專利名稱：雜環gaba－a亞型選擇性受體調節劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及式I的雜環GABAA亞型選擇性受體調節劑在制備藥物中的用途，所述的藥物用于調節α2亞型GABAA受體和用于治療患有通過調節GABAA受體來緩解的疾病的受治療者 其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CHRfRg、CO2Ra、-C(O)NRaRb；氰基、氫、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、鹵素、-(CH2)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亞烷基、C3-8-環烯基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，或者R1是C1-10烷基，其中烷基鏈中的2至3個不鄰近的碳原子可任選被-O-、-S-或-NRf替換； R2是氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R3是芳基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6單烷基氨基磺酰基、二-C1-6烷基氨基磺酰基、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-6烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、C1-6氨基烷基、氨基羰基-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-6烷基、如下文苯基中所述任選被取代的苯基磺酰基，和被C3-6環烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羥基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基和鹵素，且所述的氨基各自任選被C1-6烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成雜環基或雜芳基環，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶(homopiperidine)、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自羥基、氧代、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和鹵素，其中所述的氨基各自任選被C1-6烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc是氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRaRb；
Rd和Re各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-6雜烷基、雜環基、雜環基-C1-3烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-3烷基、苯基C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6環烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起形成二價基團，所述的二價基團選自C1-6烷叉基、C1-6雜烷叉基、C3-6環烷叉基、C3-6環烷基-C1-3烷叉基、C3-6環烷基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、C3-6雜環叉基、C3-6雜環基-C1-3烷叉基、C3-6雜環基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、雜芳基-C1-3烷叉基和雜芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和鹵素；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起形成C3-7環烷基或雜環基環；Rf是氫或C1-10烷基；Rg是C2-10鏈烯基；Rh是H或C1-3烷基；Ri是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6雜烷基或苯基，任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羥基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基和鹵素；Rj是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6雜烷基或吡啶基；A是CH2、O、S或NRf；Y是O或H，H；Z是O或NORf；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、C1-C6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、C1-3氨基烷基、氨基羰基-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、C5-8雜環基、雜環基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6環烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羥基-C1-3烷基、氰基、酰基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基和鹵素，其中所述的氨基各自任選被C1-3烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成雜環基或雜芳基環，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自羥基、氧代、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和鹵素，其中所述的氨基各自任選被C1-6烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；m是1或2；n是0至2；o是0至6；p是0至3；或其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物，或其可藥用鹽。
具體而言，本發明涉及被取代的7-芳基氨基吡唑化合物及其鹽。本發明還涉及新的雜環化合物以及含有所述化合物的藥物組合物。
GABA，4-氨基丁酸，是腦中的重要抑制性遞質，維持神經元興奮和抑制之間的平衡。已經鑒別出三種主要類型的GABA受體GABAA、GABAB和GABAC受體。GABAA和GABAC受體是配體門控的離子通道(LGIC)，而GABAB受體是G-蛋白偶聯受體。LGIC受體是包括α1-6、β1-3、γ1-3、ρ1-3、δ、ε、π和θ亞基的雜五聚體。每個亞基包括四個跨膜域。N-末端結構域和C-結構域是胞外的，激動/拮抗結合位點位于N-末端。在第3和第4跨膜區域之間有細胞內袢(intracellular loop)(M.Chabib和G.A.R.Johnston，J.Med.Chem.200043(8)1427-1447)。
雖然在繼續研究以定義GABA LGIC受體的組成和解剖分布，然而已知顯性基序是α亞型改變的2α2β1γ。含有α1亞基的亞型裝配體(assemblies)存在于腦的大部分區域，被認為占大鼠中GABAA受體的40％。含有α2β2/3γ2和α3βnγ2/3寡聚物的亞型裝配體被認為分別占大鼠中GABAA受體的18％和17％(R.M.McKernan等人Trend Neurosci 199619139-143)。含有α5亞基的亞型裝配體主要在海馬區和皮質區表達，被認為代表大鼠中GABAA受體的4％。最常見的受體亞型裝配體是α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2裝配體(H.Mohler等人Neuroch.Res.199520(5)631-636)。
所有已知的GABAA受體含有大量不同的調節位點，它們中的一種是苯并二氮(BZ)結合位點。其它調節位點包括印防己毒素、巴比妥類、神經活性類固醇和乙醇的變構位點。BZ結合位點是最常研究的GABAA受體調節位點，并且是抗焦慮藥物如地西泮通過其發揮作用的位點。早期的放射性配體結合研究表明存在兩種不同的苯并二氮結合位點BZ1和BZ2。BZ1亞型已經被證明與包含α1亞基與β亞基和γ2的GABAA受體在生理上等同。這是含量最多的一種GABAA受體亞型。兩種其它的主要種群是α2βγ2和α3β2/3γ2亞型。這些一起組成了約另外35％的總GABAA受體所有組成部分。α2βγ2和α3β2/3γ2亞型表現出與BZ2亞型在生理學上等同。這些亞型的生理作用迄今仍不清楚，因為具有充足選擇性的激動劑或拮抗劑是未知的。
巴比妥類和苯并二氮類是臨床上首先可用的GABA受體調節劑之一，并且是用于焦慮、抑郁和其它精神病以及抗驚厥的常見處方藥。具有相對溫和副作用的苯并二氮類是具有較強副作用的巴比妥類的替代選擇。不幸的是，大多數早期的苯并二氮類具有相對有限的亞型選擇性，導致鎮靜、依賴性、認知受損、共濟失調和增強乙醇作用、耐受和階段。
遺傳學和分子生物學的進步提供了更精確的受體亞型選擇性探針，有希望獲得選擇性更高的藥物。含有α1、α2、α3或α5亞基的受體已經被分類為地西泮敏感型受體，而α4或α6被分類為地西泮不敏感型受體。具體而言，α1亞型與鎮靜有關，并且α1選擇性配體具有作為鎮靜劑的潛能(R.M.McKernan等人Nature Neurosci.20003(6)587-592)。已經鑒別出能結合α1亞型的催眠/鎮靜化合物(D.J.Sanger和H.Depoortere，CNS Drug Reviews，199847(5)323-340)。然而，鎮靜在抗焦慮藥中是不期望的。
與苯并二氮位點或其它變構位點選擇性結合并增強GABA開放GABAA受體通道的能力的化合物是GABA受體的激動劑(或正性變構調節劑)。與變構位點相互作用但負性調節GABA作用的化合物稱為反激動劑(負性變構調節劑)。反激動劑降低GABA開放受體通道的能力。與苯并二氮位點選擇性結合且對GABA活性沒有或幾乎沒有作用、但阻斷作用于此位點的GABAA受體激動劑或反激動劑的作用的第三類化合物稱為拮抗劑。作用于苯并二氮位點的激動劑表現出抗焦慮、鎮靜和催眠作用，而在該位點作為反激動劑起作用的化合物產生致焦慮(anxiogenic)、認知增強和促驚厥(proconvulsant)作用。
α1選擇性GABAA受體激動劑阿吡坦和唑吡坦在臨床上是催眠處方藥，這進一步表明，至少一些與已知抗焦慮藥物有關的鎮靜經含有α1亞基的GABAA受體介導。因此，相對于α1亞基與α2和/或α3亞基的相互作用更具選擇性的GABAA受體激動劑應當是引起鎮靜的傾向減少的有效抗焦慮藥。同樣，在α1亞型上為拮抗劑或反激動劑的藥物可能對抗由α1調節劑引起的鎮靜或催眠。
選擇性α2和α3配體更難以識別，這些受體之間的交叉活性是普遍的。已經報道了對α2/3的選擇性是α1的十至一百倍的化合物(參見例如W.R.Carling等人，WO 0044752)。用點突變的小鼠品系進行的實驗表明，α2而非α3亞型引起抗焦慮活性(U.Rudolph等人Trends Pharmacol.Sci.2001 22(4)188-194；K.Lw等人Science 2000290131-134)；然而，α3-選擇性反激動劑是致焦慮的和促驚厥的(I.J.Collins等人WO 9855480)。因為α2以及還可能有α3選擇性配體可能調節(BZ2)位點而不激活催眠鎮靜位點(BZ1)，所以它們能夠充當一類新的非鎮靜抗焦慮藥。其它非-BZ選擇性α2GABA調節劑也可表現出抗焦慮性質而沒有多數所不希望的作用。
本發明的GABAA受體的選擇性配體可用于治療和/或預防焦慮紊亂，例如有或無廣場恐怖癥的驚恐性障礙、無驚恐發作史的廣場恐怖癥、包括社交恐怖在內的恐怖癥、強迫癥、包括創傷后和急性應激紊亂在內的應激紊亂，以及泛化性或物質誘導的焦慮紊亂；抑郁或雙相性精神障礙，例如單次發作或復發性重癥抑郁障礙、情緒惡劣、雙相I和雙相II躁狂癥；精神分裂癥；學習和認知紊亂，如阿耳茨海默氏病和注意缺陷多動癥；睡眠紊亂和生理節律紊亂，例如在受累于時差或倒班工作的受治療者中；驚厥或癲癇發作，如癲癇癥，以及疼痛。
已經研究了其它神經遞質系統，調節5-羥色胺能神經傳遞的藥物已經證明在治療焦慮相關紊亂中有前景。近來，已經介紹了如丁螺旋酮(一種5HT1A受體的部分激動劑)和5-羥色胺攝取抑制劑(常用作抗抑郁藥)的藥物。GABAA選擇性配體可增強某些其它CNS活性化合物的作用。有證據表明，選擇性5-羥色胺攝取抑制劑(SSRIs)當與GABAA選擇性配體組合使用時表現出比單獨使用時強的抗抑郁活性。
本發明的某些吲唑化合物在于2002年12月3日提交的U.S.10/308,386中已經被公開為促皮質釋放素受體的拮抗劑，其全文引入本文作為參考。
如上所述，本發明涉及式I化合物或其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防或治療通過GABAA受體的正性變構調節劑來緩解的紊亂， 其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CHRfRg、CO2Ra、-C(O)NRaRb；氰基、氫、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、鹵素、-(CH2)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亞烷基、C3-8-環烯基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，或者R1是C1-10烷基，其中烷基鏈中的2至3個不鄰近的碳原子可任選被O-、-S-或-NRf-替換； R2是氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R3是芳基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6單烷基氨基磺酰基、二-C1-6烷基氨基磺酰基、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C16烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-6烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、C1-6氨基烷基、氨基羰基-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-6烷基、如下文苯基中所述任選被取代的苯基磺酰基和被C3-6環烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羥基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基和鹵素，其中所述的氨基各自任選被C1-6烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成雜環基或雜芳基環，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自羥基、氧代、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和鹵素，其中所述的氨基各自任選被C1-6烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc是氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-6雜烷基、雜環基、雜環基-C1-3烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-3烷基、苯基C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6環烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起形成二價基團，所述的二價基團選自C1-6烷叉基、C1-6雜烷叉基、C3-6環烷叉基、C3-6環烷基-C1-3烷叉基、C3-6環烷基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、C3-6雜環叉基、C3-6雜環基-C1-3烷叉基、C3-6雜環基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、雜芳基-C1-3烷叉基和雜芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和鹵素；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起形成C3-7環烷基或雜環基環；Rf是氫或C1-10烷基；Rg是C2-10鏈烯基；Rh是H或C1-3烷基；Ri是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6雜烷基或苯基，任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羥基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基和鹵素；Rj是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6雜烷基或吡啶基；A是CH2、O、S或NRf；Y是O或H，H；Z是O或NORf；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、C1-C6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、C1-3氨基烷基、氨基羰基-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、C5-8雜環基、雜環基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6環烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羥基-C1-3烷基、氰基、酰基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基和鹵素，其中所述的氨基各自任選被C1-3烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成雜環基或雜芳基環，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自羥基、氧代、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和鹵素，其中所述的氨基各自任選被C1-6烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；m是1或2；n是0至2；o是0至6；p是0至3。
