m/z 252(M+H). 實施例83C 利用如實施例74D所述的方法，用實施例83B產品替換實施例74C產品，實施例83C產品得到制備。所得粗化合物不需要進一步純化即可使用。
實施例83D N-(7-氟-2，2-二丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例74E所述的方法，用實施例83C產品替換實施例74D產品，標題化合物得到制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.01(br，1H)，8.72(m，1H)，8.07(s，1H)，7.67(m，1H)，7.33(m，1H)，7.22(m，1H)，7.09(m，1H)，6.76(m，2H)，6.60(dd，J＝10.5，2.7Hz，1H)，4.94(m，1H)，2.18(m，1H)，1.77(m，1H)，1.53.1.66(m，4H)，1.37(m，4H)，0.91(m，6H).MS(ESI)m/z 411(M+H). 實施例84 N-(2，2-二丁基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例84A 利用如實施例74A所述的方法，用4-氟-2-羥基苯乙酮替換2，4-二羥基-3-丙基苯乙酮和用5-壬酮替換丙酮，實施例84A產品得到制備。在硅膠上(95:5己烷-乙酸乙酯～4:1己烷-乙酸乙酯，梯度洗脫液)對其進行色譜分離，從而得到為黃色油的實施例84A產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.77(m，1H)，6.83-6.89(m，2H)，2.79(s，2H)，1.66(m，4H)，1.43(m，4H)，1.24(m，4H)，0.85(m，6H).MS(ESI)m/z 279(M+H). 實施例84B 根據描述實施例74C所述的方法，用實施例84A產品替換實施例74B產品，實施例84B產品得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(td，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.48(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，3.77(m，1H)，2.03(m，1H)，1.79(m，1H)，1.46-1.63(m，4H)，1.22-1.35(m，8H)，0.90(t，J＝6.7Hz，3H)，0.83(t，J＝6.9Hz，3H). 實施例84C 利用如實施例74D所述的方法，用實施例84B產品替換實施例74C產品，實施例84C產品得到制備。所得粗化合物不需要進一步純化即可使用。
實施例84D N-(2，2-二丁基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例74E所述的方法，用實施例84C產品替換實施例74D產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.98(br，1H)，8.73(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.72-6.77(m，2H)，6.61(dd，J＝10.5，2.7Hz，1H)，4.94(m，1H)，2.17(m，1H)，1.76(m，1H)，1.61(m，4H)，1.32(m，8H)，0.87(m，6H).MS(ESI)m/z 439(M+H). 實施例85 N-(2-叔丁基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例85A 利用如實施例74A所述的方法，用4-氟-2-羥基苯乙酮替換2，4-二羥基-3-丙基苯乙酮和用新戊醛替換丙酮，標題化合物得到制備。在硅膠上(95:5己烷-乙酸乙酯～4:1己烷-乙酸乙酯，梯度洗脫液)對其進行色譜分離，從而得到為黃色油的實施例85A產品。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.81(m，1H)，6.91(m，2H)，4.24(dd，J＝13.9，2.4Hz，1H)，2.80(m，1H)，2.57(m，1H)，1.01(s，9H).MS(ESI)m/z 223(M+H)，240(M+NH4). 實施例85B 根據描述實施例74C所述的方法，用實施例85A產品替換實施例74B產品，實施例85B產品得到制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.27和7.54(2m，1H)，6.49-6.69(m，2H)，3.84(m，1H)，1.93(br，2H)，1.83和2.12(2m，1H)，1.38和1.58(2m，1H)，0.96和0.98(2s，9H).MS(ESI)m/z 224(M+H). 實施例85C 利用如實施例74D所述的方法，用實施例85B產品替換實施例74C產品，實施例85C產品得到制備。所得粗化合物不需要進一步純化即可使用。
實施例85D N-(2-叔丁基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例74E所述的方法，用實施例85C產品替換實施例74D產品，標題化合物得到制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.01(br，1H)，8.50和8.79(2s，1H)，8.01和8.10(2s，1H)，7.69(m，1H)，7.19-7.42(m，2H)，7.08(m，1H)，6.61-6.95(m，3H)，4.89和5.04(2m，1H)，3.73和3.94(2d，J＝10.8Hz，1H)，2.17(m，1H)，1.69(m，1H)，1.00(2s，9H).MS(ESI)m/z 383(M+H)，405(M+Na). 實施例86 N-(1-乙基-1H-吲唑-4-基)-N’-(7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 根據實施例81所述的方法，用實施例76D產品替換實施例77D產品和用碘乙烷替換硫酸二甲酯，標題化合物得到制備。 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.73(s，1H)，8.05(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18-7.36(m，3H)，6.75(td，J＝8.5，2.7Hz，2H)，6.61(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，2.19(m，1H)，1.79(m，1H)，1.41(s，3H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.30(s，3H).MS(ESI)m/z 383(M+H)，405(M+Na). 實施例87 N-(2-叔丁基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲 根據實施例81所述的方法，用實施例85D產品替換實施例77D產品，標題化合物得到制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.49和8.75(2s，1H)，8.01(2d，J＝0.7Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.24-7.41(m，2H)，7.16(m，1H)，6.61-6.89(m，3H)，4.89和5.04(2m，1H)，3.99和4.01(2s，3H)，3.73和3.94(2d，J＝10.5Hz，1H)，2.13-2.33(2m，1H)，1.52-1.81(2m，1H)，1.00(2s，9H).MS(ESI)m/z 397(M+H)，419(M+Na). 實施例88 N-(2-乙基-2H-吲唑-4-基)-N′-(7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲 根據實施例86所述的方法，標題化合物得到制備，為該反應的副產品。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，8.25(d，J＝0.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.1，1.4Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.09-7.18(m，2H)，6.73(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.58-6.65(m，2H)，4.94(m，1H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，2.20(m，1H)，1.78(m，1H)，1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41(s，3H)，1.30(s，3H).MS(ESI)m/z 382(M+H)，405(M+Na). 實施例89 N-(7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基]脲 根據實施例81所述的方法，用實施例76D產品替換實施例77D產品和用2-溴乙基甲基醚替換硫酸二甲酯，標題化合物得到制備。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.73(s，1H)，8.07(s，1H)，7.69(dd，J＝7.4，1.0Hz，1H)，7.19-7.36(m，3H)，6.72-6.78(m，2H)，6.61(dd，J＝10.8，2.7Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.51(t，J＝5.4Hz，2H)，3.75(t，J＝5.4Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.20(m，1H)，1.78(m，1H)，1.41(s，3H)，1.30(s，3H).MS(ESI)m/z 4.13(M+H)，435(M+Na). 實施例90 N-1H-吲唑-4-基-N′-[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基]脲 實施例90A 向含有4-羥基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(17.50mmol，5.0g)(Aldrich)的燒瓶中加入POCl3(45mL)(Aldrich)，并且在115℃下將上述反應加熱2小時。將所得物質傾倒在600g冰上并且將其劇烈攪拌1小時。用NH4OH水溶液中和上述反應，用乙酸乙酯進行提取(250mL)、干燥(Na2SO4)、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。在硅膠上對上述物質進行純化并且用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脫，從而以87％的產率得到白色固體(4.6g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 9.28(s，1H)，8.73(d，J＝7.65Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.79(d，J＝7.68Hz，1H)，4.39-4.60(m，2H)，1.50(t，J＝14.50，7.50Hz，3H).MS(DCI)m/e 304(M+H)+ 實施例90B 向氫化燒瓶中的實施例90A產品(16.50mmol，5.0g)中加入乙醇(100mL)、10％Pd/C(1.0g)(Aidrich)。向該反應充入H2至60psi并且在室溫下將其振搖12小時。對上述混合物進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。在SiO2上對所得產品進行純化并且用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脫，從而以69％的產率得到為黃色固體的實施例90B產品(3.12g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm7.06(d，J＝7.0Hz，1H)，6.85(d，J＝7.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.25-4.10(m，2H)，3.62-3.55(m，1H)，3.40(t，J＝14.62，7.23Hz，1H)，3.10(d，J＝7.65Hz，2H)，2.95-2.80(m，1H)，1.25(t，J＝14.0，7.50Hz，3H).MS(DCI)m/e 274(M+H)+ 實施例90C 向燒瓶中的實施例90B產品(2.40mmol，0.6g)中加入二氯乙烷(15mL)、3-苯基丙醛(4.50mmol，0.60mL)，并且在室溫下將該反應攪拌1小時。向上述混合物中加入三乙酰氧基硼氫化物(5.20mmol，1.10g)、乙酸(14.50mmol，0.85mL)，并且在室溫下將該反應攪拌2小時。用水(10mL)將反應猝滅，用乙酸乙酯進行提取(100mL)、對其進行干燥(Na2SO4)并且在真空中對其進行濃縮。在SiO2上對所得物質進行純化并且用乙酸乙酯/己烷(4/1～1/1)進行洗脫，從而以29％的產率得到無色油(0.27g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 7.34-7.17(m，5H)，7.13(d，J＝7.84Hz，1H)，6.98(d，J＝7.81Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.23-4.11(m，2H)，3.51-3.19(m，4H)，3.05-2.82(m，2H)，2.73-2.65(m，1H)，2.27(t，J＝14.94，7.65Hz，2H)，2.01-1.89(m，2H)，1.52(t，J＝14.0，7.68Hz，3H).MS(DCI)m/e 392(M+H)+ 實施例90D 向燒瓶中的實施例90C產品(1.0mmol，0.39g)中加入四氫呋喃(40mL)和1M LiOH(20mL)，并且在室溫下將該反應攪拌4小時。用檸檬酸對上述物質進行中和，用乙酸乙酯進行提取(200mL)、進行干燥(Na2SO4)并且在真空中對其進行濃縮，從而以72％的產率得到白色固體(0.26g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 7.34-7.17(m，5H)，7.04(d，J＝7.84Hz，1H)，6.81(d，J＝781Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.23-4.11(m，2H)，3.51-3.19(m，2H)，3.05-2.82(m，2H)，2.75-2.68(m，1H)，2.63(t，J＝14.94，7.63Hz，2H)，2.01-1.89(m2H).MS(DCI)m/e 364(M+H)+. 實施例90E 向含有實施例90D產品(0.80mmol，0.275g)的燒瓶中加入叔丁醇(10mL)、三乙胺(0.90mmol，0.12mL)(Aldrich)和diphenylphosphorazide(0.80mmol，0.18mL)(Aldrich)，并且將上述反應加熱回流1.5小時。對上述反應進行冷卻并且在真空中對其進行濃縮。在SiO2上對上述混合物進行純化并且用乙酸乙酯/己烷(4/1)洗脫，從而以73％的產率得到黃色油(0.24g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 7.30-7.08(m，5H)，7.04(d，J＝7.46Hz，1H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.93-3.90(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，3.31-3.26(m，3H)，3.18-3.12(m，1H)，3.12-2.95(m，1H)，2.85(t，J＝14.92，7.49Hz，2H)，1.96-1.88(m，1H)，1.43(s，9H).MS(DCI)m/e 435(M+H)+. 實施例90F 4-[({[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 向含有實施例90E產品(1.60mmol，0.68g)的燒瓶中加入二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(2mL)，并且在室溫下將上述反應攪拌1小時。在真空下對上述混合物進行濃縮。將所得殘余物吸收入N，N-二甲基甲酰胺(1OmL)中，將二異丙基乙胺(3.30mmol，0.57mL)以及實施例24D產品(1.60mmol，0.52g)加入其中，并且在室溫下將該反應攪拌1小時和在真空中對其進行濃縮。在SiO2上對上述物質進行純化并且用乙酸乙酯/己烷(3/1)洗脫，從而以64％的產率得到黃色固體(0.56g)。 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 8.22(s，1H)，7.72-7.81(m，2H)，7.48(t，J＝16.28，8.48Hz，1H)，7.10-7.22(m，6H)，6.80(d，J＝7.80Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.31-4.34(m，1H)，4.10(s，3H)，3.55-3.59(m，1H)，3.29-3.39(m，3H)，3.11-2.82(m，1H)，2.71-2.82(m，1H)，2.69(t，J＝14.92，7.46Hz，2H)，1.96-1.91(m，2H).MS(DCI)m/e 552(M+H)+ 實施例90G N-1H-吲唑-4-基-N’-[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基]脲 向含有實施例90F產品(1.0mmol，0.56g)的燒瓶中加入甲醇(20mL)和5N NaOH的甲醇溶液(1mL)，并且在室溫下將上述反應攪拌2小時。用水(75mL)對上述反應混合物進行稀釋并且對其進行過濾。所得固體用己烷(30mL)洗滌并且在50℃的真空烘箱干燥16小時，從而以38％的產率得到褐色固體(0.26g)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 7.98(s，1H)，7.57(d，J＝7.46Hz，1H)，7.24(t，J＝8.14，15.94Hz，1H)，7.09-7.21(m，7H)，6.79(d，J＝7.80Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.29-4.34(m，1H)，3.57(d，J＝13.90Hz，1H)，3.25-3.35(m，3H)，3.10(d，J＝13.0Hz，1H)，2.81(d，J＝13.0Hz，1H)，2.66(t，J＝15.60，8.60Hz，2H)，1.85-2.01(m，2H).MS(APCI)m/e 494(M+H)+.計算 C27H26N5OCF3:C 65.71，H 5.31，N 14.19；實測 C 65.31，H 5.64，N14.12. 實施例91 N-(1-芐基-7-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例91A 利用如實施例90A所述的方法，用7-氟-4-羥基-喹啉-3-甲酸乙酯替換4-羥基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，實施例91A得到制備。所述產品為黃色固體(3.6g)，以66％的產率獲得。 1H NMR(300Mz，CDCl3)δ ppm 7.12(d，J＝7.80Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.20-4.11(m，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.45(t，J＝14.00，7.03Hz，1H)，3.05(d，J＝7.60Hz，2H)，2.95-2.75(m，1H)，1.30(t，J＝14.0，7.50Hz，3H).MS(DCI)m/e 220(M+H)+. 實施例91B 利用如實施例90B所述的方法，用實施例91A產品替換實施例90A產品，實施例91B產品得到制備。所述產品為橙色固體(3.82g)，以74％的產率獲得。
