敏諾西迪供用于抑制與雄性素受體有關的功能的用圖【專利說明】[0001]本件申請案主張于2013年4月30提申的美國申請案序號61/817,830號的優勢，它的全部公開內容被并入此處以作為參考數據。
技術領域：
[0002]本發明是有關于敏諾西迪（minoxidil)供用于抑制與雄性素受體（androgenreceptor，AR)有關的功能以及治療與雄性素受體有關的疾病的用途。【
背景技術：
】[0003]雄性素受體（AR)是一引導對雄性素（androgen)[包括睪固酮（testosterone)以及它的衍生物二氫睪固酮（dihydrotestosterone,DHT)]反應的基因調控的核受體（nuclearreceptor)。雄性素結合至該AR的配位子-結合領域（ligand-bindingdomains,LBD)。沒有雄性素時，AR存在于細胞溶質（cytosol)中且被結合至熱休克蛋白（heatshockproteins)的一復合體。循環的雄性素自由地擴散至細胞溶質中，并且它們對于AR的結合觸發一系列導致核轉位（nucleartranslocation)、基因轉錄（genetranscription)以及蛋白質轉譯（proteintranslation)的構形與結構的改變。AR在雄性的生殖器（genitalia)的生長、分化以及作用、雄性與雌性的生育力（fertility)以及生殖上顯著地扮演了重要的角色。在AR基因上的改變與其它與生育力以及生殖無關的疾病有關耳關。[0004]雖然在過去50年內在與AR有關的疾病的診斷與治療上已取得進展，醫界仍然面對治療許多種類的與AR有關的疾病的挑戰。因此，針對更有效且安全的對于與AR有關的疾病的治療仍然存在有一需要。本發明滿足了此需要。【
發明內容】[0005]發明概要[0006]本發明是針對用于治療一在一個體中的與雄性素受體（AR)有關的疾病的方法，其借由對該個體投藥以一有效量的敏諾西迪、它的一藥學上可接受的鹽類(pharmaceuticallyacceptablesalt)或它的一前驅藥（prodrug)以治療與AR有關的疾病。[0007]亦所提供的是用于抑制在一細胞、一組織或一個體中的與AR有關的功能的方法，其借由對該細胞、該組織或該個體投藥以一有效量的敏諾西迪、它的一藥學上可接受的鹽類或它的一前驅藥以抑制該與AR有關的功能。[0008]亦所提供的是用于治療或預防性治療在一個體中的痤瘡的方法，該方法包含有對該個體投藥以一有效量的敏諾西迪、它的一藥學上可接受的鹽類、它的一前驅藥或此處所述的一藥學組成物以治療或預防性治療痤瘡。[0009]本發明在參照隨文檢附的圖式和以下的詳細說明后，將變得更加明顯。[0010]發明的詳細說明[0011]定義[0012]除非另有指明，如同以下以及遍及該揭示內容所采用的，下列術語應被理解為具有下列意義。[0013]除非上下文另外清楚地指明，如此處所使用的，單數形式"一（a)"、"一（an)"以及"該（the)"包括復數指涉。[0014]如此處所使用的，一"有效量（effectiveamount)"包括敏諾西迪或此處所述的一藥學組成物的一足以抑制該雄性素受體的功能或治療一與AR有關的疾病的劑量。[0015]如此處所使用的術語"治療（treating)"、"治療（treat)"或"治療（treatment)"包括預防的（preventative)[例如預防性（prophylactic)]、舒緩的（palliative)以及治療的（curative)用途或結果，其中該目的是去預防或減緩與AR有關的疾病。[0016]術語"抑制（suppressing)"或"抑制（suppress)"包括減緩或減低一雄性素受體的功能、活性或反應，諸如細胞內的蛋白質表現或交互作用。[0017]術語"前驅藥（prodrug)"是一無藥理活性的化合物，其可借由代謝轉化(metabolictransformation)而被車專換為一藥理活性劑（pharmacologicallyactiveagent)〇[0018]本發明的化合物的藥學上可接受的鹽類包括由一適當的堿[諸如一堿金屬(alkalimetal)(例如，鈉、鉀）、一堿土金屬（alkalineearthmetal)(例如，|丐、鎂）、銨以及NX4+(其中XSC1-C4烷基）]所衍生的鹽類。