通過GABAA受體的正性變構調節劑緩解的前述疾病可選自焦慮紊亂，有或無廣場恐怖癥的驚恐性障礙、無驚恐發作史的廣場恐怖癥、恐怖癥、社交恐怖、強迫癥、包括創傷后和急性應激紊亂在內的應激紊亂、泛化性或物質誘導的焦慮紊亂；抑郁癥或雙相性精神障礙、單次發作或復發性重癥抑郁障礙、情緒惡劣、精神分裂癥；學習和認知障礙、阿耳茨海默氏病和注意缺陷多動癥；睡眠紊亂和生理節律紊亂、驚厥或癲癇紊亂，如癲癇癥，以及疼痛。
本發明還涉及作為GABAA受體的正性變構調節劑的式I化合物以及含有式I化合物的藥物組合物。
在本發明的一個實施方案中，提供了如下定義的式I化合物，其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、氰基、-(CH2)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亞烷基，或者C1-10烷基，其中烷基鏈中的2至3個不鄰近的碳原子可任選被-O-、-S-或-NRf替換；R2是氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-3烷氧羰基-C1-3烷基、C1-6鹵代烷基；R3、Ra″、Rb″、Rf、RgRh、Ri、Rj、A、Y、Z、m、n、o和p如上定義；及其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物、溶劑化物、水合物或其可藥用鹽。
在本發明的另一實施方案中，提供了如下定義的式I化合物，其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、(CH2)oS(O)nRi、(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、C1-6鹵代烷基，或者IIa或IIb的四唑基C0-3亞烷基；Ri是C1-6烷基；R2是氫或C1-6烷基；R3是任選被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H；m是1；Ra、Rb、Ra′、Rb′、Ra″、Rb″、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rj、n、o和p如上定義；及其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物，或其可藥用鹽。
在本發明的另一實施方案中，提供了如下定義的式I化合物，其中R1是(CH2)oS(O)nRi、(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri；R2是甲基或乙基；n是2；o是0；Ri是C1-6烷基；R2是氫或C1-6烷基；R3是任選被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H；m是1；Ra″、Rb″、Rc、Rd、Re、Rj和p如上定義；及其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物，或其可藥用鹽。
在本發明的另一實施方案中，提供了如下定義的式I化合物，其中R1是乙炔基；R2是甲基或乙基；R3是任選被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H；m是1；Ra″、Rb″、Ra如上定義；及其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物，或其可藥用鹽。
在本發明的另一實施方案中，提供了如下定義的式I化合物，其中R1是IIa的四唑基C0-3亞烷基；R2是甲基或乙基；R3是任選被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H；m是1；Ra″、Rb″、Rh和p如上定義；及其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物，或其可藥用鹽。
在本發明的另一實施方案中，提供了如下定義的式I化合物，其中R1是IIb的四唑基C0-3亞烷基；R2是甲基或乙基；R3是任選被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H；m是1；Ra″、Rb″、Rh和p如上定義；及其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物，或其可藥用鹽。
在本發明的另一實施方案中，提供了預防或治療通過GABAA受體的正性變構調節劑來緩解的紊亂的方法，該方法包括給需要其的患者施用有效量的式I化合物及其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽，
其中R1、R2、R3、Ra、Rb、Ra′、Rb′、Ra″、Rb″、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、A、Y、Z、m、n、o和p如上定義。
在本發明的另一實施方案中，提供了預防或治療通過GABAA受體的正性變構調節劑來緩解的紊亂的方法，該方法包括施用有效量的式I化合物及其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽，其中R1是CRcRdRe、CHRfRg、鹵素、C2-10炔基、-(CH)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亞烷基、ORa或NRaRb；R3是任選被取代的芳基；Ra和Rb獨立地是氫或C1-6烷基；Rc是(i)氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRaRb；且Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基，或者(ii)Rc和Rd一起形成二價基團，所述的二價基團選自C1-6烷叉基、C1-6雜烷叉基、C3-6環烷叉基、C3-6環烷基-C1-3烷叉基、C3-6環烷基-C1-6烷叉基、C3-6雜環叉基、C3-6雜環基-C1-3烷叉基、C3-6雜環基烷基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷基-C1-6烷叉基、雜芳基-C1-3烷叉基和雜芳基-C1-6烷基-C1-3烷叉基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且Re是氫或C1-9烷基；并且Re是氫、C1-9烷基或C1-6烷氧基烷基；Rf是氫或C1-10烷基；Rg是C2-10鏈烯基；Ri是C1-6烷基；R2、Ra、Ra″、Rb″、Ra、Rb、Rh、Rj、A、Y、Z、m、n、o和p如上定義。
在本發明的另一實施方案中，提供了預防或治療通過GABAA受體的正性變構調節劑來緩解的紊亂的方法，該方法包括給需要其的患者施用有效量的式I化合物及其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽，其中R1是CRcRdRe、C2-10炔基、氯、溴、-(CH)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri或-C(＝Z)Rj；R3是任選被取代的芳基；Rc和Rd是氫且Re是C1-6烷基，或者Rc和Rd一起是C1-6烷叉基且Re是氫或C1-9烷基；Rf是氫或C1-10烷基；Rg是C2-10鏈烯基；Ri是C1-3烷基；R2、R3、Ra″、Rb″、Rj、A、Y、Z、m、n、o和p如上定義。
在本發明的另一實施方案中，提供了式I化合物及其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽在制備用于預防或治療通過GABAA受體的正性變構調節劑來緩解的紊亂的藥物中的用途，其中R1是IIa或IIb；R3是任選被取代的芳基；R2、Rh、Ra″、Rb″、A、Y、m和p如上定義。
在本發明的另一實施方案中，提供了用于預防或治療通過GABAA受體的正性變構調節劑來緩解的紊亂的藥物組合物，所述的組合物包含與至少一種稀釋劑、賦形劑或載體混合的治療有效量的式I化合物及其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物、溶劑化物、水合物、前藥或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、Ra、Rb、Ra′、Rb′、Ra″、Rb″、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、A、Y、Z、m、n、o和p如上定義。
除非另有規定，用在本申請、包括說明書和權利要求書中的下列術語具有下文給出的定義。必須注意，如說明書和所附權利要求書中所用的單數形式“一個”、“一種”和“該”包括復數稱謂，上下文另有明確指示除外。
短語“如上所述”指發明概述中首次提供的定義。
如本文所用的術語“烷基”或“低級烷基”指僅由碳和氫原子組成的單價直鏈或支鏈飽合烴基，具有1至10個且包括端值的碳原子，另有指示除外。“低級烷基”指具有1至6個碳原子的“烷基”。“烷基”的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基等。
如本文所用的術語“鏈烯基”指具有2至10個碳原子且具有一條或兩條烯族雙鍵的未被取代的烴鏈。如本文所用的“C2-10鏈烯基”指具有2至10個碳的鏈烯基。實例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
如本文所用的術語“炔基”指具有2至10個碳原子且具有一條或可能時具有兩條三鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。如本文所用的“C2-10炔基”指具有2至10個碳的炔基。實例有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
如本文所用的術語“亞烷基”指含一至六個碳原子且含端值的僅由碳和氫原子組成的二價直鏈或支鏈飽和烴基，另有指示除外。亞烷基的實例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞乙基、3-甲基亞丙基、2-乙基亞乙基、亞戊基、亞己基等。
如本文所用的術語“烷氧基”指基團-O-R，其中R是如本文所定義的低級烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
如本文所用的術語“烷硫基”指基團-S-烷基，其中烷基如本文所定義，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、己硫基，包括它們的異構體。如本文所用的“低級烷硫基”指帶有如前文所定義的“低級烷基”的烷硫基。如本文所用的“C1-10烷硫基”指其中烷基為C1-10的S-烷基。
如本文所用的術語“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”指基團-S(＝O)2R，其中R分別是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文所定義。
如本文所用的術語“烷基磺酰基氨基”和“芳基磺酰基氨基”指基團-NR′S(＝O)2R，其中R分別是烷基或芳基，且R′是氫或C1-3烷基，烷基和芳基如本文定義。
如本文所用的術語“烷基磺酰氧基”和“芳基磺酰氧基”指基團-OS(＝O)2R，其中R分別是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文定義。
如本文所用的術語“氨基磺酰基(或氨磺酰基)”指基團-S(O)2NH2。如本文所用的術語“烷基氨基磺酰基(或N-烷基氨磺酰基)”和“二烷基氨基磺酰基(N，N-二烷基氨磺酰基)”指基團-S(O)2NR′R″，其中R′和R″是氫和低級烷基，且R′和R″分別獨立地是低級烷基。烷基氨基磺酰基的實例包括但不限于甲基氨基磺酰基、異丙基氨基磺酰基。二烷基氨基磺酰基的實例包括但不限于二甲基氨基磺酰基、異丙基甲基氨基磺酰基。前綴N-烷基或N，N-二烷基可用芳基、雜芳基、雜環基或其它基團替換，表示其中氨基被不同于烷基的基團取代的情形。
如本文所用的術語“氨基磺酰基氨基”指基團-NR-S(O)2NR′R″。如本文所用的術語“N-烷基氨基磺酰基氨基或氨基磺酰基-N′-烷基氨基”指基團-NRS(O)2NH2或-NHS(O)2NHR′，其中R和R′是如本文定義的烷基。
如本文所用的術語“酰基氨基”指基團-NHC(＝O)R，其中R是氫或如本文定義的低級烷基。
如本文所用的術語“氨甲酰基”或“氨基羰基”指基團-CONH2。前綴“N-烷基氨甲酰基”或“N，N-二烷基氨甲酰基”分別指基團CONHR′或CONR′R″，其中R′和R”獨立地是如本文定義的烷基。前綴“N-芳基氨甲酰基”指基團CONHR′，其中R′是如本文定義的芳基。如本文所用的“氨基羰基烷基”指基團RR′，其中R表示亞烷基且R′是CONRR′，其中R和R′是烷基或氫。
如本文所用的術語“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分別指-NH2、-NHR和-NR2，且R是如本文定義的烷基。二烷基氨基中與氮連接的兩個烷基可以相同或不同。如本文所用的術語“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”或“二烷基氨基烷基”分別指NH2(CH2)n-、RHN(CH2)n-和R2N(CH2)n-，其中n是1至6且R是如上定義的烷基。如本文所用的“C1-10烷基氨基”指其中烷基是C1-10的-氨基烷基。如本文所用的術語“苯基氨基”指-NHPh，其中Ph表示任選被取代的苯基。
如本文所用的術語“烷氧基烷基”指基團R′R″-，其中R′是如本文定義的烷氧基且R″是如本文定義的亞烷基，可以理解，烷氧基烷基的連接點在亞烷基上。C1-6烷氧基烷基指其中烷基由1-6個碳原子(烷氧基中的碳原子不計算在內)組成的基團。C1-3烷氧基C1-6烷基指其中烷基由1-6個碳原子組成且烷氧基是1-3個碳的基團。實例有甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基，包括它們的異構體。
如本文所用的術語“環烷基”指由一個或多個環組成的單價飽和碳環基團，其可任選被如下基團取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、鹵代、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基和磺酰基氨基，另有指示除外。環烷基的實例包括但不限于環丙基、環丁基、3-乙基環丁基、環戊基、環庚基等。
如本文所用的術語“環烷基烷基”指基團-R′R″，其中R′是如本文定義的亞烷基且R″是如本文定義的環烷基。環烷基烷基的實例包括但不限于環丙基甲基、環己基甲基、環戊基乙基等。
如本文所用的術語“環烯基”指由一個或多個環組成的單價不飽和碳環基團，其可任選被如下基團取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、鹵代、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基和磺酰基氨基，另有指示除外。環烯基的實例包括但不限于環丁烯-1-基、3-乙基環丁烯-1-基、環戊烯-1-基、3-氟環庚烯-1-基等。
如本文所用的術語“鹵素”或“鹵代”指氟、溴、溴或碘以及它們的組合。
如本文所用的術語“鹵代烷基”指在任意位置被一個或多個如本文所定義的鹵素原子取代的如本文所定義的低級烷基。鹵代烷基的實例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氯乙基等。
