專利名稱：5－ht的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療與5-HT1A受體亞型相關的中樞神經系統疾病患者的方法。其活性組分含有喹諾酮衍生物或其鹽。
相關技術美國專利No.5,006,528、歐洲專利No.367,141和日本專利Kokai(公開)7-304,740(1995)含有與本發明喹諾酮衍生物相同的化學結構式，而且它們的藥理學特性有益于精神分裂癥的藥物治療。
喹諾酮化合物，以及日本專利Kokai(公開)9-301,867(1997)公開的那些，都可用于治療焦慮。
歐洲專利No.226,441公開的喹諾酮衍生物具有本發明喹諾酮衍生物的種類，而且它們可用于治療低氧癥。
除了上面所述以外，美國專利No.4,734,416、加拿大專利No.1,117,110、英國專利No.2,017,701、德國專利Nos.2,912,105和2,953,723、日本專利Kokai(公開)Nos.54-130,587(1979)、55-127,371(1980)和62-149,664(1987)公開的喹諾酮衍生物具有本發明喹諾酮衍生物的種類，而且它們具有抗組胺活性和中樞神經調節活性。
有報告阿立哌唑(7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫喹諾酮，即OPC-14597、BMS-337，039和OPS-31)與多巴胺D2受體結合具有高親和力，與多巴胺D3和5-HT7受體結合具有中等親和力(Masashi Sasa等，CNS藥物綜述，Vol.3，No.1，pp.24-33)。
另外，有報告阿立哌唑具有突觸前多巴胺能自身受體興奮活性、突觸后D2受體拮抗活性和D2受體不完全興奮活性(T.Kikuchi，K.Tottori，Y.Uwahodo，T.Hirose，T.Miwa，Y.Oshiro，S.MoritaJ.Pharmacol.Exp.Ther.，Vol.274，pp.329，(1995)；T.Inoue，M.Domae，K.Yamada，T.FurukawaJ.Pharmacol.Exp.Ther.，Vol.277，pp.137，(1996))。
然而，尚未報告本發明化合物具有5-HT1A受體亞型的興奮活性。
已有報告應用5-HT1A受體配體的治療干預可用作酒精濫用的藥物治療(Mark Kleven et al.，European Journal of Pharmacology，Vol.281，(1995)pp.219-228)。
還有報告5-HT1A興奮劑藥物可用于治療和/或預防哺乳動物因局部缺血而引起的神經元變性的相關疾病(美國專利No.5,162,375)。
還有報告5-HT1A受體超敏性可能是緊張和焦慮條件下偏頭痛發作頻率增高的生理學基礎(Massimo Leone et al.，Neuro Report，Vol.9，pp.2605-2608(1998))。
最近還有報告一種5-HT1A受體興奮劑，(-)-(R)-2-[4-[[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]-丁基]-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物一氫氯化物(BAY-3702)在動物模型中具有神經保護、抗焦慮和抗抑郁樣作用(Jean De Vry et al.，EuropeanJournal of Pharmacology，Vol.357，(1998)，pp.1-8)。
