一種棕櫚酸帕利哌酮長效微球注射液的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物制劑技術領域，尤其涉及一種棕櫚酸帕利哌酮長效微球注射液的制備方法。
【背景技術】
[0002]帕利哌酮是一種非典型抗精神病藥，是利培酮的血漿主要活性代謝產物，英文名為Paliperidone，化學名為6，7，8，9_ 四氫-3-(2-(4-(6-氟_1，2_ 苯并異唑-3-基)_1_哌啶基)乙基)-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[2，l-a]嘧啶-4-酮，為苯并異噁唑的衍生物，帕利哌酮對受體的作用與利培酮基本相似，主要通過拮抗5-羥色胺2A(5-HT2A)和多巴胺D2(DA2)受體發揮抗精神病的作用，對其他5-HT受體亞型如5-HT2C，5_HTlD和5-HT1A的親和作用起著輔助治療的作用。
[0003]帕利哌酮，由美國強生公司開發，2006年12月經美國FDA批準上市，臨床實驗證明，其對精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀均有療效。
[0004]中國專利申請公開N0.CN102058517A公開了一種緩釋片及其制備方法，該方法主要通過緩釋骨架材料和膜控包衣層實現藥物的緩釋作用，持續時間較短。
[0005]中國專利申請公開N0.CN104940150A公開了一種微球緩釋注射液的制備方法，該方法采用乳化溶劑揮發法，過程繁瑣，包封率低，要采用乳化設備和凍干設備，成本較高且不易于大規模生產。
[0006]噴霧干燥法已廣泛用于納米粒、微球等革E向制劑和緩控釋制劑的制備，其特點是過程簡潔、成本低廉、包封率高、易于大規模生產，但目前現有技術中尚未出現用噴霧干燥法制備帕利哌酮長效微球注射液，本發明方法新穎簡潔、具有廣闊的應用前景。

【發明內容】

[0007]為解決棕櫚酸帕利哌酮長效制劑開發現有技術中存在的問題，本發明提供了一種棕櫚酸帕利哌酮長效微球注射液的制備方法。
[0008]具體而言，本發明提供:
一種棕櫚酸帕利哌酮長效微球注射液的制備方法，具體步驟如下:
(I)將棕櫚酸帕利哌酮與生物相容性良好的高分子聚合物共溶于有機溶劑中制成溶液；
(2 )將步驟(I)所得溶液置于噴霧干燥機的載物臺上，開啟攪拌設備，打開空氣壓縮機，調整儀器參數，用噴霧干燥法制備載藥微球；
(3)將步驟(2)所得微球重分散于含有表面活性劑、助懸劑、緩沖鹽、pH調節劑和水的稀釋液中制備成長效微球注射液。
[0009 ] 步驟(I)中所述的的生物相容性良好的高分子聚合物為PLA、PGA、PLGA或PEG-PLA、PEG-PLGA 和 PLGA-PEG-PLGA 等嵌段共聚物，優選 PLGA 和 PLGA-PEG-PLGA。
[0010]步驟(I)中所述的生物相容性良好的高分子聚合物的分子量為121，000?I，014，OOOg/moI，優選300，000?600，000所述的有機溶劑為甲醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷中的一種或幾種，優選二氯甲烷和丙酮。
[0011 ]步驟(I)中所述的棕櫚酸帕利哌酮與高分子聚合物的重量比為1:1?1: 5，優選1:2?1: 4，所述的溶液中高分子聚合物濃度為0.0Olg/ mL?0.1g/ mL，優選0.0lg/ mL?0.05g/ mLo
[0012]步驟(2)中所述的儀器參數的進口溫度為40?80°C，出口溫度為20?50°C，供氣流速度為5?15mL/min0
