專利名稱：吡咯烷和派啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及以下通式的吡咯烷和哌啶衍生物及其藥學上可接受的加成鹽在治療由于NMDA受體亞型的過度活躍而引起的疾病和/或制備相應的藥物中的應用
和
其中R1和R2彼此獨立為氫、低級烷氧基、羥基、鹵素、-CONH2或-C(O)O-低級烷基，或一起為-O-CH2-O-；R3和R4彼此獨立為氫、低級烷氧基、芐氧基、鹵素、羥基、-CONH2或-SCH3，或一起為-O-CH2-O-；R5為氫或低級烷基；X和Y彼此獨立為-CH(OH)-、-(CH2)n-、-C(O)-或-CH(低級烷氧基)-；以及m、n和p是1或2。
式Ⅰ的化合物和它們的鹽為已知化合物。它們被描述為具有治療以下疾病的活性-由于眼內壓力升高而引起的眼病如青光眼(US4,558,066)，-心血管疾病(EP114758、US4,548,951和EP115413)，-高血壓、心律失常和血管(vasal)充血(EP71399)，-高血壓、心律失常和過敏性疾病(EP50370)和-支氣管擴張藥活性(US3,941,796)。
現在驚奇地發現本發明的化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受體-亞型選擇性阻滯劑，它們在神經元活性和可塑性的調節方面具有關鍵的作用，從而使它們在調介包括學習和記憶形成以及機能的CNS發育的過程中發揮關鍵性的作用。
在急性和慢性形式的神經變性的病理狀態下，NMDA受體的過度活躍是引起神經元細胞死亡的關健因素。NMDA受體由兩個亞族的成員組成，也就是來源于不同基因的NR-1(8種不同的剪接變體)和NR-2(A到D)。來自兩個亞族的成員在不同的腦區域表現為不同的分布。NR-1成員和不同的NR-2亞單位的異種結合導致了NMDA受體，表現出不同的藥理學特性。NMDA受體亞型的特異性阻滯劑的可能治療適應癥包括由中風或腦外傷等引起的急性形式的神經變性；慢性形式的神經變性如早老性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病或ALS(肌萎縮性側索硬化)；與細菌或病毒感染有關的神經變性和諸如精神分裂癥、焦慮和抑郁等的疾病。
本發明的目的是式Ⅰ和Ⅱ的化合物在治療或預防由于各NMDA受體亞型的過度活躍而引起的疾病中的應用，它們包括由中風或腦外傷等引起的急性形式的神經變性；慢性形式的神經變性如早老性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病或ALS(肌萎縮性側索硬化)；與細菌或病毒感染有關的神經變性和諸如精神分裂癥、焦慮和抑郁等的疾病；這些化合物在制備相應的藥物中的應用；下式的新穎化合物
其中，R1-R4、Y、m和p具有上述的含義；制備這些新穎化合物的方法，含有它們的藥物；上述種類的這些化合物在制備相應的藥物中的應用。
以下對本發明說明書中所用一般性術語的定義在所述的這些術語單獨出現或結合出現的地方都適用。
本文所用的術語“低級烷基”指的是含有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基和叔丁基。
術語“鹵素”指的是氯、碘、氟和溴。
術語“低級烷氧基”指的是其中烷基殘基如以上定義的基團。
本發明的化合物可以可能的立體異構形式制備，并且可以立體化學上純凈的形式存在同時含有來自總數為4的對映體對中的一對成員的外消旋混合物，或所有非對映異構形式中某些的混合物。本發明意欲包括所有這些可能性。
優選的式Ⅰ化合物為這些，其中，X為-CH(OH)-、Y為-(CH2)2-、m為1，或X為-(CH2)2-、Y為-CH(OH)-、m為1，或X為-(CH2)2-、Y為-CH2-、m為1，或X為-CH2-、Y為-(CH2)2-、m為2，或X為-(CH2)2-、Y為-C(O)-、m為1，而其它取代基如上所述。
特別優選以下化合物4-[(RS)-羥基-[(2SR,5RS)-5-苯乙基-吡咯烷-2-基]-甲基]-苯酚、2-氟-4-[(RS)-羥基-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基]-甲基]-苯酚、4-[(RS)-羥基-[(2SR,5RS)-5-苯乙基-吡咯烷-2-基]-甲基]-苯-1,2-二醇、4-[(RS)-羥基-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基]-甲基]-苯酚、4-[羥基-[(2RS,6SR)-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-2-基]-甲基]-苯酚、(2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基甲基]-苯酚、(2RS,5RS)-4-(5-苯乙基-吡咯烷-2-基-甲基)-苯-1,2-二醇、(2RS,6SR)-4-[6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-2-基甲基]-苯酚和(2RS,5RS)-與(2RS,5SR)-(4-羥基-苯基)-[5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基]-甲烷酮(methanone)的混合物。