還有報告5-HT1A受體興奮劑似乎是廣譜止吐劑(Mary C.Wolffet al.，European Journal of Pharmacology，Vol.340，(1997)，pp.217-220；AB Alfieri et al.，British Journal of Cancer，(1995)，Vol.72，pp.1013-1015；Mary C.Wolff et al.，Pharmacology Biochemistry and Behavior，1995，Vol.52，No.3，pp.571-575；James B.Lucot，European Journal ofPharmacology，1997，Vol.253，pp.53-60)。
5-羥色胺在神經病學和精神病學上的幾種疾病中起重要作用，包括阿耳茨海默氏病、抑郁癥、惡心和嘔吐、進食障礙和偏頭痛。(參見Rasmussen等，《藥用化學年度報告》的“第1章5-羥色胺5-HT1A受體調節劑的最新進展”，Vol.30，第I節，1-9，1995，Academic Press，Inc.)。WO 00/16777公開了一種5-HT1A受體興奮劑丁螺旋酮，在治療與ADHD相關的各種癥狀中是有效的，并且公開了D2受體興奮劑和5-HT1A興奮劑的聯合應用可有效地治療ADHD和帕金森氏病。
5-HT1A興奮劑在阿耳茨海默氏病、帕金森氏病或老年癡呆的認知減退的治療中是有效的。美國專利5824680公開了一種5-HT1A興奮劑伊沙匹隆通過改善記憶力可有效地治療阿耳茨海默氏病。美國專利4687772描述了一種5-HT1A不完全興奮劑丁螺旋酮可用于改善需要治療的患者的短期記憶。WO 93/04681公開了5-HT1A不完全興奮劑可用于阿耳茨海默氏病、帕金森氏病或老年癡呆相關的認知障礙的治療或預防。
5-HT1A受體興奮劑在抑郁癥的治療中也是有效的。US 4771053描述了一種5-HT1A受體不完全興奮劑吉哌隆可用于緩解某種原發性抑郁性疾病，諸如重度抑郁癥、內源性抑郁癥、帶有憂郁癥的惡性憂都癥以及非典型抑郁癥。WO 01/52855公開了5-HT1A受體不完全興奮劑吉哌隆與一種抗抑郁劑聯合應用可有效地治療抑郁癥。
5-HT1A受體不完全興奮劑丁螺旋酮減輕運動原障礙，諸如精神抑制藥誘導的帕金森氏綜合征和錐體束外的癥狀。這些資料公開在US4438119中。另外，5-HT1A興奮劑可逆轉嚙齒動物精神抑制藥誘導的強直性昏厥，此昏厥可模擬帕金森氏病中的運動減退(Mark J.Millan，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，2000，Vol.295，p853-861)。因此，阿立哌唑可用于控制老年患者、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病或老年癡呆的精神病，因為它對D2和5-HT1A受體具有潛在的，不完全興奮活性。另外，由于阿立哌唑的特性，這些患者可能不表現錐體束外癥狀。
至此，已清楚精神分裂癥是由大腦多巴胺能系統的超敏性引起的。對于此原因，開發了具有強烈多巴胺能受體阻斷活性的一些藥物。這些典型的精神抑制藥物在精神分裂癥陽性癥狀的治療中是有效的，這些癥狀包括幻覺、妄想等等。在最近10年，已開發了各種非典型精神抑制藥物，它們包括氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平。這些藥物錐體束外副作用很少，而且除了DA受體阻滯活性外，還具有其它活性。有報告，與諸如氯丙嗪、氟哌啶醇等的典型精神抑制藥物相比，非典型精神抑制藥物對陰性癥狀和精神分裂癥相關的認知減退更有效，而且非典型精神抑制藥物的錐體束外副作用也較少(S.Miyamoto，G.E.Duncan，R.B.Mailman，J.A.LiebermanCPNS研究藥物目前的評價，Vol.2，pp.25，(2000))。但是，即使非典型精神抑制藥物對精神分裂癥是一種適宜的藥物治療，但某些患者仍對這些藥物的精神抑制治療產生耐受。這些患者可能不產生反應，也可能對精神抑制治療的反應是變成難治性(即焦慮、抑郁或認知障礙可能更嚴重)。這些耐治療患者的難題是醫生如何為其提供一種適當的治療。