如本文所用的術語“芳基”指具有至少一個芳環的6-12個環碳原子的單環或二環，可以理解芳基的連接點在芳環上。芳基任選獨立地被一個或多個取代基、優選一個至三個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基、酰基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、-SO2NR′R″(其中R′和R″獨立地是氫或烷基)、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基、羥基、鹵代、硝基、氰基、硫代、亞甲二氧基或亞乙二氧基。更具體而言，術語芳基包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、3，4-亞甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氫喹啉-7-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基等。
如本文所用的術語“雜芳基”指5至12個環原子的單環或雙環，具有至少一個含有一個、兩個或三個選自氮、氧和硫的環雜原子且其余環原子為碳的芳環，可以理解，雜芳基的連接點在芳環上。對本領域技術人員眾所周知的是，雜芳基環比它們的全碳副本具有較低的芳香性。因此，對于本發明的目的，雜芳基僅需要具有一定程度的芳香性。雜芳基環任選獨立地被一個或多個、優選一個或兩個取代基取代，所述的取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基、酰基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、-SO2NR′R″(其中R′和R”獨立地是氫或烷基)、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基、羥基、鹵代、硝基、氰基、硫代、亞甲二氧基或亞乙二氧基。更具體而言，術語雜芳基指具有5至6個環原子、包括1至2個雜原子在內的單環芳香基團，包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異唑基、吡咯基、吡唑基和嘧啶基，以及它們的衍生物。另外，術語雜芳基指具有9至10個環原子、包括1至3個雜原子在內的雙環芳香基團，包括但不限于苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并唑基、喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉基、異喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異唑基和苯并噻吩基，以及它們的衍生物。
如本文所用的術語“雜烷基”指其中一個、兩個或三個氫原子已經被獨立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整數)的取代基替換的如本文定義的烷基，可以理解，雜烷基的連接點是經碳原子的，其中Ra是氫、酰基、烷基、環烷基或環烷基烷基；且Rb和Rc獨立地選自氫、酰基、烷基、環烷基或環烷基烷基；當n是0時，Rd是氫、烷基、環烷基和環烷基烷基。當n是1或2時，Rd是烷基、環烷基、環烷基烷基、氨基、酰基氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。代表性實例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
如本文所用的術語“雜環基”指飽和或不飽和的非芳香單環或二環，其具有3至10個環原子，其中一個或兩個環原子是選自NR′、O或S(O)n(其中R′是烷基、雜烷基或氫且n是0至2的整數)的雜原子且其余環原子為碳。雜環基任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自羥基、氧代、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基和酰基。術語雜環基包括但不限于四氫吡喃基、哌啶子基、四氫嘧啶-5-基、四氫嘧啶-1-基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、嗎啉代基、硫嗎啉代基、硫嗎啉代基-1-氧化物、硫嗎啉代基-1，1-二氧化物、吡咯啉基、咪唑啉基、四氫喹啉-1-基和四氫異喹啉-2-基等。
如本文所用的術語“芳基烷基”指基團-R′R″，其中R′是如本文定義的亞烷基且R″是如本文定義的芳基。芳基烷基的實例包括但不限于4-氟苯基甲基、芐基、3，4-二氯苯基乙基等。
如本文所用的術語“雜芳基烷基”指基團-R′R″，其中R′是如本文定義的亞烷基且R″是如本文定義的雜芳基。雜芳基烷基的實例包括但不限于例如3-吡啶基甲基、4-氯嘧啶-2-基甲基、2-噻吩-2-基乙基等。
如本文所用的術語“雜環基烷基”指基團-R′R″，其中R′是如本文定義的亞烷基且R″是如本文定義的雜環基。雜環基烷基的實例包括但不限于四氫吡喃-2-基甲基、2-哌啶基甲基、3-哌啶基甲基、嗎啉-1-基丙基等。
如本文所用的術語“烷基氨基”指基團-NR′R″，其中R′是氫或如本文定義的烷基且R″是如本文定義的烷基。烷基氨基的實例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、環丙基甲基氨基、二環丙基甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基等。術語二烷基氨基指其中R′是烷基的情形。
如本文所用的術語“酰基”指式-C(O)H的甲酰基，或者式-C(O)R′的羰基，其中R′選自如本文定義的C1-18烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基或氨基，其中所述的氨基任選被烷基單取代或二取代，或者所述的氨基被含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中。
如本文所用的術語“烷叉基”指二價基團＝CRR′，其中R和R′獨立地是如本文定義的烷基或氫。烷叉基的實例包括但不限于乙叉基、丙叉基、丁叉基等。
如本文所用的術語“環烷叉基”指二價基團＝CRR′，其中R和R′與它們所連接的碳一起形成二價的如本文定義的環烷基。環烷叉基的實例包括但不限于環戊叉基、3-氟環己叉基等。
“環烷基-烷叉基”指二價基團＝CRR′，其中R是如本文定義的烷基或氫且R′是如本文定義的環烷基。環烷基-烷叉基的實例包括但不限于環丙基甲叉基、環己基甲叉基、1-環戊基乙叉基等。C4-7環烷基C1-3烷叉基指其中環烷基是4-7個碳原子且烷叉基是1-3個碳原子的部分。
如本文所用的術語“環烷基烷基-烷叉基”指二價基團＝CRR′，其中R是如本文定義的烷基或氫且R′是如本文定義的環烷基烷基。環烷基烷基-烷叉基的實例包括但不限于2-環戊基乙叉基、1-環己基丙叉-2-基等。
如本文所用的術語“雜烷叉基”指二價基團＝CRR′，其中R是如本文定義的雜烷基、鹵代烷基、烷基或氫，且R′是如本文定義的雜烷基或鹵代烷基。雜烷叉基的實例包括但不限于3，3，3-三氟丙叉基、2-羥基丁叉基、3-氨基丙叉基等。
如本文所用的術語“雜環叉基”指二價基團＝CRR′，其中R和R′與它們所連接的碳一起形成二價的如本文定義的雜環基。雜環叉基的實例包括但不限于吡咯烷叉-2-基、四氫吡喃叉-4-基、哌啶叉-4-基等。
如本文所用的術語“雜環基-烷叉基”指二價基團＝CRR′，其中R是如本文定義的烷基或氫，且R′是如本文定義的雜環基。雜環基-烷叉基的實例包括但不限于4-哌啶基甲叉基、4-甲基-1-哌嗪基甲叉基等。
如本文所用的術語“雜環基烷基-烷叉基”指二價基團＝CRR′，其中R是如本文定義的烷基或氫，且R′是如本文定義的雜環基烷基。雜環基烷基-烷叉基的實例包括但不限于2-四氫吡喃-4-基乙叉基、1-(哌啶-3-基)丙叉-2-基等。
如本文所用的術語“芳基烷叉基”指二價基團＝CRR′，其中R是如本文定義的芳基、烷基或氫，且R′是如本文定義的芳基。芳基烷叉基的實例包括但不限于4-氯苯基甲叉基、6，7-二甲氧基萘-2-基甲叉基等。
如本文所用的術語“芳基烷基-烷叉基”指二價基團＝CRR′，其中R是如本文定義的烷基或氫，且R′是如本文定義的芳基烷基。芳基烷基-烷叉基的實例包括但不限于2-(4-三氟甲基苯基)乙叉基、1-(3，4-二氯苯基)丙叉-2-基等。
如本文所用的術語“雜芳基烷叉基”指二價基團＝CRR′，其中R是如本文定義的烷基或氫，且R′是如本文定義的雜芳基。雜芳基烷叉基的實例包括但不限于3-吡啶基甲叉、4-氯-2-嘧啶基甲叉等。
如本文所用的術語“雜芳基烷基-烷叉基”指二價基團＝CRR′，其中R是如本文定義的烷基或氫，且R′是如本文定義的雜芳基烷基。雜芳基烷基-烷叉基的實例包括但不限于2-(4-三氟甲基嘧啶基)乙叉基、1-(噻吩-2-基)丙叉-2-基等。
如本文所用的術語“苯基磺酰基”指單價基團C6H5SO2-。苯基可以是未被取代的或者被一個或多個如“芳基”定義中所定義的適宜取代基取代。
如本文所用的術語“烷氧羰基”指單價基團-C(O)-OR，其中R是如本文定義的低級烷基。烷氧羰基的實例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基等。
術語“烷氧基烷基羰基”指單價基團-C(O)-R-OR′，其中R是如本文定義的亞烷基且R′是如本文定義的低級烷基。烷氧基烷基羰基的實例包括但不限于甲氧基甲基羰基、乙氧基甲基羰基等。
可以理解，本文所述的定義可附加形成化學相關的組合，例如“雜烷基芳基”、“鹵代烷基雜芳基”、“芳基烷基雜環基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。
“任選的”或“任選”意味著隨后所述的事件或情況可以但不需要發生，并且該說明包括其中該事件或情況發生的情形和其中不發生的情形。例如，“任選的鍵”意味著該鍵可以存在也可以不存在，并且該說明包括單鍵、雙鍵或叁鍵。
“離去基團”表示具有在合成有機化學中按照慣例與之有關的含義的基團，即在烷基化條件下可被置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限于鹵素、烷烴或亞芳基磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二鹵代氧膦基氧基、任選被取代的芐氧基、異丙氧基和酰氧基等。
“保護基團”指選擇性阻斷多官能化合物的一個反應活性位點以至化學反應選擇性地在另一未被保護的反應活性位點(意指在合成化學中通常與之有關)進行的基團。本發明的某些過程依賴于保護基團來阻斷試劑中存在的反應活性氧原子。醇羥基或酚羥基的可接受的保護基團(可隨后選擇性地除去)包括作為乙酸酯、鹵代烷基碳酸酯、芐基醚、烷基甲硅烷基醚、雜環基醚、甲基或烷基醚等保護的羥基。羧基的保護或阻斷基團與羥基類似，優選是叔丁基、芐基或甲基酯。
“氨基保護基團”指這樣的保護基團意欲保護氮原子避免在合成過程中發生不期望的反應的有機基團，其包括但不限于芐基、芐氧羰基(CBZ)、對甲氧基芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、三氟乙酰基等。優選使用BOC或CBZ作為氨基保護基團，因為它們相對易于除去，例如當為BOC時通過與溫和的酸如三氟乙酸或鹽酸在乙酸乙酯溶劑中接觸來除去，或者當為CBZ時通過催化氫化除去。
“羥基保護基團”指保護羥基的保護基團，否則羥基將被某些化學反應修飾。適宜的羥基保護基團包括醚形成基團，可在所有其它反應步驟完成后容易地除去，例如在它們的苯基環上任選被取代的芐基或三苯甲基。其它適宜的羥基保護基團包括烷基醚基團、四氫吡喃基、甲硅烷基、三烷基甲硅烷基醚基團和烯丙基。
“去保護”指保護基團在選擇性反應完成后被除去的過程。某些保護基團由于它們的便利性或相對易于除去因而是優選的。被保護羥基或羧基的去保護試劑包括碳酸鉀或碳酸鈉、氫氧化鋰的醇溶液、在甲醇中的鋅、乙酸、三氟乙酸、鈀催化劑或三溴化硼等。
“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”表示在就其所描述的反應條件下惰性的溶劑，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亞甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二烷和吡啶等。除非有相反指定，用在本發明的反應中的溶劑是惰性溶劑。
“異構化”表示這樣的化合物，它們具有相同的分子式，但是它們的原子鍵合屬性或順序或者它們的原子在空間中的排列不同。它們的原子在空間中的排列上不同的異構體稱為“立體異構體”。彼此不是鏡像的立體異構體稱為“非對映異構體”，為不可疊加鏡像的立體異構體稱為“對映異構體”，有時稱旋光異構體。與四個不相同取代基鍵合的碳原子稱為“手性中心”。
“手性異構體”表示具有一個手性中心的化合物。它具有兩種相反手性的對映異構形式，可以以單獨的對映異構體存在，或者可以以對映異構體的混合物存在。含有等量的相反手性的單獨對映異構形式的混合物稱為“外消旋混合物”。具有一個以上手性中心的化合物具有2n-1個對映異構體對，其中n是手性中心數。具有一個以上手性中心的化合物既可以以單獨的非對映異構體存在，也可以以非對映異構體的混合物存在，稱為“非對映異構混合物”。當存在一個手性中心時，立體異構體可以借助該手性中心的絕對構型(R或S)進行表征。絕對構型表示與該手性中心連接的取代基的空間排列。與有關手性中心連接的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的“定序規則”(Sequence Rule)進行定序[Cahn等人，Angew.Chem.Inter.編輯.1966，5385；勘誤511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold J.Chem.Soc.(倫敦)1951，612；Cahn等人Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116]。
“幾何異構體”指由于它們存在雙鍵旋轉受阻產生的非對映異構體。這些構型通過命名字首的“順式”和“反式”或者Z和E來區分，這表明基團根據Cahn-Ingold-Prelog規則在分子中雙鍵的同側或對側。
“阻轉異構體”指由于它們在中間鍵上存在大基團旋轉受阻產生的異構體。
“基本純的”指與其它可能的構型相比存在至少約90摩爾百分比、更優選至少約95摩爾百分比、最優選約98摩爾百分比的所需對映異構體或立體異構體。
“可藥用”意味著可用于制備藥物組合物，一般是安全無毒的，即非生物學也非其它方面所不期望的，并且包括獸醫學及人類藥用可接受的。
化合物的“可藥用鹽”表示這樣的鹽，它們是如本文所定義的可藥用的，并且具備母體化合物的所需藥理活性。這類鹽包括(1)與無機酸或有機酸生成的酸加成鹽，所述的無機酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有機酸例如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸或三甲基乙酸等；或者(2)當存在于母體化合物中的酸性質子被金屬離子替換或與有機或無機堿配位時所生成的鹽，所述的金屬離子例如是堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子。可接受的有機堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺和氨丁三醇等。可接受的無機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優選的可藥用鹽是從乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、枸櫞酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂所生成的鹽。應當理解，所有對可藥用鹽的稱謂包括同一酸加成鹽的如本文所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶型物)。
“晶形”(或多晶型物)指其中化合物可結晶成不同晶體填充排列的晶體結構，所有這些化合物具有相同的元素組成。不同晶形通常具有不同的X-射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶形、旋光和電學性質、穩定性和溶解度。重結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度和其它因素可使得一種晶形占主導地位。
“溶劑化物”表示這樣的溶劑加成形式，它們含有化學計量的或非化學計量的溶劑。有些化合物具有在結晶固體狀態下俘獲固定摩爾比溶劑分子的趨勢，從而生成溶劑化物。如果溶劑是水，那么所生成的溶劑化物是水合物，當溶劑是醇時，所生成的溶劑化物是醇化物。水合物借助一個或多個水分子與一個物質分子結合而生成，其中水保留它的分子狀態H2O，這類結合能夠生成一種或多種水合物。
“前藥”或“前體藥物”表示化合物的無藥理活性的形式，它必須在給藥后由受治療者經體內代謝(例如通過體液或酶)為化合物的藥理活性形式，以產生所需的藥理效果。如下制備式I或式II化合物的前藥以修飾可在體內被裂解以釋放母體化合物的方式修飾一個或多個存在于式I或式II化合物中的官能團。前藥包括如下定義的式I或式II化合物其中式I或式II化合物中的羥基、氨基、巰基、羧基或羰基與任意可以被體內裂解以重新分別生成游離的羥基、氨基、巰基、羧基或羰基的基團鍵合。前藥的實例包括但不限于式I或式II化合物中的羥基官能團的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基羰基)、羧基官能團的酯(例如乙酯、嗎啉基乙醇酯)、N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、氨基官能團的N-曼尼希堿、席夫堿與烯胺酮以及酮與醛官能團的肟、縮醛、縮酮與烯醇酯等。