1H NMR(300Mz，CDCl3)δ ppm 7.12(d，J＝7.80Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.20-4.11(m，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.45(t，J＝14.00，7.03Hz，1H)，3.05(d，J＝7.60Hz，2H)，2.95-2.75(m，1H)，1.30(t，J＝14.0，7.50Hz，3H).MS(DCI)m/e220(M+H)+. 實施例91C 利用如實施例90C所述的方法，和用苯甲醛替換3-苯基-丙醛并且用實施例91B產品替換實施例90B產品，實施例91C產品得到制備。該產品為白色固體(1.2g)，以42％的產率獲得。1HNMR(300Mz，CDCl3)δ ppm 7.35-7.21(m，5H)，6.70-6.65(m，2H)，6.47-6.42(m，1H)，4.39(s，2H)，4.22-4.11(m，2H)，3.56-3.43(m，2H)，3.10-2.94(m，3H)，1.30-1.22(m，3H).MS(DCI)m/e 314(M+H)+， 實施例91D 利用如實施例90D所述的方法，用實施例91C產品替換實施例90C產品，實施例91D產品得到制備。該產品為無色油(0.25g)，以72％的產率獲得。 1H NMR(300Mz，CDCl3)δ ppm 7.30-7.19(m，5H)，6.72-6.64(m，2H)，6.44-6.39(m，1H)，4.39(s，2H)，3.49-3.38(m，2H)，3.03-2.94(m，3H)MS(DCI)m/e286(M+H)+. 實施例91E 利用如實施例90E所述的方法，用實施例91D產品替換實施例90D產品，實施例91E產品得到制備。該產品為無色油(0.35g)，以58％的產率獲得。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.35-7.22(m，5H)，6.75-6.68(m，2H)，6.49-6.45(m，1H)，4.45(s，2H)，4.20-4.09(m，1H)，3.47(d，J＝8.18Hz，1H)，3.51-3.28(m，1H)，3.12(dd，J＝16.61，8.15Hz，1H)，2.69(dd，J＝17.30，4.75Hz，1H)，1.43(s，9H).MS(DCI)m/e 357(M+H)+. 實施例91F 4-({[(1-芐基-7-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 利用如實施例90F所述的方法，用實施例91E產品替換實施例90E產品，實施例91F產品得到制備。該產品為白色固體(0.16g)，以34％的產率獲得。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.64(d，J＝7.40Hz，1H)，7.35-7.16(m，5H)，7.20(d，J＝7.80Hz，1H)，6.94(dd，J＝9.40，3.10Hz，1H)，6.80(t，J＝8.40，3.0Hz，1H)，6.58-6.53(m，2H)，4.60-4.40(m，2H)，4.21-4.14(m，2H)，4.05(s，3H)，3.50(d，J＝11.50Hz，1H)，3.35-3.20(m，1H)，3.18(dd，J＝8.，40，16.28Hz，1H)，2.79(dd，J＝8.28，16.62Hz，1H).MS(DCI)m/e 474(M+H)+. 實施例91G N-(1-芐基-7-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例90G所述的方法，用實施例91F產品替換實施例90F產品，標題化合物得到制備。該產品為白色固體(0.12g)，以68％的產率獲得。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.98(s，1H)，8.78(s，1H)，8.06(s，1H)，7.64(d，J＝7.46Hz，1H)，7.32-7.12(m，5H)，7.17(d，J＝7.80Hz，1H)，6.90(dd，J＝9.50，3.06Hz，1H)，6.85(t，J＝8.48，3.06Hz，1H)，6.56-6.51(m，2H)，4.59-4.44(m，2H)，4.25-4.18(m，2H)，3.55(d，J＝11.50Hz，1H)，3.31-3.23(m，1H)，3.16(dd，J＝8.，40，16.28Hz，1H)，2.76(dd，J＝8.28，16.62Hz，1H).MS(ESI)m/e 416(M+H)+.計算 C24H22N5OF:C 69.38，H5.34，N 16.86；實測 C 69.77，H 4.98，N 16.63. 實施例92 N-[1-芐基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例92A 利用如實施例90A所述的方法，用4-羥基-7-三氟甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯替換4-羥基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，實施例92A產品得到制備。該產品為白色固體(3.18g)，以60％的產率獲得。
1H NMR(300MHz，CDCL3)δ ppm 9.19(s，1H)，8.25-8，17(m，2H)，7.70(d，J＝8.30Hz，1H)，4.56-4.47(m，2H)，1.47(t，J＝12.0Hz，3H).MS(DCI)m/e 320(M+H)+. 實施例92B 利用如實施例90B所述的方法，用實施例92A產品替換實施例90A產品，實施例92B產品得到制備。該產品為白色固體(1.62g)，以70％的產率獲得。 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 7.35-7.15(m，3H)，4.38-4.35(m，2H)，4.30-4.11(m，1H)，3.81-3.70(m，1H)，3.10-3.35(m，3H)，1.05-1.40(m，3H).MS(DCI)m/e 289(M+H)+. 實施例92C 利用如實施例90C所述的方法，用實施例92B產品替換實施例90B產品和用苯甲醛替換3-苯基-丙醛，實施例92C產品得到制備。該產品為白色固體(1.62g)，以71％的產率獲得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 7.36-7.22(m，5H)，6.90-6.86(m，1H)，6.84(d，J＝11.87Hz，1H)，6.47(d，J＝8.82Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.22-4.11(m，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.08-2.88(m，3H)，1.23(t，J＝3.39，7.12Hz，3H).MS(DCI)m/e 380(M+H)+. 實施例92D 利用如實施例90D所述的方法，用實施例92C產品替換實施例90C產品，實施例92D產品得到制備。該產品為白色固體(1.82g)，以72％的產率獲得。 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 7.72-7.34(m，5H)，6.91-6.85(m，1H)，6.81(d，J＝8.81Hz，1H)，6.51(d，J＝19.15Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.62-3.30(m，2H)，3.04-2.97(m，3H).MS(DCI)m/e 352(M+H)+. 實施例92E 利用如實施例90E所述的方法，用實施例92D產品替換實施例90D產品，實施例92E產品得到制備。該產品為白色固體(0.92g)，以56％的產率獲得。 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 7.42-7.22(m，5H)，6.91-6.85(m，2H)，6.51-6.48(m，1H)，4.47(s，2H)，4.16-4.09(m，1H)，3.53(d，J＝12.21Hz，1H)，3.33-3.25(m，1H)，3.10(dd，J＝3.73，15.94Hz，1H)，2.73(dd，J＝3.05，15.94Hz，1H)，1.44(s，9H).MS(DCI)m/e 423(M+H)+. 實施例92F 4-[({[1-芐基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 利用如實施例90F所述的方法，用實施例92E產品替換實施例90E產品，標題化合物得到制備。該產品為白色固體(0.82g)，以61％的產率獲得。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 8.19(s，1H)，7.09-7.95(m，1H)，7.43(t，J＝7.80，15.94Hz，1H)，7.12-7.31(m，6H)，6.91-6.87(m，2H)，6.54-6.87(m，1H)，5.38-5.25(m，1H)，4.50-4.45(m，3H)，4.16-4.11(m，2H)，3.58(dd，J＝2.37，11.87Hz，1H)，3.40-3.38(m，1H)，3.14(dd，J＝4.41，11.62Hz，1H)，2.96-2.86(m，1H).MS(DCI)m/e 540(M+H)+. 實施例92G N-[1-芐基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基]-N’-1H-吲唑--4-基脲 利用如實施例90G所述的方法，用實施例92F產品替換實施例90F產品，標題化合物得到制備。該產品為棕褐色固體(0.62g)，以70％的產率獲得。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.03(s，1H)，8.82(s，1H).8.08(s，1H)，7.65(d，J＝7.40Hz，1H)，7.34-7.13(m，5H)，7.08(d，J＝7.80Hz，1H)，6.98-6.91(m，1H)，6.65-6.50(m，2H)，4.59-4.41(m，2H)，4.31-4.22(m，2H)，4.01-4.04(m，1H)，3.63-3.56(m，1H)，3.11-3.42(m，2H)，2.76(dd，J＝8.30，16.50Hz，1H).MS(ESI)m/e 465(M+H)+.計算C25H22N5OF3:C 64.51，H 4.76，N 15.05；實測 C 61.90，H 4.82，N 15.16. 實施例93 N-(1-芐基-6-叔丁基-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例93A 利用如實施例90A所述的方法，用6-叔丁基-4-羥基-喹啉-3-甲酸乙酯替換4-羥基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，實施例93A產品得到制備。該產品為黃色油(3.17g)，以69％的產率獲得。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 9.10(s，1H)，8.21-8.15(m，2H)，7.71(d，J＝8.00Hz，1H)，4.56-4.47(m，2H)，1.47(m，3H).MS(APCI)m/e 292(M+H)+. 實施例93B 利用如實施例90B所述的方法，用實施例93A產品替換實施例90A產品，實施例93B產品得到制備。該產品為白色固體(1.62g)，以58％的產率獲得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.04(s，1H)，6.97(d，J＝7.80Hz，1H)，6.40(d，J＝7.80Hz，1H)，4.41-4.34(m，2H)，3.58-3.36(m，2H)，3.03-2.90(m，3H)，1.26(s，9H)，1.23(m，3H).MS(APCI)m/e 262(M+H)+. 實施例93C 利用如實施例90C所述的方法，用實施例93B產品替換實施例90B產品和用苯甲醛替換3-苯基-丙醛，實施例93C產品得到制備。該產品為白色固體(1.12g)，以64％的產率獲得。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.35-7.14(m，5H)，7.04(s，1H)，6.97(d，J＝7.80Hz，1H)，6.42(d，J＝7.80Hz，1H)，4.43(s，2H)，4.38-4.35(m，2H)，3.56-3.37(m，2H)，3.05-2.90(m，3H)，1.27(s，9H).1.23(m，3H). MS(APCI)m/e 352(M+H)+. 實施例93D 利用如實施例90D所述的方法，用實施例93C產品替換實施例90C產品，實施例93D產品得到制備。該產品為白色固體(1.02g)，以96％的產率獲得。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.40-7.16(m，5H)，7.01(s，1H)，6.95(d，J＝7.80Hz，1H)，6.48(d，J＝7.80Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.54-3.39(m，2H)，3.03-2.90(m，3H)，1.26(s，9H).MS(APCI)m/e 324(M+H)+. 實施例93E 利用如實施例90E所述的方法，用實施例93D產品替換實施例90D產品，實施例93E產品得到制備。該產品為白色固體(0.42g)，以53％的產率獲得。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.40-7.22(m，5H)，6.94-6.87(m，2H)，6.50-6.46(m，1H)，4.45(s，2H)，4.17-4.09(m，1H)，3.50(d，J＝12.20Hz，1H)，3.35-3.23(m，1H)，3.11(dd，J＝3.80，16.0Hz，1H)，2.78(dd，J＝3.80，16.0Hz，1H)，1.44(s，9H)，1.26(s，9H).MS(DCI)m/e 423(M+H)+. 實施例93F 4-({[(1-芐基-6-叔丁基-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 利用如實施例90F所述的方法，用實施例93E產品替換實施例90E產品，標題化合物得到制備。該產品為白色固體(0.26g)，以42％的產率獲得。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.93(s，1H)，8.80(s，1H)，8.12(s，1H)，7.62(d，J＝7.84Hz，1H)，7.35-7.18(m，5H)，7.00-6.99(m，3H)，6.60-6.48(m，2H)，4.50-4.42(m，2H)，4.36-4.24(m，1H)，4.10(s，3H)，3.39(dd，J＝7.80，16.20Hz，1H)，3.27(dd，J＝7.80，16.20Hz，1H)，3.14(dd，J＝7.80，16.20Hz，1H)，2.71(dd，J＝7.80，16.20Hz，1H)，1.29(s，9H).MS(APCI)m/e 512(M+H)+. 實施例93G N-(1-芐基-6-叔丁基-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 利用如實施例90G所述的方法，用實施例93F產品替換實施例90F產品，標題化合物得到制備。該產品為棕褐色固體(0.16g)，以71％的產率獲得。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.98(s，1H)，8.84(s，1H)，8.06(s，1H)，7.66(d，J＝7.80Hz，1H)，7.34-7.15(m，5H)，7.06-6.96(m，3H)，6.57-6.45(m，2H)，4.56-4.48(m，2H)，4.32-4.26(m，2H)，3.37(dd，J＝7.80，16.20Hz，1H)，3.26-3.38(m，1H)，3.14(dd，J＝7.82，16.27Hz，1H)，2.71(dd，J＝7.81，16.17Hz，1H)，1.26(s，9H).MS(APCI)m/e454(M+H)+.計算 C28H31N5O:C 74.14，H 6.89，N 15.44；實測 C 74.32，H 6.64，N15.12. 實施例94 N-1H-吲唑-4-基-N′-[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基]脲 實施例94A 利用如實施例90C所述的方法，用實施例92B產品替換實施例90B產品，實施例94A產品得到制備。該產品為無色油(0.94)，以48％的產率獲得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.32-7.18(m，5H)，6.91-6.85(m，2H)，6.41(d，J＝11.53Hz，1H)，4.21-4.09(m，2H)，3.47-3.17(m，4H)，2.99-2.88(m，3H)，2.68(t，J＝7.12，11.47Hz，2H)，1.97-1.87(m，2H)，1.27(t，J＝4.07，7.12Hz；3H).MS(DCI)m/e408(M+H)+. 實施例94B 利用如實施例90D所述的方法，用實施例94A產品替換實施例90C產品，實施例94B產品得到制備。該產品為白色固體(1.24g)，以84％的產率獲得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.32-7.18(m，5H)，6.91-6.86(m，2H)，6.42(d，J＝8.82，1H)，3.49-3.42(m，2H)，3.38-3.19(m，2H)，3.02-2.93(m，3H)，2.67(t，J＝7.12，15.46Hz，2H)，1.97-1.87(m，2H).MS(DCI)m/e 380(M+H)+. 實施例94C 利用如實施例90E所述的方法，用實施例94B產品替換實施例90D產品，實施例94C產品得到制備。該產品為黃色油(0.92g)，以72％的產率獲得。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 7.25-76.98(m，5H)，7.01(d，J＝7.80Hz，1H)，6.72(d，J＝7.80Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.30-3.24(m，3H)，3.21-3.17(m，2H)，3.10-2.93(m，1H)，2.85-2.81(m，2H)，1.96-1.88(m，1H)，1.40(s，9H).MS(DCI)m/e 451(M+H)+. 實施例94D 4-[({[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 利用如實施例90F所述的方法，用實施例94C產品替換實施例90E產品，標題化合物得到制備。該產品為黃色固體(0.65g)，以42％的產率獲得。 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ppm 8.16(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.41(m，7H)，6.85(d，J＝7.