目前，大量耐治療和難治性精神分裂癥患者所表現的癥狀是對已知有效的各種類別和劑量的典型或非典型的精神抑制藥物沒有足夠的反應。而且，這些患者也可為慢性頑固性精神分裂癥或慢性精神分裂癥，他們經常反復住院和出院(R.R.Conely，R.W.BuchananSchizophr.Bull.，Vol.23，pp.663，(1997))。
符合耐治療和難治性精神分裂癥的患者癥狀不僅包括陽性癥狀，而且還包括陰性癥狀和情感障礙，以及認知減退(即，認知障礙或認知紊亂)(K.Akiyama，S.WatanabeJpn.J.Clin.Psychopharmacol.，Vol.3，pp.423，(2000))。
在單個精神分裂癥患者中認知減退與精神癥狀不同時存在。因此，醫學治療十分重要，這是因為認知減退可能擾亂了這些個人的社會適應行為(C.Hagger，P.Buckley，J.T.Kenny，L. Friedman，D.Ubogy，H.Y.MeltzerBiol.Psychiatry，Vol.34，pp.702，(1993)；T.Sharma，D.MocklerJ.Clin.Psychopharmacol.，Vol.18，(Suppl.1)，pp.128，(1998))。
目前，氯氮平是一種精神抑制藥物，它可有效地治療耐治療性精神分裂癥。氯氮平(商品名為Clozaril)于1990年被FDA批準用于治療和處理對標準精神抑制治療無足夠反應的重度精神分裂癥患者(M.W.Jann藥物療法，Vol.11，pp.179，(1991))。已有報告氯氮平在治療耐治療的精神分裂癥患者的認知減退方面是有效的(C.Hagger，P.Buckley，J.T.Kenny，L.Friedman，D.Ubogy，H.Y.MeltzerBiol.Psychiatry，Vol.34，pp.702，(1993)；M.A.Lee，P.A.Thompson，H.Y.MeltzerJ.Clin.Psychiatry，Vol.55(Suppl.B)，pp.82，(1994)；D.E.M.Fujii，I.Ahmed，M.Jokumsen，J.M.ComptonJ.Neuropsychiatry Clin.Neurosci.，Vol.9，pp.240，(1997))。例如，有報告氯氮平在注意力、反應時間、語言流利等方面改善耐治療精神分裂癥患者的認知減退(M.A.Lee，P.A.Thompson，H.Y.MeltzerJ.Clin.Psychiatry，Vol.55(Suppl.B)，pp.82，(1994))。還有報告氯氮平可有效地改善認知減退的維-貝二氏成人智力等級修訂完全分級表的客觀評定等級(D.E.M.Fujii，I.Ahmed，M.Jokumsen，J.M.ComptonJ.Neuropsychiatry Clin.Neurosci.，Vol.9，pp.240，(1997))。
已經證明5-HT1A受體在氯氮平對耐治療精神分裂癥和認知減退的療效中起作用。一種應用人的5-HT1A受體的結合試驗揭示這種關系(S.L.Mason，G.P.ReynoldsEur.J.Pharmacol.，Vol.221，pp.397，(1992))。而且，可清楚地認識到5-HT1A受體興奮活性或5-HT1A受體不完全興奮活性在耐治療精神分裂癥和認知減退中起重要作用，這與分子藥理學中的進展相一致(A.Newman-Tancredi，C.Chaput，L.Verriele and M.J.MillanNeuropharmacology，Vol.35，pp.119，(1996))。另外，有報告，歸類于耐治療的慢性精神分裂癥患者額葉前部皮層中的5-HT1A受體數目增多。