優選的式Ⅱ化合物為這些，其中Y為-(CH2)2-,R1、R2和R3為氫，R4為羥基而m和p為1。
特別優選下列化合物(1RS,5SR,7aRS)-4-(5-苯乙基-四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑-1-基)-苯酚和(1RS,5RS,7aSR)-4-(5-苯乙基-四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑-1-基)-苯酚。
如前所述，式Ⅰ的化合物為已知化合物。它們可以根據方案1的反應來制備。
方案1
可通過本領域中已知的方法制得式Ⅱ的新穎化合物及其藥學上可接受的鹽，例如通過下述的方法，這些方法包括a)使下式的化合物
通過與一種可用于形成噁唑環的化合物反應而將其環化為下式的化合物
或通過與一種可用于形成嗎啉環的化合物反應而將其環化為下式的化合物
其中，R1-R4、Y和m具有上述含義，或b)將式Ⅱ化合物脫去芐基，其中R3和/或R4為芐氧基，或c)將一個或多個取代基R1-R4在上述定義范圍內進行改性，并且如果需要，將所得的化合物轉化成藥學上可接受的酸加成鹽。
方案2顯示了由式Ⅰ化合物制備式Ⅱ化合物的方法。
方案2
其中，R1-R4、Y和m具有上述的含義。
可以根據方案3和4制得特定的異構體方案3
其中R1和R2具有上述的含義。
方案4
其中R1和R2具有上述的含義。
在實施例35-42對上述方法進行了詳細說明。
如前所述，式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的加成鹽具有有價值的藥效特性。它們是NMDA-受體亞型選擇性阻滯劑，在神經元活性和可塑性的調節方面具有關鍵的作用，從而使它們在調介CNS的發育過程以及學習和記憶形成中發揮關鍵性的作用。
根據下文給出的試驗對這些化合物進行研究。
方法3H-Ro25-6981結合(Ro25-6981為[R-(R*,S*)]-a-(4-羥基-苯基)-b-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)。
所用的雄性Füllinsdorf白化鼠重量在150-200g之間。采用Polytron(10,000rpm,30秒)將扣除小腦和延髓的整腦在25倍體積的冷Tris-HCl50mM、EDTA10mM、pH7.1的緩沖液中進行均化而制得膜。將該勻漿在4℃下以48.000g離心10分鐘。采用Polytron將該小團再次懸浮在相同體積的緩沖液中，并將該勻漿在37℃下培育10分鐘。在離心后，將該小團在相同的緩沖液中進行均化并在-80℃下冷凍至少16小時但不超過10天。為進行結合試驗，將該勻漿在37℃下解凍、離心并將該小團如上所述在5mM Tris-HCl、pH7.4的冷緩沖液中進行三次洗滌。將最終的小團再次懸浮在相同的緩沖液中并以200μg蛋白質/ml的最終濃度使用。
采用5mM Tris-HCl、pH7.4的緩沖液進行3H-Ro25-6981結合實驗。采用5nM的3H-Ro25-6981進行置換實驗，而采用10μM的四氫異喹啉來測定非特異性結合，一般非特異性結合占總數的10％。該培育時間為在4℃下進行2小時并通過Whatmann GF/B玻璃纖維濾器(Unifilter-96,Packard，蘇黎士，瑞士)過濾而終止該試驗。采用冷緩沖液將該過濾器洗滌5次。在加入40mL的microscint40(CanberraPackard S.A.，蘇黎士，瑞士)之后在Packard Top-count微量培養板閃爍計數器上計數該過濾器上的放射性。
使用最少8個濃度測量化合物效果，并至少重復一次。采用非線性回歸計算程序對所收集的正態化值進行分析得出IC50，它的可信度為95％的相對上限和下限(RS1,BBN,USA)。
如此檢測出根據本發明的優選化合物的活性范圍為0.02-0.1(以μM計)。
以下已被測試的式Ⅰ化合物優選在本發明中使用。
優選的化合物為實施例1-26、31和32的化合物，即(1)4-[(RS)-羥基-[(2SR,5RS)-5-苯乙基-吡咯烷-2-基]-甲基]-苯酚，(2)2-氟-4-[(RS)-羥基-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基]-甲基]-苯酚，
(3)4-[羥基-[(2RS,6SR)-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-2-基]-甲基]-苯酚，(4)(2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基甲基]-苯酚，(5)4-[(RS)-羥基-[(2SR,5RS)-5-苯乙基-吡咯烷-2-基]-甲基]-苯-1,2-二醇，(6)(2RS,6SR)-4-[6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-2-基甲基]-苯酚，(7)(2RS,5RS)-與(2RS,5SR)-(4-羥基-苯基)-[5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基]-甲烷酮的混合物，(8)(2RS,