專利名稱：用于治療精神分裂性精神病的脫氧鴨嘴花堿的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療精神分裂性精神病的脫氧鴨嘴花堿的用途，特別是涉及用于治療精神分裂性精神病的包含該脫氧鴨嘴花堿的藥物。
背景技術：
精神分裂癥是一種影響深遠的內源性精神疾病(神經病)，該疾病伴隨有患者的思想、知覺和行為的變化。
在精神分裂性精神病的病例中，幾乎各種精神功能都可能有變化。發生大量在所有精神分裂癥患者中強度不同的癥狀。基本上，就精神分裂癥而言，基本癥狀和副癥狀之間就有不同。
在由精神分裂性精神病直接導致的紊亂的基本癥狀中，是指思維過程的受阻、情感生活(感情)和驅動力的紊亂、真實性的喪失(自閉癥)和所謂的“自我混亂”，其被理解為個人自身性格遭受分裂。
在副癥狀中，即可由精神分裂癥患者伴隨基本癥狀發展的疾病，是指妄想癥、幻覺、呆板和狂妄癥。
精神病患者喪失了與其它人理智和情感上交流的能力，也無法真實地理解正在發生的事情的涵義和重要性。實質在于精神分裂癥患者不能將對應現實世界中的事件的原因及結果聯想在一起的邏輯方式進行思考。例如，精神分裂癥患者可能會有與現實缺乏聯系的怪異妄想。精神分裂癥患者還會有幻覺，且通常為幻聽。
除了上述思考過程阻礙以外，大量的精神分裂癥患者還伴隨有嚴重情感缺陷(emotional impairments)的患者，并且這些患者通常缺乏并害怕與他人接觸。
精神分裂癥的上述癥狀應與情感失調相區別，情感失調不只是與精神分裂癥有關。這些“非精神分裂癥的”癥狀是指焦慮、緊張、激動、罪惡感、抑郁、定向障礙和心身失調(psychosomatic symptoms)癥狀。
在精神分裂癥和其它情感失調中的癥狀類型非常相似且經常不能被區分開。因此，根據可以被容易觀察到的具體行為模式的缺乏或出現，已經開發出用于精神分裂癥診斷的具有特殊指導原則的目錄分類。所以，根據(Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie，Psychotherapie undNervenheilkunde(DGPPN))的指導原則，診斷精神分裂癥必須包含下面癥狀組的至少一種明確的癥狀1、思維化聲；思維插入或思維被奪，將自己的思維傳播給別人；2、被控妄想，被影響妄想、感覺已完成某事-與身體行動、思想、活動或知覺有關；詮釋妄想；3、評論或對話性聲音；和4、持續、缺乏修養(culturally inadequate)且完全非真實性的妄想；或者必須包含下面癥狀組的至少兩種癥狀5、所有感覺形態的持續的幻覺；6、在思維流中思維阻礙或插入；
7、緊張性癥狀，如激動、姿勢呆板；消沉或恍惚；和8、“陰性”癥狀，如明顯的冷漠、語言匱乏、單調(flattened)及不當的反應。
關于這一點必須考慮的是，精神分裂癥狀的病因也必須與其它癥狀發展的可能性區別開，例如毒品和藥物濫用、腦部腫瘤和其它神經方面的疾病。
估計全世界1％的人口患有典型的精神分裂癥，即，患有這種精神病形式的疾病，其癥狀嚴重而明顯，所以在診斷上不會有疑義。
精神分裂性精神病的確切病因仍然未知，但傳遞神經信號的化學信使物質(神經遞質)起到重要作用。過去認為精神分裂癥是神經遞質多巴胺的過量產生的結果。但是近來的研究表明多巴胺的部分信號轉導途徑過分活躍。這證明，例如，用于治療精神分裂癥的神經鎮靜藥通過與突觸后的多巴胺受體結合，從而消除了多巴胺在腦中的作用。