這個發現解釋為一種代償過程，因此慢性精神分裂癥的重度癥狀證明是機能減退的5-HT1A受體介導的神經元功能受到損害的結果(T.Hashimoto，N.Kitamura，Y.Kajimoto，Y.Shirai，O.Shirakawa，T.Mita，N.Nishino and C.TanakaPsychopharmacology，Vol.112，pp.S35，(1993))。因此，預期耐治療精神分裂癥患者中5-HT1A受體介導的神經元傳導降低。所以氯氮平的臨床療效可能與它對5-HT1A受體的不完全興奮功效相關(A.Newman-Tancredi，C.Chaput，L.Verriele and M.J.MillanNeuropharmacology，Vol.35，pp.119，(1996))。5-HT1A受體興奮活性可與氯氮平的臨床作用相關，而且一項在靈長目中的陽電子發射X線斷層攝影研究支持這種假設，它表明氯氮平在治療有效劑量下與大腦5-HT1A受體相互作用(Y.H.Chou，C.Halldin，L.FardeInt.J.Neuropsychopharmacol.，Vol.4(Suppl.3)，pp.S130，(2000))。另外已知是一種選擇性5-HT1A受體興奮劑的坦度螺酮，它改善慢性精神分裂癥患者的認知減退(T.Sumiyoshi，M.Matsui，I.Yamashita，S.Nohara，T.Uehara，M.Kurachi，H.Y.MeltzerJ.Clin.Pharmacol.，Vol.20，pp.386，(2000))。同時，在動物試驗中，不是所有的報告總是提示5-HT1A受體興奮活性可能與認知減退相關，然而，已知是一種選擇性5-HT1A受體興奮劑的8-OH-DPAT(8-羥基-2-(二-n-丙氨基)四氫化萘)，它改善了東茛菪鹼誘導的學習能力和記憶力的減退，東茛菪鹼已知是一種毒蕈鹼受體拮抗劑，這提示5-HT1A受體興奮活性和認知減退的改善之間存在一種關系(M.Carli，P.Bonalumi，R.SamaninEur.J.Neurosci.，Vol.10，pp.221，(1998)；A.Meneses，E.HongNeurobiol.Learn.Mem.，Vol.71，pp.207，(1999))。
非典型精神抑制藥物，諸如利培酮和奧氮平，在氯氮平之后上市，并且有報告這些藥物可改善耐治療精神分裂癥或耐治療精神分裂癥患者的認知減退(M.F.Green，B.D.Marshall，Jr.，W.C.Wirshing，D.Ames，S.R.Marder，S.McGurck，R.S.Kern，J.MintzAm.J.Psychiatry，Vol.154，pp.799，(1997)；G.Bondolifi，H.Dufour，M.Patris，J.P.May，U.Billeter，C.B.Eap，P.Baumann，代表利培酮研究課題組Am.J.Psychiatry，Vol.155，pp.499，(1998)；A.Breier，S.H.HamiltonBiol.Psychiatry，Vol.45，pp.403，(1999))。
與氯氮平可適度有效地治療耐治療精神分裂癥的報告相比，利培酮和奧氮平對耐治療精神分裂癥的療效不總是超過典型的精神抑制藥物。因此，利培酮和奧氮平與人5-HT1A受體的親和力較低(S.Miyamoto，G.E.Duncan，R.B.Mailman，J.A.LiebermanCPNS研究藥物目前的評價，Vol.2，pp.25，(2000))，這樣，這些藥物不可能在臨床有效劑量通過人5-HT1A受體發揮活性。
因此，現在清楚氯氮平對耐治療精神分裂癥是有效的(D.W.Bradford，M.H.Chakos，B.B.Sheitman，J.A.LiebermanPsychiatry Annals，Vol.28，pp.618，(1998)；A.InagakiJpn.J.Clin.Psychopharmacol.，Vol.3，pp.787，(2000))。