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.34(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43-4.40(m，1H)，4.15-4.07(m，5H)，3.44(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.26-3.06(m，2H)，2.73(d，J＝12.0Hz，1H)，2.62-2.57(m，2H)，1.88-1.78(m，2H).MS(DCI)m/e 568(M+H)+. 實施例94E N-1H-吲唑-4-基-N’-[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基]脲 利用如實施例90G所述的方法，用實施例94D產品替換實施例90F產品，標題化合物得到制備。該產品為棕褐色固體(0.36g)，以71％的產率獲得。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.84(s，1H)，8.69(s，1H)，8.02(s，1H)，7.67(d，J＝7.45Hz，1H)，7.23-7.10(m，5H)，7.03(d，J＝8.47Hz，1H)，6.93-6.91(m，2H)，6.65(d，J＝7.79Hz，1H)，6.45(d，J＝7.80Hz，1H)，4.30-4.26(m，1H)，3.50(dd，J＝2.03，11.19Hz，1H)，3.34-3.21(m，4H)，3.13(dd，J＝5.08，16.61Hz，1H)，2.76-2.63(m，4H)，1.93-1.83(m，2H).MS(DCI)m/e 510(M+H)+.計算 C27H27N5O2F3:C 63.52，H 5.33，N13.72；實測 C 63.19，H 5.42，N 13.54. 實施例95 N-1H-吲唑-4-基-N’-(1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)脲 實施例95A 將Boc-4-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(0.9g，3.6mMol)溶于25mL乙腈中，將1.9mL的37％甲醛水溶液(25.5mMol)和3.8g三乙酰氧基硼氫化鈉(17.9mMol)加入其中，并且在室溫下將上述反應混合物攪拌18小時。將100mL乙醚加入其中并且用25mL水對上述反應混合物進行提取。所得有機相用MgSO4進行干燥并且將其濾過二氧化硅塞。在真空下通過蒸發將溶劑除去。將所得殘余物溶于5mL三氟乙酸中，在室溫下將其攪拌20分鐘，將二氯甲烷加入其中并且將溶劑蒸發，從而得到實施例95A產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.17(s，2H)7.11-7.25(m，2H)6.70(d，J＝8.14Hz，1H)6.61-6.68(m，1H)4.35-4.45(m，1H)3.18-3.35(m，2H)2.88(s，3H)1.98-2.19(m，2H)MS(DCI/NH3)m/z 163.0(M+H)+. 實施例95B 4-({[(1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 在室溫下，將0.23g(1.4mMol)得自于實施例95A的化合物、0.48g(1.4mMol)得自于實施例24D的化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺和0.5mL(2.8mMol)N，N-二異丙基乙胺的混合物攪拌2小時。上述反應用水沉淀，通過過濾收集固體，將其再懸浮于10％甲醇的二氯甲烷溶液中并且在二氧化硅上通過快速色譜法對其進行純化，使用二氯甲烷～含有幾滴NH4OH的20％甲醇的二氯甲烷溶液作為溶劑梯度，從而得到標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.79(s，1H)8.36(s，1H)7.91(dd，J＝7.80，0.68Hz，1H)7.68(d，J＝8.48Hz，1H)7.50(t，J＝8.14Hz，1H)7.08-7.17(m，2H)6.59-6.71(m，3H)4.74-4.85(m，1H)4.03(s，3H)3.18-3.29(m，2H)2.89(s，3H)1.94-2.06(m，2H). 實施例95C N-1H-吲唑-4-基-N’-(1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)脲 將實施例95B中獲得的化合物溶于2mL 5N NaOH的甲醇溶液中，并且在環境溫度下將其攪拌2小時。將水加入到上述反應混合物中，并且對所得沉淀進行收集。將沉淀的化合物再溶解于10％甲醇的二氯甲烷溶液中并且在二氧化硅上通過快速色譜法對其進行純化，使用二氯甲烷～含有幾滴NH4OH的20％甲醇的二氯甲烷溶液作為溶劑梯度，從而得到標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.99(s，1H)8.53(s，1H)8.01(s，1H)7.70(d，J＝7.46Hz，1H)7.21(t，J＝7.97Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.07(t，J＝8.48Hz，1H)6.58-6.72(m，3H)4.76-4.85(m，1H)3.15-3.29(m，2H)2.89(s，3H)1.99(s，2H).MS(DCI/NH3)m/z 322.0(M+H)+. 實施例96 N-(1-芐基-6-叔丁基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例96A 將24.7g(0.14Mol)3-溴丙酰氯的50mL二氯甲烷溶液滴加加入到21.5g(0.14Mol)4-叔丁基苯胺和39.8g(0.29Mol)K2CO3的150mL二氯甲烷混合物中，并且在環境溫度下將上述反應混合物攪拌18小時。將100mL水緩緩加入其中，將有機層分離并且用水洗滌兩次、用MgSO4進行干燥并且將溶劑除去，從而得到實施例96A產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.96(s，1H)7.48-7.53(m，2H)7.29-7.34(m，2H)3.73(t，J＝6.27Hz，2H)2.93(t，J＝6.44Hz，2H)1.25(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 283.9(M+H)+. 實施例96B 將33mL(33mMol)1M叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液加入到9.2g(32.4mMol)得自于實施例96A的化合物的50mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，并且在環境溫度下將上述反應攪拌2小時。將150mL乙醚加入，所得有機相用水、飽和NaCl洗滌、用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發，從而得到實施例96B產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.34-7.41(m，2H)7.23-7.29(m，2H)3.59(t，J＝4.41Hz，2H)3.05(t，J＝4.41Hz，2H)1.26(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 204.0(M+H)+. 實施例96C 將5.0g(33mMol)三氟甲磺酸[CAS編號1493-13-6]加入到7.0g(35mMol)得自于實施例96B的化合物的200mL二氯乙烷溶液中，并且在60℃下將上述溶液加熱1小時。上述反應用10％NaHCO3、水和飽和NaCl洗滌，所得有機層用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。由此獲得的油進一步通過快速色譜法進行純化，使用己烷～35％乙酸乙酯的己烷溶液梯度，從而得到實施例96C產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.56(d，J＝2.37Hz，1H)7.37(dd，J＝8.82，2.37Hz，1H)6.72(d，J＝8.48Hz，1H)6.60(s，1H)3.39(t，J＝6.95Hz，2H)2.45-2.52(m，2H)1.21(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 204.0(M+H)+. 實施例96D 在60℃下，在密封管中將0.25g(1.2mMol)得自于實施例96C的化合物、0.32g(1.8mMol)芐基溴、0.3mL(1.8mMol)N，N-二異丙基乙胺的2.0mL N-甲基-2-吡咯烷酮的反應混合物加熱18小時。將50mL二氯甲烷加入，并且用水和飽和NaCl洗滌，所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。進一步通過快速色譜法對由此獲得的殘余物進行純化，使用己烷～25％乙酸乙酯的己烷溶液梯度，從而得到實施例96D產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.68(t，J＝2.54Hz，1H)7.40(dt，J＝8.90，2.84Hz，1H)7.31-7.36(m，4H)7.22-7.30(m，1H)6.69-6.76(m，1H)4.60(s，2H)3.55-3.62(m，2H)2.62-2.69(m，2H)1.19-1.22(m，9H).MS(DCI/NH3)m/z 294.1(M+H)+. 實施例96E 在室溫下，將0.22g(0.75mMol)得自于實施例96D的化合物、0.3g(3.75mMol)甲氧基胺鹽酸鹽的1.5mL吡啶的反應混合物攪拌2小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，所得有機層用水洗滌、用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。將所得殘余物再懸浮于30％乙酸乙酯的己烷溶液中并且將其濾過二氧化硅塞，從而得到實施例96E產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.76(d，J＝2.71Hz，1H)7.28-7.36(m，4H)7.21-7.26(m，1H)7.17(dd，J＝8.82，2.37Hz，1H)6.62(d，J＝8.82Hz，1H)4.46(s，2H)3.89(s，3H)3.26(t，J＝6.61Hz，2H)2.78(t，J＝6.44Hz，2H)1.21(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 323.1(M+H)+. 實施例96F 在環境溫度下，在Parr振蕩器中，使0.25g(0.75mMol)得自于實施例96E的化合物的20mL 7N NH3的甲醇溶液和2g Raney-鎳在60psi H2壓力下反應18小時。將催化劑從反應中濾出并且用甲醇進行洗滌，將溶劑蒸發，所得的產品不需要進一步純化即可使用。
實施例96G N-(1-芐基-6-叔丁基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 在環境溫度下，將0.2g(0.75mMol)得自于實施例96F的化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.26mL(1.5mMol)N，N-二異丙基乙胺和0.25g(0.75mMol)得自于實施例24D的化合物的反應混合物攪拌18小時。將50mL水加入到上述反應中并且通過過濾收集所得沉淀。將所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。將2mL5N NaOH的甲醇溶液加入到所得殘余物中并且在室溫下將其攪拌1小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑除去，通過快速色譜法對最終所得化合物進行純化，使用二氯甲烷～含有幾滴NH4OH的20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度作為溶劑系統，從而得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.58(s，1H)8.03(s，1H)7.70(d，J＝7.46Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)7.21-7.25(m，1H)7.16-7.20(m，1H)7.02-7.09(m，2H)6.75(d，J＝7.12Hz，1H)6.51(d，J＝8.82Hz，1H)4.78-4.85(m，1H)4.44-4.61(m，2H)3.33-3.47(m，2H)3.17(s，1H)1.97-2.13(m，2H)1.20(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 454.2(M+H)+ 實施例97 N-(1-芐基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例97A 將24.7g(0.14Mol)3-溴丙酰氯的50mL二氯甲烷混合物滴加加入到17.2g(0.14Mol)4-甲氧基苯胺和39.8g(0.29Mol)K2CO3的150mL二氯甲烷混合物中，并且將上述反應攪拌18小時。將100mL水緩緩加入其中，將有機層分離并且用水洗滌兩次、用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑除去，從而得到實施例97A產品。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.90(s，1H)7.47-7.53(m，2H)6.84-6.91(m，2H)3.69-3.75(m，5H)2.91(t，J＝6.44Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 257.9(M+H)+. 實施例97B 將33mL(33mMol)1M叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液加入到8.5g(33mMol)得自于實施例97A的化合物的50mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，并且將上述反應攪拌2小時。將150mL乙醚加入其中，所得有機相用水和飽和NaCl洗滌、用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發，從而得到實施例97B產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.26-7.31(m，2H)6.91-6.96(m，2H)3.72(s，3H)3.58(t，J＝4.41Hz，2H)3.03(t，J＝4.41Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 177.9(M+H)+. 實施例97C 將5.0g(33mMol)三氟甲磺酸[CAS No.1493-13-6]加入到6.2g(35mMol)得自于實施例97B的化合物的200mL二氯乙烷溶液中，并且在60℃下將上述溶液加熱1小時。用10％ NaHCO3、水和飽和NaCI對上述反應進行洗滌。所得有機層用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。進一步通過快速色譜法對所得油進行純化，使用己烷～50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，從而得到實施例97C產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.07(d，J＝3.05Hz，1H)6.98(dd，J＝8.82，3.05Hz，1H)6.75(d，J＝8.48Hz，1H)6.43(s，1H)3.67(s，3H)3.33-3.43(m，2H)2.39-2.60(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 178.0(M+H)+. 實施例97D 在60℃下，在密封管中，將0.4g(2.4mMol)得自于實施例97C的化合物、0.6g(3.6mMol)芐基溴、0.6mL(3.4mmol)N，N-二異丙基乙胺的2.0mL N-甲基-2-吡咯烷酮的反應混合物加熱18小時。將50mL二氯甲烷加入其中，并且用水和飽和NaCl對其進行洗滌，所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，利用己烷～30％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，從而得到實施例97D產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.31-7.37(m，4H)7.23-7.30(m，1H)7.21(d，J＝3.39Hz，1H)7.02(dd，J＝9.16，3.39Hz，1H)6.78(d，J＝9.49Hz，1H)4.58(s，2H)3.68(s，3H)3.51-3.57(m，2H)2.63-2.69(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 268.0(M+H)+. 實施例97E 在室溫下，將0.5g(1.9mMol)得自于實施例97D的化合物、0.8g(9.4mMol)甲氧基胺鹽酸鹽的3.0mL吡啶的反應混合物攪拌2小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，所得有機相用水提取、用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。將所得殘余物再懸浮于30％乙酸乙酯的己烷溶液中并且將其濾過二氧化硅塞，從而得到實施例97E的產品。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.28-7.35(m，5H)7.20-7.27(m，1H)6.79(dd，J＝8.82，3.05Hz，1H)6.62-6.69(m，1H)4.43(s，2H)3.89(s，3H)3.66(s，3H)3.20(t，J＝6.44Hz，2H)2.77(t，J＝6.61Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 297.1(M+H)+. 實施例97F 在環境溫度下，在Parr振蕩器中，使0.4g(1.4mMol)得自于實施例97E的化合物的20mL 7N NH3的甲醇溶液和2g Raney鎳在60psi H2下反應18小時。將催化劑從反應中濾出、用甲醇洗滌并且將溶劑蒸發，所得到的化合物不需要進一步純化即可使用。MS(DCI/NH3)m/z 269.0(M+H)+。