5RS)-4-(5-苯乙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯-1,2-二醇，(9)(2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基甲基]-苯-1,2-二醇，(10)(2RS,5RS)-4-(1-丁基-5-苯乙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯-1,2-二醇，(11)(2RS,5RS)-4-(5-苯乙基-1-丙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯-1,2-二醇，(12)(RS)-[(2SR,5SR)-5-(2-苯并[1.3]間二氧雜環戊烯-5-基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基-甲醇，(13)5-[(RS)-(2SR,5SR)-5-(2-苯并[1.3]間二氧雜環戊烯-5-基-乙基)-吡咯烷-2-基]-羥基-甲基]-2-羥基-苯甲酰胺，(14)(2RS,5RS)-2-芐基-5-苯乙基-吡咯烷，(15)(RS)-[(2SR,5SR)-5-苯乙基-吡咯烷-2-基]-苯基-甲醇，(16)2-羥基-5-[(RS)-羥基-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-吡咯烷-2-基]-甲基]-苯甲酰胺，(18)4-[(RS)-羥基-[(2SR,5RS)-5-[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基]-甲基]-苯-1,2-二醇，(19)(RS)-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基]-苯基-甲醇，
(20)4-[(2RS,5SR)-5-[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基甲基]-苯-1,2-二醇，(21)4-[(RS)-羥基-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基]-甲基]-2-甲硫基-苯酚，(22)4-[2-[(2RS,5RS)-5-[(SR)-羥基-苯基-甲基]-吡咯烷-2-基]-乙基]-苯酚，(23)(2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-1-丙基-吡咯烷-2-基甲基]-苯-1,2-二醇，(24)5-[(RS)-[(2SR,5SR)-5-(2-(2,5-二甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基]-羥基-甲基]-2-羥基-苯甲酰胺，(25)(RS)-苯并[1.3]間二氧雜環戊烯-5-基-[(2SR,5SR)-5-(2-苯并[1.3]間二氧雜環戊烯-5-基-乙基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，(26)(RS)-苯并[1.3]間二氧雜環戊烯-5-基-[(2SR,5SR)-5-苯乙基-吡咯烷-2-基]-甲醇，(31)4-[(RS)-羥基-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基]-甲基]-苯-1,2-二醇，(32)4-[(RS)-羥基-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基]-甲基]-苯酚。
已對以下式Ⅱ化合物進行了測試
<p>實施例35-38的化合物為(35)(1RS,6SR,8aRS)-4-(6-苯乙基-六氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1-基)-苯酚，(36)(1RS,6RS,8aSR)-4-(6-苯乙基-六氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1-基)-苯酚，(37)(1RS,5RS,7aSR)-4-(5-苯乙基-四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑-1-基)-苯酚，和(38)(1RS,5SR,7aRS)-4-(5-苯乙基-四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑-1-基)-苯酚。
本文所述的式Ⅰ和式Ⅱ化合物及其鹽可與藥學惰性賦形劑一起結合成為標準的藥物劑型，例如與常規的藥學助劑結合在一起用于口服或胃腸外給藥，例如這些助劑為有機或無機惰性載體材料，如水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、樹膠、聚亞烷基二醇等等。固體形式的藥物制劑實例為片劑、栓劑、膠囊；液體形式的藥物制劑實例為溶液、懸浮液或乳劑。藥學助劑包括防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、改變滲透壓或作為緩沖劑的鹽。這些藥物制劑也可以含有其它的治療活性物質。