如上所述，5-HT1A受體興奮活性對改善耐治療精神分裂癥或者耐治療精神分裂癥引起的認知減退是重要的。氯氮平對耐治療精神分裂癥是有效的，但由于它有產生粒細胞缺乏癥的嚴重的副作用，這種副作用需要患者定期地驗血，因此它的應用是受限的。在這些情況下，迫切需要開發一種安全的精神抑制藥物，它對5-HT1A受體具有有效的，完全或不完全的興奮活性。
本發明的喹諾酮化合物與5-HT1A受體結合具有高親和力，并顯示出有效的、不完全的興奮活性，而且與氯氮平相比，它有較高的固有活性(大約68％)。因此，本發明化合物具有5-HT1A受體興奮活性，它比氯氮平的興奮活性更有效。因而，本發明的喹諾酮化合物可代表一種治療耐治療精神分裂癥、耐治療精神分裂癥引起的認知減退、頑固性精神分裂癥、頑固性精神分裂癥引起的認知減退、慢性精神分裂癥、慢性精神分裂癥引起的認知減退等的藥物，它與現有的其它藥物治療相比更有效，安全性更高。也就是說本發明的化合物可證明是一種有效的更安全的治療耐治療精神分裂癥、耐治療精神分裂癥引起的認知減退、頑固性精神分裂癥、頑固性精神分裂癥引起的認知減退、慢性精神分裂癥或慢性精神分裂癥引起的認知減退等的藥物，而上述這些疾病對諸如氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利、氟非那嗪、奮乃靜、硫利達嗪、匹莫齊特、佐替平、利培酮、奧氮平、喹硫平、氨磺必利等的現有精神抑制藥物不能產生足夠的反應。
特別是，本發明喹諾酮化合物可是一種有效的高安全性的治療耐治療精神分裂癥、耐治療精神分裂癥引起的認知減退、頑固性精神分裂癥、頑固性精神分裂癥引起的認知減退、慢性精神分裂癥或慢性精神分裂癥引起的認知減退等的藥物，而上述這些疾病對選自氯丙嗪、氟哌啶醇和奮乃靜的1至3種典型精神抑制藥物，以及選自利培酮、奧氮平、喹硫平、氨磺必利的一種非典型精神抑制藥物都不能產生足夠的反應。
另外，本發明化合物可是一種有效的高安全性的治療耐治療精神分裂癥、耐治療精神分裂癥引起的認知減退、頑固性精神分裂癥、頑固性精神分裂癥引起的認知減退、慢性精神分裂癥或慢性精神分裂癥引起的認知減退等的藥物，而上述這些疾病對選自氯丙嗪、氟哌啶醇和奮乃靜的2種典型精神抑制藥物，以及選自利培酮、奧氮平、喹硫平、氨磺必利的一種非典型精神抑制藥物都不能產生足夠的反應。
另外，本發明化合物可是一種有效的高安全性的治療耐治療精神分裂癥、耐治療精神分裂癥引起的認知減退、頑固性精神分裂癥、頑固性精神分裂癥引起的認知減退、慢性精神分裂癥或慢性精神分裂癥引起的認知減退等的藥物，而上述這些疾病對選自氯丙嗪和氟哌啶醇的1至2種典型精神抑制藥物，以及選自利培酮、奧氮平、喹硫平、氨磺必利的一種非典型精神抑制藥物都不能產生足夠的反應。
另外，本發明化合物可是一種有效的高安全性的治療耐治療精神分裂癥、耐治療精神分裂癥引起的認知減退、頑固性精神分裂癥、頑固性精神分裂癥引起的認知減退、慢性精神分裂癥或慢性精神分裂癥引起的認知減退等的藥物，而上述這些疾病對選自氯丙嗪、氟哌啶醇和奮乃靜的2種典型精神抑制藥物，以及選自利培酮、奧氮平、喹硫平、氨磺必利的一種非典型精神抑制藥物都不能產生足夠的反應。
本發明的總結本發明的目的是為患有與5-HT1A受體亞型相關的中樞神經系統疾病的患者提供一種治療方法。
本發明的詳細描述由下面式(1)表示的喹諾酮衍生物用作與本發明一致的5-HT1A受體亞型興奮劑化合物 其中喹諾酮骨架中3-位和4-位間的碳碳鍵是單鍵或雙鍵。
前面通式(1)的化合物是已知的化合物，它們公開于諸如美國專利No.5,006,528中，或者通過上述公開說明書中所述的方法可容易地將它們制備出來。
本發明中式(1)表示的喹諾酮衍生物通過與藥物可接受的酸反應，可容易地轉化為它的酸加成鹽。這種酸的實例包括無機酸，諸如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等等；有機酸，諸如乙二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸等等。