實施例97G N-(1-芐基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 在環境溫度下，使0.34g(1.3mMol)得自于實施例97F化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.5mL(2.9mMol)N，N-二異丙基乙胺和0.46g(1.4mMol)得自于實施例24D的化合物的反應混合物反應18小時。將50mL水加入到上述反應中并且通過過濾收集所得沉淀。將所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。將2mL 5N NaOH的甲醇溶液加入到所得殘余物中并且在室溫下將其攪拌1小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和飽和NaCl洗滌所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑除去。通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，使用二氯甲烷～含有幾滴NH4OH的20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度作為溶劑系統，從而得到標題化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm12.99(s，1H)8.58(s，1H)8.03(s，1H)7.70(d，J＝7.46Hz，1H)7.21-7.37(m，6H)7.06(d，J＝8.48Hz，1H)6.82(d，J＝2.71Hz，1H)6.75(d，J＝7.12Hz，1H)6.65-6.71(m，1H)6.52(d，J＝8.82Hz，1H)4.77-4.88(m，1H)4.48(s，2H)3.63(s，3H)3.32-3.39(m，2H)1.99-2.08(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 428.0(M+H)+. 實施例98 N-[1-(環己基甲基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例98A 在室溫下，在2mL二氯乙烷中，將0.4g(2.3mMol)得自于實施例97C的化合物與0.8g(6.8mMol)環己烷甲醛和1滴冰醋酸攪拌30分鐘。將1.4g(6.6mMol)三乙酰氧基硼氫化鈉加入其中并且使反應繼續18小時。將100mL二氯甲烷加入其中，然后用10％NaHCO3和水對其進行洗滌，所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，利用己烷～30％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，從而得到實施例98A產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.16(d，J＝3.39Hz，1H)7.06(dd，1H)6.80(d，J＝9.49Hz，1H)3.68(s，3H)3.40-3.47(m，2H)3.11(d，J＝7.12Hz，2H)2.52-2.59(m，2H)1.62-1.78(m，6H)1.10-1.25(m，3H)0.91-1.05(m，2H).).MS(DCI/NH3)m/z 274.1(M+H)+. 實施例98B 在室溫下，將0.4g(1.5mMol)得自于實施例98A的化合物、0.6g(7.5mMol)甲氧基胺鹽酸鹽的2.0mL吡啶的反應混合物攪拌2小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水洗滌所得有機層。所得有機層用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。將所得殘余物再懸浮于30％乙酸乙酯的己烷溶液中并且將其濾過二氧化硅塞，從而得到實施例98B的產品。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.25(d，J＝3.05Hz，1H)6.85(dd，J＝8.99，3.22Hz，1H)6.66(d，J＝9.16Hz，1H)3.87(s，3H)3.66(s，3H)3.13(t，J＝6.61Hz，2H)2.98(d，J＝6.78Hz，2H)2.68(t，J＝6.44Hz，2H)1.51-1.79(m，6H)1.06-1.30(m，3H)0.76-1.04(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 303.1(M+H)+. 實施例98C 在環境溫度下，在Parr振蕩器中，使0.4g(1.3mMol)得自于實施例98B的化合物的20mL 7N NH3的甲醇溶液和2g Raney鎳在60psi H2下反應18小時。將催化劑從反應中濾出并且用甲醇對其進行洗滌。將溶劑蒸發，所得化合物不需要進一步純化即可使用。MS(DCI/NH3)m/z 275.2(M+H)+。
實施例98D N-[1-(環己基甲基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 在環境溫度下，將0.25g(0.9mMol)得自于實施例98C化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.3mL(1.7mMol)N，N-二異丙基乙胺和0.3g(0.9mMol)得自于實施例24D的化合物的反應混合物攪拌18小時，將50mL水加入到反應中并且通過過濾收集沉淀。將所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。將2mL 5NNaOH的甲醇溶液加入到所得殘余物中并且在室溫下將其攪拌1小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑除去，通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，使用二氯甲烷～含有幾滴NH4OH的20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度作為溶劑系統，從而得到標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.99(s，1H)8.54(s，1H)8.02(s，1H)7.69(d，J＝7.12Hz，1H)7.17-7.24(m，1H)7.05(d，J＝8.14Hz，1H)6.68-6.78(m，3H)6.54(d，J＝8.48Hz，1H)4.76(ddd，J＝7.29，4.24，4.07Hz，1H)3.64(s，3H)3.20-3.29(m，2H)3.03(t，J＝6.27Hz，2H)1.85-2.00(m，2H)1.62-1.78(m，6H)1.13-1.26(m，3H)0.88-1.03(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 434.1(M+H)+. 實施例99 N-(1-芐基-6-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例99A 將27.7g(0.16Mol)3-溴丙酰氯的50mL二氯甲烷混合物滴加加入到18.0g(0.16Mol)4-氟苯胺和45.0g(0.33Mol)K2CO3的150mL二氯甲烷混合物中，并且將上述反應攪拌18小時。將100mL水緩緩加入其中，將有機層分離并且用水洗滌兩次、用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑除去，從而得到實施例99A產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 10.10(s，1H)7.58-7.66(m，2H)7.10-7.20(m，2H)3.73(t，J＝6.27Hz，2H)2.94(t，J＝6.27Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 245.8(M+H)+. 實施例99B 將12mL(12mMol)1M叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液加入到2.9g(12mMol)得自于實施例99A的化合物的20mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，并且將上述反應攪拌2小時。將100mL乙醚加入其中，所得有機相用水和飽和NaCl洗滌、用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發，從而得到實施例99B產品。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.33-7.42(m，2H)7.16-7.27(m，2H)3.62(t，J＝4.41Hz，2H)3.08(t，J＝4.58Hz，2H)MS(DCI/NH3)m/z 165.9(M+H)+. 實施例99C 將5.0g(33mMol)三氟甲磺酸[CAS No.1493-13-6]加入到5.0(30mMol)得自于實施例99B的化合物的200mL二氯乙烷溶液中，并且在60℃下將上述溶液加熱1小時。用10％ NaHCO3、水和飽和NaCl對上述反應進行洗滌。所得有機層用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。進一步通過快速色譜法對所得油進行純化，使用己烷～35％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，從而得到實施例99C產品。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.16-7.27(m，2H)6.78-6.83(m，1H)6.76(s，1H)3.37-3.44(m，2H)2.52-2.55(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 165.9(M+H)+. 實施例99D 在密封管中，在60℃下，將0.2g(1.2mMol)得自于實施例99C化合物、0.32g(1.8mMol)芐基溴、0.3mL(1.8mMol)N，N-二異丙基乙胺的2.0mL N-甲基-2-吡咯烷酮的反應混合物加熱18小時。將50mL二氯甲烷加入其中，用水和飽和NaCl對其進行提取，所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，用己烷～40％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，從而得到實施例99D產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.31-7.40(m，5H)7.21-7.30(m，2H)6.81(dd，J＝9.32，4.24Hz，1H)4.63(s，2H)3.58-3.65(m，2H)2.67-2.73(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 256.0(M+H)+. 實施例99E 在室溫下，將在1.5mL吡啶中的0.25g(1.0mMol)得自于實施例99D的化合物、0.35g(5.0mMol)鹽酸羥胺的反應混合物攪拌2小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，所得有機層用水提取、用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發，將所得殘余物再懸浮于30％乙酸乙酯的己烷溶液中并且將其濾過二氧化硅塞。將溶劑蒸發，將所得殘余物溶于1mL吡啶中，將0.1mL乙酸酐加入其中，并且在環境溫度下將上述反應攪拌18小時。將溶劑除去，將所得殘余物溶于30％乙酸乙酯的己烷溶液中并且將其濾過二氧化硅塞，從而得到實施例99E產品。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.55(dd，J＝9.83，3.05Hz，1H)7.22-7.37(m，5H)7.13(ddd，J＝9.32，8.14，3.22Hz，1H)6.75(dd，J＝9.16，4.75Hz，1H)4.54(s，2H)3.37(t，J＝6.61Hz，2H)2.96(t，J＝6.78Hz，2H)2.21(s，3H).MS(DCI/NH3)m/z 313.0(M+H)+. 實施例99F 在環境溫度下，在Parr振蕩器中，使0.25g(0.8mMol)得自于99E的化合物的20mL 7N NH3甲醇溶液和2g Raney鎳在60psi H2下反應4小時。將催化劑從反應中濾出并且用甲醇洗滌，將溶劑蒸發，所得化合物不需要進一步純化即可使用。MS(DCI/NH3)m/z257.1(M+H)+。
實施例99G N-(1-芐基-6-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 在環境溫度下，將0.2g(0.8mMol)得自于實施例99F的化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.26mL(1.5mMol)N，N-二異丙基乙胺和0.25g(0.75mMol)得自于實施例24D的化合物的反應混合物攪拌18小時。將50mL水加入到上述反應中并且通過過濾收集所得沉淀。將所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。將2mL 5N NaOH的甲醇溶液加入到所得殘余物中并且在室溫下將其攪拌1小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑除去，通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，使用二氯甲烷～含有幾滴NH4OH的20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度作為溶劑系統，從而得到標題化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm13.01(s，1H)8.61(s，1H)8.05(s，1H)7.69(d，J＝7.46Hz，1H)7.22-7.38(m，6H)7.07(d，J＝8.48Hz，1H)7.02(dd，J＝9.49，3.05Hz，1H)6.87(td，J＝8.82，3.05Hz，1H)6.79(d，J＝7.46Hz，1H)6.52(dd，J＝9.16，4.75Hz，1H)4.83-4.90(m，1H)4.53(s，2H)3.37-3.46(m，2H)2.01-2.10(m，2H).MS ESI m/z 416.1(M+H)+. 實施例100 N-[8-氯-1-(3-甲基丁基)-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例100A 將7.1g(0.04Mol)3-溴丙酰氯的50mL二氯甲烷混合物滴加加入到5.0g(0.04Mol)2-氯苯胺和11.0g(0.08Mol)K2CO3的100mL二氯甲烷混合物中，并且在環境溫度下將上述反應攪拌18小時。將100mL水緩緩加入其中，將有機層分離并且用水洗滌兩次、用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發，從而得到實施例100A產品。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 8.37(d，J＝8.14Hz，1H)7.70(s，1H)7.38(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)7.23-7.32(m，1H)7.06(td，J＝7.71，1.53Hz，1H)3.72(t，J＝6.61Hz，2H)3.02(t，J＝6.61Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 261.9(M+H)+. 實施例100B 將35mL(35mMol)1M叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液加入到9.0g(34mMol)得自于實施例100A的化合物的20mL N，N-二甲基甲酰胺混合物中，并且在環境溫度下將上述反應攪拌2小時。將100mL乙醚加入其中，所得有機相用水和飽和NaCl進行洗滌、用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發，從而得到實施例100B產品。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.93(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)7.33(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)7.19-7.28(m，1H)7.02-7.11(m，1H)4.04(t，J＝4.75Hz，2H)3.12-3.17(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 181.9(M+H)+. 實施例100C 將5.0g(33mMol)三氟甲磺酸[1493-13-6]加入到6.0g(33mMol)得自于實施例100B的化合物的200mL二氯乙烷溶液中，并且將上述溶液攪拌1小時。上述反應用NaHCO3、水和飽和NaCl洗滌，所得有機層用MgSO4干燥、并且將溶劑蒸發。通過快速色譜法對所得油進行進一步純化，使用己烷～30％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，從而得到實施例100C產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.59(ddd，J＝7.80，1.36，0.68Hz，1H)7.48(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H)6.58-6.67(m，2H)3.51(td，J＝7.12，2.37Hz，2H)2.54-2.62(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 181.9(M+H)+. 實施例100D 在在室溫下，在2mL二氯乙烷中，將0.15g(0.8mMol)得自于實施例100C的化合物與0.2g(2.4mMol)異戊醛和1滴冰醋酸混合30分鐘。將0.8g(4mMol)三乙酰氧基硼氫化鈉加入其中，并且在55℃下使反應繼續進行18小時。將100mL二氯甲烷加入其中，然后用10％ NaHCO3、5％檸檬酸和飽和NaCl對其進行洗滌，所得有機層用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，利用己烷～50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，從而得到實施例100D產品。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.73(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)7.61(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)6.98(t，J＝7.80Hz，1H)3.46-3.54(m，2H)3.24-3.31(m，2H)2.65-2.73(m，2H)1.53-1.67(m，3H)0.92(d，J＝6.44Hz，6H).MS(DCI/NH3)m/z 252.0(M+H)+. 實施例100E 在室溫下，將在2.0mL吡啶中的0.25g(1.0mMol)得自于實施例100D的化合物、0.35g(5.0mMol)鹽酸羥胺的反應混合物攪拌2小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，所得有機相用水提取、用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。將所得殘余物溶于二氯甲烷中并且將其濾過二氧化硅塞。將溶劑蒸發，將所得殘余物溶于1mL吡啶中，將0.1mL乙酸酐加入其中，并且在環境溫度下將上述反應攪拌18小時。將溶劑除去，將所得殘余物溶于二氯甲烷中并且將其濾過二氧化硅塞，從而得到實施例100E產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.90(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)7.52(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)7.03(t，J＝7.97Hz，1H)3.22(t，J＝6.27Hz，2H)3.00-3.09(m，2H)2.92(t，J＝6.27Hz，2H)2.22(s，3H)1.50-1.64(m，3H)0.90(d，J＝6.44Hz，6H).MS(DCI/NH3)m/z 309.1(M+H)+. 實施例100F 在環境溫度下，在Parr振蕩器中，使0.25g(0.8mMol)得自于100E的化合物的20mL 7N NH3的甲醇溶液和2g Raney鎳在60psi H2下反應4小時。將催化劑從反應中濾出并且用甲醇洗滌，將溶劑蒸發，所得化合物不需要進一步純化即可使用。MS(DCI/NH3)m/z253.0(M+H)+。