式Ⅰ和式Ⅱ化合物每天所給的劑量隨所用的具體化合物、所選擇的給藥途徑和接受者的情況而變。具有代表性的式Ⅰ和Ⅱ化合物給藥方法為通過口服和胃腸外的給藥途徑。式Ⅰ和Ⅱ化合物的口服配方優選為成人每天的給藥劑量范圍為1mg到1000mg。式Ⅰ和Ⅱ化合物胃腸外給藥的配方優選為成人每天的給藥劑量范圍為5到500mg。
在以下的實施例中對本發明進行進一步說明。
實施例35(1RS,6SR,8aRS)-4-(6-苯乙基-六氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1-基)-苯酚將(1RS,6SR,8aRS)-1-(4-芐氧基-苯基)-6-苯乙基-六氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪(0.09g,0.22mmol)溶于MeOH(5ml)，并在C上的Pd存在下，于室溫和大氣壓力下對其進行氫化4小時。在對進行過濾和蒸發溶劑后，通過硅膠(CH2Cl2-MeOH 19∶1)對殘余物進行色譜分析而得到(1RS,6SR,8aRS)-4-(6-苯乙基-六氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1-基)-苯酚(25mg,35％)，它是一種粉紅色的固體，熔點為170-172℃，MS:m/e=324.3(M+H+)。
根據實施例35的一般性方法可制得實施例36至38的化合物。
實施例36(1RS,6RS,8aSR)-4-(6-苯乙基-六氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1-基)-苯酚由(1RS,6RS,8aSR)-1-(4-芐氧基-苯基)-6-苯乙基-六氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪制得該標題化合物；MS:m/e=324.3(M+H+)。
實施例37(1RS,5RS,7aSR)-4-(5-苯乙基-四氫-吡咯并[1,2-c]-噁唑-1-基)-苯酚由(1RS,5RS,7aSR)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-苯乙基-四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑制得該標題化合物；MS:m/e=310.3(M+H+)。
實施例38(1RS,5SR,7aRS)-4-(5-苯乙基-四氫-吡咯并[1,2c]噁唑-1-基)-苯酚由(1RS,5SR,7aRS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-苯乙基-四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑制得該標題化合物；熔點為176℃,MS:m/e=310.2(M+H+)。
實施例39(1RS,5RS,7aSR)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-苯乙基-四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑和(1RS,5SR,7aRS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-苯乙基-四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑在甲醛水溶液(以36％的濃度溶于水，2ml)的存在下，將(RS)-和(SR)-[(2RS,5SR)-4-芐氧基-苯基)-5-苯乙基-吡咯烷-2-基]-甲醇(0.24g,0.62mmol)的混合物于室溫條件下攪拌2小時。接著用H2O(10ml)稀釋反應混合物，用1N的NaOH堿化至pH為13，并用乙醚(3×20ml)進行萃取。通過Na2SO4對合并的有機相進行干燥，并對其進行濃縮。通過硅膠(己烷-乙酸乙酯1∶1)對殘余物進行色譜分析而得到黃色固體狀、熔點為101-103℃、MS:m/e=400.3(M+H+)的(1RS,5RS,7aSR)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-苯乙基-四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑(0.065g,26％)和白色固體狀、熔點為94-95℃、MS:m/e=400.3(M+H+)的(1RS,5SR,7aRS)-1-(4-芐氧基-苯基)-5-苯乙基-四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑。