溶劑化物的溶劑是再結晶中所常用的溶劑。溶劑化物的實例包括半水合物、水合物和醇化物，諸如乙醇化物、甲醇化物、異丙醇化物等等。
通過上述反應制備的所需化合物，可用常用的方法容易地進行分離和提純，這些方法諸如為溶劑萃取、稀釋、再結晶、柱色譜法、制備性薄層色譜法等等。
本發明有效的不完全5-HT1A受體興奮劑用于與5-HT1A受體亞型相關的各種中樞神經系統疾病，此5-HT1A受體亞型可誘導雙極障礙，諸如新近輕躁狂發作、躁狂發作、混合發作、抑郁型或無特定型發作的雙極I型障礙；伴輕躁狂發作的周期性復發的惡性抑郁癥和循環性精神障礙的雙極II型障礙；抑郁癥，諸如內原性抑郁癥、惡性抑郁癥、憂郁癥和耐治療抑郁癥；恐慌癥；強迫癥(OCD)；睡眠障礙；性機能障礙；酗酒和藥癮；認知減退；神經變性疾病，諸如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病等等，諸如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病及相關疾病引起的認知減退；嘔吐；暈動病；肥胖；偏頭痛；孤獨癥；唐氏綜合征；注意力不足性多動癥(ADHD)；耐治療性、慢性頑固性或慢性精神分裂癥(對現有精神抑制藥物不能產生足夠的反應)；耐治療精神分裂癥、慢性頑固性或慢性精神分裂癥等引起的認知減退。
可將本發明化合物適當地制備至藥物可接受的制劑中(參見美國專利No.5,006,528、歐洲專利No.367,141和日本專利Kokai(公開)7-304,740(1995)，以及參考文獻中收錄的日本專利申請No.)。
根據給藥方法、患者年齡、性別及其它因素、疾病的嚴重性，以及其它因素可對本發明這些藥物制劑的劑量進行適當地選擇。通常，活性成分化合物每天用量優選約為0.0001至50mg/kg體重。每種單位劑型中所含的活性成分化合物約為0.001至1000mg是可取的，特別是0.01至100mg，更特別是0.1至50mg，尤其特別是1mg至20mg。
藥理學試驗1材料和方法1.1試驗化合物7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基}-3，4-二氫喹諾酮(阿立哌唑)用作試驗化合物。
1.2參比化合物5-羥色胺(5-HT)和WAY-100635(N-[2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-(2-pyridimyl)環己烷羧酰胺)，一種RBI(Natick，MA)生產的5-HT1A受體拮抗劑用作參比化合物。
1.3賦形劑Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)生產的二甲亞砜(DMSO)用作賦形劑。
1.4試驗化合物和參比化合物的制備將試驗化合物溶解在100％二甲亞砜(DMSO)中，產生100μM儲備溶液(含試驗化合物的所有試管中DMSO的終濃度為1％，v/v)。通過相同的方法，用重蒸餾水替代DMSO，制備所有其它參比化合物。
1.5[35S]GTPγS結合試驗的試驗步驟用一式三份10種不同濃度(0.01、0.1、1、5、10、50、100、1000、10000和50000nM)的試驗化合物和參比化合物，研究它們對基礎[35S]GTPγS結合于h5-HT1ACHO細胞膜的影響。在含792μl緩沖液(25mM Tris HCl、50mM NaCl、5mM MgCl2、0.1mM EGTA，pH＝7.4)與8μl試驗化合物/參比化合物混合的5ml玻璃試管中進行反應，此緩沖液含有GDP(1μM)、[35S]GTPγS(0.1nM)和h5-HT1ACHO細胞膜(10μg蛋白/反應；NEN Life Science Products，Boston，MA；目錄#CRM035，lot # 501-60024，GenBank #X13556)。在室溫下進行反應60分鐘，并應用Brandel收獲器和4×3ml冰凍緩沖沖洗液，通過Whatman GF/B濾紙進行快速過濾，而終止反應。應用液體閃爍計數(1272 Clinigamma，LKB/Wallach)測定與濾紙結合的35S放射性。