實施例100G N-[8-氯-1-(3-甲基丁基)-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 在環境溫度下，將0.2g(0.8mMol)得自于實施例100F的化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.26mL(1.5mMol)N，N-二異丙基乙胺和0.25g(0.75mMol)得自于實施例24D的化合物的反應混合物攪拌18小時。將50mL水加入到上述反應中并且通過過濾收集所得沉淀。將所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。將2mL 5N NaOH的甲醇溶液加入到所得殘余物中并且在室溫下將其攪拌1小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑除去。通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，使用二氯甲烷～含有幾滴NH4OH的20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度作為溶劑系統，從而得到標題化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm13.00(s，1H)8.51(s，1H)8.01(s，1H)7.68(d，J＝7.46Hz，1H)7.25-7.33(m，2H)7.18-7.25(m，1H)7.06(d，J＝8.14Hz，1H)6.92(t，J＝7.80Hz，1H)6.82(d，J＝8.14Hz，1H)4.84-4.91(m，1H)3.16-3.21(m，1H)2.97-3.12(m，3H)1.94-2.07(m，1H)1.77-1.90(m，1H)1.52-1.68(m，3H)0.92(dd，J＝6.44，1.36Hz，6H).MS ESI m/z 412.1(M+H)+. 實施例101 N-1H-吲唑-4-基-N’-[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基]脲 實施例101A 在室溫下，將4.0g(18.9mMol)7-三氟甲基-喹啉-4-基胺、6.2g(28.4mMol)二碳酸二叔丁酯、10mL 2N NaOH的50mL四氫呋喃溶液攪拌18小時。將100mL乙醚加入其中并且用水和飽和NaCl溶液提取，然后用MgSO4進行干燥、進行過濾并且將溶劑除去。通過快速色譜法對所得化合物進行純化，利用己烷～50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度作為溶劑，從而得到實施例101A產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.01(s，1H)8.89(d，J＝5.43Hz，1H)8.63(d，J＝8.82Hz，1H)8.29(s，1H)8.08(d，J＝5.43Hz，1H)7.83(dd，J＝8.99，1.87Hz，1H)1.56(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 313.0(M+H)+. 實施例101B 在Parr振蕩器中，使2.7g(8.7mMol)得自于101A的化合物的135mL甲醇溶液和27g Raney鎳在45psi H2下進行反應。將催化劑濾出、用甲醇洗滌并且將溶劑蒸發。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm7.23(d，J＝8.48Hz，1H)7.11(d，J＝7.80Hz，1H)6.68-6.77(m，2H)6.27(s，1H)4.56-4.70(m，1H)3.22(td，J＝5.68，1.86Hz，2H)1.70-1.90(m，2H)1.42(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 317.0(M+H)+. 實施例101C 在環境溫度下，將0.3g(0.95mMol)得自于實施例101B的化合物、0.5mL(6.6mMol)37％甲醛水溶液、1.0g(4.7mMol)三乙酰氧基硼氫化鈉的3mL乙腈混合物攪拌2小時。用7:1己烷:乙酸乙酯對上述反應進行稀釋并且將其濾過二氧化硅塞。將溶劑蒸發，將1mL 4N HCl的二氧六環溶液加入到所得殘余物中并且在環境溫度下將其攪拌1小時，將甲醇加入其中并且將溶劑蒸發，從而得到實施例101C產品。 1HNMR(300MHz，METHANOL-D4)δ ppm 7.32-7.39(m，1H)6.90-6.95(m，2H)4.54(t，J＝4.24Hz，1H)3.37-3.44(m，2H)3.01(s，3H)2.10-2.36(m，2H). 實施例101D N-1H-吲唑-4-基-N’-[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基]脲 在環境溫度下，將0.2g(0.8mMol)得自于實施例101C的化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.26mL(1.5mMol)N，N-二異丙基乙胺和0.25g(0.75mMol)得自于實施例24D的化合物的反應混合物攪拌18小時。將50mL水加入到上述反應中并且通過過濾收集沉淀。將所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。將2mL 5N NaOH的甲醇溶液加入到所得殘余物中并且在室溫下將其攪拌1小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑除去，通過快速色譜法對最終所得化合物進行純化，使用二氯甲烷～含有幾滴NH4OH的20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度作為溶劑系統，從而得到標題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 8.06(d，J＝0.68Hz，1H)7.59(d，J＝7.80Hz，1H)7.36(d，J＝7.80Hz，1H)7.28-7.33(m，1H)7.14-7.19(m，1H)6.88(d，J＝8.14Hz，1H)6.84(s，1H)5.00(t，J＝5.26Hz，1H)3.34-3.41(m，2H)2.98(s，3H)2.08-2.17(m，2H).MS ESI m/z 390.1(M+H)+. 實施例102 N-[7-(3，3-二甲基丁基)-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例102A 將25.5g(0.15Mol)3-溴丙酰氯的50mL二氯甲烷混合物滴加加入到25.0g(0.15Mol)3-溴苯胺和41.0g(0.30Mol)K2CO3的150mL二氯甲烷混合物中，并且在環境溫度下將上述反應攪拌18小時。將100mL水緩緩加入其中，將有機層分離并且用水洗滌兩次、用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑除去，從而得到實施例102A產品。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.78(s，1H)7.58(s，1H)7.41(d，J＝8.14Hz，1H)7.23-7.28(m，1H)7.17(t，J＝7.97Hz，1H)3.69(t，J＝6.44Hz，2H)2.94(t，J＝6.44Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 305.9(M+H)+. 實施例102B 將28mL(28mMol)1M叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液加入到8.5g(28mMol)得自于實施例102A的化合物的50mL N，N-二甲基甲酰胺混合物中，并且將上述反應攪拌2小時。將150mL乙醚加入其中，所得有機相用水和飽和NaCl進行洗滌、用MgSO4干燥并且將溶劑蒸發，從而得到實施例102B產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm7.53-7.56(m，1H)7.22-7.35(m，3H)3.65(t，J＝4.58Hz，2H)3.09(t，J＝4.58Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 225.7(M+H)+. 實施例102C 將5.0g(33mMol)三氟甲磺酸[CAS No.1493-13-6]加入到28mMol得自于實施例102B的化合物的250mL二氯乙烷溶液中，并且在環境溫度下將上述溶液攪拌1小時。上述反應用10％NaHCO3、水和飽和NaCl洗滌，所得有機層用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。通過快速色譜法對所得油進行進一步純化，利用己烷～40％乙酸乙酯的己烷溶液、然后100％乙酸乙酯的梯度，從而得到實施例102C產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.48(d，J＝8.48Hz，1H)7.00(s，1H)6.98(d，J＝1.70Hz，1H)6.72(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)3.44(td，J＝7.12，2.03Hz，2H)2.52-2.57(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 225.9(M+H)+. 實施例102D 在環境溫度下，將0.25g(1.1mMol)得自于實施例102C的產品、0.23g(7.7mMol)低聚甲醛和一滴冰醋酸的1mL二氯乙烷混合物攪拌30分鐘。將1.1g(5.5mMol)三乙酰氧基硼氫化鈉加入其中，并且在環境溫度下將上述反應攪拌18小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，然后用10％ NaHCO3、5％檸檬酸和飽和NaCl對其進行洗滌，所得有機層用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，利用己烷～50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，從而得到實施例102D產品。
實施例102E 在130℃的微波輻射下，將0.3g(1.3mMol)得自于實施例102D的化合物、0.16g(2mMol)3，3二甲基-1-丁炔、46mg(0.07mMol)二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、12mg(0.07mMol)CuCl、68mg(0.26mMol)三苯基膦、1.5mL三乙胺的0.5mL N，N-二甲基甲酰胺混合物加熱40分鐘。將上述反應冷卻、用50％乙酸乙酯的己烷溶液稀釋并且將其濾過二氧化硅塞。將溶劑蒸發并且通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，利用己烷～50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，從而得到實施例102E產品。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 7.71(d，J＝8.14Hz，1H)6.77(d，J＝1.36Hz，1H)6.66(dd，J＝7.80，1.36Hz，1H)3.44-3.51(m，2H)2.98(s，3H)2.65-2.71(m，2H)1.32(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 242.0(M+H)+. 實施例102F 在環境溫度下，將0.2g(0.9mMol)得自于實施例102E的化合物和0.4g(5mMol)甲氧基胺鹽酸鹽在4mL吡啶中的混合物攪拌18小時。用二氯甲烷對上述反應進行稀釋并且將其濾過二氧化硅塞。將溶劑蒸發，所得實施例102F產品不需要進一步純化即可使用。LCMSm/z 271.0(M+H)+。
實施例102G 在室溫下，使0.15g(0.6mMol)得自于102F的化合物的10mL7N NH3的甲醇溶液和1.0g Raney鎳在60psi H2下反應16小時。將催化劑濾出、用甲醇洗滌并且將溶劑除去。所得化合物不需要進一步純化即可使用。LCMS m/z 247.3(M+H)+。
實施例102H N-[7-(3，3-二甲基丁基)-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲 在環境溫度下，將0.15g(0.6mMol)得自于實施例102G的化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.26mL(1.5mMol)N，N-二異丙基乙胺和0.2g(0.6mMol)得自于實施例24D的化合物的反應混合物攪拌18小時。將50mL水加入到上述反應中并且通過過濾收集所得沉淀。將所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。將2mL 5N NaOH的甲醇溶液加入到所得殘余物中并且在室溫下將其攪拌1小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑除去，通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，使用含有幾滴NH4OH的2％甲醇的二氯甲烷溶液作為溶劑系統，從而得到標題化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.99(s，1H)8.51(s，1H)8.00(s，1H)7.70(d，J＝7.46Hz，1H)7.21(t，J＝7.97Hz，1H)7.04(dd，J＝8.14，3.39Hz，2H)6.65(d，J＝7.46Hz，1H)6.43-6.50(m，2H)4.72-4.82(m，1H)3.15-3.28(m，2H)2.88(s，3H)2.40-2.48(m，2H)1.91-2.03(m，2H)1.42(ddd，J＝8.48，4.75，4.41Hz，2H)0.94(s，9H).MS ESI m/z 406.2(M+H)+. 實施例103 N-(7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 實施例103A 將35.0g(0.2Mol)3-溴丙酰氯的50mL二氯甲烷混合物滴加加入到22.7g(0.2Mol)3-氟苯胺和55.0g(0.4Mol)K2CO3的150mL二氯甲烷混合物中，并且在環境溫度下將上述反應攪拌18小時。將100mL水緩緩加入其中，將有機層分離并且用水洗滌兩次、用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑除去，從而得到實施例103A產品。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 10.27(s，1H)7.61(dt，J＝11.78，2.08Hz，1H)7.27-7.39(m，2H)6.84-6.92(m，1H)3.73(t，J＝6.44Hz，2H)2.97(t，J＝6.27Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 245.8(M+H)+. 實施例103B 將15mL(15mMol)1M叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液加入到3.7g(15mMol)得自于實施例103A的化合物的50mL N，N-二甲基甲酰胺混合物中，并且將上述反應攪拌2小時。將150mL乙醚加入其中，所得有機相用水和飽和NaCl洗滌、用MgSO4干燥并且將溶劑蒸發。所得化合物不需要進一步純化即可使用。
實施例103C 將2.0g(13.3mMol)三氟甲磺酸[CAS No.1493-13-6]加入到2.3g(14mMol)得自于實施例103B的化合物的200mL二氯乙烷溶液中，并且在環境溫度下將上述溶液攪拌18小時。上述反應用10％NaHCO3、水和飽和NaCl洗滌，所得有機層用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。通過快速色譜法對所得油進行進一步純化，利用己烷～40％乙酸乙酯的己烷溶液然后100％乙酸乙酯的梯度，從而得到實施例103C產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.64(dd，J＝8.82，6.78Hz，1H)7.03(s，1H)6.50(dd，J＝11.53，2.37Hz，1H)6.39(td，J＝8.73，2.54Hz，1H)3.44(td，J＝7.12，2.03Hz，2H)2.49-2.54(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 166.0(M+H)+. 實施例103D 在環境溫度下，將0.35g(2.0mMol)得自于實施例103C的產品、0.4g(13.3mMol)低聚甲醛和一滴冰醋酸的1mL二氯乙烷混合物攪拌30分鐘。將2.1g(10mMol)三乙酰氧基硼氫化鈉加入其中，并且在環境溫度下將上述反應攪拌18小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，然后用10％ NaHCO3、5％檸檬酸和飽和NaCl對其進行洗滌，所得有機層用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，利用己烷～50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，從而得到實施例103D產品。LCMS m/z 180.0(M+H)+。
實施例103E 在室溫下，將在2.0mL吡啶中的0.35g(2.0mMol)得自于實施例103D的化合物、0.85g(10mMol)甲氧基胺鹽酸鹽的反應混合物攪拌2小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，所得有機相用水提取、用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。將所得殘余物再懸浮于50％乙酸乙酯的己烷溶液中并且將其濾過二氧化硅塞，從而得到實施例103E產品。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.87(dd，J＝8.65，6.95Hz，1H)6.39-6.46(m，1H)6.35(dd，J＝12.04，2.54Hz，1H)3.95(s，3H)3.17(t，J＝6.61Hz，2H)2.87(s，3H)2.86(t，J＝6.44Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 209.0(M+H)+. 實施例103F 在Parr振蕩器中，使0.4g(2.0mMol)得自于103E的化合物的20mL 7N NH3的甲醇溶液和4g Raney鎳在60psi H1.0下反應1.5小時。將催化劑從反應中濾出并且用甲醇洗滌，將溶劑蒸發，所得化合物不需要進一步純化即可使用。