在大多數對應的研究中，相對于非精神分裂癥先證者(proband)，在精神分裂癥患者中已發現降低的或不變的單胺氧化酶(monoaminoxidase)活性，其與過度活躍多巴胺信號轉導通道的假說一致。通過與大多數研究比較，Lewine和Meltzer通過未給藥的精神分裂癥男性的血小板能夠證明，陰性癥狀與單胺氧化酶的活性之間的明顯的正相關(Lewine，R.J.和Meltzer；H.Y.，Psychiatry Res.12，99-109(1984))。Schildkraut和其助手也發現在遭受精神分裂癥相關的抑郁患者的血小板中升高的單胺氧化酶活性(Schildkraut等，Schizophr.Bull.6，220-225(1980)；Schildkraut等，Am J Psychiatry 135，110-112(1978))。
除上述情況外，最近從流行病學的分析和行為研究也認為神經元煙堿性受體(nAChRs)在包括精神分裂癥的神經疾病的發病機理中起到重要作用。例如，已經報道了在精神分裂癥中煙堿乙酰膽堿受體，且尤其是煙堿乙酰膽堿受體的α7亞型的降低被認為與精神分裂性障礙有關。這些發現引起了對煙堿乙酰膽堿受體的異構調節劑的關注，例如，用于治療與煙堿乙酰膽堿受體功能或表達的變化有關的神經障礙的加蘭他敏(galanthamine)(Deutsch，S.I.等，Life Sciences 73，2333-2361(2003))。
除心理治療外，以抗精神病藥，主要用神經鎮靜藥進行藥物治療，構成了治療精神分裂性精神病狀的基礎。通過施用精神病藥物，可以減輕精神分裂癥的癥狀。神經鎮靜藥可以減輕緊張，并能夠使患者面對他人而不產生妄想，所以對于超過50％的精神分裂癥病人而言，預后結果良好。這些患者能夠再次將自己溶入社會環境中，并也可以再次工作。但是，精神病藥不能治愈精神分裂癥。
另外，現有的藥物療法具有發生相當多的副作用的缺點。因而，神經鎮靜藥具有一系列嚴重的副作用，例如運動障礙、非自主的肌肉痙攣、感覺遲鈍、疲倦、缺乏動力、及體重增加，除了非自主的肌肉痙攣外，大部分副作用在停藥后會消失，這是確實的，但發生這些副作用的情況也說明仍然需要具有更少副作用或其副作用不嚴重的更好的治療藥物，或者通過其不僅抑制精神分裂病的癥狀而且也能治愈疾病。

發明內容
因而本發明的目的是提供用于開發治療精神分裂性精神病的改進的精神病藥物的活性物質。
根據本發明，通過使用用于治療精神分裂癥的脫氧鴨嘴花堿或使用用于制備治療精神分裂癥的藥物的脫氧鴨嘴花堿，從而實現該目的。
具體實施例方式
脫氧鴨嘴花堿(1，2，3，9-四氫吡咯[2，1-b]喹唑啉)(1，2，3，9-tetrahydropyrrolo[2，1-b]quinazoline)是一種分子式為C11H12N2的生物堿，其存在于蒺藜科植物中。優選通過從敘利亞蕓香(駱駝蓬(Peganum harmala))中分離或通過化學合成得到脫氧鴨嘴花堿。對于藥學領域而言，可從文獻，尤其是專利說明書中得知。
DE-A 199 06 978(對應WO 00/48582)，公開了用于治療毒癮和藥物依賴的基于脫氧鴨嘴花堿的藥物。
DE-A 199 06 979(對應WO 00/48445)，公開了用于治療尼古丁依賴的基于脫氧鴨嘴花堿的藥物。
DE-A 199 06 975(對應WO 00/48599)，公開了用于治療阿耳茨海默癡呆癥(Alzheimer’s dementia)的脫氧鴨嘴花堿的應用。
DE-A 101 63 667(對應WO 03/053445)，公開了用于治療臨床抑郁癥的脫氧鴨嘴花堿的用途。