前藥能夠在吸收之前、吸收期間、吸收之后或者在特定部位被代謝。盡管很多化合物的代謝主要發生在肝臟，然而幾乎所有其它組織和器官、尤其是肺都能夠進行不同程度的代謝。化合物的前藥形式可例如用于改善生物利用度、提高受治療者的可接受性(例如掩蔽或減少令人不快的特征，例如苦味或胃腸道刺激性)、改變溶解度(例如為了靜脈內應用)、提供延長或持續釋放或傳送、改善配制的容易程度或者提供化合物的靶點特異性釋放。本文所指的化合物包括化合物的前藥形式。前藥在下列文獻中有描述“藥物設計和藥物作用的有機化學”(The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action，Richard B.Silverman，Academic出版社，圣地亞哥，1992，第8章″前藥和藥物傳送系統″，第352-401頁)；“前藥設計”(Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯，Elsevier Science，阿姆斯特丹，1985)；“經前藥及類似物的生物藥劑學性質設計”(Design ofBiopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs，E.B.Roche編輯，美國藥學協會，華盛頓，1977)；和“藥物傳送系統”(Drug DeliverySystems，R.L.Juliano編輯，牛津大學出版社，牛津城，1980)。
“受治療者”表示哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物表示哺乳綱的任意成員，包括但不限于人類；非人類靈長類，例如猩猩和其它猿以及猴；農場動物，例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養動物，例如兔、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒類，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥類等。術語“受治療者”不表示特定的年齡或性別。
“治療有效量”表示化合物在施用于受治療者來治療疾病狀態時、足以實現對這類疾病狀態的治療的量。“治療有效量”將因化合物、被治療的疾病狀態、所治療疾病的嚴重性、受治療者的年齡與相對健康狀況、給藥的途徑與方式、主治醫師或獸醫的判斷和其它因素而異。
“疾病狀態”指任意疾病、病癥、癥狀或適應癥。
疾病狀態的“治療”包括(1)預防該疾病狀態，即在可能患有或易患有該疾病狀態、但尚未經歷或顯示出該疾病狀態的癥狀的受治療者中使該疾病狀態的臨床癥狀不發展；(2)抑制該疾病狀態，即阻止該疾病狀態或其臨床癥狀的發展；或者(3)緩解該疾病狀態，即導致該疾病狀態或其臨床癥狀暫時或永久性消退。
“心境障礙”或“情感障礙”指其中心境的普遍紊亂構成核心表現的病理心理學病癥。這些術語包括焦慮和相關神經癥，尤其是抑郁形式。“心境障礙”或“情感障礙”的實例包括但不限于抑郁癥、重癥抑郁性障礙、單次發作抑郁癥、復發性抑郁癥、兒童癖嗜誘導的抑郁癥、產后抑郁癥、精神抑郁癥、單相性精神障礙、表現有失眠和進食紊亂的雙相性精神障礙、情緒惡劣、雙重抑郁、病態及臨床抑郁癥、躁狂癥和躁郁循環性氣質。
本文所述的式I化合物可通過標準合成方法來制備。具體而言，對于其中R2、R3和n如上所述的某些式I化合物可由中間體溴吡唑7來制備，中間體溴吡唑7的合成如流程1所示。
流程1 根據流程1，任選被取代的苯胺1(R3是任選獨立地被一至三個取代基取代的苯基)用具有ω-離去基團如鹵素的甲酸衍生物酰化，得到酰胺2，隨后在堿性條件下環化至具有離去基團的碳上，產生3。N-芳基內酰胺3轉化為相應的硫酮4，去質子化，C-酰化，同時S-甲基化，形成甲酸甲酯5。用R2-取代的肼處理5，得到吡唑啉酮-稠合的雜環6，將其溴化得到溴吡唑7。其中R3是雜芳基的化合物可通過用任選被取代的雜芳基胺替換苯胺來類似地制備。例如，化合物1-12(表1)以2-二甲基氨基-4-甲基-5-氨基吡啶為原料來制備(T.Ebara等人JP54028330[CAN 9140904])。
流程2 中間體溴吡唑7被轉化為如流程2所示的式I化合物，對于式I而言，其中R2、R3、R5、Rd、Re和n如上所述。中間體溴吡唑7被金屬化，與醛或酮(ReC(O)CH2R5)反應，得到醇8a，其可被消去生成相應的烯烴9。根據Re和R5的性質，由消去反應得到烯烴9所產生的雙鍵立體化學可以是E-雙鍵、Z-雙鍵或兩者各種比例的混合物。烯烴9隨后通過例如氫化反應，得到烷烴10。10中如上定義的Rd分別相應于醇8a或烯烴9的CH2-R5或CH-R5。或者，醇8a可以被去氧，例如在自由基條件下被去氧，直接得到烷烴10。7的金屬化得到負碳離子，其通常用于通過用各種親電子試劑淬滅來制備各種3-取代的化合物，所述親電子試劑包括烷基鹵、正電性鹵衍生物(如Br2和DAST)、二甲基二硫化物、甲烷硫代磺酸甲酯等。所列實例并非限制性的，可選的親電子試劑將容易地被本領域技術人員識別。
流程3 或者，中間體溴吡唑7被轉化為如流程3所示的其中R3是RaRbN的式I化合物，對于式I而言，其中R2、R3、Ra、Rb和n如上所述。使中間體溴吡唑7金屬化，與二氧化碳或二氧化碳等同物反應，得到甲酸11。經酰胺重排，例如通過Hofmann、Lossen或Schmidt反應，或者如流程3所示通過涉及中間體氨甲酸酯12的Curtius重排，酸11被轉化為相應的胺13。分別通過采用適宜醛或酮和還原劑如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等的還原胺化或依次還原胺化，胺13被轉化為單或二取代的胺14。或者，通過用適宜的羧酸衍生物如相應的酰氯酰化并用適宜的還原劑如二硼烷、硼烷-THF復合物等還原，胺13被轉化為單或二取代的胺14。胺13向單或二取代的胺14的另一可選轉化是用適宜的烷化劑如甲基碘、乙基溴等任選在堿性條件下進行的烷基化。可以理解，可以采用與本文所述相同的合成途徑引入各取代基Ra和Rb，或者可通過與本文所述不同的合成途徑引入各取代基。
流程4
或者，中間體甲酸11被轉化為如流程4所示的式I化合物，其中R2、R3、Ra、Rb和n如上所述。中間體甲酸11被轉化為相應的酰胺15并任選進一步還原為胺16。
流程5 或者，吡唑啉酮稠合的雜環6被轉化為式I的3-烷氧基吡唑衍生物(17)，其中式I中的R2、R3、Ra和n如上文流程5中所示。
流程6 x＝任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基或者，中間體溴吡唑7被轉化為式I的3-芳基吡唑和3-雜芳基吡唑化合物，其中R2、R3和n如上文流程6中所示。根據流程6，中間體溴吡唑7進行金屬催化的芳基偶聯反應，得到芳基或雜芳基吡唑，例如其中X是任選被取代的苯基的苯基吡唑18。
流程1-6中所示的合成途徑適于制備其它式I化合物，包括如下定義的那些化合物，其中如上定義的R3例如是萘基、嘧啶基或吡啶基，它們各自任選被取代。還可以理解，流程1-6的示例性合成序列中的R2可以是如上文定義的保護基團，其可常規地除去，得到R2為氫，或者引入為如上文定義的烷基、芳基、酰基或烷基磺酰基的R2。
本發明的化合物可以用載體配制成多種口服給藥劑型。可藥用載體可以是固態或液態。口服施用可以是片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑、糖漿劑和混懸劑。本發明的化合物當通過其它途徑施用時也是有效的，其它施用途徑包括連續(靜脈滴注)、局部、胃腸道外、肌內、靜脈內、皮下、透皮(其可包含滲透促進劑)、口腔、經鼻、吸入和栓劑施用。優選的施用方式通常是采用常規日劑量方案的口服，其可根據困擾程度和患者對活性成分的響應來調節。
本發明的一種或多種化合物及它們的可藥用鹽以及一種或多種常規賦形劑、載體或稀釋劑可以是藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑型可包括常規比例的常規成分，可有或無其它活性化合物或要素物質，并且單位劑型可包含任何與所采用的預期日劑量范圍等同的適宜有效量的活性成分。所采用的藥物組合物可以是固態如片劑或填充膠囊、半固態、粉末、緩釋制劑或液態如溶液、混懸液、乳劑、酏劑或口服填充膠囊；或者是直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者是用于胃腸道外的無菌注射溶液的形式。典型制劑含有約5％至約95％的活性化合物(w/w)。
如本文所用的術語“賦形劑”指用于制備藥物組合物且通常是安全無毒、即非生物學也非其它方面所不期望的化合物，包括獸用及人藥用可接受的賦形劑。如本文所用的術語“賦形劑“包括一種和多于一種這樣的賦形劑。
固態形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固態載體可以是一種或多種物質，該物質還可以作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或微囊化材料。為粉末時，載體通常為細分固體，該細分固體是與細分活性成分的混合物。為片劑時，活性成分通常以適宜比例與具有必要粘合能力的載體相混合，并壓制成所期望的形狀和大小。適宜載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟和可可脂等。液態形式的制劑包括溶液、混懸液和乳劑，并且除活性成分之外還可包含著色劑、矯味劑、穩定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑和增溶劑等。
如本文所用的術語“制劑”或“劑型”意欲包括活性化合物與包膠材料如載體的制劑，如果為膠囊時，其中活性成分(有或無載體)被相關載體包圍。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以作為適于口服給藥的固態形式。
液體制劑也適于口服給藥，包括乳劑、糖漿、酏劑和含水溶液，含水混懸液也是適于口服施用的形式。這些還包括在臨用前轉化為液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中制備，或可以包含乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。經將活性成分溶于水中并加入適宜著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑，可以制備含水溶液。經將細分活性成分與粘性物質如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的助懸劑分散于水中，可以制備含水混懸液。
本發明的化合物可制備成用于胃腸道外給藥(例如經注射，例如單次快速靜脈注射或連續輸注)的形式，且可以以單位劑型存在于安瓿、預裝注射器、小體積輸液或存在于含額外防腐劑的多劑量容器中。組合物可采用下列形式在油性或水性溶媒中的混懸液、溶液或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實施包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)以及可注射的有機酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配方試劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩定劑和/或分散劑。或者，活性成分也可以是在臨用前用適宜溶媒如無菌、無熱原的水配制的粉末形式，該粉末形式通過無菌分裝無菌的固體或者由溶液冷凍干燥而獲得。
本發明的化合物也可制備成對表皮局部給藥的形式，例如軟膏、霜劑、洗劑或透皮貼劑。軟膏和霜劑可以例如用水性或油性基質并加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑來制備。洗劑可以用水性或油性基質來制備，并且通常還含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于在口腔中局部給藥的制劑包括含有活性藥物和矯味基質的錠劑，所述基質通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠；包含活性成分和惰性基質的錠劑，所述基質例如是明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；和含有活性成分和適宜液態載體的嗽口劑。
本發明的化合物還可制備成以栓劑形式給藥的形式。首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并將活性成分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔化的均勻混合物傾至適宜大小的容器中，冷卻并固化。
本發明的化合物也制備成用于陰道給藥的形式。除活性成分以外還含有本領域已知的載體的陰道栓劑、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑是適宜的。
本發明的化合物可制備成經鼻給藥的形式。通過常規方法如采用滴管、移液管或噴霧器將溶液或混懸液直接用于鼻腔。制劑可以以單或多劑量的形式提供。當為滴管或移液管的多劑量形式時，可以對患者施用適宜的預定體積的溶液或混懸液來進行給藥。當采用噴霧器時，可例如通過計量霧化噴霧器泵來給藥。
本發明的化合物可制備成氣霧劑給藥、特別是對呼吸道和包括鼻內給藥的形式。化合物通常具有較小的粒徑，例如5微米或更小。該粒徑可以通過本領域已知的方法、例如微粉化獲得。活性成分可以以含有適宜拋射劑的加壓包裝提供，所述的拋射劑例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑也可以便利地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物劑量可以通過計量閥控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物與適宜的粉末基質如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末載體可在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑型給出，例如明膠或發泡包裝的膠囊或藥筒，粉末可從其中通過吸入給藥。
如果需要，制劑可采用適于將活性成分緩釋或控釋給藥的腸溶包衣來制備。例如本發明的化合物可以制備成經皮或皮下藥物傳送裝置。當有必要緩釋化合物和當患者對治療方案的順應性非常關鍵時，這些傳送系統是有利的。透皮傳送系統中的化合物通常加入皮膚粘著固態支撐物。所感興趣的化合物也可加入有滲透促進劑如氮酮(1-十二基氮雜環庚-2-酮)。緩釋傳送系統可以通過手術或注射皮下植入于皮下層。皮下植入劑將化合物包封在脂溶性膜如硅橡膠或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
適宜的制劑以及藥用載體、稀釋劑和賦形劑在RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy(1995.E.W.Martin編輯，Mack PublishingCompany，第19版，伊斯頓，賓夕凡尼亞州)中有描述。制劑領域的技術人員可在本發明說明書的教導范圍內改變制劑，以提供用于特定施用途徑的各種制劑，而不會使本發明的組合物不穩定或危害其治療活性。
對本發明化合物進行改變可使得它們更溶于水或其它溶媒，例如可通過小的改變(例如形成鹽、酯化等)可容易地完成，這些是本領域普通技術人員已知的。本領域技術人員還已知的是，改變特定化合物的施用途徑和劑量方案，以管理本發明化合物的藥動學而在患者中達到最大生物效應。
藥物組合物優選是單位劑型。在這種劑型中，制劑被細分為含有適宜量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制備、含有分開量制劑的包裝，例如包裝片劑、膠囊和小瓶或安瓿中的粉末。而且，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是包裝形式的適宜數量的任意這些劑型。
給出實施例28的藥物組合物以使本領域技術人員更清楚地理解和實施本發明。它們不應當看作限制而僅僅是解釋和示例本發明的范圍。
實施例給出下列制備方法和實施例以便本領域的技術人員更清楚地理解且實施本發明。它們不應被認為限定了本發明的范圍，而僅用作說明和示例。
已經努力確保所用數值(例如量、溫度等)的準確性，但是一些實驗誤差和偏差(包括校準、數值舍入等的差異)當然應當是允許的。
本發明的化合物可通過下文所示和描述的示例性合成反應流程中描述的多種方法來制備。制備這些化合物的原料和試劑通常可從供應商如Aldrich化學公司處獲得，或者可按照參考文獻中所給出的本領域技術人員已知的方法來制備，例如“有機合成的Fieser及Fieser′s試劑”(Fieser andFieser′s Reagents for Organic Synthesis，Wiley & Sons紐約，第1-21卷)；R.C.LaRock的“綜合有機轉化”(Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCH，紐約1999)；“綜合有機合成”(Comprehensive OrganicSynthesis，B.Trosth和I.Fleming編輯，第1-9卷Pergamon，牛津，1991)；“綜合雜環化學”(Comprehensive Heterocycle Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees編輯，Pergamon，牛津，1984，第1-9卷)；“綜合雜環化學II”(Comprehensive Heterocycle Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees編輯，Pergamon，牛津，1996，第1-11卷)；和“有機反應”(Organic Reactions，Wiley & Sons紐約，1991，第1-40卷)。下述合成反應流程僅用于解釋可合成本發明化合物的一些方法，可以對這些合成反應流程作出各種改變，并且本領域技術人員參考本申請中的公開內容可以得到提示。