實施例40(1RS,6RS,8aSR)-1-(4-芐氧基-苯基)-6-苯乙基-六氫-吡咯并[1,1-c][1,4]噁嗪將THF(1ml)中的(1RS,6RS,8aSR)-1-(4-芐氧基-苯基)-6-苯乙基-四氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮(0.12g,0.28mmol)溶液滴加至0℃的THF(1ml)中的LiAIH4(0.021g,0.56mmol)的懸浮液中。將反應混合物于室溫下攪拌2小時，接著冷卻至0℃，并用H2O(25ml)、5N的NaOH(25ml)、H2O(75ml)依次進行處理。將反應混合物于室溫下攪拌30分鐘，并加入Na2SO4。在過濾以后，將溶劑蒸發得到無色油狀、MS:m/e=414.5(M+H+)的(1RS,6RS,8aSR)-1-(4-芐氧基-苯基)-6-苯乙基-六氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪。
根據實施例40的一般性方法制得實施例41的化合物。
實施例41(1RS,6SR,8aRS)-1-(4-芐氧基-苯基)-6-苯乙基-六氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪通過(1RS,6SR,8aRS)-1-(4-芐氧基-苯基)-6-苯乙基-四氫-吡咯并[2,1-c][1,4] 噁嗪-4-酮制得該標題化合物；MS:m/e=414.2(M+H+)。
實施例42(1RS,6RS,8aSR)-1-(4-芐氧基-苯基)-6-苯乙基-四氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮和(1RS,6SR,8aRS)-1-(4-芐氧基-苯基)-6-苯乙基-四氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮在5℃下用氯乙酰氯(96ml,1.2mmol)對二噁烷(10ml)中的(RS)-和(SR)-[(2RS,5SR)-4-芐氧基-苯基)-5-苯乙基-吡咯烷-2-基]-甲醇(0.38g,1mmol)和三乙胺(0.42ml,3mmol)的混合物進行處理。于室溫下攪拌1.2小時后，用H2O(10ml)對反應混合物進行驟冷，用1N的HCl酸化至pH為2，并用CH2Cl2(3×30ml)進行萃取。通過飽和的NaCl(20ml)洗滌合并的有機相，通過Na2SO4對其進行干燥，并對其進行濃縮。將殘余物溶于甲苯(8ml)，并在甲醇鈉(0.13g,2.4mmol)存在下回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫并蒸發溶劑。用H2O(10ml)稀釋殘余物，用1N的HCl酸化至pH為2，并用CH2Cl2(3×30ml)進行萃取。用H2O(20ml)洗滌合并的有機相，通過Na2SO4對其進行干燥，并對其進行濃縮。通過硅膠(己烷-乙酸乙酯4∶1，然后1∶1)對殘余物進行色譜分析而得到黃色油狀、MS:m/e=428.4(M+H+)的(1RS,6RS,8aSR)-1-(4-芐氧基-苯基)-6-苯乙基-四氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮(0.125g,30％)，和黃色油狀、MS:m/e=428.3(M+H+)的(1RS,6SR,8aRS)-1-(4-芐氧基-苯基)-6-苯乙基-四氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮(0.127g,30％)。
可以通過《有機化學雜志》,1984,49,4203-4209所述的對吡咯進行氫化的方法來制得(RS)-和(SR)-[(2RS,5SR)-4-芐氧基-苯基)-5-苯乙基-吡咯烷-2-基]-甲醇。
實施例A片劑配方(濕造粒)成分 mg/片劑1．活性化合物 5 25 100 5002．無水乳糖DTG125 10530 1503．Sta-Rx1500 6 6 6 304．微晶纖維素 3030 30 150
5．硬脂酸鎂 1111總量 167 167 167 831制備過程1．將第1、2、3和4項混合，并用純凈水進行造粒，2．在50℃下干燥顆粒，3．使該顆粒經過合適的研磨裝置，4．加入第5項并混合3分鐘，在合適的壓機上進行壓制。
膠囊配方成分 mg/膠囊1．活性化合物 525 100 5002．含水乳糖159 123 148 -----3．玉米淀粉25 35 40 704．滑 10 15 10 255．硬脂酸鎂122 5總量 200 200 300 600制備過程1．將第1、2和3項在合適的混合器中混合30分鐘，2．加入第4和5項并混合3分鐘，3．裝填于合適的膠囊中。
片劑配方(濕造粒)成分mg/片劑1．活性化合物5251005002．無水乳糖 125 105 30 1503．Sta-Rx150066 6 304．微晶纖維素30 3030 1505．硬脂酸鎂1225總量 167 167 167 835制備過程1．將第1、2、3和4項混合，并用純凈水進行造粒，2．在50下干燥該顆粒，3．使該顆粒經過合適的研磨裝置，4．加入第5項并混合3分鐘，在合適的壓機上進行壓制。
權利要求
1．以下通式的吡咯烷和哌啶衍生物及其藥學上可接受的加成鹽在治療由于NMDA受體亞型的過度活躍而引起的疾病和/或制備相應的藥物中的應用
和
其中R1和R2彼此獨立為氫、低級烷氧基、羥基、鹵素、-CONH2或-C(O)O-低級烷基、或一起為-O-CH2-O-；R3和R4彼此獨立為氫、低級烷氧基、芐氧基、鹵素、羥基、-CONH2或-SCH3、或一起為-O-CH2-O-；R5為氫或低級烷基；X和Y彼此獨立為-CH(OH)-、-(CH2)n-、-C(O)-或-CH(低級烷氧基)-；以及m、n和p是1或2。