1.6測定h5-HT1A受體上試驗化合物(阿立哌唑)結合親和力的試驗步驟用一式三份10種不同濃度(0.01、0.1、1、10、50、100、500、1000、5000和10000nM)的試驗化合物進行研究，測定它對結合于CHO細胞膜中h5-HT1A受體(15-20μg蛋白；NEN Life ScienceProducts，目錄#CRM035，lot#501-60024)的[3H]8-OH-DPAT(1nM；NEN Life Sciences；目錄#NET 929，lot#3406035，特異活性＝124.9Ci/mmol)的置換。在含[3H]8-OH-DPAT(396μl)、試驗化合物或載體(8μl)和緩沖劑A(50mM Tris.HCl、10mMMgSO4、0.5mM EDTA、0.1％(w/v)抗壞血酸，pH＝7.4)的5ml玻璃試管中培育細胞膜(396μl)。在室溫下所有試驗進行60分鐘，并應用Brandel收集器和含緩沖劑B的4×1ml冰凍洗液，通過WhatmanGF/B濾紙(在緩沖劑B中預浸漬；50mM Tris.HCl，pH＝7.4)進行快速過濾，而終止試驗。在10μM(+)8-OH-DPAT存在下測定非特異結合。
1.7參數測定5-羥色胺(5-HT)是完全的5-HT1A受體興奮劑，它刺激與重組CHO細胞膜中h5-HT1A受體結合的基礎[35S]GTPγS的增高。在10種濃度下研究試驗化合物，測定它們對基礎[35S]GTPγS結合的作用，與10μM 5-HT產生的相比較。通過計算機處理的完全濃度-作用數據的非線性回歸分析，計算每個化合物的相對效力(EC50，95％可信區間)和內在興奮活性(10μM 5-HT的Emax的％)。通過其阻止[3H]8-OH-DPAT結合于表達這種受體的CHO細胞膜的能力，測定試驗化合物對h5-HT1A受體的結合親和力。應用競爭結合數據的非線性回歸分析，計算抑制常數(IC50，95％可信區間)，它是試驗化合物占據一半[3H]8-OH-DPAT特異結合的h5-HT1A位點的濃度。通過公式Ki＝(IC50)/(1+([[3H]8-OH-DPAT]/Kd)計算試驗化合物對h5-HT1A受體的親和力(Ki，95％可信區間)，其中[3H]8-OH-DPAT在h5-HT1A的Kd＝0.69nM(NEN Life Sciences)。用Windows3.00版本的GraphPadPrism(GraphPad Software，San Diego，CA)計算所有在h5-HT1A受體的藥物結合親和力、效力和內在效能的估計量。
2.結果試驗化合物和5-HT產生在基礎[35S]GTPγS結合之上的濃度-依賴增長。單獨試驗的1％DMSO對基礎或藥物-誘導[35S]GTPγS結合沒有任何作用。
試驗化合物(EC50＝2.12nM)、5-HT(EC50＝3.67nM)有效地刺激基礎[35S]GTPγS結合。在每種情況下通過相關系數(r2)＞0.98的非線性回歸分析導出效力和內在興奮效能估計量(表1)。試驗化合物產生的不完全興奮效能在65-70％范圍內。在各種試驗的濃度下WAY-100635未引起基礎[35S]GTPγS結合顯著的變化(非配對Student t檢驗)(表1)。但是，WAY-100635完全抑制5-HT和試驗化合物對[35S]GTPγS結合于CHO細胞膜的h5-HT1A受體的作用(表2)。表1和表2如下。
證明試驗化合物對CHO細胞膜的h5-HT1A受體的結合具有高親和力(IC50＝4.03nM，95％可信區間＝2.67至6.08nM；Ki＝1.65nM，95％可信區間＝1.09至2.48nM)。