如果需要的話，可以利用常規技術來分離和純化合成反應流程的原料和中間體，所述常規技術包括但不限于過濾、蒸餾、結晶和色譜法等。可以利用常規手段鑒別這些材料，包括物理常數和光譜數據。
除非有相反指定，本文所述的反應優選在大氣壓下和惰性氣氛中進行，溫度范圍為約-78℃至約150℃，更優選約0℃至約125℃，最優選和適宜地為約室溫(或環境溫度)，例如約20℃。
下列流程中的一些化合物用通式表示；然而，本領域技術人員將可以立即理解可改變R基團的性質以得到各種本發明所考慮的化合物。而且，反應條件是示例性的，并且替代的條件是眾所周知的。下列實施例中的反應序列不意欲限制本發明在權利要求中所給出的范圍。
一般而言，用在本申請中的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，這是一種用于生成IUPAC系統命名的Beilstein Institute計算機系統。
實施例13-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-1)
步驟15-氯戊酸(2-氯-4，6-二甲基苯基)酰胺 向2-氯-4，6-二甲基苯胺(14.7g)和二異丙基乙胺(18mL)在150mL THF中的溶液中加入5-氯戊酰氯(12.2mL)在75mL THF中的溶液。待反應混合物于室溫攪拌過夜后，過濾，濾液經旋轉蒸發儀濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用1M HCl水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。然后將乙酸乙酯溶液經硫酸鎂干燥，經旋轉蒸發儀濃縮，得到固體，將其與己烷和乙醚的1∶1混合物合并。待該混合物攪拌1小時后，過濾，收集固體并干燥，得到12.2g 5-氯戊酸(2-氯-4，6-二甲基苯基)酰胺mp 80.6-82.9℃。
步驟21-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-酮 將5-氯戊酸(2-氯-4，6-二甲基苯基)酰胺(21.7g)、叔丁醇鉀(9.34g)和碘化鈉(1.2g)在200mL叔丁醇中合并，將混合物在60℃油浴中攪拌3小時。冷卻至室溫后，將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。水相另外用乙酸乙酯洗滌。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并濃縮，得到18.9g 1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-酮，為固體mp 107.7-108.7℃。
步驟31-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-硫酮 將1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-酮(18.8g)和Lawesson’s試劑[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物](19.2g)在150mL甲苯中合并，混合物于80℃油浴中攪拌3小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，過濾。濾液經旋轉蒸發儀濃縮，殘余物進行硅膠色譜法，用9∶1己烷/丙酮洗脫，得到19.4g 1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-硫酮mp146.8-148.0℃。
步驟41-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 將1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-硫酮(5.11g)、碳酸二甲酯(17.0mL)、氫化鈉(3.7g，60％礦物油混懸液)和甲醇(0.5mL)在100mL二烷中合并，混合物在120℃油浴中攪拌4小時。待反應物冷卻至室溫后，加入氯化銨水溶液使之淬滅，用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌兩次。經硫酸鎂干燥后，濃縮乙酸乙酯，殘余物進行硅膠色譜法，采用丙酮/己烷梯度，得到5.00g 1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯mp 85.3-87.6℃。
步驟57-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮 將1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯(4.99g)、甲基肼(16.4mL)、對甲苯磺酸一水合物(2.91g)和甲醇(75mL)在用TelfonTM螺旋帽密封的玻璃容器中合并。反應混合物在130℃油浴中拌攪24小時，然后冷卻至室溫，經旋轉蒸發儀濃縮。殘余物進行硅膠色譜法，采用甲醇/二氯甲烷梯度，得到3.21g 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮(1-15)mp 95.9-99.9℃。
步驟63-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 將7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮(3.16g)和三溴氧化磷(15.5g)合并，于110℃油浴中攪拌4小時。待反應混合物冷卻至室溫后，將其溶于二氯甲烷中，加入200mL冰/水中。將該混合物劇烈攪拌30分鐘。然后分離相，水相另外用二氯甲烷洗滌。所合并的有機相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥，經旋轉蒸發儀濃縮。殘余物進行硅膠色譜法，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到1.16g 3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-1)mp 106-107℃。
實施例23-溴-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-2) 化合物1-2按照實施例1所述的方法制備，除了在步驟1中2-氯-4，6-二甲基苯胺被2，4-二氯苯胺替換，且步驟4如下進行1-(2，4-二氯苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 在氮氛圍下，向39.6mL 3M乙基溴化鎂的乙醚溶液中加入100mL無水四氫呋喃。然后滴加16.7mL二異丙胺。然后將反應混合物于80℃加熱1小時。冷卻至室溫后，混合物用6.19g 1-(2，4-二氯苯基)哌啶-2-硫酮在50mL無水四氫呋喃中的溶液處理，于80℃加熱30分鐘，再次冷卻至室溫。然后將混合物用10.0mL碳酸二甲酯逐滴處理，于80℃加熱26小時。冷卻至室溫后，加入100g冰并同時加入150mL 1.2M HCl。混合物用100mL二氯甲烷萃取三次。所合并的有機萃取液用100mL鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮，然后于50℃高真空放置以除去沸點較高的揮發性物質。殘余物經快速硅膠色譜法純化，采用7％丙酮/己烷作為溶劑，得到5.25g 1-(2，4-二氯苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯，為黃色固體mp 83-86℃。
化合物1-3至1-11化合物1-3和1-12按照實施例1制備，除了2，4-二氯苯胺分別被2，4，6-三甲基苯胺和3-氨基-2-二甲基氨基-4-甲基吡啶替換。
化合物1-4按照實施例1所述的方法制備，除了在步驟1中2-氯-4，6-二甲基苯胺被2，4，6-三甲基苯胺替換和5-氯戊酰氯被6-氯己酰氯替換。
化合物1-5按照實施例1所述的方法制備，除了在步驟1中2-氯-4，6-二甲基苯胺被2，4，6-三甲基苯胺替換，且在步驟5中甲基肼被肼替換。
化合物1-6、1-7、1-8和1-12按照實施例2制備，除了2，4-二氯苯胺分別被1，3，5-三氯苯胺、4-甲氧基-2-甲基-苯胺、4-氯苯胺和3-氨基-2-二甲基氨基-4-甲基吡啶替換。
化合物1-9、1-10和1-11按照實施例1的步驟6制備，除了POBr3被POCl3替換，1-15分別被1-16、1-17和1-18替換。
化合物1-13在實施例2的步驟5中制備。
實施例33-甲氧基-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-14)和3-甲氧基-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1，2-二甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶硫酸單甲基酯 7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇(16)從1-7的制備的步驟5中分離。
在氮氛圍下，將7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇(16；0.150g，0.55mmol)和硫酸二甲酯(0.40g，3.2mmol)的混合物于100℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉和鹽水依次洗滌，經硫酸鎂干燥，蒸發至干。殘余物經制備型薄層色譜法(甲醇/二氯甲烷3/97)純化，得到0.010g(6％理論值)1-14，為淺褐色粘稠的油ms(M+H)+＝288。從反應混合物中分離出的主要產物為3-甲氧基-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1，2-二甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4，-b]吡啶硫酸單甲基酯(17；0.058g；25％理論值)，為無色的油ms(M)+＝302。
表1


實施例44-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]庚-4-醇(2-1)
將3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-1；122mg)和1，10-菲咯啉催化劑溶于3mL無水四氫呋喃中，在氬氛圍下將溶液冷卻-78℃。向冷溶液中加入正丁基鋰(2.0M環己烷溶液)，直至生成暗色的有機鋰/菲咯啉復合物。然后另外加入0.17mL丁基鋰溶液。10分鐘后，經注射器加入4-庚酮(42.6mg)在1mL四氫呋喃中的溶液。使反應混合物于-78℃攪拌15分鐘，然后溫熱至0℃。用氯化銨水溶液淬滅后，將反應混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將乙酸乙酯經硫酸鎂干燥，經旋轉蒸發儀濃縮。殘余物進行硅膠色譜法，用9∶1己烷/丙酮洗脫，得到76.0mg 4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]庚-4-醇(2-1)，從己烷中重結晶mp 129-130℃。
化合物2-2至2-16化合物2-2按照實施例4所述的方法制備，除了化合物1-1被化合物1-3替換。
化合物2-3按照實施例4所述的方法制備，除了4-庚酮被1-(噻吩-2-基)丁酮替換，且化合物1-1被化合物1-3替換。
化合物2-4按照實施例4所述的方法制備，除了化合物1-1被化合物1-4替換。
化合物2-5按照實施例4所述的方法制備，除了化合物1-1被化合物1-2替換。
化合物2-6按照實施例4所述的方法制備，除了4-庚酮被1，3-二甲氧基丙-2-酮替換，且化合物1-1被化合物1-3替換。
化合物2-7按照實施例4所述的方法制備，除了4-庚酮被1，4-二-甲氧基丁-2-酮替換，且化合物1-1被化合物1-3替換。
化合物2-8按照實施例4所述的方法制備，除了4-庚酮被1-(噻唑-2-基)丁-2-酮替換，且化合物1-1被化合物1-3替換。
化合物2-9按照實施例4所述的方法制備，除了4-庚酮被2-呋喃甲醛替換，且化合物1-1被化合物1-3替換。
化合物2-10按照實施例4所述的方法制備，除了4-庚酮被丙醛替換，且化合物1-1被化合物1-3替換。
化合物2-11按照實施例4所述的方法制備，除了4-庚酮被1-(1-乙基咪唑-2-基)丁-2-酮替換，且化合物1-1被化合物1-3替換。
化合物2-12按照實施例4所述的方法制備，除了4-庚酮被四氫吡喃-4-酮替換，且化合物1-1被化合物1-3替換。
化合物2-13按照實施例4所述的方法制備，除了4-庚酮被水替換。
化合物2-14和2-15按照實施例4所述的方法制備，除了4-庚酮被乙醛替換，且化合物1-1分別被化合物1-2和1-3替換。
化合物2-16按照實施例4所述的方法制備，除了4-庚酮被丙酮替換，且化合物1-1被化合物1-3替換。
實施例57-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-17) 將3-溴-7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-2；0.100g，0.277mmol)在2mL無水THF中的溶液在干冰-丙酮浴中和在氬氣氛中冷卻至-78℃，用0.21mL 1.6M正丁基鋰的己烷溶液處理。10分鐘后，將混合物用碘代甲烷處理(0.21mL，0.047g，0.33mmol)，于-78℃攪拌1小時，使之在室溫過夜。將反應混合物用40mL飽和氯化銨淬滅，用25mL乙酸乙酯萃取兩次。將所合并的萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，蒸發至干，得到79mg粗品。采用乙酸乙酯/甲苯(1∶9)經制備型TLC純化，得到19mg7-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-17；23％理論值)，為粉紅色固體mp 66.6-76.6℃。
化合物2-18按照實施例5來制備，除了化合物1-1被化合物1-3替換。
化合物2-19按照實施例5來制備，除了碘代甲烷被N-氟苯磺酰亞胺替換(D.F.Duerr，等人，J.Org.Chem.1988 532120)且化合物1-1被化合物1-3替換。該方法以13％產率獲得2-19，為棕色固體(M+H)+＝274。
實施例62-甲基-3-甲硫基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-20)和7-(2，4，6-三甲基-苯基)-3-甲磺酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-21) 步驟12-甲基-3-甲硫基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-20)按照實施例5來制備，除了碘代甲烷被親電子試劑甲烷硫代磺酸甲酯(A.I.Meyers和M.A.Sturgess，Tetrahedron Lett.1988 295339)替換，且化合物1-1被化合物1-3替換，得到2-20，為白色固體(48％理論值；mp＝90.3-91.7℃)。
步驟2將2-20(0.116g，0.38mmol)在8mL丙酮中的溶液用OXONE(過一硫酸鉀；0.710g，1.15mmol)溶于2mL水中的溶液處理，得到非均一的黃色混合物。將反應混合物于室溫攪拌18小時，用1M氫氧化鈉調節pH至14，用20mL乙酸乙酯萃取兩次，用10mL二氯甲烷萃取一次。所合并的萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，蒸發至干。殘余物經快速硅膠色譜法純化，用二氯甲烷洗脫，得到21mg 7-(2，4-二氯-苯基)-3-甲磺酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2-21)，為白色固體(16％理論值)mp 181.6-183℃。
化合物2-22按照實施例5來制備，除了碘代甲烷被甲苯磺酰基氰化物替換(K.J.Rutan等人，J.Org.Chem 1995 602948)，以20％產率得到2-22mp.128.5-136.6℃。
化合物2-23如實施例5制備，除了碘代甲烷被N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺替換且化合物1-1被化合物1-3替換，以5％產率得到2-23，為粘稠棕色的油。
化合物2-24如實施例5制備，除了碘代甲烷被N，N-二甲基甲酰胺替換且化合物1-1被化合物1-3替換，得到2-24，為棕色固體(21％理論值)mp120.5-123.5℃。
表2.