一胺基基團的藥學上可接受的鹽類包括下列酸的鹽類：有機駿酸（organiccarboxylicacids)或有機橫酸（organicsulfonicacids)[諸如酒石（tartaric)、脂族（aliphatic)、環脂族（cycloaliphatic)、芳族（aromatic)、雜環（heterocyclic)、羧基（carboxylic)以及磺基（sulfonic)的類型的有機酸]，諸如，例如，甲酸、葡糖醛酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、甲磺酸、水楊酸、烴苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥乙磺酸、對胺苯磺酸、硬酯酸、海藻酸、羥丁酸、環己胺磺酸、半乳糖二酸與半乳糖醛酸以及類似物、乳糖酸以及琥珀酸；以及無機酸（inorganicacids)，諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸與胺磺酸以及磷酸以及類似物。一具有一羥基基團的化合物的藥學上可接受的鹽類由該化合物的陰離子與一適當的陽離子[諸如Na+、NH/或NX4+(其中X為，例如，一(；-(：4烷基基團）、Ca'Li+、Mg++或K+與鋅]所共同構成，或者由一級、二級與三級胺、環胺、N,Ν'-二苯基伸乙二胺（N,Ν'-dibenzylethylenediamine)、氯普羅卡因（chloroprocaine)、膽喊（choline)、二乙醇胺（diethanolamine)、乙二胺(ethylenediamine)、美洛明（meglumine)[甲基還原葡糖胺（N-methylglucamine)]與普羅卡因（procaine)以及類似物所制成的有機鹽類。所有的這些鹽類可借由傳統的方式從對應的化合物而被制備，例如，借由將適當的酸或堿與呈自由形式的該化合物相反應。[0019]如此處所使用的術語"與雄性素受體有關的疾病"廣泛地意指與雄性素受體結構和/或功能中的一或多個方面有關聯的病況。與雄性素受體有關的疾病的特征可在于雄性素受體結構和/或功能中的一或多個方面上自在一群體中存在的正常或基準位準偏離。這些偏離可證實它們在雄性素受體的結構或雄性素受體的活化（包括經改變的雄性素受體的交互作用）上的異常。該多個偏離亦可證實它們在雄性素受體的細胞與組織分布上的異常、在雄性素受體的作用上的偏離（包括正常功能的喪失、獲得毒性功能或毒性），或者在與雄性素受體有關的蛋白質調控與細胞途徑上的偏離。目前被認為與雄性素受體有關的病況的例子為AR陽性癌（ARpositivecancer)[諸如前列腺癌（prostatecancer)、肝癌（livercancer)以及乳癌（breastcancer)]、痤瘡（acne)、良性前列腺增生(benignprostatehyperplasia)、多囊性卵巢癥候群（polycysticovariansyndrome)、心血管疾病（cardiovasculardisease)、腦血管疾病（cerebrovasculardisease)、高血壓(hypertension)以及動脈粥樣硬化（atherosclerosis)。要被理解的是，與雄性素受體有關的疾病不限于上述病況。[0020]如此處所使用的術語"個體（subject)"通常意指被進行此處所述的方法的一人類或一動物。要被理解的是，一個體可為一帶有已知的或被懷疑的與雄性素受體有關的疾病的病患，但不帶有已知的或被懷疑的與雄性素受體有關的疾病的個體（諸如研究個體）亦被包括于該術語"個體"的范疇內。[0021]術語"功能"以及類似的術語，可用來論及一雄性素受體的活性或反應。該功能可關于在一帶有雄性素受體的細胞、組織或生物中的結構、分布、反應、過程以及級聯(cascades)的改變。當透過不同的參數或方法而被評估時，與該雄性素受體的交互作用可減低或改變該雄性素受體的功能，或導致一經增加或經減少的反應或者一經增加與一經減少這兩者的反應。[0022]此處的所有數目為近似值并且可由"大約"所修飾。[0023]治療與雄性素受體有關的疾病的方法[0024]敏諾西迪[6-P比啶-1-基啼啶-2,4-二胺3-氧化物（6-piperidin-1-ylpyrimidine-2,4-diamine3-oxide)]在1970年代被引入作為一抗-高血壓藥劑，而過量的頭發生長被注意到為一副作用。它針對在男人中接而在女人中的雄性秀（androgenicalopecia)的局部治療（topicaltreatment)隨后由FDA所批準。該局部治療配方是可獲得的，例如，可商業上得自于Pfizer的商品名R'〇_ga.in敏諾西迪如何造成過量的頭發生長的機制不清楚，但下列機制已被假定：血管擴當前第1頁1 2 3 4 5