表1在h5-HT1A[35S]GTPγS CHO-細胞膜結合試驗中試驗化合物和參照物的效力(EC50)和內在效能(Emax)
表2在h5-HT1A[35S]GTPγS CHO-細胞膜結合試驗中WAY-100635對1μM濃度5-HT和試驗化合物的抑制效力(IC50)
權利要求
1.式(I)的喹諾酮化合物及其藥物可接受的鹽或溶劑化物在生產用于治療患有與5-HT1A受體亞型相關中樞神經系統疾病的患者的藥物中的應用， 其中喹諾酮骨架中3-位和4-位間的碳碳鍵是單鍵或雙鍵；所述疾病選自耐治療精神分裂癥、頑固性精神分裂癥、慢性精神分裂癥，每種疾病伴或不伴有認知減退。
2.權利要求1的應用，其中的疾病為對現有精神抑制藥物不能產生足夠反應的耐治療精神分裂癥、慢性頑固性精神分裂癥精神分裂癥或慢性精神分裂癥。
3.權利要求1的應用，其中的疾病為對現有精神抑制藥物不能產生足夠反應的伴認知減退的耐治療精神分裂癥、伴認知減退的慢性頑固性精神分裂癥或伴認知減退的慢性精神分裂癥。
4.權利要求2的應用，其中所述疾病不能對選自如下的精神抑制藥物產生足夠的反應氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利、氟非那嗪、奮乃靜、硫利達嗪、匹莫齊特、佐替平、利培酮、奧氮平、喹硫平和氨磺必利。
5.權利要求3的應用，其中所述疾病不能對選自如下的精神抑制藥物產生足夠的反應氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利、氟非那嗪、奮乃靜、硫利達嗪、匹莫齊特、佐替平、利培酮、奧氮平、喹硫平和磺必利。
6.權利要求4的應用，其中所述疾病不能對選自如下的精神抑制藥物產生足夠的反應(i)1至3種選自氯丙嗪、氟哌啶醇和奮乃靜的典型精神抑制藥物，和(ii)一種選自利培酮、奧氮平、喹硫平和氨磺必利的非典型精神抑制藥物。
7.權利要求5的應用，其中所述疾病不能對選自如下的精神抑制藥物產生足夠的反應(i)1至3種選自氯丙嗪、氟哌啶醇和奮乃靜的典型精神抑制藥物，和(ii)一種選自利培酮、奧氮平、喹硫平和氨磺必利的非典型精神抑制藥物。
8.權利要求6的應用，其中所述疾病不能對典型精神抑制藥物中的兩種產生足夠的反應。
9.權利要求7的應用，其中所述疾病不能對典型精神抑制藥物中的兩種產生足夠的反應。
10.權利要求6的應用，其中所述疾病對氯丙嗪和/或氟哌啶醇沒有反應。
11.權利要求7的應用，其中所述疾病對氯丙嗪和/或氟哌啶醇沒有反應。
12.權利要求10的應用，其中所述疾病對氯丙嗪和氟哌啶醇沒有反應。
13.權利要求11的應用，其中所述疾病對氯丙嗪和氟哌啶醇沒有反應。
14.式(I)的喹諾酮化合物及其藥物可接受的鹽或溶劑化物在生產用于在治療患有與5-HT1A受體亞型相關中樞神經系統疾病中有效的藥物的應用， 其中喹諾酮骨架中3-位和4-位間的碳碳鍵是單鍵或雙鍵；所述疾病選自(i)具有新近輕躁狂發作、躁狂發作、混合發作、抑郁型或無特定型發作的雙極I型障礙；和(ii)伴輕躁狂發作的周期性復發的惡性抑郁癥和循環性精神障礙的雙極II型障礙。
15.權利要求14的用途，其中所述疾病是如(i)中所定義的雙極I型障礙。
16.權利要求14的用途，其中所述疾病是如(ii)中所定義的雙極II型障礙。
17.權利要求1-16任一項的用途，其中所述喹諾酮化合物為7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫喹諾酮。
全文摘要
本發明涉及一種化合物在生產用于治療患有與5－HT
文檔編號A61P25/18GK1879624SQ200610094388
公開日2006年12月20日 申請日期2002年1月29日 優先權日2001年1月29日
發明者S·喬丹, 菊地哲朗, 鳥取桂, 廣瀨毅, 上程康文 申請人:大塚制藥株式會社