實施例77-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3-1) 將4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]庚-4-醇(2-1；594mg)和對甲苯磺酸一水合物(74mg)在13mL甲苯中合并，將混合物攪拌加熱至110℃達11小時。然后使反應混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水相另外用乙酸乙酯洗滌。所合并的乙酸乙酯級分用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥和濃縮。殘余物進行硅膠色譜法，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到461mg化合物3-1，從己烷中重結晶mp86.7-88.2℃。
化合物3-2至3-6化合物3-2按照實施例7所述的方法制備，除了化合物2-1被化合物2-2替換。
化合物3-3按照實施例7所述的方法制備，除了化合物2-1被化合物2-3替換。
化合物3-4按照實施例7所述的方法制備，除了化合物2-1被化合物2-4替換。
化合物3-5按照實施例7所述的方法制備，除了化合物2-1被化合物2-5替換。
化合物3-6按照實施例7所述的方法制備，除了化合物2-1被化合物2-8替換。
化合物3-7按照實施例7所述的方法制備，除了化合物2-1被化合物2-14替換。
化合物3-8按照實施例7所述的方法制備，除了化合物2-1被化合物2-15替換。
化合物3-9按照實施例6a所述的方法制備，除了化合物2-1被化合物2-16替換。
實施例87-(2，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3-10) 將7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲醛(2-24；0.030g，0.097mmol)在甲醇(3mL)中的溶液用1-重氮基-2-氧代丙基磷酸二甲基酯(0.022g，0.12mmol)[按照P.Callant等人，Syn.Commun 198414(2)155所述制備]處理，混合物在氮氛圍下和冰浴中冷卻。向該溶液中加入碳酸鉀(0.027g，0.19mmol)，得到黃色混合物。移去冰浴，將混合物于室溫攪拌7小時。蒸發溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉和鹽水依次洗滌，經硫酸鎂干燥，蒸發至干。殘余物經硅膠快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脫，得到0.013g(43％理論值)3-10mp105-107.5℃。
表3

實施例97-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(4-1) 將7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3-1；41.5mg)溶于乙酸(1mL)中，加入12mg 10％披鈀炭。將混合物在1個氫氣壓下攪拌12小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，經硅藻土過濾，殘余物用乙酸乙酯處理。將乙酸乙酯濾液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物進行硅膠色譜法，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到10.2mg 4-1，為晶膜ms(MH+)＝374。
化合物4-1至4-5化合物4-2按照實施例9所述的方法制備，除了化合物3-1被化合物3-2替換。
化合物4-3按照實施例9所述的方法制備，除了化合物3-1被化合物3-3替換。
化合物4-4按照實施例9所述的方法制備，除了化合物3-1被化合物3-4替換。
化合物4-5按照實施例9所述的方法制備，除了化合物3-1被化合物3-8替換。
化合物4-7按照實施例9所述的方法制備，除了化合物3-1被化合物3-9替換。
實施例107-(2，4-二氯-苯基)-3-乙基-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(4-6) 向7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-乙烯基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3-7；0.046g，0.15mmol)在2mL甲醇中的溶液中加入偶氮二甲酸二鉀(0.174g，0.90mmol)[按照D.J.Pasto和R.J.Taylor，Organic Reactions 19914091所述制備]。歷經40分鐘向黃色混懸液中加入乙酸(0.102mL，1.80mmol)的2mL甲醇溶液。將反應混合物再次用偶氮二甲酸二鉀(0.087g，0.45mmol)處理，然后歷經20分鐘加入乙酸(0.051mL，0.90mmol)的1mL甲醇溶液。于室溫3小時后，蒸發溶劑，將殘余物用10mL飽和碳酸氫鈉溶液處理，用25mL二氯甲烷萃取三次，經硫酸鎂干燥，并蒸發，得到41mg粗品。將粗品經硅膠柱色譜法純化，用0至15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到30mg(65％理論值)4-6，為無色油狀ms(M+H)+＝310。
表4
實施例117-(2-氨-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸(5-1) 將3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-1；1.46g)和少量1，10-菲咯啉催化劑溶于25mL無水四氫呋喃中，在氬氣氛圍中冷卻至-78℃。滴加正丁基鋰的2.0M環己烷溶液至生成暗色的菲咯啉/有機鋰復合物。另外加入2.05mL正丁基鋰溶液。10分鐘后，向反應混合物通入由干冰產生的二氧化碳達5分鐘。待反應混合物在-78℃攪拌5分鐘后，除去冷卻浴，將混合物溫熱5分鐘，然后加入水使之淬滅。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，用稀鹽酸酸化。將乙酸乙酯經硫酸鎂干燥和濃縮。殘余物進行快速硅膠色譜法，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到1.11g 5-1mp247.8-248.3℃。
化合物5-2按照實施例11所述的方法制備，除了化合物1-1被1-3替換。
實施例12[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨甲酸叔丁酯(5-3) 將159mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸(5-1)樣品與2.5mL叔丁醇合并，加入140μL三乙胺。向該混合物中加入129μL二苯基磷酰基疊氮化物，將反應混合物于85℃加熱2小時。冷卻至室溫后，將反應混合物溶于乙酸乙酯中，依次用1M硫酸氫鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將乙酸乙酯溶液經硫酸鎂干燥和濃縮。粗品進行快速硅膠色譜法，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到固體殘余物，將其在少量沸騰己烷中制成漿狀。待混合物冷卻至室溫后，過濾收集固體，得到71mg 5-3mp 171.4-175.7℃。
化合物5-4按照實施例12所述的方法制備，除了叔丁醇被乙醇替換。
實施例13[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]二丙基胺(5-5) 步驟1 向287mg[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨甲酸叔丁酯(實施例12)在9mL二氯甲烷中的0℃溶液中加入3mL三氟乙酸。15分鐘后，除去冷卻浴，歷經3小時將反應混合物攪拌溫熱至室溫。然后將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用稀氫氧化鈉水溶液洗滌。水相另外用二氯甲烷洗滌，然后將所合并的有機相經硫酸鎂干燥和濃縮。殘余物進行硅膠色譜法，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到182mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45)mp 234-236℃。
步驟2 向7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45；55mg)在3mL二氯乙烷中的溶液中加入29μL丙醛，幾分鐘后加入124mg三乙酰氧基硼氫化鈉。將反應混合物于室溫攪拌2天，在此期間加入另外的30μL丙醛和另外的62mg三乙酰氧基硼氫化鈉以驅使反應完全。將混合物用二氯甲烷稀釋，用稀氫氧化鈉水溶液洗滌。有機相經硫酸鎂干燥和蒸發。殘余物進行硅膠色譜法，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到固體，將其從己烷中重結晶，得到17mg 5-5mp 90-91℃。
實施例14[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基](1-丙基丁基)胺(5-6)化合物5-6按照實施例13所述的方法制備，除了步驟2如下進行步驟2 將7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45；45.7mg)和4-庚酮(24μL)溶于3mL二氯乙烷中并在其中攪拌。15分鐘后，加入44.5mg三乙酰氧基硼氫化鈉。將反應混合物在白天于60℃攪拌，在夜間于室溫攪拌，為期3天。在此期間，加入另外的109μL 4-庚酮和另外的104mg三乙酰氧基硼氫化鈉以驅使反應完全。然后將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯經硫酸鎂干燥和蒸發。粗品進行硅膠色譜法，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到11mg晶狀的[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基](1-丙基丁基)胺(5-6)ms(MH+)＝389。
實施例15[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]呋喃-2-基甲基丙基胺(5-7) 步驟1 歷經25分鐘向7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45；0.51g)和三乙胺(0.27mL)在二氯甲烷(40mL)中的冷卻至0℃的攪拌溶液中滴加丙酰氯(0.17mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。將所得混合物于0℃另外攪拌1小時，然后于室溫攪拌14小時。將反應混合物和5％檸檬酸水溶液(40mL)一起攪拌10分鐘。層分離，水層用二氯甲烷(50mL)萃取。將所合并的有機萃取液經無水硫酸鈉干燥，潷出干燥劑，真空濃縮。將所得殘余物經硅膠色譜法純化，采用二氯甲烷/甲醇梯度，得到N-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]丙酰胺(7-6；0.49g)，為灰白色固體ms(MH+)＝347。
步驟2 在氮氣氛圍中，向N-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]丙酰胺(0.48g)在四氫呋喃(9mL)中的攪拌冷卻(0℃)溶液中一次加入甲硼烷-THF復合物(4.1mL 1.0M四氫呋喃溶液)。將所得混合物于0℃攪拌1小時，然后于室溫攪拌48小時。將反應混合物用1∶2乙酸/乙酸乙酯(11mL)處理，短暫混和，于室溫放置24小時。將所得混合物加入3％氫氧化鈉水溶液(75mL)中，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。將所合并的有機萃取液經無水硫酸鈉干燥，然后潷出干燥劑，真空濃縮，得到[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]丙基胺(5-53；0.45g)，為淺黃色固體，直接用于步驟3ms(MH+)＝333。
步驟3
將[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]丙基胺(17mg)用2-呋喃甲醛(9mg)在1，2-二氯乙烷(0.38mL)中的溶液處理。向所得混合物中加入乙酸(15mg)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(30mg)。將所得混合物采用旋轉振蕩器于室溫攪拌72小時。然后將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)處理，用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。然后將所合并的有機萃取液真空濃縮。將所得橙黃色殘余物經制備型反相(C18)高壓液相硅膠色譜法(HPLC)純化(梯度，乙腈-0.1％三氟乙酸＝10∶90至90∶10)，得到[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]呋喃-2-基甲基丙基胺三氟乙酸鹽(5-7；5mg)，為黃色固體ms(MH+)＝413。
實施例16(1-甲氧基甲基丙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺(5-40) 將2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-44；101mg，0.373mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中。于室溫加入Et3N(0.25mL，1.79mmol)和1-甲氧基-丁-2-酮(65mg，0.636mmol)。經注射器滴加TiCl4的甲苯溶液(1M；0.35mL，0.35mmol)。然后將混合物于室溫攪拌過夜。緩慢加入NaCNBH3(120mg，1.9mmol)的甲醇(1mL)溶液。于室溫攪拌0.5小時，加入2N NaOH(2mL)使反應物淬滅。加入EtOAc并分離層。有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO4干燥。除去溶劑，將殘余物經SiO2色譜法純化(梯度洗脫歷經20分鐘由2％MeOH在含有0.1％NH4OH的CH2Cl2中的溶液至3％MeOH在含有0.15％NH4OH中的CH2Cl2溶液)，得到102mg 5-40(0.286mmol；77％)。
實施例17甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺(5-49) [2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨甲酸叔丁酯按照實施例12制備，除了化合物5-1被化合物5-2替換。
將[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-氨甲酸叔丁酯(0.150g，0.40mmol)的THF(3mL)溶液通過緩慢加入1M氫化鋁鋰的THF(0.80mL，0.80mmol)溶液進行處理。將混合物放置在氮氛圍下，回流加熱8小時。將混合物冷卻至室溫，滴加10％酒石酸鉀鈉溶液使過量試劑淬滅。加入乙酸乙酯(40mL)，依次用10％Rochelle鹽溶液(40mL)和鹽水(25ml)洗滌，經硫酸鎂干燥和蒸發。將殘余物經硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(3∶2)洗脫，得到0.056g(48％產率)甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺(5-49)mp143.3-144.9℃。
化合物5-8按照實施例15所述的方法制備，除了在步驟3中2-呋喃甲醛被吡啶-2-甲醛替換。
化合物5-9按照實施例15所述的方法制備，除了在步驟3中2-呋喃甲醛被吡啶-4-甲醛替換。
化合物5-10按照實施例15所述的方法制備，除了在步驟3中2-呋喃甲醛被咪唑-2-甲醛替換。
化合物5-11按照實施例15所述的方法制備，除了在步驟3中2-呋喃甲醛被吡啶-3-甲醛替換。
化合物5-12按照實施例15所述的方法制備，除了在步驟3中2-呋喃甲醛被咪唑-4-甲醛替換。
化合物5-13按照實施例15所述的方法制備，除了在步驟3中2-呋喃甲醛被3，4，5-三甲氧基苯甲醛替換。
化合物5-14按照實施例15所述的方法制備，除了在步驟3中2-呋喃甲醛被2，3，4-三甲氧基苯甲醛替換。
化合物5-15按照實施例15所述的方法制備，除了在步驟3中2-呋喃甲醛被1-甲基咪唑-4-甲醛替換。
化合物5-16按照實施例15所述的方法制備，除了在步驟3中2-呋喃甲醛被3-甲基咪唑-4-甲醛替換。
化合物5-17按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被噻唑-2-甲醛替換，且[7-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙基-胺(5-53)被(2-甲氧基-乙基)-[7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺(5-54)替換。
化合物5-18按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了化合物5-53被化合物5-54替換。
化合物5-19按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被3，4，5-三甲氧基苯甲醛替換，且化合物5-53被化合物5-54替換。