基于其藥理學性質，脫氧鴨嘴花堿屬于可逆性作用的膽堿脂酶抑制劑的組。脫氧鴨嘴花堿不僅可以抑制乙酰膽堿酯酶而且還可以抑制單胺氧化酶，這在上述公開文獻中已普遍提及。在所有這些文獻中脫氧鴨嘴花堿對單胺氧化酶的抑制作用被描述成為加強脫氧鴨嘴花堿抑制乙酰膽堿酯酶作用的單純補充作用，而后者的抑制作用被認為是最重要的。
由于其雙重作用機理，據說加蘭他敏優選用于精神分裂癥的治療，或用于治療精神分裂癥的藥物的制備，其中的精神分裂癥與單胺氧化酶活性增加和/或煙堿乙酰膽堿受體、尤其是α7亞型的功能降低(活性降低或表達減少)有關。
脫氧鴨嘴花堿的給藥可以為經口或非腸道式的。對于口服給藥，可以使用已知的給藥劑型，例如片劑、包衣片劑、膠囊、錠劑。例如飲用溶液的液體或半液體劑型也是適合的，在該情況中，藥物以溶液或懸浮液的形式存在。可以使用的溶劑或懸浮劑為水、液體介質或藥理學上可接受的油(植物或礦物油)。
含有脫氧鴨嘴花堿的藥物優選制成緩釋藥物，其能夠以可控的方式并在一段延長的時間中向身體傳遞該藥物。
此外，根據本發明的脫氧鴨嘴花堿也可以由以下方式給藥，直腸(例如，通過插入栓劑)、吸入(通過吸入具有特定濃度和微粒尺寸分布的氣霧劑)、經皮(通過含活性物質的貼片、擦劑溶液、凝膠等)、經粘膜(通過口或鼻粘膜吸收的方式，活性物質通過在唾液中溶出釋放進口腔，或者通過噴霧溶液等進入鼻腔)、以植入導管的方式(其被動滲透地釋放活性物質，或通過微型泵等控制的方式釋放活性物質)、經靜脈注射、經肌肉注射或皮下注射和經腦室(intracerebroventricularly)的方式。
關于非腸道給藥，根據本發明，可以使用經皮或經粘膜的劑型用于脫氧鴨嘴花堿的給藥是有特別的優勢的，特別是，在DE-A 199 06 977中具體描述的用于脫氧鴨嘴花堿的粘性經皮治療系統(活性物質貼片)。這些方式能夠以控制的方式在一段延長的時間內通過皮膚向接受治療的患者傳送藥物。
根據本發明，脫氧鴨嘴花堿可以其游離堿和作為酸加成鹽的形式用于治療；優選的鹽為鹽酸脫氧鴨嘴花堿或氫溴酸脫氧鴨嘴花堿。另外，也可以使用其它藥理學上可接受的酸的鹽，例如檸檬酸鹽、酒石酸鹽或醋酸鹽。
在文獻中描述的代替脫氧鴨嘴花堿的衍生物也被認為具有相同作用，只要其同時為乙酰膽堿脂酶和單胺氧化酶的抑制劑。這些衍生物包括在Synthetic Communs.25(4)，569-572(1995)中描述的7-溴脫氧鴨嘴花堿，以及在Drug Des.Disc.14，1-14(1996)中描述的7-鹵素-6-羥基-5-甲氧基脫氧鴨嘴花堿，并且其通式為 7-溴-6-羥基-5-甲氧基脫氧鴨嘴花堿7-氯-6-羥基-5-甲氧基脫氧鴨嘴花堿7-氟-6-羥基-5-甲氧基脫氧鴨嘴花堿7-碘-6-羥基-5-甲氧基脫氧鴨嘴花堿也可進一步使用在Ind.J.Chem.24B，789-790(1985)中描述的脫氧鴨嘴花堿衍生物，即1，2，3，9-四氫-6，7-亞甲基二氧吡咯[2，1-b]喹唑啉(chinazoline)和2，3-二氫-6，7-二甲氧基吡咯[2，1-b]喹唑啉(quinazoline)-9(1H)-酮(2，3-dihydro-6，7-dimethyoxypyrrolo[2，1-b]quinazoline-9(1H)-on)。
根據本發明可用于脫氧鴨嘴花堿給藥的藥劑形式可以包括下面的一種或多種添加劑-抗氧化劑、增效劑、穩定劑；-防腐劑；-口味調整劑；-著色劑；-溶劑、溶解劑；-表面活性劑(乳化劑、溶解劑、潤濕劑、消泡劑)；-調節粘度和稠度的物質、凝膠形成劑；-吸收促進劑；-吸附劑、保濕劑、潤滑劑；-影響崩解及溶出的物質、填充劑(增量劑)、膠溶劑；-延遲釋放劑。