實施例103G N-(7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲 在環境溫度下，將0.3g(1.7mMol)得自于實施例103F的化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.58mL(3.3mMol)N，N-二異丙基乙胺和0.5g(1.7mMol)得自于實施例24D的化合物的反應混合物攪拌18小時。將50mL水加入到上述反應中并且通過過濾收集所得沉淀。將所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和飽和NaCI提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。將2mL 5N NaOH的甲醇溶液加入到所得殘余物中并且在室溫下將其攪拌1小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑除去，通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，使用含有幾滴NH4OH的2％甲醇的二氯甲烷溶液作為溶劑系統，從而得到標題化合物。 1H NMR(400MHz，PYRIDINE-D5)δ ppm 14.36(s，1H)9.29(s，1H)8.47(d，J＝7.67Hz，1H)8.41(s，1H)7.46(t，J＝7.82Hz，1H)7.32-7.39(m，2H)7.08(d，J＝7.67Hz，1H)6.45(td，J＝8.29，2.15Hz，1H)6.37(dd，J＝12.43，1.99Hz，1H)5.27-5.35(m，1H)2.98-3.07(m，2H)2.57(s，3H)2.09-2.18(m，1H)1.97-2.07(m，1H)，MS ESIm/z 340.1(M+H)+. 實施例104 N-1H-吲唑-4-基-N’-[(6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]脲 實施例104A 在20分鐘時間內，將11.8g(80.6mMol)草酸二乙酯和5.5g(36.6mMol)2’-羥基-5’-甲基苯乙酮的混合物滴加加入到56mL 13％乙氧基鈉/乙醇(110mMol)中。在80℃下將上述溶液加熱1小時，然后將其冷卻至室溫。將50mL水和50mL乙醚加入其中，對所得懸浮液進行攪拌，并且將濃HCl(8-10mL)加入其中，從而將其pH值調節至約2。將有機相分離、用飽和NaCl洗滌兩次、用MgSO4干燥并且對其進行過濾。將溶劑蒸發，并且在乙酸乙酯中對所得油重新進行干燥，從而得到黃色固體。將所得固體溶于44mL冰醋酸和12mL濃HCl中，然后在85℃下將其加熱18小時。對上述反應進行冷卻，將水加入其中并且對該反應進行過濾，從而得到灰色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.83-7.85(m，1H)7.67-7.72(m，1H)7.61-7.66(m，1H)6.89(s，1H)2.44(s，3H).MS ESI m/z 205.0(M+H)+. 實施例104B 將3.5g(17.1mMol)得自于實施例104A的化合物溶于50mL冰醋酸與0.35g 10％Pd/C中，并且在70℃下，在60psi H2壓力下將其氫化2.5小時。將催化劑濾出、對其進行洗滌并且將溶劑蒸發。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 6.90-6.96(m，1H)6.83(t，J＝8.65Hz，2H)4.71(dd，J＝8.48，3.39Hz，1H)2.72-2.86(m，2H)2.28-2.40(m，1H)2.25(s，3H)2.09-2.23(m，1H).MS ESI m/z210.1(M+NH4)+. 實施例104C 將3.3g(17mMol)得自于實施例104B化合物溶于60mL二氯甲烷中，將0.1mL N，N-二甲基甲酰胺加入其中，然后將4.5mL草酰氯加入其中，并且在環境溫度下將上述所得溶液攪拌30分鐘。將溶劑蒸發，將所得殘余物溶于30mL二氯甲烷中，將100mL 0.5M NH3的二氧六環溶液加入其中，并且在環境溫度下將上述反應攪拌18小時。對上述溶液進行過濾，將溶劑蒸發，將所得殘余物溶于乙酸乙酯中和將其濾過二氧化硅塞，將溶劑蒸發，從而得到實施例104C產品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.35(d，J＝6.10Hz，2H)6.84-6.91(m，2H)6.73(d，J＝8.14Hz，1H)4.41(dd，J＝8.99，3.22Hz，1H)2.70-2.82(m，1H)2.62(dt，J＝16.53，5.30Hz，1H)2.19(s，3H)2.07-2.17(m，IH)1.79-1.94(m，1H).MS ESI m/z 192.1(M+H)+. 實施例104D 將1.0g(5.2mMol)得自于實施例104C的化合物溶于20mL四氫呋喃中，將16mL(16mMol)1.0M LiAlH4的四氫呋喃溶液緩緩加入其中，在室溫下將上述反應攪拌3小時，然后在65℃下將其加熱2小時，然后在室溫下將其攪拌18小時。將1mL水滴加加入其中，將30mL四氫呋喃加入其中，然后將3mL 5％ NaOH加入其中。對所得溶液進行過濾并且將溶劑蒸發。將50mL乙醚加入到所得殘余物中、用Na2SO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發，從而得到實施例104D產品。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm6.80-6.86(m，2H)6.58-6.63(m，1H)3.76-3.87(m，1H)3.33(s，2H)2.64-2.82(m，4H)2.17(s，3H)1.92-2.04(m，1H)1.50-1.68(m，1H).MS ESI m/z 178.1(M+H)+. 實施例104E N-1H-吲唑-4-基-N’-[(6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]脲 在環境溫度下，將0.4g(2.3mMol)得自于實施例104D的化合物的4mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.85mL(4.8mMol)N，N-二異丙基乙胺和0.8g(2.3mMol)得自于實施例24D的化合物的反應混合物攪拌18小時。將50mL水加入到上述反應中并且通過過濾收集所得沉淀。將所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發。將2mL 5N NaOH的甲醇溶液加入到所得殘余物中并且在室溫下將其攪拌1小時。將100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和飽和NaCl提取所得有機相。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將溶劑除去，通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，使用二氯甲烷～含有幾滴NH4OH的10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度作為溶劑系統，從而得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.98(s，1H)8.78(s，1H)8.09(s，1H)7.64(d，J＝7.12Hz，1H)7.20(t，J＝7.97Hz，1H)7.05(d，J＝8.14Hz，1H)6.84-6.91(m，2H)6.59-6.71(m，2H)4.02-4.11(m，1H)3.36-3.51(m，2H)2.74-2.88(m，1H)2.62-2.74(m，1H)2.19(s，3H)1.91-2.04(m，1H)1.61-1.76(m，1H).MS ESI m/z 337.1(M+H)+. (5)生物活性的測定 (a)體外數據-抑制效力的測定 Dulbecco改進的Eagle培養基(D-MEM)(含有4.5mg/mL葡萄糖)和胎牛血清得自于Hyclone Laboratories，Inc.(Logan，Utah)。Dulbecco’s磷酸鹽緩沖鹽水(D-PBS)(含有1mg/mL葡萄糖和3.6mg/l丙酮酸鈉)(沒有苯酚紅)、L-谷氨酰胺、潮霉素B和LipofectamineTM得自于Life Technologies(Grand Island，NY)。G418硫酸鹽得自于Calbiochem-Novabiochem Corp.(San Diego，CA)。辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬酰胺)得自于Sigma-Aldrich，Co.(St.Louis，MO)。Fluo-4AM(N-[4-[6-[(乙酰氧基)甲氧基]-2，7-二氟-3-氧代-3H-呫噸-9-基]-2-[2-[2-[二[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]氨基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]-N-[2-[[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]-甘氨酸，(乙酰氧基)甲酯)購自于Molecular Probes(Eugene，OR)。
利用設計圍繞等同于公開序列的起始和末端密碼子(Hayes等人，Pain VoI 88，pages 205-215，2000)，通過逆轉錄酶-聚合酶鏈反應(RT-PCR)，將人類VR1受體的cDNAs從Clontech(Palo Alto，CA)提供的人類小腸聚A+RNA中分離。將所得cDNA PCR產品亞克隆成pCIneo哺乳動物表達載體(Promega)，并且利用熒光染料-終止劑(Prism，Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)和Perkin-ElmerApplied Biosystems Model 373 DNA序列測定儀或者Model 310遺傳分析器對其進行排序。利用LipofectamineTM，將編碼hVR1 cDNA的表達質粒單獨轉染入1321N1人類星形細胞瘤細胞中。轉染四十八小時之后，用含有800μg/mL遺傳霉素(Gibco BRL)的生長培養基對抗新霉素細胞進行選擇。對存活的個體集群進行分離和篩選，以用于VR1受體活性測定。在濕潤的5％CO2大氣壓下，在含有4mM L-谷氨酰胺、300μg/mL G418(Cal-biochem)和10％胎牛血清的D-MEM中，將表達重組細胞同數VR1受體的細胞保持在37℃下。
用Ca2+流入測定和胞內Ca2+水平測定([Ca2+]i)對化合物在VR1受體上的機能活性進行確定。在11點半log濃度范圍內，對所有化合物進行測試。在D-PBS(4×最后濃度)中對化合物溶液進行制備，并且利用Biomek 2000機器自動工作站(Beckman-Coulter，Inc.，Fullerton，CA)將其連續稀釋在96孔V形底組織培養板上。還在D-PBS中制備0.2μM的VR1激動劑辣椒素溶液。利用Fluorescence ImagingPlate Reader(FLIPR)(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，將熒光Ca2+螯合染料fluo-4用作96孔規格板中[Ca2+]i相對水平的指示器。在96孔黑色壁組織培養板中，使細胞生長融合。然后，在測定之前，在23℃下，以100μL fluo-4AM/孔的濃度(2μM，在D-PBS中)將細胞負載1-2小時。對細胞進行洗滌，從而除去細胞外fluo-4AM(2×1mL D-PBS/孔)，然后，將細胞置于FLEPR儀器的讀數室中。在進行時間為10秒試驗標記時，將50μL化合物溶液加入到細胞中。然后，在3分鐘時間延遲之后，在第190秒時間標記時將50μL辣椒素溶液加入其中(0.05μM最后濃度)(最終容積＝200μL)，從而激發VR1受體。試驗運行時間持續240秒。在試驗運行過程中，每隔1～5秒進行一次熒光讀數。相對熒光單位(最低基準)的峰值增加從190秒時間標記時開始計算，至試驗運行結束，并且將其表示為0.05μM辣椒素(對照)響應的百分數。利用GraphPad Prism

(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)的四參數邏輯Hill方程對數據擬合曲線進行求解，并且對IC50值進行計算。
發現本發明化合物是香草素受體亞型1(VR1)受體的拮抗劑，IC50為6000nM～1nM。
(b)體內數據-抗疼痛作用的測定 該試驗在體重為20-25g的成熟雄性129J鼠(Jacksonlaboratories，Bar Harbor，ME)上進行。將鼠圈養在保持在22℃的動物飼養欄中，12小時交替光-暗周期，同時可以隨意進食和飲水。所有試驗都在光周期期間進行。將動物隨機分為獨立的組，每組10只鼠。每只動物僅僅用于一種試驗中，并且在試驗完成之后立即將其殺死。所有的動物處理和試驗方法都得到了IACUC委員會的認可。
使用的抗疼痛試驗是Collier等人，Br.J.Pharmacol.Chemother.Vol.32，pages 295-310(1968)中所述腹位收縮測定的變型。每只動物都腹膜內(i.p.)接受0.3mL 0.6％乙酸的生理鹽水溶液注射，從而引起其扭動。將動物單獨置于透明的圓柱內，對腹膜收縮進行觀察和定量。腹膜收縮的定義為經過沿腹壁的尾部的適度伸縮，伴隨有輕微的軀干扭曲和隨后雙向伸展后肢。在乙酸注射5～20分鐘時，對腹膜收縮的總量進行記錄。基于i.p.注射進行IC50確定。
使用的另一種抗疼痛試驗是描述在Pircio等人Eur J Pharmacol.Vol.31(2)pages 207-215(1975)中的Complete Freund’sAdjuvant-induced Thermal Hyperalgesia(CFA)測定。在測試前48小時，通過將完全弗氏佐劑(CFA，50％，150μL)注射入一組大鼠右后腳的跖面中，引起慢性炎性痛覺。在三組不同的大鼠中，對受熱疼痛極限進行測量。ED50基于口服給藥進行確定。測試的兩種化合物的ED50值為30和70μmol/kg。
上述體外和體內數據表明，本發明化合物拮抗VR1受體并且可以用于治療疼痛。
作為VR1拮抗劑的本發明化合物還可以用于改善或者預防其它受VR1受體影響的疾病，比如但不限于炎性熱痛覺過敏、膀胱過度活化和尿失禁。
本發明化合物，包括但不限于實施例中詳述的那些化合物，可以用于治療如Nolano，M.等人，Pain Vol.81 pages 135-145(1999)；Caterina，MJ.和Julius，D.，Annu.Rev.Neurosci.Vol.24.pages 487-517(2001)；Caterina，MJ.等人Science Vol.288 pages 306-313(2000)；Caterina，MJ.等人，Nature Vol.389.pages 816-824(1997)中所說明的疼痛。
本發明化合物，包括但不限于在實施例中詳述的那些化合物，可以用于治療如Fowler，C.Urology Vol.55 pages 60-64(2000)中所說明的膀胱過度活化和/或尿失禁。
本發明化合物，包括但不限于在實施例中詳述的那些化合物，可以用于治療如Davis，J.等人，Nature Vol.405 pages 183-187(2000)中所說明的炎性熱痛覺過敏。
本發明還提供了包含本發明化合物的藥物組合物。所述藥物組合物包含與一種或者多種無毒藥學上可接受的載體一起配制的本發明化合物。可以對所述藥物組合物進行具體配制，以用于以固體或者液體形式口服給藥、用于胃腸外注射或者用于直腸給藥。
本發明藥物組合物可以口服、直腸、胃腸外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(例如通過粉劑、膏劑或者滴劑)、bucally或者口腔噴入或者鼻內噴入給藥至人類或者其它哺乳動物。在此使用的術語“胃腸外”是指包括靜脈內、肌內、腹膜內、膜內、皮下和關節內注射和輸液的給藥模式。
在此使用的術語“藥學上可接受的載體”是指任何類型的無毒、惰性固體、半固體或者液體填料、稀釋劑、封裝材料或者輔助劑。可以充當藥學上可接受的載體的物質的一些實例為糖，比如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，比如但不限于玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，比如但不限于羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯；粉末化的西黃蓍膠；麥曲；凝膠；滑石；賦形劑，比如但不限于可可脂和塞藥石蠟；油，比如但不限于花生油、棉油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇，比如丙二醇；酯，比如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，比如但不限于氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸鹽緩沖液以及其它無毒的相容潤滑劑，比如但不限于十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、涂層劑、甜味劑、調味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑還可以存在于組合物中，這需要根據配方設計師的判斷。
用于胃腸外注射的本發明藥物組合物包含藥學上可接受的無菌水或者非水溶液、分散體、懸浮液或者乳液以及在臨使用之前用于重構成無菌可注射溶液或者分散體的無菌粉末。適宜的含水或者非水載體、稀釋劑、溶劑或者賦形劑的實例包括水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)、植物油(比如橄欖油)、可注射有機酯(比如油酸乙酯)及其適宜的混合物。適當的流動性可以通過以下方式得到保持，例如，通過使用比如卵磷脂的涂膜材料、通過在使用分散體的情形中保持所需的粒徑和通過使用表面活性劑。
這些組合物還可以含有助劑，比如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。對微生物作用的預防可以通過加入多種抗菌和抗真菌劑得到確保，比如帕拉貝、氯代丁醇、苯酚山梨酸等等。其中還可以合意地包含等滲試劑，比如蔗糖和氯化鈉等等。可注射藥物形式的延長吸收可以通過加入延遲吸收的試劑而得以產生，比如單硬脂酸鋁和凝膠。
有時，為了延長藥物的作用，可以合意地降低皮下或者肌內注射后的藥物吸收速度。這可以通過使用具有較差水溶性的晶體或者無定形物質的液體混懸劑得到實現。此時，藥物的吸收速率取決于其溶解速率，這隨后可能取決于晶體尺寸和晶體形式。另外地，胃腸外給藥藥物的延遲吸收可以通過將藥物溶解或者懸浮于油類載體中得到實現。
可注射存儲形式可以通過在可生物降解的聚合物中形成藥物的微封裝基體得到制備，所述聚合物比如聚交酯-聚乙交酯。取決于藥物與聚合物的比例以及具體使用的聚合物的性質，藥物釋放的速度可以得到控制。其它可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酯)和聚(酸酐)。可注射存儲制劑還可以通過將藥物收集在與主體組織相容的脂質體或者微乳劑中而得到制備。
可以通過以下方式對可注射制劑進行滅菌，例如，通過將其濾過細菌保留過濾器，或者將滅菌劑包含入在臨使用之前可以溶解或者分散于無菌水或者其它無菌可注射介質中的無菌固體組合物形式中。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在這種固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性、藥學上可接受的賦形劑或者載體混合，比如檸檬酸鈉或者磷酸氫鈣和/或a)填料或者膨脹劑，比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)結合劑、比如羧甲基纖維素、藻酸鹽、凝膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤劑，比如甘油；d)崩解劑，比如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或者木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，比如石蠟；f)吸收促進劑，比如季銨化合物；g)潤濕劑，比如單硬脂酸鯨蠟酯和甘油酯；h)吸收劑，比如高嶺土和皂土；和i)潤滑劑，比如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情形中，所述劑型還可以包含緩沖劑。