化合物5-20按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被4-氰基苯甲醛替換，且化合物5-53被化合物5-54替換。
化合物5-21按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被丙醛替換，且化合物5-53被化合物5-54替換。
化合物5-22按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被3，4-二甲氧基苯甲醛替換，且化合物5-53被化合物5-54替換。
化合物5-23按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被環丙基甲醛替換，且化合物5-53被化合物5-54替換。
化合物5-24按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被苯甲醛替換，且化合物5-53被化合物5-54替換。
化合物5-25按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被正丁醛替換，且化合物5-53被化合物5-54替換。
化合物5-26按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被噻唑-2-甲醛替換，且化合物5-53被化合物5-55替換。
化合物5-27按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被4-氰基苯甲醛替換，且化合物5-53被化合物5-55替換。
化合物5-28按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被3，4-二甲氧基苯甲醛替換，且化合物5-53被化合物5-55替換。
化合物5-29按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被環丙烷甲醛替換，且化合物5-53被化合物5-55替換。
化合物5-30按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被苯甲醛替換，且化合物5-53被化合物5-55替換。
化合物5-31按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被正丁醛替換，且化合物5-53被化合物5-55替換。
化合物5-32按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被噻吩-2-甲醛替換，且化合物5-53被化合物5-55替換。
化合物5-33按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被乙醛替換，且化合物5-53被化合物5-54替換。
化合物5-34按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被乙醛替換，且化合物5-53被化合物5-55替換。
化合物5-35按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被正丙醛替換，且化合物5-53被化合物5-55替換。
化合物5-36按照實施例16所述的方法制備，除了1-甲氧基-丁-2-酮被3-戊酮替換。
化合物5-37按照實施例16所述的方法制備，除了1-甲氧基-丁-2-酮被1，3-二甲氧基-丙-2-酮替換。
化合物5-38按照實施例16所述的方法制備，除了1-甲氧基-丁-2-酮被1，4-二甲氧基-丁酮替換。
化合物5-39按照實施例15，步驟3所述的方法制備，除了2-呋喃甲醛被環丙基甲醛替換，且化合物5-53被化合物5-54替換。
化合物5-40按照實施例16所述的方法制備，除了1-甲氧基-丁-2-酮被1-甲氧基-2-丁酮替換。
化合物5-41按照實施例16所述的方法制備，除了1-甲氧基-丁-2-酮被1-甲氧基-2-戊酮替換。
化合物5-42如下制備采用Schotten-Bauman反應，用苯磺酰氯處理丙基7-(2，4，6-三甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-55)。
化合物5-43和5-44如實施例13，步驟1來制備，除了[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨甲酸叔丁酯(5-3)分別被[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨甲酸叔丁酯和[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-氨甲酸叔丁酯替換。
化合物5-46如實施例13，步驟2來制備，除了化合物5-45被5-43替換。
化合物5-47如實施例13，步驟2來制備，除了丙醛被甲醛替換，且化合物5-45被5-44替換。
化合物5-48如實施例15，步驟3來制備，除了化合物5-53被[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙基-胺(5-55)替換，且呋喃-2-甲醛被3-氰基丙醛替換。
化合物5-50如下制備用3-氯-3-氧代丙酸乙酯使化合物5-55酰化，然后將所得酰胺用氫化鋁鋰處理。
化合物5-54按照實施例15，步驟1和2所述的方法制備，除了在步驟1中，7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45)被2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-52)替換，且丙酰氯被甲氧基乙酰氯替換。
化合物5-55按照實施例實施例15，步驟1和2所述的方法制備，除了在步驟1中，7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-45)被2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-44)替換。
表5













實施例181-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酮O-甲基-肟 步驟1在氬氣氛圍和干冰-丙酮浴中，將3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-3；0.040g，1.2mmol)在6mL無水THF中的溶液冷卻至-78℃，用正丁基鋰的己烷溶液(0.83mL，1.32mmol)處理。10分鐘后加入1M氯化鋅的乙醚溶液(3.59mL，3.59mmol)。移去冷卻浴，將反應物于室溫攪拌。10分鐘后，加入乙酰氯(0.113g，1.44mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(28mg，0.024mmol)，將棕色溶液攪拌2小時。將混合物倒入25mL飽和氯化銨溶液中，用25mL乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，蒸發至干。將殘余物經硅膠快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(15∶85)洗脫，得到23mg(6％產率)1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酮，為無色油狀ms(M+H)+＝298。
步驟2 將1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酮(20mg，0.067mmol)、甲氧基胺鹽酸鹽(12mg，0.148mmol)和粉狀碳酸鉀(39mg，0.26mmol)在2mL 95％乙醇中的混合物于75℃和氮氣氛圍中加熱1小時。蒸發溶劑，將殘余物用50mL乙酸乙酯處理，用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，蒸發至干。殘余物經硅膠快速色譜法純化，用丙酮/己烷(4∶96)洗脫，得到10mg(47％產率)1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酮O-甲基-肟(6-4)，為棕色油狀ms(M+H)+＝327。
實施例191-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丁-1-酮 于-78℃向3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.053g，0.159mmol)在1mL四氫呋喃中的溶液中加入正丁基鋰(0.12mL，0.19mmol)，將黃色溶液于-78℃攪拌10分鐘。加入1.0M氯化鋅的乙醚溶液(0.45mL，0.45mmol)，將所得渾濁的淺橙色溶液于室溫攪拌10分鐘，然后加入丁酰氯(0.020mL，0.19mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.003g，0.003mmol)。將金黃色溶液攪拌3小時，然后用1mL飽和氯化銨水溶液淬滅。將混合物在5mL水和5mL二氯甲烷之間分配。水層用5mL二氯甲烷萃取，所合并的有機層經MgSO4干燥，過濾，濃縮至黃色油狀。進行柱色譜法(0-20％EtOAc/己烷)，得到0.021g(41％)1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丁-1-酮，為略微不純的淺黃色油狀，未經進一步純化使用。
表6

實施例207-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸環丙基甲基丙基酰胺 將7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸(5-1；107.0mg)、1-羥基苯并三唑水合物(50.3mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(72.5mg)、三乙胺(93μL)和N-丙基環丙烷甲基胺(49μL)在4mL二氯甲烷中合并，于室溫攪拌過夜。然后將反應混合物在乙酸乙酯和1M鹽酸之間分配。將乙酸乙酯溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥和濃縮。粗品進行硅膠色譜法，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到固體，從己烷中重結晶，得到75.6mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸環丙基甲基丙基酰胺mp120.6-122.0℃。
實施例21(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]甲酮 將125mg 2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸(5-2)在5mL二氯甲烷中的混懸液用116μL三乙胺、56mg 1-羥基苯并三唑水合物、88mg 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和52μL 1，2，3，4-四氫異喹啉處理，在氮氛圍中于室溫攪拌20小時。將混合物用50mL乙酸乙酯稀釋，用30mL 0.5M HCl洗滌，用30mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鎂干燥，蒸發至干，得到149mg(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]甲酮mp 80.3-87.7℃。
化合物7-3通過用丙酰氯使2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(5-52)酰化來制備。
化合物7-4通過用甲氧基乙酰氯使5-52酰化來制備。
實施例222-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉二鹽酸鹽 將140mg(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]甲酮在6mL無水四氫呋喃中的溶液用4mL 1M甲硼烷-四氫呋喃復合物的四氫呋喃溶液處理，在氮氛圍下于室溫攪拌15小時。將混合物用5mL濃HCl緩慢處理，于45℃加熱5小時。然后將混合物冷卻至室溫，小心加入固體碳酸氫鈉使之呈堿性。用水稀釋后，將混合物用30mL乙酸乙酯洗滌兩次。所合并的有機萃取液用30mL鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，蒸發至干。殘余物經快速硅膠柱進行純化，用10％丙酮/己烷溶劑洗脫，得到47mg游離堿。采用1M HCl的乙醚溶液制備二鹽酸鹽，得到49mg 2-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉二鹽酸鹽mp236.4-241℃。
表7
實施例237-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 將200mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮(實施例1，步驟5)和337mg三苯膦在15mL無水四氫呋喃中的混合物用124mg 4-庚醇和224mg氮雜二甲酸二乙基酯處理。將混合物在氮氛圍下于室溫攪拌16小時。蒸發溶劑，將殘余物經快速硅膠柱色譜法純化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到84mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，為無色油狀ms(MH+)＝390。
化合物8-2按照實施例23制備，除了7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮被化合物1-13替換。
化合物8-3按照實施例23制備，除了7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮被7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮替換。
化合物8-4按照實施例23制備，除了7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮被7-(6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮替換。
表8
實施例242-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 將200mg 3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、124mg 2-三氟甲基苯基硼酸和14mg四(三苯膦)鈀(0)在2mL二烷中的混合物用210mg碳酸鈉在2mL水中的溶液處理。將混合物置于氬氛圍下，于100℃加熱20小時。將混合物冷卻至室溫，用20mL乙酸乙酯稀釋，用20mL 1M HCl和20mL鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，蒸發至干。殘余物經快速硅膠柱色譜法純化，采用7％丙酮/己烷作為溶劑，得到87mg 2-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，mp 59-63℃。
化合物9-6按照實施例24制備，除了2-三氟甲基苯基硼酸被2，6-二甲氧基苯基硼酸替換。
實施例253-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2，4，5，7-四氫-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮 將氧化釕(IV)水合物(22mg)溶于35mL水中，加入高碘酸鈉(684mg)。將該混合物快速攪拌，同時滴加3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1-3；505mg)在25mL四氯化碳中的溶液。待混合物于室溫攪拌過夜后，加入異丙醇，將混合物另外攪拌1小時。然后經硅藻土過濾混合物，用二氯甲烷萃取。有機萃取液經硫酸鎂干燥和濃縮。殘余物進行硅膠色譜法，得到54.4mg 3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2，4，5，7-四氫-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮(9-4)。
實施例262-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-2，5，6，7-四氫吡唑并[4，3-b][1，4]嗪 向4-(2，4，6-三甲基苯基)-嗎啉-3-酮(4.96g，23mmol)在DMF(17mL)中的溶液中加入POCl3(5mL)，將溶液攪拌2.5小時。真空除去過量POCl3，加入甲基肼(5mL)，將所得混合物攪拌2小時。將反應混合物溶于二氯甲烷，用水洗滌。將有機溶液干燥(Na2SO4)，濃縮，殘余物進行硅膠色譜法，用9∶1甲苯/乙酸乙酯洗脫，得到672mg 2-甲基-7-(2，4，6，-三甲基苯基)-2，5，6，7-四氫吡唑并[4，3-b][1，4]嗪，為灰白色固體，mp 103.6-104.8℃。
表9
實施例2735S-TBPS結合分析結合分析基于K.Gee等人，Eur.J.Pharmacol.1987 136419-423所報道的分析。
勻漿制備按照Gee等人(出處同上)以前描述的改良方法進行含有GABAAα1β2γ2或GABAAα2β3γ2構建體的HEK293細胞的膜制備。將在D-PBS(游離鈣/鎂)緩沖液(調節至pH7.4)中的全HEK 293細胞于7,280×g離心20分鐘。棄去上清液后，將沉淀物重新混懸在緩沖液中并于1,820×g離心10分鐘。然后，棄去上清液，沉淀物重新混懸在冰冷的制備緩沖液(50mMTris HCl，pH7.4，4℃和150mM KCl)，采用Brinkmann Polytron PT3000(設定為6)均漿化30秒，在4℃于48,000×g離心30分鐘。另外重復兩次離心和勻漿化步驟，總共3次，然后重新混懸膜，蛋白質終濃度為0.5mg/mL。然后將最終膜制備物的等分試樣(30mL)于48,000×g離心30分鐘，將所得沉淀于-80℃儲存備用。