該列表并非限制性的，適合的生理上可接受的物質對本領域技術人員而言是已知的。
優選以藥物制劑施用脫氧鴨嘴花堿，該制劑包含0.1～90％重量的藥物，特別優選為2～20％的重量，在各情況中以游離的脫氧鴨嘴花堿計算。根據本發明所使用的含脫氧鴨嘴花堿的藥物制劑可以對本領域技術人員而言公知的用量額外包含添加劑，例如非活性成分或輔料、賦形劑或載體、和/或穩定劑。
每天給藥劑量優選在0.1～100mg的范圍內，特別優選在10～50mg。其可以根據個人的需要適當地調節。
權利要求
1.脫氧鴨嘴花堿在制備用于治療精神分裂性精神病的藥劑中的用途，該脫氧鴨嘴花堿為游離堿形式或酸加成鹽形式，或者其衍生物形式，只要所述衍生物同時為乙酰膽堿脂酶和單胺氧化酶的抑制劑。
2.根據權利要求1的用途，其特征在于，以游離的脫氧鴨嘴花堿計算，所述的藥劑包含0.1～90％重量的活性物質脫氧鴨嘴花堿，優選為2～20％重量。
3.根據權利要求1或2的用途，其特征在于，所述的藥劑具有緩釋效果。
4.根據前述任意一項權利要求的用途，其特征在于，所述的藥劑為可口服給藥的藥劑。
5.根據權利要求1至3任意一項的用途，其特征在于，所述的藥劑為可非腸道給藥的藥劑。
6.根據權利要求5的用途，其特征在于，所述的藥劑為可經皮給藥的藥劑。
7.脫氧鴨嘴花堿在治療精神分裂性精神病中的用途，該脫氧鴨嘴花堿為游離堿形式或酸加成鹽形式，或者其衍生物形式，只要所述衍生物同時為乙酰膽堿脂酶和單胺氧化酶的抑制劑。
8.根據權利要求7的用途，其特征在于，日給藥劑量在0.1～100mg，優選在10～50mg范圍內。
9.根據權利要求7或8的用途，其特征在于，脫氧鴨嘴花堿以藥物制劑給藥，按游離的脫氧鴨嘴花堿計算，該藥物制劑包含0.1～90％重量，優選為2～20％的重量的活性物質。
10.根據權利要求9的用途，其特征在于，脫氧鴨嘴花堿以具有緩釋效果的藥物制劑給藥。
11.根據權利要求9或10的用途，其特征在于，脫氧鴨嘴花堿為口服給藥。
12.根據權利要求9或10的用途，其特征在于，脫氧鴨嘴花堿為非腸道給藥。
13.根據權利要求12的用途，其特征在于，脫氧鴨嘴花堿為經皮給藥。
14.根據前述任意一項權利要求的用途，其特征在于，所述的精神分裂性精神病與單胺氧化酶活性增加和/或煙堿乙酰膽堿受體，尤其是α7亞型，的功能降低(活性降低或表達減少)有關。
15.根據前述任意一項權利要求的用途，其特征在于，所述的脫氧鴨嘴花堿衍生物，只要該脫氧鴨嘴花堿衍生物同時為乙酰膽堿脂酶和單胺氧化酶的抑制劑，選自包含以下物質的組7-溴脫氧鴨嘴花堿、7-溴-6-羥基-5-甲氧基脫氧鴨嘴花堿、7-氯-6-羥基-5-甲氧基脫氧鴨嘴花堿、7-氟-6-羥基-5-甲氧基脫氧鴨嘴花堿、7-碘-6-羥基-5-甲氧基脫氧鴨嘴花堿、1，2，3，9-四氫-6，7-亞甲基二氧吡咯[2，1-b]喹唑啉和2，3-二氫-6，7-二甲氧基吡咯[2，1-b]喹唑啉-9(1H)-酮。
全文摘要
游離堿形式或酸加成鹽形式的脫氧鴨嘴花堿，或脫氧鴨嘴花堿的衍生物，只要所述的衍生物同時為乙酰膽堿酯酶和單胺氧化酶的抑制劑，可用于制備治療精神分裂性精神病的藥劑。
文檔編號A61K36/185GK1886127SQ200480034742
公開日2006年12月27日 申請日期2004年11月8日 優先權日2003年11月24日
發明者堯欽·莫爾曼, 克勞斯·奧皮茨, 希爾克·溫特霍夫 申請人:Hf 醫藥研究有限公司