2．根據權利要求1的式Ⅰ和Ⅱ化合物的應用，其中治療適應癥包括由中風或腦外傷等引起的急性形式的神經變性；慢性形式的神經變性如早老性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病或ALS(肌萎縮性側索硬化)；與細菌或病毒感染有關的神經變性和諸如精神分裂癥、焦慮和抑郁等的疾病。
3．根據權利要求1的式Ⅰ化合物的應用，其中X為-CH(OH)-、Y為-(CH2)2-、m為1或X為-(CH2)2-、Y為-CH(OH)-、m為1或X為-(CH2)2-、Y為-CH2-、m為1或X為-(CH2)2-、Y為-C(O)-、m為1或X為-CH2-、Y為-(CH2)2-、m為2，而其它取代基如權利要求1所定義。
4．根據權利要求3的式Ⅰ化合物的應用，該化合物為4-[(RS)-羥基-[(2SR,5RS)-5-苯乙基-吡咯烷-2-基]-甲基]-苯酚，2-氟-4-[(RS)-羥基-[(2SR,5SR)-5-12-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基]-甲基]-苯酚，4-[(RS)-羥基-[(2SR,5RS)-5-苯乙基-吡咯烷-2-基]-甲基]-苯-1,2-二醇，4-[(RS)-羥基-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基]-甲基]-苯酚，4-[羥基-[(2RS,6SR)-6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-2-基]-甲基]-苯酚，(2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基甲基]-苯酚，(2RS,5RS)-4-(5-苯乙基-吡咯烷-2-基-甲基)-苯-1,2-二醇，(2RS,6SR)-4-[6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-2-基甲基]-苯酚和(2RS,5RS)-與(2RS,5SR,-(4-羥基-苯基)-[5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基]-甲烷酮的混合物。
5．根據權利要求1的式Ⅱ化合物的應用，其中Y為-(CH2)2-,R1、R2和R3為氫，R4為羥基而m和p為1。
6．根據權利要求5的式Ⅱ化合物的應用，該化合物為(1RS,5SR,7aRS)-4-(5-苯乙基-四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑-1-基)-苯酚和(1RS,5RS,7aSR)-4-(5-苯乙基-四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑-1-基)-苯酚。
7．下式的化合物及其藥學上可接受的加成鹽
其中，R1和R2彼此獨立為氫、低級烷氧基、羥基、鹵素、-CONH2或-C(O)O-低級烷基、或一起為-O-CH2-O-；R3和R4彼此獨立為氫、低級烷氧基、芐氧基、鹵素、羥基、-CONH2或-SCH3、或一起為-O-CH2-O-；Y為-CH(OH)-、-(CH2)n-、-C(O)-或-CH(低級烷氧基)-；以及m、n和p是1或2。
8．一種制備式Ⅱ化合物的方法，該方法包括a)使下式的化合物
通過與一種可用于形成噁唑環的化合物反應而將其環化為下式的化合物
或通過與一種可用于形成嗎啉環的化合物反應而將其環化為下式的化合物
其中，R1-R4、Y和m具有上述含義，或b)將式Ⅱ化合物脫去芐基，其中R3和/或R4為芐氧基，或c)將一個或多個取代基R1-R4在上述定義范圍內進行改性，并且如果需要，將所得的化合物轉化成藥學上可接受的酸加成鹽。
9．一種含有一種或多種根據權利要求7的化合物和藥學惰性賦形劑的藥物。
10．根據權利要求7的藥物，用于治療包括由中風或腦外傷等引起的急性形式的神經變性；慢性形式的神經變性如早老性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病或ALS(肌萎縮性側索硬化)；與細菌或病毒感染有關的神經變性和諸如精神分裂癥、焦慮和抑郁等的疾病。
11．式Ⅱ化合物在治療包括由中風或腦外傷等引起的急性形式的神經變性；慢性形式的神經變性如早老性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病或ALS(肌萎縮性側索硬化)；與細菌或病毒感染有關的神經變性和諸如精神分裂癥、焦慮和抑郁等的疾病中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種以下通式的吡咯烷和哌啶衍生物及其藥學上可接受的加成鹽在治療由于NMDA受體亞型的過度活躍而引起的疾病中的應用:其中:R
文檔編號A61P25/28GK1232025SQ99101800
公開日1999年10月20日 申請日期1999年2月10日 優先權日1998年2月10日
發明者A·阿蘭尼, B·布特爾曼, M-P·海茨·內德哈特, E·皮納德, R·懷勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司