還可以將類似形式的固體組合物用作使用比如乳糖或者乳糖以及高分子量聚乙二醇等等的載體的軟和硬填充膠囊的填料。
片劑、糖錠、膠囊、丸劑和粒劑固體劑型可以配制有包衣和殼，比如腸溶衣以及其它藥物配制領域熟知的包衣。它們可以任選含有遮光劑，并且還可以為組合物，從而使得它們僅僅或者優先在腸道的某些部分任選以延遲方式釋放活性成分。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物和石蠟。
上述活性化合物還可以為微膠囊密封的形式，適當時，具有一種或者多種上述載體。
用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物之外，所述液體劑型可以含有本領域通常應用的惰性稀釋劑，比如，例如為水或者其它溶劑、增溶劑和乳化劑，比如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、芽孢油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，所述口服組合物還可以包括助劑，比如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、調味劑和香料。
除了活性化合物之外，混懸劑中還可以含有助懸劑，比如，例如為乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏鋁酸酯、皂土、瓊脂、西黃蓍膠及其混合物。
優選用于直腸或者陰道給藥的組合物是栓劑，它們可以通過混合本發明化合物與適宜的無刺激載體或者在室溫下為固體但是在體溫下為液體，從而在直腸或者陰道腔內熔化和釋放活性化合物的載體(比如可可脂、聚乙二醇或者栓劑石蠟)而得到制備。
本發明化合物還可以以微脂粒的形式進行給藥。如本領域所熟知，微脂粒通常由磷脂或者其它類脂物質衍生得到。微脂粒由一層或者多層狀分散在水介質中的水合液體晶體形成。任何能夠形成微脂粒的無毒的、生理學可接受和可代謝的類脂都可以使用。除了本發明化合物之外，為微脂粒形式的本發明組合物還可以含有穩定劑、防腐劑和賦形劑等等。優選類脂是單獨使用或者聯合使用的天然和合成磷脂以及磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
形成微脂粒的方法是本領域已知的方法。參見，例如，Prescott，主編，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，NewYork，N.Y.(1976)，Poste等人，Chapter 4，p.33 et seq。
用于局部給藥本發明化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、膏劑和吸入劑。可以在無菌條件下將活性化合物與藥學上可接受的載體以及任何需要的防腐劑、緩沖液或者可能需要的發射劑混合。眼睛制劑、眼膏、粉劑和液劑同樣預期包含在本發明范圍之內。
在本發明藥物組合物中的活性化合物的實際量可以變化，從而獲得對于具體患者、組合物和給藥模式有效實現期望治療學響應的活性化合物的量。所選擇的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、進行治療的疾病的嚴重程度和進行治療的患者的條件以及先前病史。
當在上述治療或者其它處理中使用時，治療有效量的本發明化合物可以以純形式使用，或者當存在時，以藥學上可接受的鹽、酯或者前藥形式使用。術語本發明化合物的“治療有效量”是指以適用于任何醫療的合理的益處/風險比例使用的足以治療疾病的化合物的充分量。
然而，應當理解，本發明化合物和組合物的總日使用量將取決于主治醫師的醫療判斷。對于任何具體患者，具體治療有效劑量將取決于多種因素，包括進行治療的疾病和該疾病的嚴重程度；使用的具體化合物的活性；使用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和使用的具體化合物的排泄速率；治療的持續時間；與使用的具體化合物聯用或者同時使用的藥物；和醫藥領域熟知的其它因素。
本發明化合物可以以由無機酸或者有機酸衍生得到的藥學上可接受的鹽的形式使用。術語“藥學上可接受的鹽”是指在醫療判斷范圍內、適用于與人類和低級動物組織接觸，不會存在過度毒性、刺激和變態反應等等以及對應于適宜的益處/風險比例的鹽。
藥學上可接受的鹽是本領域所熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences Vol.66，pages 1 et seq(1977)中詳細描述了藥學上可接受的鹽。所述鹽可以在最終分離和純化本發明化合物期間原位進行制備，或者通過使游離堿官能團與適宜的有機酸反應而分離進行制備。代表性的的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸酯、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(異硫代硫酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸酯、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、乙二酸鹽、軟脂酸鹽、梳酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿性含氮基團還可以用下述試劑進行季銨化，所述試劑比如但不限于，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸鹽，例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，比如但不限于，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，例如，芐基和苯乙基溴化物等等。通過上述季銨化，水溶性、油溶性、水可分散性或者油可分散性的產品可以得到獲得。可以用于形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括以下無機酸，比如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，和以下有機酸，比如乙酸、富馬酸、馬來酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和檸檬酸。
堿加成鹽可以通過以下方式得到原位制備，在分離和純化本發明化合物期間使含羧酸部分與適宜的堿(比如但不限于藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或者碳酸氫鹽)或者與氨或者有機伯胺、仲胺或者叔胺反應。藥學上可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬或者堿土金屬的陽離子(比如但不限于鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等等)和無毒季銨以及胺陽離子(包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺和乙胺等等)。其它可用于形成堿加成鹽的代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪等等。
在此使用的術語“藥學上可接受的前藥”或者“前藥”表示在醫療判斷范圍內、適用于與人類和低級動物組織接觸，不會存在過度毒性、刺激和變態反應等等以及對應于適宜的益處/風險比例并且有效用于它們期望用途的本發明化合物的前藥。本發明的前藥可以在體內迅速轉化成式(I)化合物，例如，通過在血液中水解轉化成式(I)化合物。
本發明預期通過合成方法形成或者通過體內生物轉化形成的式I化合物。
本發明化合物可以以非溶劑化以及溶劑化形式存在，包括水合形式，比如半水合物。通常，基于本發明目的，與藥學上可接受的溶劑(比如，尤其是水和乙醇)形成的溶劑化形式等價于非溶劑化形式。
給藥人類或者低級動物的本發明化合物的總日劑量可以為約0.01～約100mg/kg/天。基于口服給藥目的，可以更優選所述劑量為約0.1～約25mg/kg/天。如果期望，可以將有效日劑量分為多個劑量進行給藥；從而，單劑量組合物可以含有所述量或者其分量，從而構成日劑量。
本發明化合物通過ACD/ChemSketch version 5.0(由AdvancedChemistry Development研發，Inc.，Toronto，ON，Canada)進行命名或者按照與ACD命名法一致的方法給出名稱。
權利要求
1.式(I)化合物，
其中A1為N或者CR1；
A2為N或者CR2；
A3為N或者CR3；
A4為N或者CR4；條件是A1、A2、A3和A4中僅僅一個或者兩個可以是N；
R1、R2、R3和R4各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵素、氫、羥基、烷氧基、-ORc、鹵代烷氧基、-NRARB、-C(O)Ra、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2Ra、Rc、-O-烷基-Rc和-烷基-Rc；
X為O或者NR5；
Y為O、NR6、S或者一個鍵；
L為一個鍵或者C1-10烷基；
R5和R6各自獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc；
Ra為烷基、鹵代烷基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、Rc或者-烷基-Rc；
m為0、1、2、3或者4；
n為0、1、2、3或者4；
條件是當Y為一個鍵時，那么m和n的和為1、2、3或者4，或者當Y為O、NR6或者S時，那么m和n的和為0、1、2或者3；
R7和R8在各次出現時獨立地選自氫、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基和-烷基-Rc，其中所述芳基、雜芳基、環烷基和環烯基各自獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-N(H)C(O)烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-N(H)C(O)O烷基、-N(烷基)C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)和-S(O)2N(烷基)2；
R9為氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或者鹵代烷氧基；
RA和RB獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、Rc和-烷基-Rc，
Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或者雙環；其中各個Z獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(烷基)2、Rc和烷氧基烷基；
條件是當A1為CR1，A2為CR2，A3為CR3，A4為CR4，Y為一個鍵，L為一個鍵，X為O，和m和n的和為2、3或者4時，那么Z為選自環烷基、環烯基、雜環和雜芳基的雙環；其中各個Z獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(烷基)2、Rc和烷氧基烷基；和
Rc在各次出現時獨立地為單環或者雙環，獨立地選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基；其中各個Rc獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-N(H)C(O)烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-N(H)C(O)O烷基、-N(烷基)C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)和-S(O)2N(烷基)2。
2.權利要求1的化合物，其中Z為選自環烯基、環烷基、雜環和雜芳基的雙環。
3.權利要求2的化合物，其中Z為雜芳基。
4.權利要求3的化合物，其中Z為選自苯并咪唑基、吲唑基、異喹啉基和喹啉基的雜芳基。
5.權利要求4的化合物，其中Z為吲唑基；
R7和R8在各次出現時獨立地選自氫、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基和-烷基-Rc，如權利要求1中所述；
A1為CR1；
A2為CR2；
A3為CR3；和
A4為CR4，
其中R1、R2、R3和R4如權利要求1所述。
6.權利要求5的化合物，其中吲唑基獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個如權利要求1所述的取代基取代；
L為一個鍵；
X為O；
Y為一個鍵；
m為0；和
n為2。
7.權利要求6的化合物，選自
N-(7-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-1H-吲唑-4-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；
N-1H-吲唑-4-基-N’-(6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲；
N-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-(6-氯-7-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-1H-吲唑-4-基-N’-[8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；
4-[({[8-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
4-[({[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
(-)-N-1H-吲唑-4-基-N′-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；
(+)-N-1H-吲唑-4-基-N′-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；
4-({[(8-哌啶-1-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-1H-吲唑-4-基-N′-(8-哌啶-1-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲；
N-1H-吲唑-4-基-N′-(8-嗎啉-4-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲；
4-({[(8-嗎啉-4-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
4-({[(8-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-(8-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
4-[({[8-氯-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-[8-氯-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
(+)-N-(8-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
(-)-N-(8-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
4-[({[8-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-1H-吲唑-4-基-N’-[8-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；
4-[({[8-氟-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-[8-氟-7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
4-({[(8-環己基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-(8-環己基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
4-[({[7-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-1H-吲唑-4-基-N′-[7-(三氟甲氧基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；
N-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-1H-吲唑-4-基-N′-(7-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲；
N-1H-吲唑-4-基-N′-(7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲；
N-1H-吲唑-4-基-N′-(7-甲氧基-2，2，8-三甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲；
N-1H-吲唑-4-基-N’-(2，2，8-三甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲；
N-1H-吲唑-4-基-N′-(7-甲氧基-2，2-二甲基-8-丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲；
N-(2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-氟-2，2-二乙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-[7-(3，3-二甲基丁基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-叔丁基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-(2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-(7，8-二氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-氟-2，2-二丙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-(2，2-二丁基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-(2-叔丁基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-(1-乙基-1H-吲唑-4-基)-N′-(7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲；
N-(2-叔丁基-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-(2-乙基-2H-吲唑-4-基)-N′-(7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲；和
N-(7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基]脲。
8.權利要求5的化合物，其中吲唑基獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個如權利要求1所述的取代基取代；