[0013]步驟(3)中所述的表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、吐溫或卵磷脂;所述的助懸劑為阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、瓊脂、淀粉漿、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、輕丙基纖維素、卡波普或聚維酮;所述的緩沖鹽為磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉;所述的PH調節劑為蘋果酸及其鹽、檸檬酸及其鹽或酒石酸及其鹽。
[0014]步驟(3)中所述的稀釋液中表面活性劑的含量為0.1%(wt)?2%(wt);助懸劑的含量為l%(wt)?5%(wt);緩沖鹽的含量為0.03%(wt)?2%(wt);pH調節劑的含量為O?l%(wt)。
[0015]本發明以生物相容性好的高分子聚合物為載體，采用噴霧干燥法制備帕利哌酮緩釋微球，將微球重分散在稀釋液中制備成長效微球注射液，血藥濃度平穩，藥物在體內緩釋長達一個月以上，大大減少了給藥次數，提高了用藥順應性。
[0016]本發明操作安全，反應條件緩和，步驟簡明，收率高，包封率達90%以上，本發明的棕櫚酸帕利哌酮長效微球注射液，釋藥平穩，持續時間長，緩釋效果好。
[0017]本發明與現有技術相比，取得如下有益效果:
(1)帕利哌酮是抗精神病藥，本發明的棕櫚酸帕利哌酮長效微球注射液可用于精神分裂癥的治療；
(2)本發明的棕櫚酸帕利哌酮長效微球注射液可在體內長時間釋放藥物，給藥間隔為一個月甚至更長，需要濃度穩定，大大減少給藥次數，提高了患者用藥順應性。
[0018](3)以噴霧干燥法制備棕櫚酸帕利哌酮長效微球注射液，操作安全，步驟簡明，條件溫和，包封率高，易于大規模生產。
[0019](4)本發明的棕櫚酸帕利哌酮長效微球注射液經肌肉注射進入人體后，隨著高分子聚合物的緩慢降解，藥物隨之釋放，高分子聚合物的降解產物為二氧化碳和水，不會在體內蓄積，不產生毒副作用。
[0020](5)體內藥代動力學:將所得注射液經大鼠腿部肌肉注射12mg/kg，并分別于I d、5d、10 d、15 d、20 d、25 d、30 d取血液測定大鼠的血藥濃度。如圖2所示為按實施例3制備長效微球注射液在大鼠體內的藥時曲線。
【附圖說明】
[0021]圖1是發明所制備微球的掃描電鏡圖
圖2是為按實施例3制備長效微球注射液在大鼠體內的藥時曲線。
【具體實施方式】
[0022]為了更清楚地說明本發明的優點和特點，下面結合實施例對本發明的【具體實施方式】作進一步描述，本領域技術人員應當理解，下面所具體描述的內容是說明性的而非限制性的，不應以此限制本發明的保護范圍。
[0023]實施例1
(1)準確稱取0.02g棕櫚酸帕利哌酮原料藥與0.1g PLGA(分子量I，014，000g/mol)置于試劑瓶中，加入10mL二氯甲烷，充分攪拌溶解；
(2)將步驟(I)所得PLGA與藥物混合的二氯甲烷溶液置于噴霧干燥機的載物臺上，開啟攪拌設備，打開空氣壓縮機，調整儀器進口溫度為40°C，出口溫度為20 °C，供氣流速度為5mL/min，待物料噴霧完畢后，收集所得微球，測得微球的載藥量為94.2%;
(3)將步驟(2)制備的微球重分散在含有0.1%(wt)吐溫20、l%(wt)羧甲基纖維素鈉、
0.03%(wt)磷酸氫二鈉和水的稀釋液中，制備成棕櫚酸帕利哌酮長效微球注射液。
[0024]實施例2
(1)準確稱取10.0g棕櫚酸帕利哌酮原料藥與10.0gPLGA(分子量121，000g/mol)置于試劑瓶中，加入10mL二氯甲烷，充分攪拌溶解；
(2)將步驟(I)所得PLGA與藥物混合的二氯甲烷溶液置于噴霧干燥機的載物臺上，開啟攪拌設備，打開空氣壓縮機，調整儀器進口溫度為80°C，出口溫度為50