35S-TBPS結合分析將含有GABAAα1β2γ2或GABAAα2β3γ2構建體的膜沉淀在冰上融化，重新混懸在10mL的50mM Tris-HCl(pH7.4，4℃)和150mM KCl中，在4℃于48,000×g離心30分鐘。棄去上清液后，將沉淀重新混懸在30mL溫育緩沖液(50mM Tris-HCl(pH7.4，25℃)和150mM KCl)中，蛋白質濃度為約0.5mg/mL。在35S-TBPS競爭性研究中，HEK293膜用35S-TBPS(終濃度5nM)和GABA(1μM)在有或無競爭劑存在下在125μL溫育緩沖液中于室溫(～22℃)溫育2小時，濃度范圍為0.01nM至10μM。用印防己毒素(100μM終濃度)分析非特異性結合。結合反應經GF/B濾器通過真空抽濾來終止，所述濾器預先用0.1％聚乙基亞胺浸泡、然后用3×1mL冰冷的洗滌緩沖液(50mM Tris HCl(pH7.4，4℃)和150mM KCl)洗滌3次。所結合的放射活性采用Packard Microplate 96 well topcount閃爍計數器進行測定。采用ActivityBase and/or Prism(3.0版)分析競爭曲線和估計測試化合物的pIC50值。
實施例28如本實施例中所述，制備經若干途徑施用的主題化合物的藥物組合物。
經口服施用的組合物(A)
將各成分混合，配制成每粒含有約100mg的膠囊；一粒膠囊約為一日總劑量。
經口服施用的組合物(B)
將各成分合并，采用溶劑如甲醇制粒。然后將制劑干燥并采用適宜壓片機壓成片劑(含有約20mg活性化合物)。
經口服施用的組合物(C)
將各成分混合形成經口服施用的混懸劑。
胃腸道外制劑(D)
將活性成分溶于一部分注射用水中。然后在攪拌下加入足量的氯化鈉使溶液呈等張。將溶液用剩余的注射用水補足量，在無菌條件下經0.2微米膜濾器過濾并包裝。
栓劑制劑(E)
將各成分在蒸汽浴上熔化并混合，倒入模具中，每粒總重2.5克。
局部用制劑(F)
將除水之外的所有成分合并，攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下加入足量的約60℃的水以使各成分乳化。然后加入適量水至100g。
鼻噴霧制劑(G)將含有約0.025-0.5％活性化合物的各含水混懸液制備成鼻噴霧制劑。制劑任選含有非活性成分，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等。可加入鹽酸調節pH。經鼻噴霧計量泵傳送鼻噴霧制劑，通常每噴傳送約50-100微升制劑。通常的給藥方案為每4-12小時噴2-4次。
雖然已經參考具體實施方案描述了本發明，但是本領域技術人員可以理解，可以對具體的情形、化合物、組合物、方法、方法步驟做出變通以適應本發明的目標宗旨和如權利要求書中所定義的范圍。可以不背離本發明的真實宗旨和范圍(應參考隨后的權利要求書和與該權利要求書等同的所有范圍來確定)作出這樣的變通。
本申請中所引用的所有專利、專利申請和出版物在此以如同各篇專利、專利申請和出版物單獨引用的程度全文引入作為所有目的的參考。
權利要求
1.式I化合物或其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防或治療通過GABAA受體的正性變構調節劑來緩解的紊亂， 其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CHRfRg、CO2Ra、-C(O)NRaRb；氰基、氫、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、鹵素、-(CH2)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亞烷基、C3-8-環烯基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，或者R1是C1-10烷基，其中烷基鏈中的2至3個不鄰近的碳原子可任選被O-、-S-或-NRf-替換； R2是氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R3是芳基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6單烷基氨基磺酰基、二-C1-6烷基氨基磺酰基、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-6烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、C1-6氨基烷基、氨基羰基-C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C5-8雜環基、雜環基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-6烷基、如下文苯基中所述任選被取代的苯基磺酰基和被C3-6環烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羥基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C16烷基磺酰氧基和鹵素，其中所述的氨基各自任選被C1-6烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成雜環基或雜芳基環，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自羥基、氧代、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和鹵素，其中所述的氨基各自任選被C1-6烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc是氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨立地選自氫、C1-9烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-6雜烷基、雜環基、雜環基-C1-3烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-3烷基、苯基C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6環烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起形成二價基團，所述的二價基團選自C1-6烷叉基、C1-6雜烷叉基、C3-6環烷叉基、C3-6環烷基-C1-3烷叉基、C3-6環烷基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、C3-6雜環叉基、C3-6雜環基-C1-3烷叉基、C3-6雜環基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基、雜芳基-C1-3烷叉基和雜芳基-C1-3烷基-C1-3烷叉基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基和鹵素；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起形成C3-7環烷基或雜環基環；Rf是氫或C1-10烷基；Rg是C2-10鏈烯基；Rh是H或C1-3烷基；Ri是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6雜烷基或苯基，任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羥基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基和鹵素；Rj是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6雜烷基或吡啶基；A是CH2、O、S或NRf；Y是O或H，H；Z是O或NORf；Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-9烷基、C1-C6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基-C1-3烷基羰基、酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、二-C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、C1-3氨基烷基、氨基羰基-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、C5-8雜環基、雜環基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6環烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羥基-C1-3烷基、氰基、酰基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基和鹵素，其中所述的氨基各自任選被C1-3烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成雜環基或雜芳基環，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的環各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自羥基、氧代、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C1-6烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和鹵素，其中所述的氨基各自任選被C1-6烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；m是1或2；n是0至2；o是0至6；p是0至3。
2.權利要求1的用途，其中所述的化合物是如下定義的式(I)化合物其中，R1是CRcRdRe、CHRfRg、鹵素、C2-10炔基、-(CH)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj、IIa或IIb的四唑基C0-3亞烷基、ORa或NRaRb；R3是任選被取代的芳基；Ra和Rb獨立地是氫或C1-6烷基；Rc是(i)氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRaRb；且Rd和Re各自獨立地選自氫和C1-9烷基；或者(ii)Rc和Rd一起形成二價基團，所述的二價基團選自C1-6烷叉基、C1-6雜烷叉基、C3-6環烷叉基、C3-6環烷基-C1-3烷叉基、C3-6環烷基-C1-6烷叉基、C3-6雜環叉基、C3-6雜環基-C1-3烷叉基、C3-6雜環基烷基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷叉基、芳基-C1-3烷基-烷叉基、雜芳基-C1-3烷叉基和雜芳基-C1-6烷基-C1-3烷叉基，其中所述的環烷基、芳基或雜芳基各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和鹵素，且Re是氫或C1-9烷基；并且Re是氫、C1-9烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；Rf是氫或C1-10烷基；Rg是C2-10鏈烯基；Ri是C1-6烷基；和n是0或2。
3.權利要求2的用途，其中所述的化合物是如下定義的式(I)化合物其中，R1是CRcRdRe、C2-10炔基、氯、溴、-(CH)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri或-C(＝Z)Rj；Rc和Rd是氫且Re是C1-6烷基，或者Rc和Rd一起是C1-6烷叉基且Re是氫或C1-6烷基；Ri是C1-3烷基。
4.權利要求2的用途，其中所述的化合物是如下定義的式(I)化合物其中，R1是IIa或IIb的四唑基C0-3亞烷基，Rh是氫或C1-3烷基。
5.權利要求1-4中任一項的用途，其中藥物用于治療焦慮紊亂，有或無廣場恐怖癥的驚恐性障礙、無驚恐發作史的廣場恐怖癥、恐怖癥、社交恐怖、強迫癥、包括創傷后和急性應激紊亂在內的應激紊亂、泛化性或物質誘導的焦慮紊亂；抑郁癥或雙相性精神障礙、單次發作或復發性重癥抑郁障礙、情緒惡劣、精神分裂癥；學習和認知障礙、阿耳茨海默氏病和注意缺陷多動癥；睡眠紊亂和生理節律紊亂、驚厥或癲癇紊亂，如癲癇癥，以及疼痛。
6.藥物組合物，用于預防或治療通過GABAA受體的正性變構調節劑來緩解的紊亂，所述組合物包含治療有效量的權利要求1-4中任一項的式I化合物或其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物、溶劑化物、水合物或其可藥用鹽以及至少一種稀釋劑、賦形劑或載體。
7.權利要求6的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于治療焦慮紊亂，有或無廣場恐怖癥的驚恐性障礙、無驚恐發作史的廣場恐怖癥、恐怖癥、社交恐怖、強迫癥、包括創傷后和急性應激紊亂在內的應激紊亂、泛化性或物質誘導的焦慮紊亂；抑郁癥或雙相性精神障礙、單次發作或復發性重癥抑郁障礙、情緒惡劣、精神分裂癥；學習和認知障礙、阿耳茨海默氏病和注意缺陷多動癥；睡眠紊亂和生理節律紊亂、驚厥或癲癇紊亂，如癲癇癥，以及疼痛。
8.式I化合物及其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物、溶劑化物、水合物或其可藥用鹽， 其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、氰基、-(CH2)oS(O)nRi、-(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、-C(＝Z)Rj；IIa或IIb的四唑基C0-3亞烷基，或者是C1-10烷基，其中烷基鏈中的2至3個不鄰近的碳原子可任選被-O-、-S-或-NRf替換； R2是氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、C1-3烷氧羰基-C1-3烷基；C1-6鹵代烷基；R3是芳基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-3單烷基氨基磺酰基、C1-3二烷基氨基磺酰基、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Rf是氫或C1-10烷基；Rg是C2-10鏈烯基；Rh是H或C1-3烷基；Ri是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6雜烷基或苯基，任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、羥基-C1-6烷基、氰基、酰基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氧基和鹵素；Rj是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C1-6雜烷基；A是CH2、O、S或NRf；Y是O或H，H；Z是O或NORf；m是1或2；n是0至2；o是0至6；p是0至3。
9.權利要求8的化合物，其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、(CH2)oS(O)nRi、(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri、C1-6鹵代烷基或者IIa或IIb的四唑基C0-3亞烷基；Ri是C1-6烷基，R2是氫或C1-6烷基；R3是任選被取代的芳基；A是CH2；Y是H，H，且m是1。
10.權利要求8的化合物，其中R1是(CH2)oS(O)nRi、(CH2)oS(O)2NRj2、-NRfSO2Ri；R2是甲基或乙基；n是2且o是0。
11.權利要求8的化合物，其中R1是乙炔基且R2是甲基或乙基。
12.權利要求8的化合物，其中R1是IIa的四唑基C0-3亞烷基；R2是甲基或乙基。
13.權利要求8的化合物，其中R1是IIb的四唑基C0-3亞烷基；R2是甲基或乙基。
14.藥物組合物，用于預防或治療通過GABAA受體的正性變構調節劑來緩解的紊亂，所述組合物包含治療有效量的權利要求6-11中任一項的式I化合物或其單一異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物、溶劑化物、水合物或其可藥用鹽以及至少一種稀釋劑、賦形劑或載體。
15.權利要求6-11的式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防或治療通過GABAA受體的正性變構調節劑來緩解的紊亂。
16.權利要求6的用途，其中所述藥物用于治療焦慮紊亂，有或無廣場恐怖癥的驚恐性障礙、無驚恐發作史的廣場恐怖癥、恐怖癥、社交恐怖、強迫癥、包括創傷后和急性應激紊亂在內的應激紊亂、泛化性或物質誘導的焦慮紊亂；抑郁癥或雙相性精神障礙、單次發作或復發性重癥抑郁障礙、情緒惡劣、精神分裂癥；學習和認知障礙、阿耳茨海默氏病和注意缺陷多動癥；睡眠紊亂和生理節律紊亂、驚厥或癲癇紊亂，如癲癇癥，以及疼痛。
17.如上所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于調節α
文檔編號A61K31/542GK1921854SQ200580005230
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月11日 優先權日2004年2月18日
發明者D·G·洛黑德, S·諾瓦科維奇, C·奧揚, D·G·普特曼, M·索思 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司