L為一個鍵；
X為NR5；
R5獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc，如權利要求1所述；
Y為一個鍵；
m為0；和
n為3。
9.權利要求8的化合物，為
N-(1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜
-5-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲。
10.權利要求5的化合物，其中吲唑基獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個如權利要求1中所述的取代基取代；
L為一個鍵；
X為NR5；
Y為一個鍵；
R5獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc，如權利要求1所述；
m為0；和
n為2。
11.權利要求10的化合物，選自
N-(1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-1H-吲唑-4-基-N′-(1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)脲；
4-({[(1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-(1-芐基-6-叔丁基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-(1-芐基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-[1-(環己基甲基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-(1-芐基-6-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-[8-氯-1-(3-甲基丁基)-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
N-1H-吲唑-4-基-N’-[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基]脲；
N-[7-(3，3-二甲基丁基)-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；和
N-(7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲。
12.權利要求5的化合物，其中吲唑基獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個如權利要求1中所述的取代基取代；
L為一個鍵；
X為NR5；
Y為一個鍵；
R5獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc，如權利要求1所述；
m為1；和
n為1。
13.權利要求12的化合物，選自
N-(1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
4-{[({1-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-1H-吲唑-4-基-N’-{1-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基}脲；
N-1H-吲唑-4-基-N’-[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基]脲；
4-[({[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-(1-芐基-7-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
4-({[(1-芐基-7-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
4-({[(1-芐基-7-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-[1-芐基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
4-({[(1-芐基-6-叔丁基-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-(1-芐基-6-叔丁基-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；
4-[({[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；和
N-1H-吲唑-4-基-N′-[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基]脲。
14.權利要求5的化合物，其中吲唑基獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個如權利要求1中所述的取代基取代；
L為C1-10烷基；
X為O；
Y為一個鍵；
m為1；和
n為0。
15.權利要求14的化合物，所述化合物為
N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲。
16.權利要求5的化合物，其中吲唑基獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個如權利要求1中所述的取代基取代；
L為C1-10烷基；X為O；
Y為一個鍵；m為2；和n為0。
17.權利要求16的化合物，其中化合物選自
N-(3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；和
N-1H-吲唑-4-基-N’-[(6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]脲。
18.權利要求5的化合物，其中吲唑基獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個如權利要求1中所述的取代基取代；
L為C1-10烷基；
X為NR5；
R5各自獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc，如權利要求1所述；
Y為一個鍵；m為1；和n為0。
19.權利要求18的化合物，為
N-[(1-芐基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲。
20.權利要求5的化合物，其中吲唑基獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個如權利要求1中所述的取代基取代；
L為C1-10烷基；X為NR5；
R5各自獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc，如權利要求1所述；
Y為O；
m為0；和
n為1。
21.權利要求20的化合物，為
N-[(4-芐基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲。
22.權利要求5的化合物，其中吲唑基獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個如權利要求1中所述的取代基取代；
L為C1-10烷基；
X為O；
Y為NR6；
R6各自獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc，如權利要求1所述；
m為1；和
n為0。
23.權利要求22的化合物，為
N-(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲。
24.權利要求5的化合物，其中吲唑基獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個如權利要求1中所述的取代基取代；
L為C1-10烷基；
X為NR5；
R5各自獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc，如權利要求1所述；
Y為一個鍵；
m為2；和
n為0。
25.權利要求24的化合物，其中化合物選自
N-[(1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
4-{[({[1-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-1H-吲唑-4-基-N′-{[1-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}脲；
N-1H-吲唑-4-基-N′-{[1-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}脲；
4-{[({[1-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-1H-吲唑-4-基-N’-({1-[(三氟甲基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲；
4-({[({1-[(三氟甲基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-{[1-(環己基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}-N′-1H-吲唑-4-基脲；
4-{[({[1-(環己基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1-丙基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]脲；
4-[({[(1-丙基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-1H-吲唑-4-基-N′-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}脲；
4-({[({1-[2-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-1H-吲唑-4-基-N′-({1-[2-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲；
N-1H-吲唑-4-基-N′-({1-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲；
4-({[({1-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
N-1H-吲唑-4-基-N′-({1-[4-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲；
4-({[({1-[4-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
(-)-N-[(1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
(+)-N-[(1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；
(-)-N-1H-吲唑-4-基-N′-({1-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲；
(+)-N-1H-吲唑-4-基-N′-({1-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基}甲基)脲；
4-[({[(1-芐基-6-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；和
N-[(1-芐基-6-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲。
26.權利要求5的化合物，其中吲唑基獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個如權利要求1中所述的取代基取代；
L為C1-10烷基；
X為O；
Y為O；
m為1；和
n為0。
27.權利要求26的化合物，為
N-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁星(-dioxin)-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲。
28.權利要求4的化合物，其中Z為異喹啉基；
R7和R8在各次出現時獨立地選自氫、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基和-烷基-Rc，如權利要求1所述；
A1為CR1；
A2為CR2；
A3為CR3；和
A4為CR4；
其中R1、R2、R3和R4如權利要求1所述。
29.權利要求28的化合物，其中異喹啉基獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個如權利要求1中所述的取代基取代；L為一個鍵；
X為O；
Y為一個鍵；
m為0；和
n為2。
30.權利要求29的化合物，選自
N-異喹啉-5-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；
N-異喹啉-5-基-N’-[6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；
N-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-異喹啉-5-基脲；
N-(6-氯-7-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-異喹啉-5-基脲；
N-(7-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；
N-(7-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；
N-(6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(3-甲基異喹啉-5-基)脲；
N-異喹啉-5-基-N’-(8-哌啶-1-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)脲；
(+)-N-異喹啉-5-基-N′-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；和
(-)-N-異喹啉-5-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲。
31.權利要求28的化合物，其中異喹啉基獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個如權利要求1所述的取代基取代；
L為一個鍵；
X為O；
Y為一個鍵；
m為1；和
n為1。
32.權利要求31的化合物，為N-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基-N′-異喹啉-5-基脲。
33.權利要求4的化合物，其中Z為喹啉基；
R7和R8在各次出現時獨立地選自氫、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基和-烷基-Rc，如權利要求1所述；
A1為CR1；
A2為CR2；
A3為CR3；和
A4為CR4；其中R1、R2、R3和R4如權利要求1所述。
34.權利要求33的化合物，其中喹啉基獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個如權利要求1中所述的取代基取代；
L為一個鍵；
X為O；
Y為一個鍵；
m為0；和
n為2。
35.權利要求34的化合物，選自
N-(7-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-5-基脲；
N-(7-叔丁基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-8-基脲；
N-喹啉-5-基-N′-[7-(三氟甲基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基]脲；
N-(6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-5-基脲；
N-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-5-基脲；
N-(6-氯-7-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-5-基脲；
N-(6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-8-基脲；和
N-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-8-基脲。
36.權利要求28的化合物，其中異喹啉基獨立地未被取代或者被1、2、3或者4個如權利要求1中所述的取代基取代；
L為C1-10烷基；
X為NR5；
R5各自獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵代烷基、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、Rc和-烷基-Rc，如權利要求1所述；
Y為一個鍵；
m為2；和
n為0。
37.權利要求36的化合物，選自
N-異喹啉-5-基-N′-{[1-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}脲；
N-[(1-芐基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)甲基]-N′-異喹啉-5-基脲；
N-異喹啉-5-基-N′-{[1-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]甲基}脲；和
N-異喹啉-5-基-N′-(1，2，3，4-四氫喹啉-2-基甲基)脲。
38.一種藥物組合物，包括治療有效量的如權利要求1所定義的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽。
39.一種治療疾病的方法，其中所述疾病通過抑制需要所述治療的宿主哺乳動物中的香草素受體亞型1(VR1)受體得到改善，包括給藥治療有效量的如權利要求1所定義的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽，和其中所述疾病選自疼痛和泌尿疾病。
40.權利要求39的方法，其中所述疾病選自劇痛、慢性疼痛、炎性疼痛、骨關節疼痛、癌癥疼痛、下背疼痛、膀胱過度活化和尿失禁。
40.權利要求39的方法，其中所述疾病為膀胱過度活化。
41.權利要求39的方法，其中所述疾病為尿失禁。
42.權利要求39的方法，其中所述疾病為骨關節疼痛。
43.權利要求39的方法，其中所述疾病為炎性疼痛。
全文摘要
VR1受體拮抗劑化合物，為式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、前藥或者前藥的鹽，其中A1、A2、A3、A4、R7、R8、R9、X、Y、Z、L、n和m如本文中所定義，可以用于通過抑制VR1受體進行預防或者改善疾病中。
文檔編號A61K31/416GK101443327SQ200580046773
公開日2009年5月27日 申請日期2005年11月22日 優先權日2004年11月24日
發明者A·R·戈姆特塞安, E·K·貝伯特, R·G·小施米德特, C·-H·李, S·B·布朗, K·T·金克森, R·J·克尼希, F·J·達寧, S·拉特肖 申請人:艾博特公司